JPH0679166A

JPH0679166A - 合成反応装置

Info

Publication number: JPH0679166A
Application number: JP5057693A
Authority: JP
Inventors: Toru Sugawara; 徹菅原; Motoaki Shintani; 元章新谷
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-03-19
Filing date: 1993-03-11
Publication date: 1994-03-22

Abstract

(57)【要約】【目的】シングルバッチ方式で多種多様の化学合成を
行える化学合成反応装置を提供する。【構成】広範囲に温度制御可能な温度調節装置、反応
液と熱媒体との液面を調整する液面調節装置、中容量定
量管および大容量定量管を備えることにより、所望の液
体を正確にかつ効率よく行える第１の液体注入装置、複
数個の溶媒を任意量注入する第２の液体注入装置、吐バ
ルブに開時間および閉時間を設定することにより最小の
単位で定量可能とした第３の液体注入装置の少なくとも
一つを備えるシングルバッチ化学合成反応装置。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、多種多様な化合物を自
動合成する装置に関し、特にシングルバッチ方式による
化学合成反応装置に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬学研究においては、化学構造と生物学
的活性との間の関係を調べるため等の理由より、多種多
様な任意の化合物の中から１つの特定な化合物をそれぞ
れ多数合成することが必要となっている。そのため、例
えば、下記の表１に示すように、原料Ａ,ＢあるいはＡ,
Ｂ, Ｃの複数個の化合物にＤを加えて反応させ、生成
する中間体Ｘ(第一ステップの反応)に、さらにＦ, Ｇを
加えて反応させ、生成する中間体Ｙ(第二ステップの反
応)に、さらに、Ｈ, Ｊを加え反応させ最終生成物Ｐを
生成している(第三ステップの反応)。

【０００３】

【化１】｛Ａ＋Ｂ＋(Ｃ)｝＋｛Ｄ｝ → Ｘ｛Ｘ｝＋｛Ｆ，Ｇ｝ → Ｙ｛Ｙ｝＋｛Ｈ,Ｊ｝ → Ｐ

【０００４】上記第一から第三ステップの反応で添加す
るＤ〜Ｊは試薬、触媒、溶媒などからなり、反応処理と
して上記試薬等を加えた状態で、冷却、加熱、濃縮、Ｐ
Ｈ調節処理等を行っている。また、上記各反応工程で得
られる中間生成物あるいは／および最終生成物を精製、
分析、単離、分取する工程も必要としている。

【０００５】従来の合成作業は経験則に基づく手作業で
行われ、試料を定量して反応フラスコへ供給する試料注
入作業、反応フラスコを振って内容物を撹拌する作業、
該反応フラスコより反応物を取り出して精製器に移す作
業、さらには、生成物の製造完了後に反応フラスコ等を
洗浄する作業等を含めて大半の作業が、主として研究者
の手作業でなされていた。このため、薬学的な基礎研究
に必須の部分を占めるこの種の合成作業に多大な時間お
よび人手がかかる問題があった。

【０００６】よって、この種の合成作業において自動化
が要望されており、従来、この要望に応えて、バッチタ
イプの自動化された反応装置などが提供されている。し
かしながら、製品の精製、単離のための自動化装置は殆
ど提供されておらず、かつ、上記自動反応装置での反応
を最適にするために、しばしば比較的長時間の測定を必
要とするＨＰＬＣ等の分析技術を利用しなければならな
い。このような事情から、迅速で多段階の反応、特に、
不安定な、あるいは検出できない中間体を経由する合成
作業では、従来あまり自動化が図られていなかった。

【０００７】上記した問題に鑑みて、本出願人は先に、
原料・試薬・溶媒等の試料から広範囲の合成物の生成お
よび単離を自動的に一連に処理できる自動合成装置を提
供している(特開平２−２８７０号)。該自動合成装置は
図１１に示すように、合成処理装置Iと制御装置IIとか
らなり、合成処理装置Iは試料供給ユニット１、反応ユ
ニット２、精製ユニット３、熱・冷媒体循環ユニット
４、洗浄溶媒供給ユニット５、排気−排水ユニット６か
らなる一連のユニットを備え、さらに、図示していない
が、反応追跡(反応分析)ユニット等を付設している場合
もある。上記合成処理装置Iの各ユニットは自動制御装
置IIのコンピュータ８にインターフェイス９を介して接
続している。１０は主電源である。

【０００８】上記自動合成装置では、コンピュータ８に
記憶および入力されたプログラムに基づいて上記各ユニ
ットを制御作動し、熱・冷媒体循環ユニット４、洗浄溶
媒供給ユニット５および排気−排水ユニット６からなる
各サービスユニットで、反応ユニット２、精製ユニット
３の周囲条件を調整しながら、試料供給ユニット１から
反応ユニット２に原料・試薬・触媒・溶媒などを供給
し、反応ユニット２で加熱、冷却、濃縮、ＰＨ調節など
の反応処理を行い、精製ユニット３で反応処理で生成さ
せた生成物をＨＰＬＣ（ＣＰＣ）などで精製して生成物
を自動生成している。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】上記の自動合成装置に
おいて、広い温度範囲(−２０℃ないし１５０℃)を得よ
うとすれば、所定の温度範囲を受け持つ複数の反応ユニ
ット(以下反応容器と呼ぶ)を備える必要がある。しかし
ながら、これに伴い反応容器の占めるスペースを必要と
し、又、各反応容器には、それぞれ温度調節装置、容器
内の撹拌装置等を必要とし、かつ、複数の各反応容器へ
の個別の複数の配管チューブが必要となるので全体の構
成が極めて煩雑となり、装置の小型化を妨げた。

