JPH0665301A - 置換フェニル酢酸のエステルおよびアミド - Google Patents

置換フェニル酢酸のエステルおよびアミド

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JPH0665301A JP3289964A JP28996491A JPH0665301A JP H0665301 A JPH0665301 A JP H0665301A JP 3289964 A JP3289964 A JP 3289964A JP 28996491 A JP28996491 A JP 28996491A JP H0665301 A JPH0665301 A JP H0665301A
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    • C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 結腸のポリ−プを治療または防止するための
組成物並びに方法を提供する。 【構成】 以下の一般式の化合物： 〔式中、Ｑは少なくとも1000の分子量を有し、少なくと
も２個の第一および／または第二アミノ基および／また
はヒドロキシル基を含むポリマーまたは巨大分子構造の
脱プロトン化残基を表し、ｎは少なくとも２の整数であ
り、R1およびR2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原
子、（ハロ）アルキル基、アルケニル基またはアルキニ
ル基を表し、R3はハロゲン原子、（ハロ）アルキル基、
シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、
アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、ア
ルキルチオ基、ベンゾイル基、フェニル基、フェノキシ
基等を表す。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は結腸のポリ−プを治療ま
たは防止するための組成物並びに方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】毎年、米国内だけでも、約60,000人もの
人々が結腸癌で死亡し、かつ150,000人を越える新たな
結腸癌患者が診断により発見されている。米国全人口に
対して、各個人は6%の結腸癌罹患率を有し、米国におけ
る癌の第二の主要な形態をなしている。結腸癌は西欧に
おいても高い罹患率を示している。
【０００３】今日まで、最近の数十年間に及ぶ５−年生
存率における変動が無かったことを反映して、結腸直腸
癌の予防並びに治療に関してはほんの僅かに進展したに
過ぎない。この癌の唯一の治癒はその極めて初期におけ
る外科手術によるもののみである。不幸にも、これら癌
の殆どはその発見が遅過ぎるために、外科手術で治癒せ
しめることができない。というのは、おおくの患者は該
疾病がかなり進行するまでその症状を自覚しないからで
ある。
【０００４】結腸癌の発生率は、特に40才以降は年齢と
共に増大する。米国並びに西欧の人々の平均年齢は増加
しつつあるので、結腸直腸癌の罹患率は将来も増大する
であろう。これらの厳然たる統計的事実にてらして、最
近の研究努力は結腸癌の予防に集中されている。結腸癌
は通常ポリ−プとして知られる、先存する良性の増殖に
より生ずる。その予防的研究は結腸ポリ−プの確認と切
除とを強調している。ポリ−プは、X-線および／または
結腸鏡により確認され、通常は該結腸鏡に取りつけられ
た装置により除去されている。近年における結腸X-線お
よび結腸鏡の高頻度での利用により、１年当たりの結腸
癌に罹患した個体数の４〜６倍もの多くの前癌性ポリ−
プが臨床的に検出されている。過去５年間だけでも、米
国内で３百50万乃至５百50万の人々が腺癌様の結腸ポリ
−プをもつと診断されるものと見積もられており、また
より多くの人々がこのような症状をもつかあるいはこの
症状に罹り易いものと見積もられるが、まだ診断はされ
ていない。事実、40才を越える人々の10-12%が臨床的に
有意の腺癌様のポリ−プをもつものと予想される。
【０００５】ポリ−プの除去は外科手術または光ファイ
バ−内視鏡ポリ−プ切除術(fiber-optic endoscopic po
lypectomy)のいずれかにより実施されているが、これら
は不快であり、経費が嵩み（一回のポリ−プ切除術の費
用は内視鏡治療に対して1,000$〜1,500$および外科手術
に対してはそれ以上かかる）、また少ないが有意の結腸
穿孔の危険性を有する。全体として、米国では年間約25
億ドルが、結腸癌の治療および予防に対して費やされて
いる。
【０００６】上記の如く、各ポリ−プは、それが癌に進
行する可能性を有している。癌の可能性はポリ−プを切
除することにより減少する。しかしながら、これらの多
くの患者は将来再びポリ−プを発生する可能性をもつこ
とが立証されている。従って、該患者をその後の生活に
おいて、定期的にポリ−プの再発に関して監視する必要
がある。
【０００７】多くの場合において（即ち、所謂通常の散
発性のポリ−プの場合）、ポリ−プの切除は癌の危険率
を減ずるのに有効であろう。これら症例の僅かな比率
（即ち、所謂ポリポ−シス症候群の場合）においては、
結腸全体またはその一部を除去する必要がある。従っ
て、通常の散発性のポリ−プとポリポ−シス症候群との
間の差異は極めて大きい。通常の散発性のポリ−プの症
例は比較的少数のポリ−プにより特徴ずけられ、その各
々は通常結腸を完全に残したまま除去できる。しかしな
がら、これとは逆にポリポ−シス症候群の症例は多数の
ポリ−プ（例えば、数百またはそれ以上）の存在により
特徴ずけられ、いくつかの症例では結腸がポリ−プで完
全に覆われており、このことは結腸を外科的に切除する
ことなしに、該ポリ−プを安全に切除することを不可能
としている。各ポリ−プは明らかに癌に進行する危険性
を有するので、ポリポ−シス症候群に罹患した患者は、
未処理のままにしておけば、必ず癌に進行する。これら
患者の多くは、外科手術の結果として生活様式を大幅に
変えることを余儀無くされる。患者は厳密な食事制限を
受け、その多くの者は瘻造設された器具を携帯して、腸
内排泄物を収集しなければならない。
【０００８】最近、もともとは関節炎を治療するために
開発された数種の非ステロイド系の抗炎症薬（"NSAID
s"）が、ポリ−プを阻害しかつこれを排除する上で有効
であることが示された。患者がこの薬剤を摂取した場合
には、ポリ−プは見掛け上消失する。しかしながら、通
常入手できるNSAIDsの予防薬としての使用は、たとえポ
リポ−シス症候群の予防的使用であっても、胃腸の刺激
および潰瘍形成を包含する重度の副作用をもつことが示
されている。このような合併症のために、一旦NSAID 治
療を中止すると、特にポリポ−シス症候群に罹患した患
者ではポリ−プが再発する。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は結腸の
ポリ−プを治療または防止するための組成物並びに方法
を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、ポリ−プを阻
止し、かつこれを排除する上で有効な、以下の一般式Ｉ
の新規な化合物に関する：
【００１１】
【化３】 該一般式において、Ｑは少なくとも1000の分子量を有
し、少なくとも２個の第一および／または第二アミノ基
および／またはヒドロキシル基を含むポリマーまたは巨
大分子構造の脱プロトン化残基を表し、ｎは少なくとも
