JPH06768B2 - ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法Info
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- JPH06768B2 JPH06768B2 JP60079156A JP7915685A JPH06768B2 JP H06768 B2 JPH06768 B2 JP H06768B2 JP 60079156 A JP60079156 A JP 60079156A JP 7915685 A JP7915685 A JP 7915685A JP H06768 B2 JPH06768 B2 JP H06768B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素またはアセチルを表わす〕 で示されるベンゾチアゼピン誘導体およびその医薬的に
許容される塩の新規製造方法に関するものである。
許容される塩の新規製造方法に関するものである。
シス−（＋）−２−（4′−メトキシフエニル）−３−
アセチルオキシ−５〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−４−（５
Ｈ）オンである一般式（Ｉ）で示されるベンゾチアゼピ
ン誘導体（以後「ジルチアゼム」と称す）は、すぐれた
カルシウム拮抗薬である。Ｒが水素を表わす場合の化合
物は、ジルチアゼムを製造する際の中間体として用いら
れる。
アセチルオキシ−５〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−４−（５
Ｈ）オンである一般式（Ｉ）で示されるベンゾチアゼピ
ン誘導体（以後「ジルチアゼム」と称す）は、すぐれた
カルシウム拮抗薬である。Ｒが水素を表わす場合の化合
物は、ジルチアゼムを製造する際の中間体として用いら
れる。
英国特許明細書第1236467号には、一般式(II) で示される対応する化合物を、たとえばジオキサン、ト
ルエン、キシレンまたはジメチルスルホキシドのような
溶媒中でアルカリ金属（例、ナトリウムおよびカリウ
ム）、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アミド
で処理することにより、アルカリ金属塩に転化し、次に
このアルカリ金属塩を一般式(III) 〔式中、Halはハロゲン原子を表わす〕 で示される２−（ジメチルアミノ）エチルハライドと反
応させることからなる一般式（Ｉ）で示される化合物の
製法が記載されている。
ルエン、キシレンまたはジメチルスルホキシドのような
溶媒中でアルカリ金属（例、ナトリウムおよびカリウ
ム）、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アミド
で処理することにより、アルカリ金属塩に転化し、次に
このアルカリ金属塩を一般式(III) 〔式中、Halはハロゲン原子を表わす〕 で示される２−（ジメチルアミノ）エチルハライドと反
応させることからなる一般式（Ｉ）で示される化合物の
製法が記載されている。
公知のように、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物お
よびアルカリ金属アミドで処理するということは大抵の
場合危険である。さらに、先の英国明細書において好ま
しいものとして記載されている処置、すなわち水素化ナ
トリウムおよびジメチルスルホキシドの使用は、実際に
この方法を行なった場合に爆発の生じたことが報告され
ているため産業利用上危険であると思われる。
よびアルカリ金属アミドで処理するということは大抵の
場合危険である。さらに、先の英国明細書において好ま
しいものとして記載されている処置、すなわち水素化ナ
トリウムおよびジメチルスルホキシドの使用は、実際に
この方法を行なった場合に爆発の生じたことが報告され
ているため産業利用上危険であると思われる。
ヨーロッパ特許明細書第81234号では、アセトンに溶か
した水酸化カリウムの存在下、またはアセトン、低級ア
ルキルアセテートもしくはこれらに溶媒のいずれか１つ
と水の混合物の存在下一般式(II)で示される対応する化
合物を一般式(III)で示される化合物と反応させること
からなる、一般式（Ｉ）（ここでＲは前記と同意義）で
示される化合物の製法が記載されている。この工程で用
いられる溶媒は強い可燃性である。したがって、産業規
模でこの方法を実施するためには、特別の爆発防御装置
を用い、予防措置をとらなければならない。
した水酸化カリウムの存在下、またはアセトン、低級ア
ルキルアセテートもしくはこれらに溶媒のいずれか１つ
と水の混合物の存在下一般式(II)で示される対応する化
合物を一般式(III)で示される化合物と反応させること
からなる、一般式（Ｉ）（ここでＲは前記と同意義）で
示される化合物の製法が記載されている。この工程で用
いられる溶媒は強い可燃性である。したがって、産業規
模でこの方法を実施するためには、特別の爆発防御装置
を用い、予防措置をとらなければならない。
前記２つの方法において、式(II)（ここでＲは水素を表
わす）で示される化合物を式(III)で示される化合物で
処理する場合、希望する場合には、得られる生成物を直
