JPH0656786A - 新規なジアシルグリセロールニコチネート類 - Google Patents
新規なジアシルグリセロールニコチネート類Info
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- JPH0656786A JPH0656786A JP5137816A JP13781693A JPH0656786A JP H0656786 A JPH0656786 A JP H0656786A JP 5137816 A JP5137816 A JP 5137816A JP 13781693 A JP13781693 A JP 13781693A JP H0656786 A JPH0656786 A JP H0656786A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なジアシルグリセロールニコチネート類
とそれらを含む薬剤組成物とを提供すること。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１３】 ［式中、Ｒ1 とＲ2 は同一もしくは異なる基であり、高
級アルキルもしくは高級アルケニルラジカルを表し、Ｒ
3 はピリジルもしくはピラジニルラジカルを表す］で示
される化合物類、それらの異性体及び薬剤学的に受容さ
れる酸によるそれらの付加塩。
とそれらを含む薬剤組成物とを提供すること。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１３】 ［式中、Ｒ1 とＲ2 は同一もしくは異なる基であり、高
級アルキルもしくは高級アルケニルラジカルを表し、Ｒ
3 はピリジルもしくはピラジニルラジカルを表す］で示
される化合物類、それらの異性体及び薬剤学的に受容さ
れる酸によるそれらの付加塩。
Description
【０００１】
【発明の利用分野】本発明は新規なジアシルグリセロー
ルニコチネート類、それらの製造方法、及びそれらを含
む薬剤組成物に関する。
ルニコチネート類、それらの製造方法、及びそれらを含
む薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ある種のジアシルグリセロールニコチネ
ート類は特にＪ．Ｓｕｇｉｈａｒａ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．，１１，５５５−５６２（１９
８８））によって既に述べられている。これらの化合物
は血漿脂質レベル、特にＬＤＬコレステロールとトリグ
リセリド類の上昇を修正するために用いられる。しか
し、Ｊ．Ｓｕｇｉｈａｒａが述べている化合物はそれら
の短時間の作用を克服するためにかなりの量で用いられ
る。このことは“潮紅（ｆｌｕｓｈ）”及びかゆみを生
ずる末梢血管拡張の原因となる高い血漿濃度をもたら
す。さらに、約４時間続く低脂肪血（ｈｙｐｏｌｉｐｅ
ｍｉｃ）効果は、有意なリサージェンス（ｒｅｓｕｒｇ
ｅｎｃｅ）を伴う。
ート類は特にＪ．Ｓｕｇｉｈａｒａ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．，１１，５５５−５６２（１９
８８））によって既に述べられている。これらの化合物
は血漿脂質レベル、特にＬＤＬコレステロールとトリグ
リセリド類の上昇を修正するために用いられる。しか
し、Ｊ．Ｓｕｇｉｈａｒａが述べている化合物はそれら
の短時間の作用を克服するためにかなりの量で用いられ
る。このことは“潮紅（ｆｌｕｓｈ）”及びかゆみを生
ずる末梢血管拡張の原因となる高い血漿濃度をもたら
す。さらに、約４時間続く低脂肪血（ｈｙｐｏｌｉｐｅ
ｍｉｃ）効果は、有意なリサージェンス（ｒｅｓｕｒｇ
ｅｎｃｅ）を伴う。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本出願に開示する新規
なジアシルグリセロールニコチネート類は、“潮紅”効
果をもたらす迅速な吸収を回避する目的及びリサージェ
ンス（ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ）現象を避ける、低い、長
時間持続する血漿濃度を得る目的で合成されたものであ
る。
なジアシルグリセロールニコチネート類は、“潮紅”効
果をもたらす迅速な吸収を回避する目的及びリサージェ