２の整数であり、R1およびR2はそれぞれ独立に水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基およびハロアルキル基からなる群から選ばれる基
を表し、R3はハロゲン原子およびアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ−置換アルキ
ルシクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケ
ニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルアミノ、アル
ケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルフォニ
ル、アルケニルスルフォニル、アルキニルスルフォニ
ル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、
アルキニルスルフィニル、アルキルスルフェニル、アル
ケニルスルフェニル、アルキニルスルフェニル、ピロリ
ル、ピペリジニル、ベンゾイル、イミダゾ−ルピリジニ
ル、イソインドリル、オキソ−置換イソインドリル、チ
オニルカルボニル、フェニル、フェノキシおよびハロ−
置換フェノキシ基からなる群から選ばれる一種以上の基
を表す。
【００１２】本発明は、また通常の散発性ポリ−プおよ
びポリポ−シス症候群に罹患した患者を治療する方法に
も関連し、該方法は上記式Ｉの化合物（該化合物におい
て、ｎおよびR1〜R3は上記定義通りであり、Ｑはポリア
ミノまたはポリヒドロキシ化合物の脱プロトン化残基を
表す）の生理的に有効な量を、このような治療が必要と
される患者に投与することからなる。
【００１３】上記の如く、本発明は上記式Ｉの化合物並
びに該化合物を投与することにより通常の散発性ポリ−
プおよびポリポ−シス症候群に罹患した患者を治療する
方法に関する。本発明の好ましい化合物は以下の式Ｉで
示されるものであり：
【００１４】
【化４】 ここで、R1は水素原子であり、かつR2はアルキル基であ
る。最も好ましい化合物は、該一般式においてR1が水素
原子であり、R2がアルキル基であり、かつR3が分岐アル
キル基、アルケニルオキシ基、アルケニルアミノ基、ピ
ロリル基、イソインドリル基、m-またはp-フェノキシ基
またはフェナルコキシ基、ベンゾイル基またはチオニル
カルボニル基であるような化合物である。
【００１５】本発明の化合物の例は、ポリイブプロフェ
ニルアミドエチルセルロ−ス、4-ポリイソブチルフェニ
ルアセテ−トとポリビニルアルコ−ルとの複合体、ポリ
ピロプロフェニル(polypiroprofenyl)キトサン、ポリ-
ε-(4-ピペリジノフェニル）アセチルリジン、ポリフェ
ネロラシル(polyfeneloracyl) メチルセルロ−ス、ポリ
アクロフェナシル(polyaclofenecyl) キトサン、ポリビ
ニルアルコ−ルのポリインドプロフェニルエステル、ポ
リ-4- ピロリノフェニルアセタミドエチルセルロ−ス、
ポリビニルアルコ−ルのポリフェノプロフェニル(polyf
enoprofenyl)エ−テル、ポリ-3- フェノキシフェニルア
セチルキトサン、ポリスプロフェニル(polysuprofenyl)
キトサン、ポリブチブフェニルアミドエチル(polybutib
ufenylamidoethyl) セルロ−ス、ポリケトプロフェニル
(polyketoprofenyl)キトサン、およびメチルセルロ−ス
のポリ-3- ベンゾイルフェニルアセチルエ−テルを包含
する。
【００１６】ここで使用する用語「ハロ」または「ハロ
ゲン」はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨ−ド基を表
す。また、用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖もしく
は環式基、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むものを
意味する。用語「アルコキシ」は直鎖または分岐鎖もし
くは環式基、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むもの
を意味する。「アルケニル」および「アルキニル」は直
鎖または分岐鎖の基、好ましくは２〜５個の炭素原子を
含むものを意味する。用語「ハロアルキル」は１以上の
ハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。用語
「低級アルキル」とはC1〜C5アルキル基を意味する。用
語「オキソ−置換アルキルシクロアルキル」とはアルキ
レン部分を介して該フェニル部分に結合したオキソ−置
換シクロアルキルを含むアルキル基を意味する。
【００１７】ここで使用する用語巨大分子、巨大分子構
造またはポリマーとは、少なくとも２個の第一および／
または第二アミノ基、および／またはヒドロキシル基を
有する分子を意味する。このようなアミノ−含有ポリマ
ーまたは巨大分子はポリビニルアミン、ポリアリルアミ
ン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリアミノ酸、ポ
リアミン交換樹脂（例えば、アンバ−ライト(Amberlit
e))、ポリアミノアルカンなどを包含する。ヒドロキシ
基含有ポリマーまたは巨大分子はポリヒドロキシアルカ
ン、ポリビニルアルコ−ル、炭水化物（例えば、スクロ
−ス）、ポリエチレングリコ−ルなどである。用語「脱
プロトン化残基」とは、少なくともいくつかの（全部で
はない）アミノおよび／またはヒドロキシル基が該巨大
分子またはポリマー上で脱プロトン化されている状態を
も包含する。
【００１８】公知のNSAID の結腸ポリ−プに及ぼす効果
が、実際のところ該薬剤に対する局所的な暴露により達
成されるという驚くべき発見からすれば、本発明の化合
物は結腸ポリ−プの抑制に対して予想外の有用性をも
つ。多数の結腸ポリ−プの存在により特徴ずけられる疾
病である家族性ポリポ−シス症に罹患した患者において
この効果が見出された。結腸癌を回避する試みにおい
て、この患者には、自制性の回腸瘻またはコックス嚢(K
ock's pouch)の形成を伴う結腸の外科的摘出手術を施し
た。この希に実施される外科処置により、嚢は小腸の末
端部分から形成される。結腸の細菌環境が該嚢内で発生
し、広範な腺腫様のポリ−プ形成を生じた。ポリ−プは
小孔、即ち小腸の隣接部分から形成した該嚢の外部出口
上、および小腸の開始部分である十二指腸内でも発生し
た。
【００１９】NSAID は、経口投与した場合に、該嚢内に
局在した多数のポリ−プは消失したが、該小孔上および
十二指腸内のポリ−プは消失しなかった。この薬剤の代
謝並びに排出パタ−ンおよび該薬剤の細菌酵素活性を理
解することにより、これらの希な発見は、該薬剤の局所
的に高い濃度が該嚢中での効果の原因であったことを示
唆した。他の部分におけるポリ−プ、特に該嚢に近接す
る該小孔ポリ−プに対して応答性がないことから、該効
果は局所的であり、かつ血液−骨もしくは全身的な分配
には向かないことは明らかである。
【００２０】この局所的な効果は、特に驚くべきことで
ある。というのは、細胞がポリ−プ発生の原因であると
考えられ、かつ後の悪性化は腸の陰窩内の深部上皮細胞
のみでなく、腸壁のより深部の粘膜および漿膜層内の局
所的免疫防御機構を調節する細胞をも包含するからであ
る。本発明の化合物は大きな巨大分子構造を介して結腸
に活性薬剤を分配し、該巨大分子には該活性薬剤が結合
している。結腸細菌酵素（または他の結腸酵素）は該巨
大分子から該活性薬剤を開裂し、該活性薬剤の局所的に