接アセチル化せずに、塩酸塩に転化することによりまず
精製する。
わす）で示される化合物を式(III)で示される化合物で
処理する場合、希望する場合には、得られる生成物を直
接アセチル化せずに、塩酸塩に転化することによりまず
精製する。
特開昭58-29779号により、一般式(II)（ここでＲはアセ
チルを表わす）でしめされる化合物を、相間移動触媒の
存在下実質的無水の有機溶媒に塩基を溶かした中で一般
式(III)の化合物と反応させることからなる一般式
（Ｉ）（ここでＲはアセチル表わす）で示される化合物
の製造方法が知られている。この明細書に記載された唯
一の実施例では、塩基として水酸化カリウム、溶媒とし
てアセトニトリルおよび触媒としてクラウンエーテルを
用いている。この明細書中に特記された他の塩基は他の
アルカリ金属水酸化物である。アルカリ土金属水酸化物
の使用については述べられていない。この明細書におけ
る収率は満足すべきものではない。
チルを表わす）でしめされる化合物を、相間移動触媒の
存在下実質的無水の有機溶媒に塩基を溶かした中で一般
式(III)の化合物と反応させることからなる一般式
（Ｉ）（ここでＲはアセチル表わす）で示される化合物
の製造方法が知られている。この明細書に記載された唯
一の実施例では、塩基として水酸化カリウム、溶媒とし
てアセトニトリルおよび触媒としてクラウンエーテルを
用いている。この明細書中に特記された他の塩基は他の
アルカリ金属水酸化物である。アルカリ土金属水酸化物
の使用については述べられていない。この明細書におけ
る収率は満足すべきものではない。
前述の公知方法のうち非常に高価でありさらに有毒な溶
媒を使用するものである。さらに、中間体すなわち一般
式（Ｉ）（ここでＲは水素を表わす）をジルチアゼムに
転化することを要するこれらの方法においては、前記中
間体をまず単離し、精製しなけらばならない。
媒を使用するものである。さらに、中間体すなわち一般
式（Ｉ）（ここでＲは水素を表わす）をジルチアゼムに
転化することを要するこれらの方法においては、前記中
間体をまず単離し、精製しなけらばならない。
したがって、この発明の目的は、前記欠点の多くを克服
する、一般式（Ｉ）の製造方法を提供することである。
この方法によると、良好な収率で極めて純粋な化学物が
得られ、安全で経済的であり、複雑な装置を必要とせ
ず、比較的安価で、非毒性および不燃性の溶媒を用いて
おり、無水状態を要求しないので脱水剤の使用も必要で
はなくなる。さらに、ジルチアゼムを製造すべき場合に
中間体の精製をする必要がない。
する、一般式（Ｉ）の製造方法を提供することである。
この方法によると、良好な収率で極めて純粋な化学物が
得られ、安全で経済的であり、複雑な装置を必要とせ
ず、比較的安価で、非毒性および不燃性の溶媒を用いて
おり、無水状態を要求しないので脱水剤の使用も必要で
はなくなる。さらに、ジルチアゼムを製造すべき場合に
中間体の精製をする必要がない。
すなわち、この発明は、水酸化カルシウムまたは水酸化
バリウムの存在下水および不燃性脂肪族ポリ塩素化炭化
水素溶媒からなる２相系溶媒中で一般式(II)で示される
対応する化合物を２−（ジメチルアミノ）エチルクロラ
イドと反応させることからなる、一般式（Ｉ）で示され
る化合物またはその酸化加塩の製造方法に存する。
バリウムの存在下水および不燃性脂肪族ポリ塩素化炭化
水素溶媒からなる２相系溶媒中で一般式(II)で示される
対応する化合物を２−（ジメチルアミノ）エチルクロラ
イドと反応させることからなる、一般式（Ｉ）で示され
る化合物またはその酸化加塩の製造方法に存する。
この反応から得られた一般式（Ｉ）〔ここでＲは水素を
表わす〕で示される化合物は、所望により精製せずに直
接アセチル化することができる。
表わす〕で示される化合物は、所望により精製せずに直
接アセチル化することができる。
所望により一般式（Ｉ）の化合物を、適当な無機または
有機酸と好適な溶媒中で反応させることにより酸化加塩
に転化する。
有機酸と好適な溶媒中で反応させることにより酸化加塩
に転化する。
反応により得られた一般式（Ｉ）の化合物を自体公知の
方法で単離する。
方法で単離する。
この反応は、15゜（この明細書中温度はすべて摂氏で表
わす）ないし脂肪族ポリ塩素化炭化水素、溶媒の還流温
度の温度、好ましくは25゜ないし70゜で行なわれるのが好
便である。
わす）ないし脂肪族ポリ塩素化炭化水素、溶媒の還流温
度の温度、好ましくは25゜ないし70゜で行なわれるのが好
便である。
好適な炭化水素溶媒は、例えばメチレンクロライド、ク
ロロホルムおよび1,２−ジクロロエタンである。
ロロホルムおよび1,２−ジクロロエタンである。
所望により、例えばトリエチルベンジルアンモニウムク
ロライド、ジデシルジメチルアンモニウムブロマイドな
どのような好適な第四級アンモニウムハライドの存在下
でこの発明による方法を実施してもよい。
ロライド、ジデシルジメチルアンモニウムブロマイドな
どのような好適な第四級アンモニウムハライドの存在下
でこの発明による方法を実施してもよい。
この発明による方法で用いる水酸化カルシウムおよび水
酸化バリウムの量は、一般式(II)の化合物１モル当たり
好ましくは１〜３モル、特に２〜2.５モルである。ここ
で用いる脂肪族塩素化炭化水素溶媒の量は、一般式(II)