【００１０】又、上記の自動合成装置における反応容器
は、反応液の温度調節を行うために、２重構造をなし、
内側と外側の反応容器の間に熱媒体を満たす構成として
いる。その際、熱媒体が高温でしかも容器内の液面より
の熱媒体のレベルが高い場合には、溶液が接していない
壁面の温度が高くなり、その部分に接触した反応溶液が
高熱により変質したり付着するという問題があった。

【００１１】又、配管チューブが多いと液のロスが多く
なり、液相互が交じることも多くなる不具合があるため
に配管チューブの点数を低減できる装置の開発が望まれ
ていた。

【００１２】又、反応容器に注入すべき試薬や反応液は
正確に定量しなければならない。従来では、ピストンの
往復動により液体をシリンジ内に吸い込んでいたが、吸
い込む反応液の種類によってはシリンジ内の洗浄が困難
となる場合がある。又、この方式では、シリンジ内に一
定量(例えば５ミリリットル)しか吸い込めないために常
に一定量の定量しか行えず、又、多量の定量(例えば２
０ミリリットル)が必要な場合には５ミリリットルの定
量を複数回繰り返す必要があり時間がかかった。

【００１３】又、前記の液体注入装置では、シリンジ内
に吸い込める量単位でしか定量できず、それ以下の少量
(例えば１ミリリットル)は定量できなかった。

【００１４】本発明は、上述した課題を解決するために
なされたものであり、以上の各問題点を解消した化学合
成反応装置を提供することを目的とする。

【００１５】

【課題を解決するための手段】一つの反応ユニットで広
範囲の反応温度を得るために、本発明の温度調節装置
は、反応容器を熱媒体中に浸漬することにより、反応容
器外側に対し所定のギャップを隔てて包囲する熱媒体容
器と、正転により、容器と熱媒体容器との間のギャップ
部に耐熱性を有する熱媒体を供給すると共に、逆転によ
り、前記熱媒体をギャップ部から排出するポンプ手段
と、熱媒体を加熱するために、反応容器底面下のギャッ
プ部に設けた加熱手段と、ギャップ部内の熱媒体を撹拌
する撹拌手段と、反応容器内の液温およびギャップ部に
供給された熱媒体の温度を検出する温度検出手段と、温
度検出手段による検出温度に基づき上記熱媒体の循環と
加熱手段の出力とを制御することを特徴とする。

【００１６】反応容器内の液面に熱媒体のレベルを合致
させるために、本発明の液面調節装置は、反応容器内の
液面を検出する容器内液面検出手段と、上記ギャップ部
における熱媒体の液面を検出する熱媒体液面検出手段
と、上記二つの液面検出手段で検出した液面に基づき、
熱媒体の液面が反応容器内の液面にほぼ等しくなるよ
う、上記ポンプ手段を制御する手段とを備えたことを特
徴とする。

【００１７】本発明の反応容器は、上記の温度調節装置
または上記の液面調節装置のいずれか一方もしくは双方
を具備することを特徴とする。

【００１８】定量注入を行うために、本発明の液体注入
装置は、３種類が設けられ、その第１は下端を液体貯溜
容器内に浸漬したチューブの上端に、下部を接続した中
容量の液体を定量する中容量定量管と、前記中容量定量
管の上部に、下部を接続した大容量の液体を定量する大
容量定量管と、大容量定量管の上部から吸引するために
設けた、ピストンの往復動をなすシリンジ手段と、中容
量定量管の下部、中容量定量管と大容量定量管との接続
部、および大容量定量管の上部で液を検出するため設け
た第１、第２、第３の液センサーと、液体を吸い上げる
べく、大容量定量管の上部を減圧するシリンジ手段とを
備えたことを特徴とする。第２の液体注入装置は、液体
貯溜容器と切換弁とシリンジ手段からなり、シリンジ手
段で液体を定量吸入し、反応容器等へ供給することを特
徴とする。

【００１９】又、本発明の第３の液体注入装置は、請求
項１２にあるように、定量管の一端に設けたシリンジ手
段と、このシリンジ手段のピストンを往復動させるパル
スモータと、定量管の他端に設けた吐出バルブの開時間
および閉時間を随意に設定できるデュアルタイマーとを
備えたことを特徴とする。

【００２０】本発明の合成反応装置は、上記した反応容
器のいずれかに、上記の液体注入装置のいずれかを具備
することを特徴とする。

【００２１】

【作用】本発明の温度調節装置では、高温で劣化しない
耐熱性を有し、かつ低温で粘性が高くならない熱媒体を
用いることで、広範囲の反応温度に対応可能とし、か
つ、その熱媒体全体を所望の温度に保つために、加熱手
段を有すると共に熱媒体を撹拌するための撹拌手段を備
え、検出した熱媒体の温度に基づき熱媒体の循環と加熱
手段の出力を制御するようにしている。