高い濃度を達成し、かつ該薬剤の結腸との接触を可能と
し、結果としてポリ−プの増殖を阻害する。
【００２１】この治療の利点は、該活性薬剤が効果を発
揮すべき部分では高濃度であるが、全身的な濃度は最小
化されていることである。全身的な濃度は特に低い。と
いうのは、結腸での能動的な吸収が関与しているからで
ある。NSAID の慢性的な全身濃度の維持は、該薬剤の胃
潰瘍の高い発生率により合併症を起こし、このことは該
薬剤が長期に及ぶ予防的養生に向かないものとしている
ことから、この無視し得る全身的濃度は極めて重要であ
る。
【００２２】かくして、結腸内で所定の効果を達成する
ために活性薬剤の高い全身濃度に依存しており、その結
果胃の合併症を伴う従来の方法と対照的に、本発明の化
合物は結腸自体の上でのこれら活性薬剤の局所的作用に
もとずく従来の方法とは異なるより安全な治療法を提供
する。式Ｉの化合物は、また製薬上許容される非腸管内
注射用の、固体または液状の経口投与用の、直腸投与用
などの担体と共に組成物に処方できるが、経口投与が最
も好ましい。
【００２３】非腸管内注射用の本発明による組成物は製
薬上許容される滅菌水性または非水性溶液、懸濁液また
はエマルションであり得る。適当な非水性担体、希釈
剤、溶媒またはビヒクルの例はプロピレングリコ−ル、
例えばオリ−ブ油などの植物油およびエチルオレエ−ト
などの注射可能な有機エステルを包含する。このような
組成物は、またアジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、
乳化剤および分散剤などを含むことができる。これら
は、例えば細菌除去用フィルタ−を通して濾過すること
により、あるいは該組成物に滅菌剤を添加することによ
り滅菌することができる。また、これらは無菌固体組成
物として製造し、使用直前に滅菌した水あるいはいくつ
かの他の滅菌した注射可能な媒質に溶解することも可能
である。
【００２４】経口投与用の固体剤形はカプセル、錠剤、
丸剤、粉剤、トロ−チ剤および顆粒剤を包含する。この
ような固体状剤形では、該活性化合物は少なくとも一種
の不活性希釈剤、例えばスクロ−ス、ラクト−スまたは
澱粉などと混合される。このような剤形は、また通常行
われているように、希釈剤以外の付随的な物質、例えば
マグネシウムステアレ−トなどの滑剤をも含むことがで
きる。カプセル剤、錠剤、丸剤およびトロ−チ剤の場
合、該剤形は更に緩衝剤を含むことができる。錠剤、丸
剤および顆粒剤は、更に腸溶剤被覆を施して調製するこ
ともできる。
【００２５】経口投与用の液剤は、当分野で一般的に使
用されている水などの不活性希釈剤を含む薬理学的に許
容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよび
エリキシル剤を包含する。このような希釈剤に加えて、
該組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、
および懸濁剤、甘味料、香味料および芳香剤などを含む
こともできる。
【００２６】直腸投与用の組成物は、好ましくは坐剤で
あり、これは該活性物質のほかにココアバタ−または坐
剤用ワックスなどの賦形剤を含むことができる。本発明
の組成物の活性成分の実際の投与量は、所定の投与方法
に従って、ポリ−プ阻害活性を達成するのに必要な活性
成分の量を得るように変えることができる。従って、選
択された投与量は投与される活性化合物の性質、投与経
路、所定の治療期間、およびその他のファクタに依存す
る。必要ならば、一日当たりの投与量を、例えば１日当
たり２〜４回の多数回投与のために分割してもよい。
【００２７】本発明の化合物は、以下に示す５通りの一
般的な反応式の何れかに従って製造し得る。
【００２８】
【化５】 この反応式は、Ｑがアミノ基を有する水膨潤性ポリマー
である場合に有用である。該水溶性のカルボジイミドは
アルコ−ル性−水性相でのアシル化を可能とし、水溶性
の副生成物である尿素は水により該アシル化ポリマーか
ら除去できる。この反応式は酸クロリドまたは酸無水物
形成条件に敏感なカルボン酸でのアシル化を可能とす
る。
【００２９】S.ヒラノ(Hirano)等の方法（Carbohyd. Re
s., 1990, 201, pp. 145-149）に従ってキトサンからキ
トサンゲル(GlcN)m （ここで、ｍはキトサン分子内の繰
り返し単位の数である）を調製する。このゲルを70％の
水性メタノ−ル溶液中で、０〜５°C にて、R-カルボン
酸（GlcNに対して２当量；Ｒは式Ｉの括弧内からカルボ
ニルを除いた基を表す）および水溶性カルボジイミド
(R'-N=C=N-R'';GlcNに対して２当量）と共に３日間撹拌
する。該カルボジイミドにおいて、R'およびR''はシク
ロアルキルまたはアルキル基を表し、該反応系は該カル
ボジイミドを可溶化するために４級アンモニウムまたは
スルフォン酸塩をも含む。生成するゲルを均質化し、蒸
溜水で十分に洗浄し、５日間水（キトサン1g当たり50m
l）中でNaOH（GlcNに対して1.2 当量）と共に撹拌す
る。この混合物を均質化し、中性となるまで洗浄する。
次いで、このゲルを乾燥して、無定形粉末とする。
【００３０】
【化６】 この反応式はR-COOHとポリアミンＱとの塩がDMF に膨潤
性または可溶性である場合に有用である。カルボジイミ
ドを選択する。従って、副生成物の尿素はジクロロメタ
ンに可溶性であるので、これで抽出することにより除去
できる。水酸化ナトリウムを用いて未反応のR-COOHを抽
出する。従って、この反応式はアシル化が困難または不
完全である場合に有利である。この反応系は、特に酸ク
ロリドまたは酸無水物形成条件下で分解するようなカル
ボン酸によるアシル化を可能とする。
【００３１】(GlcN)m 「キトサン」ポリアミンまたは類
似のポリアミン"X"(0.01 mol-NH2基；ここで、ｍはポリ
アミン１分子当たりの繰り返し単位の数である）をジメ
チルフォルムアミド("DMF", 30 ml)中で50°C にて更に
溶解が見られなくなるまで急激に撹拌する。０°C に冷
却した該混合物をカルボジイミド(R'-N=C=N-R'';0.011
モル）と共に２日間撹拌を続けることにより処理する。
得られる溶液または懸濁液を氷水に注ぐ。生成する沈澱
を濾別し、水洗する。これを、(a) CH2Cl2 (2x50ml);
(b) 0.1N-NaOH (2x50ml); (c) 0.1N-HCl (2x50ml); (d)
H2O (2x50ml)および(e) エ−テル(2x50ml)と共に均質
化し、濾過することにより精製する。得られる粉末を乾
燥する。
【００３２】
【化７】 この反応式は、Ｑがジメチルフォルムアミドに可溶性ま
たは膨潤性であるヒドロキシル基含有ポリマーである場
合に有用である。ピバル酸中の嵩高いt-ブチル基はアシ
ル化を防止し、かつジメチルアミノピリジンは困難なO-
アシル化を触媒する。副生成物のピバル酸は該アシル化
ポリマーから有機溶媒（例えば、トルエン）で抽出する
ことにより除去し得る。この反応式は、アシルクロリド
合成条件に敏感なカルボン酸に対して有用である。
【００３３】無水ポリビニルアルコ−ル、メチルセルロ
−ス、または同様な膨潤性の炭水化物（〔X-OH〕m ; 0.
01M-OH; ここでｍは該ポリマー化合物のヒドロキシル基
含有繰り返し単位の数である）を無水ジメチルフォルム
アミド("DMF", 50 ml)中で50°C にて、さらなる溶解が
みられなくなるまで急激に撹拌する。これとは別に、カ
ルボン酸(RCOOH; 0.01M)を無水テトラヒドロフラン(30m
l)中に溶解する。-10°C にて、ピバロイルクロリド(0.