で示される前記化合物１ｇ当たり好ましくは１５〜４０
m1、特に１５〜２５m1である。好適な水の量は、一般式
(II)で示される前記化合物１ｇ当たり好ましくは３〜１
０m1、特に４〜６m1である。前記脂肪族塩素化炭化水素
と水の好適な割合は、好ましくは２：１〜１０：１であ
る。
酸化バリウムの量は、一般式(II)の化合物１モル当たり
好ましくは１〜３モル、特に２〜2.５モルである。ここ
で用いる脂肪族塩素化炭化水素溶媒の量は、一般式(II)
で示される前記化合物１ｇ当たり好ましくは１５〜４０
m1、特に１５〜２５m1である。好適な水の量は、一般式
(II)で示される前記化合物１ｇ当たり好ましくは３〜１
０m1、特に４〜６m1である。前記脂肪族塩素化炭化水素
と水の好適な割合は、好ましくは２：１〜１０：１であ
る。
第四級アンモニウムハライドが存在する場合、その好適
な量は、一般式(II)で示される前記化合物の重量の１〜
１０％、好ましくは６〜８％である。
な量は、一般式(II)で示される前記化合物の重量の１〜
１０％、好ましくは６〜８％である。
水酸化カルシウムまたはバリウムを、前記条件下アンモ
ニア、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムまたは炭酸カリウムと置き換えると、不満足な
結果となった。
ニア、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムまたは炭酸カリウムと置き換えると、不満足な
結果となった。
一般式(II)で示される化合物は２つの立体異性体の形で
存在し、さらにそれぞれ２つの光学異性体の形で存在す
る。この異性体またはその混合物はすべてこの発明で用
いられ、一般式（Ｉ）で示される対応する異性体をもた
らす。
存在し、さらにそれぞれ２つの光学異性体の形で存在す
る。この異性体またはその混合物はすべてこの発明で用
いられ、一般式（Ｉ）で示される対応する異性体をもた
らす。
この発明による方法は公知方法の欠点の多くを克服する
ものである。この方法によると、高純度の生成物が良好
な収率で得られ、安全かつ経済的であり、比較的安価で
非毒性で不燃性の溶媒を使用し、無水状態を要求しない
ので脱水剤の使用も必要ではない。さらに、一般式
（Ｉ）〔ここでＲは水素を表わす〕の化合物を精製する
必要がなく、直接アルチル化して一般式（Ｉ）〔ここで
Ｒはアセチルを表わす〕の化合物が得られる。したがっ
て少なくとも１つの化学的ステップを省くものである。
ものである。この方法によると、高純度の生成物が良好
な収率で得られ、安全かつ経済的であり、比較的安価で
非毒性で不燃性の溶媒を使用し、無水状態を要求しない
ので脱水剤の使用も必要ではない。さらに、一般式
（Ｉ）〔ここでＲは水素を表わす〕の化合物を精製する
必要がなく、直接アルチル化して一般式（Ｉ）〔ここで
Ｒはアセチルを表わす〕の化合物が得られる。したがっ
て少なくとも１つの化学的ステップを省くものである。
一般式(II)の化合物は、自体公知の方法、例えばエッチ
・クギタ等、ケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）（東京）第１８巻、
２２８および２０２８頁（１９７０年）および第１９
巻、５９３頁（１９７１年）に記載された方法などによ
り製造される。
・クギタ等、ケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ブレタン（Chem.Pharm.Bull.）（東京）第１８巻、
２２８および２０２８頁（１９７０年）および第１９
巻、５９３頁（１９７１年）に記載された方法などによ
り製造される。
以下の実施例によりこの本明を説明するが、これらに限
定されるわけではない。
定されるわけではない。
実施例１ シス（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−ア
セチルオキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピ
ン−４−（５Ｈ）−オン3.４３ｇ、２−（ジメチルアミ
ノ）エチルクロライド塩酸塩3.６ｇおよび水酸化カルシ
ウム1.８７ｇを、メチレンクロライド６０m1および水１
０m1に加えた。得られた混合物を相間で強く攪拌し、ト
リエチルベンジルアンモニウムクロライド0.２ｇを加え
た。次に、反応混合物を５０°まで加熱し、その温度の
まま２４時間攪拌を続けた。冷却後、有機相を分離し、
水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、濃縮乾固し、イソプロピルアルコール７５m1および
イソプロパノールに溶かした２５％塩化水素２m1を、得
られた粗ジルチアゼム塩基に加え、混合物を０°に冷却
した。ジルチアゼム3.２ｇを取した。mp２１１〜２１
５°、〔α〕Ｄ＋１１２（Ｃ＝１、Ｈ２Ｏ） 実施例２ シス（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−ア
セチルオキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン3.４３ｇ、２−（ジメチルアミ
ノ）エチルクロライド塩酸塩3.６ｇおび水酸化バリウム