【００２２】耐熱性を有しかつ、低温で粘性が高くなら
ない熱媒体としては、シリコンオイルを用いることがで
きる。

【００２３】又、熱媒体の放熱による温度変化を最小限
とするために、熱媒体容器は真空断熱構造であるのが望
ましい。

【００２４】又、反応容器は、容器内反応を外部から確
認できるように、透明のガラス材で形成されるが、熱媒
体が低温の場合には、熱媒体を蓄える外側の容器(熱媒
体容器)の外周壁に結露が生じ目視による確認が困難と
なると共に、熱媒体が高温の場合には、その熱媒体容器
に触れることで火傷を受けるという恐れがあるが真空断
熱構造とすることで解消できる。

【００２５】本発明の液面調節装置によれば、反応容器
内の液面と熱媒体のレベルが合致するので、熱媒体が高
温の場合でも反応容器が異常に高温となることを防げ
る。

【００２６】本発明の反応容器は、上述した温度調節装
置および／または液面調節装置を具備するが、この反応
容器において、容器内の化学反応に際しては反応液の撹
拌が不可欠である。撹拌が不十分であれば、局所で急速
反応が生じたり、異常発熱が生じて危険な状態になるこ
とがある。しかしながら、従来の撹拌装置では、回転方
向が一方向でしかも回転数も最初に設定すると途中で変
更することはできないため、撹拌される溶液は常に一方
向に引きずられるに過ぎず必ずしも十分な撹拌効果を得
ることはできない。

【００２７】そこで本発明の反応容器は好ましくは、回
転方向および回転速度を自在に変更可能とした撹拌機を
備える。

【００２８】又、本発明の反応容器は真空断熱構造であ
るのが望ましく、又、反応容器の蓋部と容器本体部との
結合にをワンタッチジョイントを用いることにより、反
応容器の取り替えが容易となる。更には、反応容器内圧
力を圧力検出手段で検出することにより、容器内の合成
反応状態を的確に把握することができる。

【００２９】本発明の液体注入装置によれば、シリンジ
手段の駆動による減圧により、第１液センサーで吸い上
げた液体を検出した後、第２液センサーで液を検出する
まで液を吸い上げることで、中容量定量管内に正確に中
容量(例えば５ミリリットル)の液体を定量できる。その
後は、大容量定量管の上部を開放することにより、この
中容量定量管より液体が吐出され、吐出経路に設けた切
換弁を介して反応容器に注入される。

【００３０】又、シリンジ手段の駆動による減圧によ
り、第１液センサーで吸い上げた液体を検出した後、第
３液センサーで液を検出するので液を吸い上げれば、
(中容量＋大容量)、例えば(５＋２０)ミリリットルの液
体を正確に定量できる。

【００３１】上記の定量注入装置にあっては、注入量が
２０ミリリットル以下ならば、５ミリリットルの定量を
繰り返し、注入量が２５ミリリットルを越える場合には
２５ミリリットルの定量を行い、その後、必要に応じ５
ミリリットルの定量を行うようにすれば、所望の注入量
を正確にかつ効率よく定量できる。

【００３２】尚、定量管よりの液の吐出の際に、大容量
定量管上部より空気を送り込むか、上部を開放し、容器
側を減圧するようにすれば、定量管および注入用のチュ
ーブ内壁に付着した液体を完全に注入できる。従って高
価な試薬の注入に適用できる。本発明の液体注入装置に
よれば、液体貯溜容器から任意に選択した液体を定量し
て吸入し、反応容器など任意の供給先に注入できる。

【００３３】本発明の液体注入装置によれば、予め吸い
込んでいた定量管内の液体に対して、シリンジ手段のピ
ストンの移動により、圧力を印加した状態で、この定量
管の吐出部に設けたバルブの開時間と閉時間とを正確に
制御することで、例えば１ミリリットルのごとき少量の
液体の注入が可能となる。

【００３４】上記の反応容器のいずれかに上記液体注入
装置のいずれかを具備する合成反応装置は、上述した温
度調節装置、液面調節装置、液体注入装置等を総括的に
制御する集中制御装置を備え、各装置間を有機的に機能
させることで、合成反応の自動化を達成できる。

【００３５】その際、この集中制御装置と各装置との間
には極めて多数の配線が必要となるため、配線コストが
高くつき、配線での故障発生頻度が高くなるといった問
題があったので、本発明の化学合成反応装置では、各装
置と集中制御装置との間の交信にシリアル伝送路を用い
て必要配線数を２本ないし４本まで低減している。

【００３６】又、本合成反応装置は、更に有機的なシス
テムに構築するために、ＰＨ調節装置、分液装置、分離
・精製装置、フラクション装置、乾燥チューブ洗滌装置
を具備することができる。

【００３７】

【実施例】本発明の化学合成反応装置の全体の構成は図
１、図２に示す通りであり、以下に、各ユニットの構成
を順次説明する。尚、図１と図２とは全体の構成図を２
分割して示したもので、上端と下端の実線で示すフロー
ラインの結合部を(イ)と(イ')、(ロ)と(ロ')とで示して
いる。これら上下両端のフローラインの間に挟まれた多
数のフローラインは、上記上下両端のフローラインを結
合することにより位置合わせがなされる通りに結合され
るものである。