01 M)を添加し、次いで３級アミン(R'3N; 0.01 M;例え
ばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン）を
滴下する。沈澱したアミン塩酸塩を濾別する。この濾液
を撹拌しかつ冷却(-10°C)したポリオ−ルまたは炭水化
物混合物に滴下する。併合した混合物を、p-ジメチルア
ミノピリジン(0.0001 M)と共に-10 °C にて処理し、室
温まで放冷し、そこで15時間放置する。撹拌しつつ、ト
ルエン100 mlを添加する。この混合物をロ−タリ−エバ
ポレ−タで蒸発乾固する。生成した残渣を(a) トルエン
(100 ml); (b) 水(2x100 ml)中で均質化し、濾過する。
生成するフィルタ−ケ−キを真空下40°C にて一定重量
となるまで乾燥する。
【００３４】
【化８】 この反応式は、Ｑがジメチルフォルムアミド(DMF) 中で
膨潤性のポリマーであり、著しく反応性のアシル化剤が
必要とされる場合に有用である。この反応式は、安定な
酸クロリドを形成するカルボン酸に適している。カルボ
ン酸(R-COOH; 0.01M) を塩化チオニルまたはオキザリル
クロリド(20ml)と共に溶液が完全となり、かつガスの発
生が停止するまで還流する。過剰の試薬を蒸発により除
去する。残留する酸クロリドをテトラヒドロフラン(10m
l)で希釈して、溶液Ａを得る。
【００３５】ポリアミン (〔-X-NH2〕m ) 、例えばキト
サン、アミノエチルセルロ−ス、ポリリジン(0.01 M-NH
2)、またはポリヒドロキシ化合物( 〔-X-OH 〕m ）、例
えばポリビニルアルコ−ルまたは炭水化物（例えば、メ
チルセルロ−ス; 0.01 M-OH)を無水ジメチルフォルムア
ミド中で50°C にて、さらなる溶解がみられなくなるま
で加熱する。ピリジン(0.01 M)およびp-ジメチルアミノ
ピリジン(0.01 M)を添加する。この混合物を-10 °C に
冷却し、上記溶液Ａを撹拌しつつ徐々に添加する。室温
にて15時間放置後、トルエン(100 ml)を添加し、生成す
る溶液を真空下で蒸発する。得られる残渣を、(a) 水(2
x100 ml); (b) エ−テル(2x100 ml)で均質化し、濾過
し、乾燥する。
【００３６】
【化９】 この反応式はＱがジメチルフォルムアミドに可溶性もし
くは膨潤性のポリアミンである場合に有用である。これ
は、特に最終生成物からの副生成物、例えば塩類、酸類
または塩基類の除去が困難である場合に適している。と
いうのは、この場合、二酸化炭素および低分子量アルコ
−ルのみが副生成物として形成されるからである。この
反応は、酸クロリド合成の条件下で分解するカルボン酸
に対して有用である。
【００３７】キトサン、アミノエチルセルロ−ス、ポリ
リジンまたは同様なポリアミン（〔-X-NH2〕m ; 0.01 M
-NH2基）をジメチルフォルムアミド(30ml)中で、50°C
にて更に溶解がみられなくなるまで急激に撹拌する。カ
ルボン酸(RCOOH; 0.01 M) を無水テトラヒドロフラン(3
0ml)中に溶解する。まずトリアルキルアミン(NR'3; 0.0
1 M)、次いでアルキルクロロカ−ボネ−ト(Cl-COOR'';
0.01 M; ここでR'' はエチルまたはイソブチル基であ
る）を添加する。沈澱する塩化トリアルキルアンモニウ
ム(R'3NHCl) を濾別する。撹拌しつつ、該濾液を冷却し
た(-30°C)ポリアミン溶液に添加する。-15 °C で15時
間保存した後、該混合物を撹拌しつつ氷(300g)上に注
ぐ。該氷が融解したら、生成する沈澱を濾別し、水で十
分に洗浄し、次いで乾燥する。
【００３８】
【実施例】上記記載は以下の実施例を参照することによ
りより一層良く理解できるであろう。該実施例は例示の
目的で与えられるものであり、本発明の範囲を何等制限
するものではない。以下の実施例で使用する、化合物に
対する参照番号、例えば(1) 、(2) 、(3) 並びに置換基
に対する参照番号、例えばR 、R1、R2などは、以下の反
応式および上記式Ｉの対応する化合物および置換基を表
す。 実施例１：ポリイブプロフェニルアミノエチルセルロ−
ス イブプロフェン(0.01M) を上記反応式IVに従ってアミノ
エチルセルロ−スに結合した。より詳細には、塩化チオ
ニルをイブプロフェンの酸クロリドを形成するのに使用
した。塩基としてピリジンを使用して、この手順は所定
の化合物(R1 =H; R2=CH3; R3=4-イソブチル; Q=アミノ
エチルセルロ−ス; m ≧50; n/m ≧0.8;n≧40) を与え
た。 実施例２：ポリビニルアルコ−ルのポリ〔4-イソブチル
フェニルアセチル〕エステル a) 4- イソブチルフェニル酢酸 4-イソブチルアセトフェノン(49.4 g)、硫黄(13.6 g)お
よびモルフォリン(38ml)を16時間還流し、濃塩酸(344 m
l)および氷酢酸(206 ml)を添加し、得られた混合物を更
に７時間還流した。この混合物を冷却し、水で希釈し、
分離する油状物をエ−テルで単離した。このエ−テル溶
液を水性炭酸ナトリウム溶液で抽出し、該抽出液に塩酸
を添加することにより粗製酸の沈澱が生成した。この粗
製酸を再度エ−テルに溶解し、該溶液を水洗し、蒸発乾
固して、結晶性残渣を得た。この残渣を軽油(B.P. 40-6
0 °C)から再結晶し、4-イソブチルフェニル酢酸を得
た。M.P. 85.5-87.5°C;元素分析(C12H15O2 として）:
計算値: C 74.1; H 8.5%; 実測値: C 75.0; H 8.3%）。 b) ポリビニルアルコ−ルと結合した4-ポリイソブチル
フェニルアセテ−ト4-イソブチルフェニル酢酸(0.01 M)
を反応式IVに従ってポリビニルアルコ−ル(0.01 M-OH)
と結合した。より詳細には、酸クロリドを生成するのに
オキザリルクロリドを使用した。塩基としてトリエチル
アミンを使用して、この手順は所定の化合物(R1=R2=H;
R3=4- イソブチル; Q=ポリビニルアルコ−ル; m ≧100;
n/m≧0.9; n≧90) を与えた。 実施例３：ポリピルプロフェニルキトサン ピルプロフェン(pirprofen; 0.01 M) を反応式Ｉに従っ
てキトサンに結合した。
【００３９】この手順は所定の化合物(R1=CH3;R2=H; R3
=m-Cl およびp-N-ピロリル; Q=キトサン; m ≧40; n/m
≧0.7; n≧28) を与えた。 実施例４：ポリ〔ε-(4-ピペリジノフェニル)-アセチ
ル〕ポリリジン a) 4-ピペリジノアセトフェノン 4-フルオロアセトフェノン(202g)、ピペリジン(225g)お
よびジメチルスルフォキシド(450 ml)をスチ−ムコ−ン
(steam cone)で48時間加熱した。冷却後、これを氷水中
に投入し、生成した沈澱を濾別し、ヘキサンから再結晶
して融点85−86°C の4-ピペリジノアセトフェノンを得
た。 b) (4- ピペリジノフェニル) チオアセトモルフォリド 4-ピペリジノアセトフェノン(45 g)、モルフォリン(200
ml)、硫黄(8.5g)およびp-トルエンスルフォン酸(2g)の
混合物を撹拌しつつ、17時間還流した。これを真空下で
蒸発させ、残渣をエタノ−ルから再結晶して、以下の式
の(4- ピペリジノフェニル) チオアセトモルフォリドを
形成した。M.P. 156-158°C 。
【００４０】
【化10】 c) (4- ピペリジノフェニル) 酢酸・ HCl (4- ピペリジノフェニル) チオアセトモルフォリド(42
g)および濃塩酸(250 ml)の混合物を穏やかに加熱還流
し、かつ３時間還流した。これを真空下で蒸発せしめ、
残渣をクロロフォルムで圧潰し、イソプロパノ−ルから
再結晶し、以下の式の(4- ピペリジノフェニル) 酢酸・
HCl を得た。M.P. 189−193 °C 。
【００４１】
【化11】 d) ポリ〔ε- (4- ピペリジノフェニル）アセチル〕ポ
リリジン (4- ピペリジノフェニル）酢酸を、ポリ-L- リジンのDM
F 溶液中で１当量のNET3を使用してその場で調製した。
この合成は反応式IIに従って進め、所定の化合物(R1=R2
=H; R3=p-N- ピペリジル; Q=ポリリジン; m ≧40; n/m
≧0.8; n≧32)を得た。 実施例５：ポリフェンクロラシルメチルセルロ−ス この生成物は反応式III に従ってフェンクロラック(fen
clorac) およびメチルセルロ−スから合成した。この手
順により所定の生成物(R1=Cl;R2=H; R3=m-Clおよびp-シ
クロヘキシル; Q=メチルセルロ−ス; m ≧50; n/m ≧0.