6.３８ｇを、メチレンクロライド６０m1および水１０m1
に加えた。得られた混合物を相間で強く攪拌し、トリエ
チルベンジルアンモニウムクロライド0.２ｇを加えた。
次に、反応混合物を40゜に加熱し、そのままの温度で２
４時間攪拌を続けた。冷却後、有機相を分離し、水で１
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、次い
で溶媒を回転蒸発により除去した。、イソプロピルアル
コール７５m1およびイソプロパノールに溶かした２５％
塩化水素２m1を、こようにして得られた粗ジルチアゼム
塩基に加え、次いで混合物を０°に冷却した。ジルチア
ゼム塩酸塩3.３ｇを取した。mp２１１〜２１５°、
〔α〕Ｄ＋１１４（Ｃ＝１、Ｈ２Ｏ）。
セチルオキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピ
ン−４−（５Ｈ）−オン3.４３ｇ、２−（ジメチルアミ
ノ）エチルクロライド塩酸塩3.６ｇおよび水酸化カルシ
ウム1.８７ｇを、メチレンクロライド６０m1および水１
０m1に加えた。得られた混合物を相間で強く攪拌し、ト
リエチルベンジルアンモニウムクロライド0.２ｇを加え
た。次に、反応混合物を５０°まで加熱し、その温度の
まま２４時間攪拌を続けた。冷却後、有機相を分離し、
水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、濃縮乾固し、イソプロピルアルコール７５m1および
イソプロパノールに溶かした２５％塩化水素２m1を、得
られた粗ジルチアゼム塩基に加え、混合物を０°に冷却
した。ジルチアゼム3.２ｇを取した。mp２１１〜２１
５°、〔α〕Ｄ＋１１２（Ｃ＝１、Ｈ２Ｏ） 実施例２ シス（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−ア
セチルオキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン3.４３ｇ、２−（ジメチルアミ
ノ）エチルクロライド塩酸塩3.６ｇおび水酸化バリウム
6.３８ｇを、メチレンクロライド６０m1および水１０m1
に加えた。得られた混合物を相間で強く攪拌し、トリエ
チルベンジルアンモニウムクロライド0.２ｇを加えた。
次に、反応混合物を40゜に加熱し、そのままの温度で２
４時間攪拌を続けた。冷却後、有機相を分離し、水で１
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、次い
で溶媒を回転蒸発により除去した。、イソプロピルアル
コール７５m1およびイソプロパノールに溶かした２５％
塩化水素２m1を、こようにして得られた粗ジルチアゼム
塩基に加え、次いで混合物を０°に冷却した。ジルチア
ゼム塩酸塩3.３ｇを取した。mp２１１〜２１５°、
〔α〕Ｄ＋１１４（Ｃ＝１、Ｈ２Ｏ）。
実施例３ シス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエチル）2,３
−ジヒドロ−1,５−ベンンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オ
ン7.４ｇを乾燥トルエン３５m1に溶かした無水酢酸4.０
８ｇに加えた。混合物を３時間加熱還流した。次いで、
混合物を攪拌しながら40゜に冷却し、次いで水１２m1を
加えた。重炭酸ナトリウム７ｇを２〜３時間かけて滴下
し、pH7.５にした。有機相を分離し、少量の水で洗浄
し、次に、共沸蒸留により乾燥した。残留物を5゜に冷却
し、ついでイソプロピルアルコール４m1に溶かした塩化
水素0.８ｇを加え、０〜５°で２時間攪拌を続けた。得
られた結晶を過し、冷トルエン５m1で２回洗浄し、減
圧乾燥して粗ジルチルアゼム塩酸塩8.３ｇを得た。イソ
プロパノール２００m1から１回再結晶化させて塩化ジル
チアゼム7.９５ｇを得た、mp215゜。母液を濃縮後、さら
に純粋ジルチアゼム0.２５ｇを回収した。
ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエチル）2,３
−ジヒドロ−1,５−ベンンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オ
ン7.４ｇを乾燥トルエン３５m1に溶かした無水酢酸4.０
８ｇに加えた。混合物を３時間加熱還流した。次いで、
混合物を攪拌しながら40゜に冷却し、次いで水１２m1を
加えた。重炭酸ナトリウム７ｇを２〜３時間かけて滴下
し、pH7.５にした。有機相を分離し、少量の水で洗浄
し、次に、共沸蒸留により乾燥した。残留物を5゜に冷却
し、ついでイソプロピルアルコール４m1に溶かした塩化
水素0.８ｇを加え、０〜５°で２時間攪拌を続けた。得
られた結晶を過し、冷トルエン５m1で２回洗浄し、減
圧乾燥して粗ジルチルアゼム塩酸塩8.３ｇを得た。イソ
プロパノール２００m1から１回再結晶化させて塩化ジル
チアゼム7.９５ｇを得た、mp215゜。母液を濃縮後、さら
に純粋ジルチアゼム0.２５ｇを回収した。
実施例４ シス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン
−４−（５Ｈ）−オン３ｇ、水酸化バリウム８水和物6.