【００３８】又、図中、フローラインは実線で示し、フ
ローラインの先端に記載した記号Ｄ、Ｌ，ＡＰ等は、同
一の記号を記載したフローラインの先端に連結される。
該フローラインに介設した流路開閉用の電磁弁を大の○
印で示す。該○印の電磁弁が三方弁の部分では、小さい
●が付されているフローライン側が常閉で、小さい○が
付されているフローライン側が常開で、何も付されてい
ないコモンのフローラインとの間に流体が流れる状態で
あることを表している。よって、該電磁弁がＯＮした
時、●印の側が開くと共に他方が閉じて、流路が変わ
る。大の○印の電磁弁が二方弁の場合は、単に、開閉す
るだけであることを表している。

【００３９】まず、本発明の第１の液体注入装置から述
べる。２は、試薬液を蓄える試薬ビンであり、４および
６は、５ミリリットルおよび２０ミリリットルの定量管
であり、ＰＳ１、ＰＳ２、ＰＳ３は、定量管４の下部、
両定量管４，６の結合部、定量管６の上部にそれぞれ設
けた液センサーである。８は、シリンジ８Ａおよびロー
タリーバルブ８Ｂよりなる吸引吐出装置である。

【００４０】上記構成の液体注入装置における定量動作
を図３のフローチャートに従って説明する。まずステッ
プＳ１で吸引装置８のシリンジ８Ａや後述するインタフ
ェイス７４等を初期設定する。その後、ステップＳ２で
は用いる試薬ビン２の番号およびそれの注入量を入力す
る。ステップＳ３では入力した注入量から、５ミリリッ
トルの定量管４で何回定量するか、もしくは２５ミリリ
ットルの定量管６で定量するかの計算を行う。そしてス
テップＳ４では、シリンジ８Ａを駆動させて、分注器８
のロータリー弁を介し入力ポート２あるいは３を介して
洗浄タンク１０，１２より洗浄液を吸い込み、そして、
シリンジ８Ａの逆方向の駆動により、押し出された洗浄
液は、バルブＶ₄、Ｖ₃、Ｖ₃₁、Ｖ₃₂、Ｖ₃₃、Ｖ₄₈〜
Ｖ₄₁、Ｖ₁₁、Ｖ₇を介して定量管６および４を洗浄す
る。直後にエヤーポンプＡＰが作動し、Ｖ₃₀からＶ₃₁、
Ｖ₃₂、Ｖ₃₃から同様に定量管４の下部よりエヤーを吹き
込み、洗滌溶媒をバブリングして洗浄する。このときに
はＶ₁₂はドレイン側Ｄに接続される。

【００４１】洗浄後の液はバルブＶ₇、Ｖ₈ないしＶ₉を
介して廃液槽１４もしくは１６に排出される。この洗浄
が終了すればステップＳ５からステップＳ６へ進み、再
びシリンジ８Ａを作用させ、ロータリーバルブ８Ｂを差
動させ入力ポート１に切換える。バルブＶ₅，Ｖ₆を介し
て、定量管６の上部より吸引することにより、この時に
開になっていたバルブＶ₄₁〜Ｖ₄₈に対応する試薬ビン２
の一つより試薬が、バルブＶ₁₁，Ｖ₇を介して定量管４
の方へ吸引され、その試薬が液センサーＰＳ１（基準レ
ベルとなる）で検出されると、ステップＳ７からステッ
プＳ８に進み、この状態から更に吸引が継続される。

【００４２】そしてステップ９では、注入量が例えば５
ミリリットル以下の容量の場合には液センサーＰＳ１が
液を検出してからシリンジ８Ａでこの容量分を吸入す
る。５ミリリットルならば液センサーＰＳ２が液を検出
するまで吸引し、そしてバルブＶ₁₂より空気を吸い込む
ことにより、定量管４内の試薬を、バルブＶ₇、Ｖ₈ない
しＶ₉およびバルブＶ₁₃を介してＰＨ調整槽１８もしく
は反応容器２０へ定量注入される。

【００４３】注入量が１０ミリリットルならば上記の操
作を２回繰り返し、又、注入量が２５ミリリットルなら
ば、液センサーＰＳ３が液を検出するまで液を吸引し
て、同様に反応容器２０等へ注入すればよい。さて、注
入が終了すると、ステップＳ１０からステップＳ１１に
進み、前述と同じようにして定量管４および６の洗浄を
行う。尚、洗浄タンク１０，１２よりの洗浄液は、定量
管４，６以外に反応容器２０や他の槽や容器へも送給可
能となっている。

【００４４】上記の液体注入装置では、吸引装置８によ
り吸い上げる試薬液の上限は、液センサーＰＳ３のレベ
ルまでであり、ロータリーバルブ８Ｂやシリンジ８Ａに
は直接に吸い込まないようにしている。これは、試薬の
種類によっては吸引装置６に対する洗浄が困難になる場
合があるからである。吸引装置８のシリンジ容量以上の
溶液を吸入して分注するには反復動作を行えばよい。例
えば７５ミリリットルの分注でシリンジの容量が５０ミ
リリットルなら、５０ミリリットルのシリンジの動作と
２５ミリリットルの吸引と吐出を行えばよい。

【００４５】次に第２の液体注入装置について説明す
る。２２は、溶媒液を蓄えるビンであり、この溶媒液を
定量するには、ロータリーバルブ８Ｂよりの所望の溶媒
ビン２２を選択してからシリンジ８Ａで吸引することに
より、一定量の溶媒液がシリンジ８Ａ内に引き込まれ
る。その後、シリンジ８Ａを逆方向に駆動されることに
より、押し出された溶媒液は、バルブＶ₄，Ｖ₃，Ｖ₁，
Ｖ₂を介して（リ）、（ホ）、（ハ）へ供給される。ま
た定量管２４Ａ，２４Ｂが本発明の第３の液体注入装置
を構成しており、この液体注入装置を図４により詳細に
説明する。