7; n≧35) を得た。 実施例６：ポリアルクロフェナシルキトサン アルクロフェナック(alclofenac; 0.01 M)を反応式Ｖに
従ってキトサン(0.01M-NH2)に結合した。この手順によ
り所定の生成物(R1=H;R2=H; R3=p- アリルオキシ-Cl; Q
= キトサン; m ≧40; n/m ≧0.8; n≧32) を得た。 実施例７：ポリビニルアルコ−ルのポリインドプロフェ
ニルエステル インドプロフェン(indoprofen; 0.01 M)とポリビニルア
ルコ−ル(0.01 M-OH)とを、反応式III に従って結合し
た。より詳細には、トリエチルアミンを塩基として使用
した。この手順により所定の生成物(R1=CH3;R2=H; R3=p
-(1-オキソ-2-イソインドリニル); Q= ポリビニルアル
コ−ル; m ≧100; n/m≧0.8; n≧80) を得た。 実施例８：ポリ〔4-ピロリノフェニルアセタミドエチ
ル〕セルロ−ス a) 4-ピロリノフェニル酢酸 エチル4-アミノフェニルアセテ−ト塩酸塩(10.8 g)と1,
4-ジブロモ-2- ブテン(32.4 g)と重炭酸ナトリウム(84
g)とジメチルフォルムアミド(500 ml)とを撹拌しつつ６
時間還流し、熱時濾過し、得られた濾液を真空下で蒸発
させた。得られた残渣を25% 水酸化ナトリウム水性溶液
150ml)に取り、この混合物を１時間還流し、冷却し、ジ
エチルエ−テルで洗浄した。塩酸でpHを５に調整し、ジ
エチルエ−テルで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸
発させて以下の式の4-ピロリノフェニル酢酸を生成し
た。M.P. 162− 165°C 。
【００４２】
【化12】 b) ポリ4-ピロリノフェニルアセタミドエチルセルロ−
ス 4-ピロリノフェニル酢酸を反応式Ｖに従ってアミノエチ
ルセルロ−スに結合した。この手順により所定の生成物
(R1=R2=H; R3=p-N- ピロリニル;Q= エチルセルロ−ス;
m ≧50; n/m ≧0.9; n≧45) を得た。 実施例９：ポリビニルアルコ−ルのポリフェノプロフェ
ニルエ−テル フェノプロフェン(fenoprofen; 0.01 M-OH) を、反応式
IVに従ってポリビニルアルコ−ル(0.01 M-OH) に結合し
た。より詳細には、フェノプロフェンの酸クロリドを調
製するためにオキザリルクロリドを、また塩基としては
ピリジンを使用した。この手順により所定の生成物(R1=
CH3;R2=H; R3=m- フェノキシ;Q= ポリビニルアルコ−
ル; m ≧50; n/m ≧0.8; n≧40) を得た。 実施例10: ポリ〔3-フェノキシフェニルアセチル〕キト
サン a) 2-(3- フェノキシフェニルアセチル）酢酸 モルフォリン(26ml)に、m-フェノキシアセトフェノン(4
2.4 g)と硫黄(9.6g)とを添加した。この反応混合物を20
時間撹拌しつつ還流した。次いで、この反応混合物に15
% の水酸化カリウム水性溶液(700 ml)と少量のエチルア
ルコ−ルとを添加した。この反応混合物を更に20時間撹
拌しつつ還流した。溶媒を溜去した。残った反応混合物
を熱時濾過し、部分的に氷で冷却し、濃塩酸で酸性にし
たところ、油状の沈澱が生成し、これは次いで結晶化し
た。この沈澱結晶を濾別し、数回水洗し、乾燥して、黄
橙色の固体として粗生成物を45.9 g得た。この粗生成物
を沸騰ヘキサンに懸濁し、該生成物が溶解するまで酢酸
エチルを添加した。次いで、この溶液を活性炭で処理
し、濾過し、冷却して、2-(3- フェノキシフェニル）酢
酸の白色フレ−クを22.7 g得た。M.P. 84-86°C; pK'a
= 6.9;元素分析(C14H1 2O3 として）: 計算値: C 73.66
H 5.30%;実測値: C 73.85; H 5.35%）。 b) ポり〔3-フェノキシフェニルアセチル〕キトサン この生成物は、反応式IIに従って3-フェノキシフェニル
酢酸(0.01 M)とキトサン(0.01 M-NH2)とから合成した。
この手順により所定の生成物(R1=R2=H; R3=m-フェノキ
シ;Q= キトサン; m ≧50; n/m ≧0.9; n≧45) を得た。 実施例11：ポリスプロフェニルキトサン スプロフェン(suprofen; 0.02 M)を反応式Ｉに従ってキ
トサンゲル(0.01 M-NH 2)と結合した。この手順により所
定の生成物(R1=CH3;R2=H; R3=p-2- チエニルカルボニ
ル; Q=キトサン;m≧50; n/m ≧0.9; n≧45) を得た。 実施例12: ポリ〔ブチブフェニルアミドエチル〕セルロ
−ス ブチブフェン(butibufen; 0.01 M) を反応式IVに従って
アミノエチルセルロ−スと結合した。より詳細には、ブ
チブフェンの酸クロリドの調製には塩化チオニルを使用
し、塩基としてはピリジンを使用した。この手順により
所定の生成物(R 1=エチル;R2=H; R3=p-イソブチル; Q=ア
ミノエチルセルロ−ス;m≧50; n/m ≧0.8; n≧40) を得
た。 実施例13: ポリケトプロフェニルキトサン ケトプロフェン(ketoprofen; 0.01 M)を反応式IIに従っ
てキトサンに結合した。この手順により所定の生成物(R
1=CH3;R2=H; R3=m- ベンゾイル; Q=キトサン;m≧50; n/
m ≧0.8; n≧40) を得た。 実施例14: メチルセルロ−スのポリ〔3-ベンゾイルフェ
ニルアセチル〕エステル a) 3-ベンゾイルフェニル酢酸 (3- ベンゾイルフェニル）アセトニトリル(30 g)、濃硫
酸(60cc)および水(60cc)の混合物を窒素雰囲気下で10分
間加熱還流した。水180 ccを添加して、生成物を結晶化
させ、濾過して分離し、水100 ccで洗浄し、かくして生
成物24ｇを得、これを150 ccのジエチルエ−テルに溶解
した。該エ−テル溶液を1Nの水酸化ナトリウム200 ccで
抽出した。得られたアルカリ溶液を1gの脱色用活性炭で
処理し、次いで25ccの濃塩酸で酸性とした。この際に油
状物が析出し、これを450 ccの塩化メチレンで抽出し、
水100 ccで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
この生成物を、20 mmHg の減圧下で濃縮乾固して、18ｇ
の結晶性残渣を得た。M.P.114-115°C 。これを120 cc
のベンゼンと130 ccの石油エ−テルとの混合物から再結
晶して、3-ベンゾイルフェニル酢酸17.3ｇ (M.P. 114-1
15°C ）を得た。
【００４３】出発物質として使用した(3- ベンゾイルフ
ェニル）アセトニトリルは以下の如くして調製した。16
0 g の3-ブロモメチルベンゾフェノンを300 ccのジオキ
サンに溶解し、これに125gのナトリウムシアニドを300
ccの水に溶解した溶液を添加した。この混合物を３時間
加熱還流し、次いで10ｇの活性炭で処理し、800 ccの塩
化メチレンで抽出した。この塩化メチレン溶液を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、20mmHgの減圧下で濃縮乾固し
て、119gの褐色油状物を得、これを300 ccの塩化メチレ
ンに溶解し、450gのアルミナを通してクロマトグラフィ
−処理した。溶出は塩化メチレンで実施し、4lの画分が
得られた。これを20mmHgの減圧下で濃縮乾固したとこ
ろ、油状物として109gの(3- ベンゾイルフェニル）アセ
トニトリルが得られた。
【００４４】3-ブロモメチルベンゾフェノンは、95ｇの
3-メチルベンゾフェノンを200 ccのエチレンブロミドに
溶解し、該溶液を加熱還流し、紫外光の照射下に３時間
に渡り臭素(79 g)のエチレンブロミド(60cc)溶液を添加
した。更に、該加熱還流を30分に渡り継続し、生成物を
20mmHgの減圧下で濃縮乾固したところ、定量的収率で3-
ブロモメチルベンゾフェノンが油状物として得られた。
【００４５】3-メチルベンゾフェノンはE.アド−(Ador)
＆E.E.リリエット(Rilliet) の論文Ber., 1879, 12, p.