４ｇおよびトリエチルベンジルアンモニウムクロライド
0.２ｇを、強く機械的攪拌しながらメチレンクロライド
６０m1と水１０m1に加えた。２−（ジメチルアミノ）エ
チルクロライド塩酸塩3.２ｇと水５m1からなる溶液を５
分間前記混合物に加えた。室温で１時間、次いで４0゜で
６時間攪拌を続けた。室温まで冷却後水相を分離して捨
て、次いで減圧留去した。
ヒドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン
−４−（５Ｈ）−オン３ｇ、水酸化バリウム８水和物6.
４ｇおよびトリエチルベンジルアンモニウムクロライド
0.２ｇを、強く機械的攪拌しながらメチレンクロライド
６０m1と水１０m1に加えた。２−（ジメチルアミノ）エ
チルクロライド塩酸塩3.２ｇと水５m1からなる溶液を５
分間前記混合物に加えた。室温で１時間、次いで４0゜で
６時間攪拌を続けた。室温まで冷却後水相を分離して捨
て、次いで減圧留去した。
得られた粗シス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエ
チル）−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンを、トルエン５０m1に溶かし、次いで
１％塩酸５０m1で抽出した。酸性抽出物を過剰の重炭酸
ナトリウムで塩基性にし、次いでトルエン５０m1で抽出
した。次に、有機層を分離し、ディーンスターク装置を
用いて共沸蒸留により乾燥した。無水酢酸1.８５ｇを乾
燥した有機層に加え、生成した混合物を前記実施例３と
同様に処理してジルチアゼム塩酸塩3.９７ｇを得た。
ル）−３−ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエ
チル）−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンを、トルエン５０m1に溶かし、次いで
１％塩酸５０m1で抽出した。酸性抽出物を過剰の重炭酸
ナトリウムで塩基性にし、次いでトルエン５０m1で抽出
した。次に、有機層を分離し、ディーンスターク装置を
用いて共沸蒸留により乾燥した。無水酢酸1.８５ｇを乾
燥した有機層に加え、生成した混合物を前記実施例３と
同様に処理してジルチアゼム塩酸塩3.９７ｇを得た。
実施例５ トリエチルベンジルアンモニウムクロライド0.２ｇ、シ
ス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン３ｇ、水酸化カルシウム1.５ｇおよび
水５m1に溶かした２−（ジメチルアミノ）エチルクロラ
イド塩酸塩3.２ｇを、強く機械的攪拌をしながらメチレ
ン６０m1および水１０m1に加えた。得られた混合物を室
温で一夜、次いで４0゜で２４時間攪拌した。室温に冷却
後、水相を分離廃棄した、メチレンクロライドを減圧下
に除去した。
ス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン３ｇ、水酸化カルシウム1.５ｇおよび
水５m1に溶かした２−（ジメチルアミノ）エチルクロラ
イド塩酸塩3.２ｇを、強く機械的攪拌をしながらメチレ
ン６０m1および水１０m1に加えた。得られた混合物を室
温で一夜、次いで４0゜で２４時間攪拌した。室温に冷却
後、水相を分離廃棄した、メチレンクロライドを減圧下
に除去した。
得られた粗シス−（＋）−２（4′−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエ
チル）−2,３−ジヒドロー1,５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンをトルエン５０m1に溶かし、次いで２％
塩酸５０m1で抽出した。酸性抽出物を過剰の重炭酸ナト
リウムで処理し、次にトルエン５０m1で抽出した。次い
で有機層を分離し、ディーンスターク装置を用いて共沸
蒸留により乾燥した。
ル）−３−ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエ
チル）−2,３−ジヒドロー1,５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンをトルエン５０m1に溶かし、次いで２％
塩酸５０m1で抽出した。酸性抽出物を過剰の重炭酸ナト
リウムで処理し、次にトルエン５０m1で抽出した。次い
で有機層を分離し、ディーンスターク装置を用いて共沸
蒸留により乾燥した。
無水酢酸1.８５ｇを乾燥した有機層に加え、生成した混
合物を前記実施例３と同様に処理してジルチアゼム塩酸
塩3.８８ｇを得た。
合物を前記実施例３と同様に処理してジルチアゼム塩酸
塩3.８８ｇを得た。
実施例６ トリエチルベンジルアンモニウムクロライド0.２ｇ、シ
ス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン３ｇおよび水酸化バリウム８水和物6.