【００４６】次に第３の液体注入装置について説明す
る。この装置はバルブＶ₁₇より溶媒液を受ける定量管２
４Ａの上部にはバルブＶ₁₈を介してシリンジ２６および
このシリンジ２６を駆動するためのパルスモータ２８
(図１では共に不図示)が設けられ、同様に、バルブＶ₁₆
より溶媒液を受ける定量管２４Ｂの上部にはバルブＶ₁₉
を介してシリンジ３０およびこのシリンジ３０を駆動す
るためのパルスモータ３２(図１では不図示)が設けられ
る。３４は、パルスモータ２８，３２を駆動するための
パルスモータドライバーであり、このパルスモータドラ
イバー３４は、本化学合成反応装置の制御コンピュータ
３６により、シリアル伝送路Ｌを介して制御される。Ｘ
₁，Ｘ₂はそれぞれオン時間とオフ時間とを随意に設定可
能なデュアルタイマーであり、それらの接点ｘ₁，ｘ
₂は、各定量管２４Ａ，２４Ｂの吐出経路に設けられた
バルブＶ₂₀，Ｖ₂₁にする駆動回路Ｚに対して直列に挿入
される。

【００４７】図４の構成になる液体注入装置では、シリ
ンジ２６のピストン２６Ａの図中右方向への移動によ
り、定量管２４Ａに対して圧力を印加した上で、バルブ
Ｖ₂₀のオン時間とオフ時間とを精密に制御することによ
り、定量管２４Ａより反応容器２０へたとえば１ミリリ
ットルの最小単位以下で定量注入が可能となる。２系統
の注入装置を設けたのは異なる溶媒液の定量を同時に行
わせるためである。

【００４８】本液体注入装置によれば、従来の自然滴下
法に比べて、長時間かけて滴下したい場合にも確実に滴
下できる、溶液が少ない場合でも確実に滴下できる、粘
性が違っても確実に滴下できる、という利点を備える。
図１，図２に戻り、次に反応容器２０を図５を用いて説
明する。

【００４９】図５において、反応容器２０は、内側の容
器３８と、この内側容器３８を所定のギャップを隔てて
覆う熱媒体容器４０とからなり、この熱媒体容器４０の
上端開口部にはシリコンゴム部材４２を用いて閉封され
る。容器３８，４０は外部から反応状況を確認できるよ
う透明ガラス製である。熱媒体容器４０は、真空断熱構
造をなし、容器３８と熱媒体容器４０とのギャップ部に
熱媒体としてシリコンオイルの供給および排出するため
のポート４４，４６を備える。

【００５０】４８は、蓋であり、内側容器３８とはテフ
ロンパッキング５０を挟みワンタッチジョイント５２に
より取り付けられる。５４は、回転軸５４Ａの一端に取
り付けられた撹拌器であり、その回転軸５４Ａは、蓋４
８を貫通し、不図示のパルスモータの回転軸に連結され
る。

【００５１】５６は、容器５４の底面裏に設けられたヒ
ータであり、５８は、ヒータ５６下の熱媒体中に浸漬さ
れたマグネット(スピン)であり、６０は、回転磁力によ
りスピン５８を回転させるためのスターラであり、熱媒
体容器４０の底面裏に位置する。６２および６４は、容
器内の液体温度および熱媒体の温度を検出する温度検出
器であり、６５は、容器内圧力を検出する圧力センサで
ある。

【００５２】図６は、反応容器２０に対する制御系統図
を示している。６６は熱媒体を蓄える熱媒体槽であり、
６８は熱媒体槽６６内の熱媒体を冷却するための冷却シ
ステムである。Ｐ₁は、ポンプであり、容器６６から前
記ポート４４を通して熱媒体をギャップ部へ供給すると
共に、供給した熱媒体はポンプＰ₁の逆転により、容器
６６へ戻せるようになっている。

【００５３】７０は、温度検出器６２、もしくは６４で
検出した設定温度の差に基づき、熱媒体が所定の温度と
なるように制御信号を出力する温度コントローラであ
り、７２は、前記制御信号を受けてヒータ５６への通電
電流を制御する出力制御回路である。７４は、前述した
制御コンピュータ３２よりシリアルで伝送路Ｌを介して
送信されるシリアルの信号をパラレル信号に変換するイ
ンタフェイスである。

【００５４】次に図６における装置の制御動作について
述べる。反応容器２０を冷却する場合は、冷却システム
６８により容器６６内の熱媒体を冷却しながら、ポンプ
Ｐ₁を連続的に運転させ、ポート４６よりオーバーフロ
ーした熱媒体を容器６６に戻すことにより、熱媒体を常
に循環させる。そのとき、必要に応じてヒータ５６に通
電して温度を上昇させる。