2298 に記載の方法により調製した。 b) メチルセルロ−スのポリ3-ベンゾフェニルアセチル
エステル このエステルは、酸クロリドの調製にオキザリルクロリ
ドを、および該エステルの調製にトリエチルアミンを使
用して、反応式IVに従って3-ベンゾイル酢酸(0.01M) と
メチルセルロ−ス(0.01 M-OH) とから調製した。かくし
て所定の生成物が得られた(R1=R2=H; R3=m- ベンゾイ
ル; Q=メチルセルロ−ス;m≧40; n/m ≧0.7; n≧35) 。 実施例15: ポリフルルビプロフェニルキトサン フルルビプロフェン(flurbiprofen; 0.01 M)を、反応式
IVに従ってキトサン(0.01 M-NH2)と結合した。より詳細
には、オキザリルクロリドをフルルビプロフェンの酸ク
ロリドの調製に使用し、トリエチルアミンを塩基として
使用した。この手順により所定の生成物(R1=H;R2=CH3;
R3=m-Cl およびp-フェニル; Q=キトサン;m>50; n/m>0.
2; n>10) を得た。 実施例16: ポリフェンクロフェナシルポリリジン フェンクロフェナック(fenclofenac; 0.01 M) を反応式
IVに従ってポリリジン(0.01 M-εNH2)に結合した。より
詳細には、チオニルクロリドをフェンクロフェナックの
酸クロリドの調製に使用し、トリエチルアミンを塩基と
して使用した。この手順により所定の生成物(R1=R2=H;
R3=o-(2,4-ジクロロフェノキシ); Q= ポリリジン;m>50;
n/m>0.2; n>20) を得た。 実施例17: ポリビニルアルコ−ルのポリキセンブチニル
エステル キセンブチン(xenbucin)を反応式III に従ってポリビニ
ルアルコ−ルに結合した。より詳細には、トリエチルア
ミンを塩基として使用した。この手順により所定の生成
物(R1=H;R2=C2H5; R3=フェニル; Q=ポリビニルアルコ−
ル;m≧100; n/m≧0.2; n≧>20)を得た。 実施例18: ポリロキソプロフェニルキトサン ロキソプロフェン(loxoprofen; 0.01 M)を、反応式Ｖに
従ってキトサン(0.01M-NH2)と結合した。この手順によ
り所定の生成物(R1=H;R2=CH3; R3=p-(2-オキソシクロペ
ンチルメチレン); Q= キトサン;m>50; n/m>0.2; n>10)
を得た。 実施例19: ポリミロプロフェニルポリリジン ミロプロフェン(miroprofen; 0.01 M)を、反応式IVに従
ってポリリジン(0.01M-NH2)と結合した。より詳細に
は、チオニルクロリドをミロプロフェンの酸クロリドの
調製に使用し、トリエチルアミンを塩基として使用し
た。この手順により所定の生成物(R1=H;R2=CH3; R3=p-
イミダゾ−ル〔1,2-a 〕ピリジニル; Q=ポリリジン;m>5
0; n/m>0.2; n>10) を得た。 実施例20: ポリフルルビプロフェニルポリエチレンイミ
ン a) フルルビプロフェン酸クロリド 1.64 ml (0.023 M) の塩化チオニルを、5g(0.02 M)のフ
ルルビプロフェンをトルエン(30 ml) に懸濁した溶液に
添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で60分還流し
た。真空下で該溶媒を除去し、フルルビプロフェン酸ク
ロリドを灰色の油状物として得た。
【００４６】IR(neat): 2938, 2987, 3034, 3061, 179
7, 1779, 1582, 1484, 1455,1450 cm -1。 b) ポリフルルビプロフェニルポリエチレンイミン 2.98 g (0.011 M)のフルルビプロフェン酸クロリドを25
mlのピリジンに溶解した。この溶液を撹拌し、これに0.