ンス（ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ）現象を避ける、低い、長
時間持続する血漿濃度を得る目的で合成されたものであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】さらに詳しくは、本発明
は式（Ｉ）：
は式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｒ1 とＲ2 は同一もしくは異なる基であり、直
鎖もしくは分枝鎖（Ｃ11−Ｃ19）アルキル又は直鎖もし
くは分枝鎖（Ｃ11−Ｃ19）アルケニルラジカルを表し；
Ｒ3 は３−ピリジル、２−メチルー５−ピラジニルもし
くは２−メチルー５−ピラジニルＮ−オキシドラジカル
を表す］で示される、新規なジアシルグリセロールニコ
チネート類、その鏡像異性体と任意のジアステレオマ
ー、及びその薬剤学的に受容される酸による付加塩に関
する。
鎖もしくは分枝鎖（Ｃ11−Ｃ19）アルキル又は直鎖もし
くは分枝鎖（Ｃ11−Ｃ19）アルケニルラジカルを表し；
Ｒ3 は３−ピリジル、２−メチルー５−ピラジニルもし
くは２−メチルー５−ピラジニルＮ−オキシドラジカル
を表す］で示される、新規なジアシルグリセロールニコ
チネート類、その鏡像異性体と任意のジアステレオマ
ー、及びその薬剤学的に受容される酸による付加塩に関
する。
【０００５】薬剤学的に受容される酸としては、非限定
的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等が
挙げられる。
的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、樟脳酸等が
挙げられる。
【０００６】本発明はまた、式（Ｉ）化合物の製造方法
にも関し、この製造方法ではラセミ形もしくは純粋な鏡
像異性体形の式（ＩＩ）の１，３−ジオキサン：
にも関し、この製造方法ではラセミ形もしくは純粋な鏡
像異性体形の式（ＩＩ）の１，３−ジオキサン：
【化３】 を式（ＩＩＩ）の酸塩化物： Ｒ’3 −ＣＯ−Ｃｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ’3 は３−ピリジルもしくは２−メチルー５
−ピラジニルラジカルを表す］と反応させて、式（Ｉ
Ｖ）の１，３−ジオキソラン：
−ピラジニルラジカルを表す］と反応させて、式（Ｉ
Ｖ）の１，３−ジオキソラン：
【化４】 ［式中、Ｒ’3 は上記と同じ意味を有する］を形成し、
これを酸媒質中で式（Ｖ）の対応ジオール：
これを酸媒質中で式（Ｖ）の対応ジオール：
【化５】 ［式中、Ｒ’3 は上記と同じ意味を有する］に転化さ
せ、このジオールを、得ることが望ましい式（Ｉ）化合
物の性質に依存して、Ｒ1 とＲ2 が同一である場合に
は、塩基の存在下で、２当量の式（ＶＩ）の酸塩化物： Ｒ1 −ＣＯ−Ｃｌ （ＶＩ） ［式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有す
る］と反応させて、式（Ｉ）化合物の特定のケースであ
る式（Ｉ／ａ）化合物：
せ、このジオールを、得ることが望ましい式（Ｉ）化合
物の性質に依存して、Ｒ1 とＲ2 が同一である場合に
は、塩基の存在下で、２当量の式（ＶＩ）の酸塩化物： Ｒ1 −ＣＯ−Ｃｌ （ＶＩ） ［式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有す
る］と反応させて、式（Ｉ）化合物の特定のケースであ
る式（Ｉ／ａ）化合物：
【化６】 ［式中、Ｒ1 とＲ’3 は上記と同じ意味を有する］を得
る；又は、Ｒ1 とＲ2 が異なる場合には、１当量の上記
式（ＶＩ）の酸塩化物と反応させて、モノアシル化及び
ジアシル化化合物を分離した後に、式（ＶＩＩ）化合
物：
る；又は、Ｒ1 とＲ2 が異なる場合には、１当量の上記
式（ＶＩ）の酸塩化物と反応させて、モノアシル化及び
ジアシル化化合物を分離した後に、式（ＶＩＩ）化合
物：
【化７】 ［式中、Ｒ1 とＲ’3 は上記と同じ意味を有する］を得
て、これを塩基の存在下で１当量の式（ＶＩＩＩ）化合
物： Ｒ2 −ＣＯ−Ｃｌ （ＶＩＩＩ） と反応させて、式（Ｉ）化合物の特定のケースである式
（Ｉ／ｂ）化合物：
て、これを塩基の存在下で１当量の式（ＶＩＩＩ）化合
物： Ｒ2 −ＣＯ−Ｃｌ （ＶＩＩＩ） と反応させて、式（Ｉ）化合物の特定のケースである式