４ｇを激しく攪拌しながらメチレンクロライド６０m1お
よび水１０m1に加えた。２−（ジメチルアミノ）エチル
クロライド塩酸塩3.２ｇと水５m1からなる溶液を５分間
で前記混合物に滴下した。室温で１時間、次いで４0゜で
２４時間攪拌を続けた。室温まで冷却後水相を分離して
捨て、メチレンクロライドを減圧下除去した。石油エー
テル（４０〜６0゜）を粘稠性残留物に加えると共に結晶
化を誘発した。得られた結晶を過し、減圧下乾燥して
シス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエチル）−2,
３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン3.７ｇを得た。mp８８〜９０°、〔α〕▲27 D▼＋
１６９（Ｃ＝0.２５、ＣＨ３ＯＨ）。
ス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン３ｇおよび水酸化バリウム８水和物6.
４ｇを激しく攪拌しながらメチレンクロライド６０m1お
よび水１０m1に加えた。２−（ジメチルアミノ）エチル
クロライド塩酸塩3.２ｇと水５m1からなる溶液を５分間
で前記混合物に滴下した。室温で１時間、次いで４0゜で
２４時間攪拌を続けた。室温まで冷却後水相を分離して
捨て、メチレンクロライドを減圧下除去した。石油エー
テル（４０〜６0゜）を粘稠性残留物に加えると共に結晶
化を誘発した。得られた結晶を過し、減圧下乾燥して
シス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエチル）−2,
３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン3.７ｇを得た。mp８８〜９０°、〔α〕▲27 D▼＋
１６９（Ｃ＝0.２５、ＣＨ３ＯＨ）。
実施例７ シス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン３ｇおよび水酸化バリウム８水和物
6.４ｇを激しく攪拌しながらクロロホルム６０m1と水１
０m1に加えた。２−（ジメチルアミノ）エチルクロライ
ド塩酸塩3.２ｇと水５m1からなる溶液を５分間かけて前
記混合物に滴下した。室温で２４時間、次いで４0゜で８
時間攪拌を続けた。室温まで冷却後水相を分離除去し、
クロロホルムを減圧下除去した。石油エーテル（４０〜
６0゜）を粘稠性残渣に加えて結晶化した。沈殿した結晶
を過、減圧下乾燥してシス−（＋）−２−（4′−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（2′−ジメ
チルアミノエチル）−2,３−ジヒドロー1,５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン3.６３ｇを得た。mp８8゜、 ▲〔α〕22 D▼＋１６９（Ｃ＝0.２５、ＣＨ３ＯＨ） 実施例８ トリエチルベンジルアンモニウムクロライド0.４ｇ、シ
ス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン６ｇおよび水酸化バリウム８水和物１
4.８ｇを激しく攪拌しながらクロロホルム１２０m1と水
１４m1に加えた。２−（ジメチルアミノ）エチルクロラ
イド塩酸塩6.４ｇと水１０m1からなる溶液を５のうちに
前記混合物に滴下した。室温で１７時間、次いで６0゜で
２時間攪拌を続けた。室温まで冷却後、末反応の水酸化
バリウム８水和物を過し、水相を分離後捨て、クロロ
ホルムを減圧下除去した。
ヒドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン３ｇおよび水酸化バリウム８水和物
6.４ｇを激しく攪拌しながらクロロホルム６０m1と水１
０m1に加えた。２−（ジメチルアミノ）エチルクロライ
ド塩酸塩3.２ｇと水５m1からなる溶液を５分間かけて前
記混合物に滴下した。室温で２４時間、次いで４0゜で８
時間攪拌を続けた。室温まで冷却後水相を分離除去し、
クロロホルムを減圧下除去した。石油エーテル（４０〜
６0゜）を粘稠性残渣に加えて結晶化した。沈殿した結晶
を過、減圧下乾燥してシス−（＋）−２−（4′−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（2′−ジメ
チルアミノエチル）−2,３−ジヒドロー1,５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン3.６３ｇを得た。mp８8゜、 ▲〔α〕22 D▼＋１６９（Ｃ＝0.２５、ＣＨ３ＯＨ） 実施例８ トリエチルベンジルアンモニウムクロライド0.４ｇ、シ
ス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン６ｇおよび水酸化バリウム８水和物１
4.８ｇを激しく攪拌しながらクロロホルム１２０m1と水
１４m1に加えた。２−（ジメチルアミノ）エチルクロラ
イド塩酸塩6.４ｇと水１０m1からなる溶液を５のうちに
前記混合物に滴下した。室温で１７時間、次いで６0゜で
２時間攪拌を続けた。室温まで冷却後、末反応の水酸化
バリウム８水和物を過し、水相を分離後捨て、クロロ
ホルムを減圧下除去した。
得られた粗シス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエ
チル）−2,３−ジヒドロー1,５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンをトルエン５０m1に溶かし、次いで2.８
％塩酸１００m1で抽出した。酸性抽出物を過剰の重炭酸
ナトリウムで処理し、次いでトルエン１００m1で抽出し
た。有機層を分離し、ディーンスターク装置を用いて共
沸蒸留により乾燥した。無水酢酸４ｇを乾燥した有機層
に加え、生成した混合物を前記実施例３と同様に処理し
てジルチアゼム塩酸塩7.６ｇを得た。mp２１２°、▲
〔α〕20 D▼＋１１7.９７（Ｃ＝１、Ｈ２Ｏ）。
ル）−３−ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエ
チル）−2,３−ジヒドロー1,５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンをトルエン５０m1に溶かし、次いで2.８
％塩酸１００m1で抽出した。酸性抽出物を過剰の重炭酸
ナトリウムで処理し、次いでトルエン１００m1で抽出し
た。有機層を分離し、ディーンスターク装置を用いて共
沸蒸留により乾燥した。無水酢酸４ｇを乾燥した有機層
に加え、生成した混合物を前記実施例３と同様に処理し
てジルチアゼム塩酸塩7.６ｇを得た。mp２１２°、▲
〔α〕20 D▼＋１１7.９７（Ｃ＝１、Ｈ２Ｏ）。