98 g (0.54 mM)のポリエチレンイミン（純度99％、平均
分子量1800）を添加した。この反応混合物を１時間還流
した。真空中で濃縮して粘稠な残渣を得、これを100 ml
の濃厚な重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性相部分
をデカンテ−ションし、残留油状物を200 mlずつの水で
５回洗浄し、ピリジンを除去した。生成物を室温にて12
日間真空デシケ−タ中で５酸化燐(P2O5)で乾燥した。か
くして、3.4gのポリフルルビプロフェニルポリエチレン
イミンを固体として得た。
【００４７】IR (膜): 3432, 3304, 2951, 2857, 1721,
1667, 1601, 1583, 1521, 1490,1450, 1375, 1336, 11
63 cm -1 。 元素分析(C36H37N3O2F2 として）FW 581: 計算値: C 67.66; H 5.79; N 6.57; F 5.95% 実測値: C 67.49; H 6.05; N 6.58; F 5.98% この手順により所定の生成物(R1=H;R2=CH3; R3=m-Fおよ
びp-フェニル; Q=ポリエチレンイミン; n/m=0.66) を得
た。 実施例21: ポリビニルアルコ−ルのポリフルルビプロフ
ェンエステル 5.24 g (0.02M)のフルルビプロフェン酸クロリドを実施
例20a に記載の方法により調製し、これを20mlのピリジ
ンに溶解した。この溶液に、1.75ｇ(0.035 mM)のポリビ
ニルアルコ−ル（"PVA";平均分子量50,000）を添加し
た。この反応混合物を、全てのPVA が溶解するまで穏や
かに加熱し、次いで１時間還流した。生成する透明な溶
液を真空下で濃縮し、100 mlの濃厚重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄した。その水性相部分をデカンテ−ションし、
残留油状物を200 mlずつの水で５回洗浄して、ピリジン
および未反応のPVA を除去した。生成物を室温にて12日
間真空デシケ−タ中で五酸化燐(P2O5)で乾燥した。かく
して、6.04ｇのポリビニルアルコ−ルのポリフルルビプ
ロフェンエステルを固体として得た。
【００４８】IR (膜): 3432, 2977, 2925, 1732, 1624,
1583, 1560, 1818, 1485,1415cm -1。 元素分析(C19H19O3F・1/2H2O として）FW 320: 計算値: C 71.25; H 6.25; F 5.93% 実測値: C 70.99; H 5.72; F 5.45% この手順により所定の化合物(R1=H;R2=CH3; R3=m-Fおよ
びp-フェニル; Q=ポリビニルアルコ−ル; n/m=0.50) を
得た。 実施例22: ポリビニルアルコ−ルのポリインドプロフェ
ンエステル a) インドプロフェン酸クロリド 1.43ml (0.019 M)の塩化チオニルを、5g (0.018 M)のイ
ンドプロフェンを30mlのトルエンに懸濁した溶液に添加
した。この混合物を窒素雰囲気下で60分間還流した。ト
ルエンを真空下で除去した。得られた黄色油状物をトル
エン／石油エ−テル混合溶媒から再結晶することにより
精製して、4.14 gのインドプロフェン酸クロリドを白色
粉末として得た。M.P. 125-128°C 。
【００４９】IR (ヌジョ−ル法): 2948, 2912, 1770, 1
623, 1460, 1377cm -1。 b) ポリビニルアルコ−ルのポリインドプロフェンエス
テル 4.14 g (0.014 M)のインドプロフェン酸クロリドを20ml
のピリジンに溶解した。この溶液に、1.22 g (0.024 M)
のポリビニルアルコ−ル（"PVA";平均分子量50,000）を
添加した。この反応混合物を、全てのPVA が溶解するま
で穏やかに加熱し、次いで90分還流した。生成する透明
な溶液を真空下で濃縮し、100 mlの濃厚重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄した。その水性相部分をデカンテ−ション
し、残留油状物を200 mlずつの水で５回洗浄して、ピリ
ジンおよび未反応のPVA を除去した。生成物を室温にて
12日間真空デシケ−タ中で五酸化燐(P2O5)で乾燥した。
かくして、5.25ｇのポリビニルアルコ−ルのポリインド
プロフェンエステルを黄色固体として得た。
【００５０】IR (膜): 3442, 3061, 2927, 1731, 1689,
1518, 1386, 1307cm -1。 元素分析(C21H21NO4 ・1/2H2Oとして）FW 378: 計算値: C 66.84; H 5.97; N 3.71% 実測値: C 66.34; H 6.23; N 4.56% この手順により所定の化合物(R1=CH3;R2=H; R3=p-(1-オ
キソ-2- イソインドリニル); Q= ポリビニルアルコ−
ル; n/m=0.50) を得た。 実施例23: ポリビニルアルコ−ルのポリスプロフェンエ
ステル a) スプロフェン酸クロリド 5g (0.019 M)のスプロフェンを30mlのトルエンに懸濁し
た溶液に1.55ml (0.021 M)の塩化チオニルを添加した。
この混合物を窒素雰囲気下で90分間還流した。トルエン
を真空下で除去して、スプロフェン酸クロリドを黄色固
体として得た。
【００５１】IR (ヌジョ−ル法): 2948, 2912, 1779, 1
623, 1460, 1377, 477cm -1 。 b) ポリビニルアルコ−ルのポリスプロフェンエステル 5.43 gのスプロフェン酸クロリドを20mlのピリジンに溶
解した。この溶液に、1.66 g (0.033 M)のポリビニルア
ルコ−ル（"PVA";平均分子量50,000）を添加した。この
反応混合物を、全てのPVA が溶解するまで穏やかに加熱
し、次いで90分還流した。生成する透明な溶液を真空下
で濃縮し、100 mlの濃厚重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
た。その水性相部分をデカンテ−ションし、残留油状物
を200 mlずつの水で５回洗浄して、ピリジンおよび未反
応のPVA を除去した。生成物を室温にて12日間真空デシ
ケ−タ中で五酸化燐(P2O5)で乾燥した。かくして、5.27
ｇのポリビニルアルコ−ルのポリスプロフェンエステル
を固体として得た。
【００５２】IR (膜): 3407, 3061, 2928, 1737, 1729,
1624, 1582, 1484, 1450,1331cm -1。 元素分析(C18H18O4Sとして）FW 330: 計算値: C 65.64; H 5.45; S 9.69% 実測値: C 64.81; H 5.47; S 9.10% この手順により所定の化合物(R1=CH3;R2=H; R3=p-2- チ
エニルカルボニル; Q=ポリビニルアルコ−ル; n/m=0.5
0) を得た。 実施例24: ポリスプロフェニルポリエチレンイミン a) スプロフェン酸クロリド 5g (0.019 M)のスプロフェンを30mlのトルエンに懸濁し
た溶液に1.55ml (0.021 M)の塩化チオニルを添加した。
この混合物を窒素雰囲気下で60分間還流した。溶媒を真
空下で除去して、スプロフェン酸クロリドを粉末として
得た。
【００５３】IR (ヌジョ−ル法): 2948, 2912, 1779, 1
623, 1460, 1377, 477cm -1 。 b) ポリスプロフェニルポリエチレンイミン 1.011gのポリエチレンイミン（純度99%;平均分子量1,80
0)を30mlのピリジンに溶解した。この撹拌した溶液に、
3.27 g (0.21 M) のスプロフェン酸クロリドを添加し
た。この反応混合物を１時間還流した。これを真空下で
濃縮することにより粘稠な残渣が得られ、これを200 ml
の1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。その水性相部分
をデカンテ−ションし、残留油状物を200 mlずつの水で
５回洗浄して、ピリジンを除去した。生成物を室温にて
12日間真空デシケ−タ中で五酸化燐(P2O5)で乾燥した。
かくして、1.5gのポリスプロフェニルポリエチレンイミ
ンを固体として得た。
【００５４】IR (膜): 2971, 2870, 1724, 1640, 1600,
1460, 1381, 1295cm -1。 元素分析(C16H15NO2S ・ H2O として）FW 346: 計算値: C 63.36; H 5.61; N 4.61; S 10.56% 実測値: C 63.25; H 5.42; N 4.78; S 9.41% この手順により所定の化合物(R1=CH3;R2=H; R3=p-2- チ
エニルカルボニル; Q=ポリエチレンイミン; n/m=1.0)を
得た。 実施例25: ポリインドプロフェニルポリエチレンイミン a) インドプロフェン酸クロリド 1.51ml (0.021 M)の塩化チオニルを、5.3g (0.019 M)の
インドプロフェンを30mlのトルエンに懸濁した溶液に添
加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で60分間還流し
た。溶媒を真空下で除去して、インドプロフェン酸クロ
リドを白色粉末として得た。M.P. 128°C 。
【００５５】IR (ヌジョ−ル): 2964, 2915, 1775, 166
6, 1519, 1461, 1457, 1377cm -1。 b) ポリインドプロフェニルポリエチレンイミン 1.44g のポリエチレンイミン（純度99%;平均分子量1,80
0)を30mlのピリジンに溶解した。この撹拌した溶液に、
5.0 g (0.017 M) のインドプロフェン酸クロリドを添加
した。この反応混合物を２時間還流した。この溶液の真
空下での濃縮により粘稠な残渣が得られ、これを200 ml
の1N水酸化ナトリウムで洗浄した。その水性相部分をデ
カンテ−ションし、残留油状物を200 mlずつの水で５回