【００５５】一方、熱媒体により反応容器２０を加温す
る時は、冷却システム６８の運転を停止して、次にポン
プＰ₁を逆転させてギャップ内の熱媒体を容器６６へ戻
すことにより、図５に示すように、熱媒体のレベルを容
器３８内の液面にほぼ等しくする。この液面調節は、コ
ンピュータにより、反応液の量と熱媒体の充填時間とそ
の量などから計算してポンプＰ₁を自動制御している。
ポンプＰ₁を手動で操作してもよく、あるいは、液面セ
ンサを備え、その液面センサよりの検出信号に基づきポ
ンプＰ₁を自動運転することもできる。

【００５６】上記反応容器２０の運転中には撹拌機５４
が不図示のパルスモータにより、一反応液の種類に応じ
て回転速度が随意に調整可能であり、かつ、一定時間毎
に反転駆動される。図７にパルスモータの駆動回路を示
し、図７中の(イ)、(ロ)、(ハ)…における信号波形を図
８のタイムチャートを示している。

【００５７】図７、図８において、ＩＣ１は、(イ)に示
す０.１Ｈｚの矩形波信号を出力する。ＩＣ２は、(ロ)
に示すように、(イ)の矩形信号の信号立下がり時にパル
ス幅Ｔ₁の信号を出力し、ＩＣ３は、(ニ)に示すよう
に、(イ)の矩形信号の信号立上がり時にパルス幅Ｔ₂の
信号を出力する。インバータＩＮＶは、スイッチＳ１を
介して供給される(イ)の信号を反転して(ハ)に示す信号
を出力する。インバータおよびＮＡＮＤよりなるゲート
回路Ｇ１は、信号(イ)および(ロ)より、(ヘ)に示す信号
を作成し、又、ゲート回路Ｇ２は、信号(ハ)および(ニ)
より、(ホ)に示す信号を作成する。信号(ホ)および(ヘ)
を、パルス発振器Ｙよりのパルス信号(ト)が供給される
フォトカプラーＰＨ１、ＰＨ２のゲート信号としてそれ
ぞれ入力することにより、これらのフォトカプラーＰＨ
１，ＰＨ２から、パルスモータに対する正回転信号ＣＷ
および逆回転信号ＣＣＷが得られる。

【００５８】これらの信号により、パルスモータは約５
秒毎に反転駆動され、又、スイッチＳ３ないしＳ５のス
イッチ設定により、パルス発振器Ｙで発振するパルス周
波数が変化し、これにより、パルスモータの回転速度が
変化する。スイッチＳ１，Ｓ２を切り替えれば、正転信
号が常時出力され、パルスモータは一方向に回転する。
パルスＴ₁，Ｔ₂はパルスモータの瞬時停止のために設け
た期間である。

【００５９】図１、図２に戻り、７６は、反応容器２０
等からの反応液を吸引により蓄える分液ロートであり、
この分液ロート７６の下部には、分液センサー７８が設
けられている。この分液センサー７６よりの検出信号に
対する処理回路を図９に示している。

【００６０】図９において、ＩＣ４は、５００Ｈｚの信
号を発振して分液センサー７８の一方の電極７８Ａに供
給する。この信号は他方の電極７８Ｂで検出され、ダイ
オードＤ１，Ｄ２で整流された後、ＩＣ５に入力され
る。ＩＣ６はＤＣ電源８０よりの出力電圧を安定化させ
るための素子である。

【００６１】上記の処理回路において、バルブＶ₂₂を開
いて分液ロート７６より水溶液を滴下させる。これによ
り、分液センサー７８部を溶液が通過することにより、
ＩＣ４よりの発振信号が電極７８Ａから電極７８Ｂに導
かれ、ＩＣ５に供給されるが、分液センサー７８を通過
する液が変化すれば、両電極間の抵抗値が変化し、それ
故、電極７８Ｂでの検出電圧に違いが生じるので、ＩＣ
５よりの出力電圧にも変化が現れ、この変化を検出した
時点で、バルブＶ₂₃を切り替えることで分液ロート７６
内の溶液を分液できる。

【００６２】ＰＨ調節装置は外周に熱媒体循環層を有
し、底部にはくぼみがあり、ＰＨ電極と攪拌器とを備え
たガラス製の容器に、ＰＨ調節液滴下容器を備えたもの
で、ＰＨが設定値に近づくにつれて、調節液の滴下量が
暫減するようになっている。なお、本装置は、低温での
反応や分液後の液を貯溜する場合にも利用できる。

【００６３】再び図１，図２に戻り、８２は、フローラ
インに流れる液体から水分を取り除く乾燥チューブであ
り、８４は、反応容器２０で反応合成された液を受ける
タンクである。

【００６４】次に制御方式について述べる。例えば、図
４のパルスモータドライバー３４や図６の出力制御回路
７２は、シリアル伝送路Ｌを介して制御コンピュータ３
６で制御されると述べたが、ここで、そのシリアル伝送
路Ｌについて図１０を用いて更に詳しく述べる。

【００６５】本システムを総括的に制御する制御コンピ
ュータ３６のＲＳ２３２Ｃ出力信号は、変換器８６によ
りＲＳ４２２のシリアル信号に変換された後、シリアル
伝送路Ｌを介してインタフェイス７４に送出され、この
インタフェイス７４からはパルスモータドライバー３
０、出力制御回路７２、各種バルブＶおよび各種ポンプ
Ｐおよび液面センサー、ＰＨ計、温度センサー、電気伝
導動作度センサー、圧力センサー等に供給される。この
信号伝送では、制御コンピュータ３６と各種装置との間
はわずか４本のシリアル伝送路Ｌで交信が可能となり、
かつＲＳ４２２信号を用いることで両者の距離を飛躍的
にのばすことができる。