実施例９ シス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン６ｇおよび水酸化バリウム８水和物
6.４ｇを、激しく機械的攪拌しながら1,２−ジクロロエ
タン１２０m1および水１４m1に加えた。２−（ジメチル
アミノ）エチルクロライド塩酸塩6.４ｇと水１０m1から
なる溶液を５分かけて前記混合物に滴下した。室温で１
時間、次いで７0゜で1.５時間攪拌を続けた。室温まで冷
却後、未反応の水酸化バリウム８水和物を過し、水相
を分離廃棄し、1,２−ジクロロエタンを減圧下除去し
た。
ヒドロキシ−2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン６ｇおよび水酸化バリウム８水和物
6.４ｇを、激しく機械的攪拌しながら1,２−ジクロロエ
タン１２０m1および水１４m1に加えた。２−（ジメチル
アミノ）エチルクロライド塩酸塩6.４ｇと水１０m1から
なる溶液を５分かけて前記混合物に滴下した。室温で１
時間、次いで７0゜で1.５時間攪拌を続けた。室温まで冷
却後、未反応の水酸化バリウム８水和物を過し、水相
を分離廃棄し、1,２−ジクロロエタンを減圧下除去し
た。
粗シス−（＋）−２−（4′−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエチル）−
2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンをトルエン５０m1に溶かし、次いで過剰の重炭酸
ナトリウムで処理し、次いでトルエン１００m1で抽出し
た。有機層を分離し、ディーンスターク装置を用い共沸
蒸留により乾燥した。無水酢酸3.７ｇを加え、生成した
混合物を前記実施例３と同様にして処理し、ジルアチア
ゼム塩酸塩6.９４ｇを得た。mp２１２〜２１3゜。
−ヒドロキシ−５−（2′−ジメチルアミノエチル）−
2,３−ジヒドロ−1,５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンをトルエン５０m1に溶かし、次いで過剰の重炭酸
ナトリウムで処理し、次いでトルエン１００m1で抽出し
た。有機層を分離し、ディーンスターク装置を用い共沸
蒸留により乾燥した。無水酢酸3.７ｇを加え、生成した
混合物を前記実施例３と同様にして処理し、ジルアチア
ゼム塩酸塩6.９４ｇを得た。mp２１２〜２１3゜。
実施例１０ トルエチルベンジルアンモニウムクロライド0.２ｇ、ト
ランス− −２−（4′−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
2,３−ジヒドロー1.５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン３ｇおよびバリウム８水和物6.４ｇを激しく攪拌
しながら1,２−ジクロロエタン６０m1および水７m1に加
えた。２−（ジメチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩
3.２ｇと水５m1からなる溶液を５分で前記混合物に滴下
した。室温で１時間、次いで７0゜で1,５時間攪拌を続け
た。室温まで冷却後、水相を分離除去し、1,２−ジクロ
ロエタンを減圧下除去した。残留物をトルエン５０m1に
溶かし、次に３％HCl５０m1で抽出した。酸性抽出物を
過剰の重炭酸ナトリウム溶液で処理し、次にトルエン５
０m1で抽出した。トルエンを減圧下除去してトタンス− −２−（４′−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
５−（２′−ジメチルアミノエチル）−2,３−ジヒドロ
ー1,５−ベンジチアゼピン−４（５Ｈ）−オン3.５ｇを
得た。mp１１５〜１１７°。
ランス− −２−（4′−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
2,３−ジヒドロー1.５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン３ｇおよびバリウム８水和物6.４ｇを激しく攪拌
しながら1,２−ジクロロエタン６０m1および水７m1に加
えた。２−（ジメチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩
3.２ｇと水５m1からなる溶液を５分で前記混合物に滴下
した。室温で１時間、次いで７0゜で1,５時間攪拌を続け
た。室温まで冷却後、水相を分離除去し、1,２−ジクロ
ロエタンを減圧下除去した。残留物をトルエン５０m1に
溶かし、次に３％HCl５０m1で抽出した。酸性抽出物を
過剰の重炭酸ナトリウム溶液で処理し、次にトルエン５
０m1で抽出した。トルエンを減圧下除去してトタンス− −２−（４′−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
５−（２′−ジメチルアミノエチル）−2,３−ジヒドロ
ー1,５−ベンジチアゼピン−４（５Ｈ）−オン3.５ｇを
得た。mp１１５〜１１７°。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−99471（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−29779（ＪＰ，Ａ)
Claims (11)
- 【請求項１】一般式(II) 〔式中、Ｒは水素またはアセチルを表わす〕 で示される化合物を、水酸化カルシウムまたは水酸化バ
リウムの存在下、水と不燃性脂肪族ポリ塩素化炭化水素
溶媒からなる２相系中において２−（ジメチルアミノ）
エチルクロライドと反応させることからなる、一般式
（Ｉ） 〔式中、Ｒは前記と同意義〕 で示されるベンゾチアゼピン誘導体またはその酸付加塩
の製造方法。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）の化合物を好適な溶媒中、適
当な無機または有機酸と反応させることにより、前記化
合物を酸付加塩に転化する、特許請求の範囲第１項記載
の方法。 - 【請求項３】一般式（Ｉ）〔ここでＲは水素を表わす〕
で示される化合物を精製せずに直接アセチル化する、特
許請求の範囲第１または２項記載の方法。 - 【請求項４】15゜ないし脂肪族ポリ塩素化炭化水素溶媒
の還流温度の間の温度、好ましくは25゜ないし70゜で反応
を行なう特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項５】脂肪族ポリ塩素化炭化水素溶媒がメチレン
クロライド、クロロホルムおよび1,２−ジクロロエタン
からなる群から選ばれたものである、特許請求の範囲第
１〜４項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】好ましくはトリエチルベンジルアンモニウ