洗浄して、ピリジンを除去した。生成物を室温にて12日
間真空デシケ−タ中で五酸化燐(P 2O5)で乾燥した。かく
して、6.09ｇのポリインドプロフェニルポリエチレンイ
ミンを黄色固体として得た。
【００５６】IR (膜): 3456, 3314, 2971, 2870, 1691,
1645, 1608, 1516, 1458, 1381,1304, 1223cm -1。 元素分析(C40H41N5O5 ・1.5H2O として）FW 682: 計算値: C 70.38; H 6.30; N 10.26% 実測値: C 70.15; H 6.03; N 9.66% この手順により所定の化合物(R1=CH3;R2=H; R3=p-(1-オ
キソ-2- イソインドリニル); Q= ポリエチレンイミン;
n/m=0.5)を得た。 実施例26: ポリケトプロフェニルポリエチレンイミン a) ケトプロフェン酸クロリド 2.0 mlの塩化チオニルを、5.9g (0.023 M)のケトプロフ
ェンを50mlのトルエンに懸濁した溶液に添加した。この
反応混合物を窒素雰囲気下で60分間還流した。溶媒を真
空下で除去して、ケトプロフェン酸クロリドを黄色液体
として得た。
【００５７】IR (neat): 3009, 2927, 1784, 1661, 159
8, 1448, 1461, 1381, 1281,958, 719cm -1。 b) ポリケトプロフェニルポリエチレンイミン 1.89 gのポリエチレンイミン（純度99%;平均分子量1,80
0)を50mlのピリジンに溶解した。この撹拌した溶液に、
6.0 g (0.022 M) のケトプロフェン酸クロリドの溶液を
添加した。この反応混合物を１時間還流した。この溶液
の真空下での濃縮により粘稠な残渣が得られ、これを20
0 mlの1N水酸化ナトリウムで洗浄した。その水性相部分
をデカンテ−ションし、残留油状物を200 mlずつの水で
５回洗浄して、ピリジンを除去した。生成物を室温にて
12日間真空デシケ−タ中で五酸化燐(P2O5)で乾燥した。
かくして、2.0 ｇのポリケトプロフェニルポリエチレン
イミンを固体として得た。
【００５８】IR (ヌジョ−ル): 3301, 2954, 2927, 165
4, 1595, 1460, 1377, 1282,721, 703cm -1。 元素分析(C38H39N3O4 ・ H2O として）FW 619: 計算値: C 73.66; H 6.62; N 6.78% 実測値: C 73.86; H 6.23; N 6.62% この手順により所定の化合物(R1=CH3;R2=H; R3=m- ベン
ゾイル; Q=ポリエチレンイミン; n/m=0.666)を得た。
【００５９】本発明の精神、特に上記の特許請求の範囲
に規定した如き精神を逸脱することなく、上記の手順、
処方および利用の細部に種々の変更並びに改良を加える
ことが可能であるものと理解すべきである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/785 8314−4Ｃ 37/02 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 13/00 8619−4Ｈ Ｃ０８Ｂ 3/08 7329−4Ｃ 37/08 Ａ 7329−4Ｃ Ｃ０８Ｆ 16/06 ＭＫＶ 6904−4Ｊ 216/06 6904−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 65/32 ＮＱＨ 9167−4Ｊ 73/02 ＮＴＣ 9285−4Ｊ (72)発明者 クラウス ブレンデル アメリカ合衆国 アリゾナ州 85715 ツ ーソン ノース マナー ドライヴ 3231 (72)発明者 ポール グロス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95204 ストックトン ウェスト マッケ ンジー 126

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式の化合物： 【化１】 該一般式において、Ｑは少なくとも1000の分子量を有
    し、少なくとも２個の第一および／または第二アミノ基
    および／またはヒドロキシル基を含むポリマーまたは巨
    大分子構造の脱プロトン化残基を表し、 ｎは少なくとも２の整数であり、 R1およびR2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、
    アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびハロア
    ルキル基からなる群から選ばれる基を表し、 R3はハロゲン原子およびアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、シクロアルキル、オキソ−置換アルキルシクロア
    ルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキ
    シ、アルキニルオキシ、アルキルアミノ、アルケニルア
    ミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルフォニル、アル
    ケニルスルフォニル、アルキニルスルフォニル、アルキ
    ルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル
    スルフィニル、アルキルスルフェニル、アルケニルスル
    フェニル、アルキニルスルフェニル、ピロリル、ピペリ
    ジニル、ベンゾイル、イミダゾ−ルピリジニル、イソイ
    ンドリル、オキソ−置換イソインドリル、チオニルカル
    ボニル、フェニル、フェノキシおよびハロ−置換フェノ
    キシ基からなる群から選ばれる一種以上の基を表す。
  2. 【請求項２】 R1が水素原子であり、かつR2が低級アル
    キル基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R3が分岐アルキル基である請求項２記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 R3がアルケニルオキシ基である請求項２
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R3がアルケニルアミノ基である請求項２
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R3がピロリル基である請求項２記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 R3がイソインドリル基である請求項２記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 R3がm-またはp-フェノキシ基である請求
    項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 R3がベンゾイルまたはチオニルカルボニ
    ル基である請求項２記載の化合物。
  10. 【請求項10】 結腸にポリ−プを有する患者を治療して
    該ポリ−プを縮小させる方法であって、該患者に治療上
    有効な量の以下の一般式で示される化合物を投与するこ
    とを特徴とする上記方法： 【化２】 該一般式において、Ｑはポリアミノまたはポリヒドロキ
    シ化合物の脱プロトン化残基を表し、 ｎは少なくとも２の整数であり、 R1およびR2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、
    アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびハロア
    ルキル基からなる群から選ばれる基を表し、 R3はハロゲン原子およびアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、シクロアルキル、オキソ−置換アルキルシクロア
    ルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキ
    シ、アルキニルオキシ、アルキルアミノ、アルケニルア
    ミノ、アルキニルアミノ、アルキルスルフォニル、アル
    ケニルスルフォニル、アルキニルスルフォニル、アルキ
    ルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル
    スルフィニル、アルキルスルフェニル、アルケニルスル
    フェニル、アルキニルスルフェニル、ピロリル、ピペリ
    ジニル、ベンゾイル、イミダゾ−ルピリジニル、イソイ
    ンドリル、オキソ−置換イソインドリル、チオニルカル
    ボニル、フェニル、フェノキシおよびハロ−置換フェノ
    キシ基からなる群から選ばれる一種以上の基を表す。
  11. 【請求項11】 R1が水素原子であり、かつR2が低級アル
    キル基である請求項10記載の方法。
  12. 【請求項12】 R3が分岐アルキル基である請求項11記載
    の方法。
  13. 【請求項13】 R3がアルケニルオキシ基である請求項11
    記載の方法。
  14. 【請求項14】 R3がアルケニルアミノ基である請求項11
    記載の方法。
  15. 【請求項15】 R3がピロリル基である請求項11記載の方
    法。
  16. 【請求項16】 R3がイソインドリル基である請求項11記
    載の方法。
  17. 【請求項17】 R3がm-またはp-フェノキシ基である請求
    項11記載の方法。
  18. 【請求項18】 R3がベンゾイルまたはチオニルカルボニ
    ル基である請求項11記載の方法。
  19. 【請求項19】 該化合物を経口投与する請求項10記載の
    方法。
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