【００６６】以上の構成による合成反応装置を用いて次
の反応式に従って合成反応を行うための操作例を述べ
る。

【００６７】

【化２】

【００６８】（１）原料１として（Ｌ(＋)α−ＰhＧl
y）を７.５６ｇ、５０ｍＭ、原料２として(Ｂoc)₂Ｏを
反応容器２０の中へ手作業で入れ、この後、第１の液体
注入装置の試薬ビン２２に蓄えたジオキサン−水(１５
０ｍｌ−１５０ｍｌ)を反応容器２０へ導き、スターラ
５４にてより約１５分間撹拌する。（２）その後、図６で示した冷却システムにより反応容
器２０を０℃に冷却し、そして、図４で示した第３の液
体注入装置により、容器２４Ａに入れたトリエチルアミ
ンＥt₃Ｎを約１５分かけて７ｍｌ滴下する。（３）更に、第３の液体注入装置により、容器２４Ｂに
入れた二酸化ジ−ｔ−ブチル(１２.０ｇ、５５ｍＭ)をジ
オキサン溶液を約１５分かけて滴下する。（４）その後、室温にて１２時間撹拌して反応させる。
反応の確認は手動で反応液を微量とり出し、ＴＬＣで反
応チェックする。（５）次に反応容器を約０℃に冷却し、(酸)保存容器よ
り１０％クエン酸水溶液を加え、容器１８内で酸性(Ｐ
Ｈを３.０ないし４.０)に調整する。（６）そして、容器を温度４０℃に保った状態でジオキ
サンを容器２０内で減圧留去する。（７）その後、第２の液体注入装置を用いて酢酸エチル
を３０ｍｌないし４０ｍｌを容器７６に注入して２回抽
出する。その際、分液センサー７８により、電気伝導度
の値を検知し、酢酸エチルを容器１８に移し、水層は容
器１４に捨てる。（８）容器１８の層を容器８４に移動させ、手動にて液
層を取り出し、飽和食塩水で２回洗浄する。（９）酢酸エチル層を手動によりロータリーエバポレー
タに移し替え、濃縮する。（10）濃縮後、手動操作により、ヘキサン中にて結晶化
させる。以上の操作により、３のBoc-L(+)α-PhGlyを８.８ｇ、
収率７０.７％で得ることが出来た。

【００６９】

【発明の効果】本発明の温度調節装置は、高温で劣化し
ない耐熱性を有し、かつ低温で粘性が高くならない熱媒
体を用い、そして、その熱媒体全体を所望の温度に保つ
ために加熱手段を有すると共に、熱媒体を撹拌するため
の撹拌手段を備え、検出した熱媒体の温度に基づき加熱
手段の出力を制御するようにしたので広範囲の反応温度
に対応可能となり、シングルバッチ方式を実現できる。
本発明の液面調節装置は、反応容器内の液面と熱媒体の
レベルを合致させるようにしたので、熱媒体が高温の場
合でも反応容器が異常に高温となることを防げる。本発
明の反応容器は、前記の温度調節装置および／または液
面調節装置を具備することにより、シングルバッチを実
現でき、かつ熱媒体が高温の場合でも安定した化学合成
反応が可能となる。又、回転速度を変更できかつ反転す
る撹拌機を備えることで反応条件を均一化できる。本発
明の液体注入装置は、中容量定量管と大容量定量管とを
直列に結合し、シリンジ手段の駆動による減圧により、
中容量を定量する場合には中容量定量管内に液体を吸引
し、大容量を定量する場合には、中容量定量管および大
容量定量管内に液体を吸引するようにしたので、所望の
液体量を正確にかつ効率よく定量できる。本発明の第２
の液体注入装置は複数個の溶媒を任意量注入できる。本
発明の第３の液体注入装置は、予め吸い込んでいた定量
管内の液体に対して、シリンジ手段のピストンの移動に
より、圧力を印加した上で、該定量管の吐出部に設けた
バルブの開時間と閉時間とをタイマーで制御するように
したので、例えば１ミリリットル以下のごとき少量の注
入が可能となる。本発明の合成反応容器は、上記の液体
注入装置、温度調節装置、液面調節装置、液体注入装置
等を総括的に制御する集中制御装置を備え、各装置間を
有機的に機能させることで、合成反応の自動化を達成で
きる。その際、この集中制御装置と各装置との間にシリ
アルの信号伝送路を用いたのでに必要配線数を大幅に低
減でき、配線での故障発生をなくすことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のシングルバッチ化学合成反応装置全
体の上半分を示したシステム図