ムクロライドおよびジデシルメチルアンモニウムブロマ
イドからなる群から選ばれた、好適な第四級アンモニウ
ムハライドの存在下反応を行なう特許請求の範囲第１〜
５項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】用いる水酸化カルシウムまたは水酸化バリ
ウムの量が一般式(II)の化合物１モル当たり１〜３、好
ましくは１モル当たり２〜2.５モルである、特許請求の
範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】使用する脂肪族ポリ塩素化炭化水素溶媒の
量が一般式(II)の化合物１ｇ当たり１５〜４０m1、好ま
しくは１ｇ当たり１５〜２５m1である、特許請求の範囲
第１〜７項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】使用する水の量が一般式(II)の化合物１ｇ
当たり３〜１０m1、好ましくは１ｇ当たり４〜６m1であ
る、特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項１０】脂肪族塩素化炭化水素溶媒と水の比率が
２：１〜１０：１である、特許請求の範囲第１〜９項の
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】第四級アンモニウムハライドが存在する
場合、一般式(II)の化合物の重量の１〜１０％、好まし
くは６〜８％である、特許請求の範囲第６項に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL71538A IL71538A (en) | 1984-04-13 | 1984-04-13 | Process for the preparation of benzothiazepine derivatives |
| IL71538 | 1984-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61118377A JPS61118377A (ja) | 1986-06-05 |
| JPH06768B2 true JPH06768B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=11054990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60079156A Expired - Lifetime JPH06768B2 (ja) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4566995A (ja) |
| EP (1) | EP0158303B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06768B2 (ja) |
| AT (1) | ATE65083T1 (ja) |
| CA (1) | CA1223585A (ja) |
| DE (1) | DE3583407D1 (ja) |
| ES (1) | ES8603704A1 (ja) |
| IL (1) | IL71538A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
| IT1244878B (it) * | 1990-12-11 | 1994-09-12 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-!2-( dimetilammino)etil!-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin- 4-(5h)-one cloridrato |
| IL123352A0 (en) | 1997-02-27 | 1998-09-24 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| US7887410B2 (en) | 2001-10-02 | 2011-02-15 | Universal Entertainment Corporation | Gaming machine |
| US8025563B2 (en) | 2001-10-02 | 2011-09-27 | Universal Entertainment Corporation | Gaming machine |
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|---|---|---|---|---|
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| GB1236467A (en) * | 1967-10-28 | 1971-06-23 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| JPS57136581A (en) * | 1981-02-18 | 1982-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | Preparation of 1,5-benzothiazepin derivative |
| JPS5829779A (ja) * | 1981-08-17 | 1983-02-22 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | Ｎ−アミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
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-
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- 1985-04-01 US US06/718,100 patent/US4566995A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1985-04-05 AT AT85104182T patent/ATE65083T1/de not_active IP Right Cessation
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Also Published As
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|---|---|
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