【図２】本発明のシングルバッチ化学合成反応装置全
体の下半分を示したシステム図

【図３】図１,図２における液体注入装置の動作を示
したフローチャート

【図４】図１,図２における第３の液体注入装置の詳
細を示した構成図

【図５】図１,図２における反応容器の詳細を示した
断面図

【図６】図５の反応容器に対する制御系統を示した図

【図７】図５,図６の撹拌機に対する駆動回路図

【図８】図７の駆動回路図の制御動作を示したタイム
チャート

【図９】図１,図２における分液ロートに対する処理
回路図

【図１０】図１,図２のシステムとこれを制御する制
御コンピュータとの間の信号伝送路を示した図

【図１１】従来の合成処理装置を示したブロック図

【符号の説明】

２試薬ビン４定量管６定量管８吸引装置８Ａシリンジ８Ｂロータリーバルブ１０洗浄タンク１２洗浄タンク１４廃液槽１８ＰＨ調整槽２０反応容器２２溶媒ビン２４Ａ定量管２４Ｂ定量管２６シリンジ２６Ａピストン２８パルスモータ３０シリンジ３２パルスモータ３４パルスモータドライバー３６制御コンピュータ３８内側容器４０熱媒体容器４２シリコンゴム部材４４ポート４６ポート４８蓋５０テフロンパッキング５２ワンタッチジョイント５４撹拌子５６ヒータ５８撹拌子６０スターラ６２温度検出器６５圧力センサ６６熱媒体槽６８冷却システム７０温度コントローラ７２出力制御回路７４インタフェイス７６分液ロート７８分液センサー８０ＤＣ電源８２乾燥チューブ８４タンク８６変換器ＰＳ液センサーＶバルブＰポンプＬシリアル伝送路

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】反応容器外側に対し所定のギャップを隔
てて包囲する熱媒体容器と、正転により、容器と熱媒体容器との間のギャップ部に耐
熱性を有する熱媒体を供給すると共に、逆転により、前
記熱媒体をギャップ部から排出するポンプ手段と、熱媒体を加熱するために、反応容器底面下のギャップ部
に設けた加熱手段と、ギャップ部内の熱媒体を撹拌する撹拌手段と、反応容器内の液温およびギャップ部に供給された熱媒体
の温度を検出する温度検出手段と、温度検出手段による検出温度に基づき上記熱媒体の循環
と加熱手段の出力とを制御することを特徴とする温度調
節装置。
【請求項２】耐熱性を有する熱媒体がシリコンオイル
である請求項１記載の温度調節装置。
【請求項３】熱媒体容器が真空断熱構造である請求項
１または２記載の温度調節装置。
【請求項４】反応容器内の液面を検出する容器内液面
検出手段と、上記ギャップ部における熱媒体の液面を検出する熱媒体
液面検出手段と、上記二つの液面検出手段で検出した液面に基づき、熱媒
体の液面が反応容器内の液面にほぼ等しくなるよう、上
記ポンプ手段を制御する手段とを備えたことを特徴とす
る液面調節装置。
【請求項５】請求項１ないし３のいずれかに記載の温
度調節装置および／又は請求項４記載の液面調節装置を
具備することを特徴とする反応容器。
【請求項６】反応容器内に、回転方向および回転速度
を自在に変更可能とした撹拌装置を備える請求項５記載
の反応容器。
【請求項７】熱媒体容器が真空断熱構造である請求項
５ないし６のいずれかに記載の反応容器。
【請求項８】容器本体部とチューブ等が挿通する蓋部
とがワンタッチジョイントで結合されている請求項５な
いし７のいずれかに記載の反応容器。
【請求項９】容器内圧力を検出する圧力検出手段を備
える請求項５ないし８のいずれかに記載の反応容器。
【請求項１０】下端を液体タンク内に浸漬したチュー
ブの上端に、下部を接続した中容量の液体を定量する中
容量定量管と、前記中容量定量管の上部に、下部を接続した大容量の液
体を定量する大容量定量管と、中容量定量管の下部、中容量定量管と大容量定量管との
接続部、および大容量定量管の上部で液を検出するため
設けた第１、第２、第３の液センサーと、液体を吸い上げるべく、大容量定量管の上部を減圧する
シリンジ手段とを備えたことを特徴とする液体注入装
置。
【請求項１１】液体貯溜容器と切換弁とシリンジ手段
からなり、シリンジ手段で任意に選択した液体を定量吸
入し、反応容器等へ供給する液体注入装置。
【請求項１２】反応容器への液体注入の際、大容量定
量管上部より空気を送り込むことにより、定量管および
チューブ内壁に付着した液体をも注入する請求項１０記
載の液体注入装置。
【請求項１３】定量管に予め蓄えた液体を定量吐出す
る、定量管の一端に設けたシリンジ手段と、このシリン
ジ手段のピストンを往復動させるパルスモータと、定量
管の他端に設けた吐出バルブの開時間および閉時間を随
意に設定できるデュアルタイマーとを備えたことを特徴
とする液体注入装置。
【請求項１４】請求項５ないし９のいずれかに記載の
反応容器に請求項１０ないし１３のいずれかに記載の液
体注入装置を具備することを特徴とする合成反応装置。
【請求項１５】温度調節装置における温度調節、液面
調節装置における液面調節および液体注入装置における
液体注入を総括的に制御する集中制御装置を備え、化学
合成を自動的に行う請求項１４記載の化学合成反応装
置。
【請求項１６】集中制御装置と、これにより制御され
る各装置との間の交信にシリアル伝送路を用いた請求項
１５記載の化学合成反応装置。
【請求項１７】ＰＨ調節装置および分液装置を更に備
えた請求項１４ないし１６のいずれかに記載の化学合成
反応装置。
【請求項１８】分離・精製装置およびこれと連動する
フラクションコレクターを更に備えた請求項１７記載の
化学合成反応装置。
【請求項１９】乾燥チューブを更に備える請求項１８
記載の化学合成反応装置。