（Ｉ／ｂ）化合物：
【化８】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ’3 は上記と同じ意味を有す
る］を得る；式（１／ａ）又は式（１／ｂ）化合物は、
Ｒ’3 が２−メチルー５−ピラジニルラジカルを表す場
合には、酢酸媒質中で過酸化水素による酸化を受けさせ
て、それぞれ式（Ｉ）化合物の特定のケースである式
（Ｉ／ｃ）もしくは式（Ｉ／ｄ）化合物：
る］を得る；式（１／ａ）又は式（１／ｂ）化合物は、
Ｒ’3 が２−メチルー５−ピラジニルラジカルを表す場
合には、酢酸媒質中で過酸化水素による酸化を受けさせ
て、それぞれ式（Ｉ）化合物の特定のケースである式
（Ｉ／ｃ）もしくは式（Ｉ／ｄ）化合物：
【化９】 ［式中、Ｒ1 とＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を
有し、Ｒ”3 は２−メチルー５−ピラジニルＮ−オキシ
ドラジカルを表す］を得ることができる；式（Ｉ／
ａ）、式（Ｉ／ｂ）、式（Ｉ／ｃ）もしくは式（Ｉ／
ｄ）化合物は、適当な場合には、標準精製方法に従って
精製し、それらの異性体が望ましい場合には、標準精製
方法に従って分離し、任意に、薬剤学的に受容される酸
によってそれらの付加塩に転化させる。
有し、Ｒ”3 は２−メチルー５−ピラジニルＮ−オキシ
ドラジカルを表す］を得ることができる；式（Ｉ／
ａ）、式（Ｉ／ｂ）、式（Ｉ／ｃ）もしくは式（Ｉ／
ｄ）化合物は、適当な場合には、標準精製方法に従って
精製し、それらの異性体が望ましい場合には、標準精製
方法に従って分離し、任意に、薬剤学的に受容される酸
によってそれらの付加塩に転化させる。
【０００７】Ｒ1 ＝Ｒ2 である式（Ｉ）化合物は下記の
方法に従って得ることもできる、すなわちラセミ形もし
くは純粋な鏡像異性体形の式（ＩＸ）化合物（Ｆ．Ｒ．
Ｐｆｅｉｆｆｅｒ等，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３２，３５
４９−３５５２，１９６８によって述べられている方法
に従って製造）：
方法に従って得ることもできる、すなわちラセミ形もし
くは純粋な鏡像異性体形の式（ＩＸ）化合物（Ｆ．Ｒ．
Ｐｆｅｉｆｆｅｒ等，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３２，３５
４９−３５５２，１９６８によって述べられている方法
に従って製造）：
【化１０】 ［式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有す
る］を塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の酸塩化物： Ｒ’3 −ＣＯ−Ｃｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ’3 は３−ピリジルもしくは２−メチルー５
−ピラジニルラジカルを表す］と反応させて、式（Ｉ）
化合物の特定のケースである式（Ｉ／ａ）化合物：
る］を塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の酸塩化物： Ｒ’3 −ＣＯ−Ｃｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ’3 は３−ピリジルもしくは２−メチルー５
−ピラジニルラジカルを表す］と反応させて、式（Ｉ）
化合物の特定のケースである式（Ｉ／ａ）化合物：
【化１１】 ［式中、Ｒ1 とＲ’3 は上記と同じ意味を有する］を得
る；式（Ｉ／ａ）化合物は、Ｒ’3 が２−メチルー５−
ピラジニルラジカルを表す場合には、酢酸媒質中で過酸
化水素による酸化を受けさせて、式（Ｉ）化合物の特定
のケースである式（Ｉ／ｃ）化合物：
る；式（Ｉ／ａ）化合物は、Ｒ’3 が２−メチルー５−
ピラジニルラジカルを表す場合には、酢酸媒質中で過酸
化水素による酸化を受けさせて、式（Ｉ）化合物の特定
のケースである式（Ｉ／ｃ）化合物：
【化１２】 ［式中、Ｒ1 は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有し、
Ｒ”3 は２−メチルー５−ピラジニルＮ−オキシドラジ
カルを表す］を得ることができる；式（Ｉ／ａ）もしく
は式（Ｉ／ｃ）化合物は、適当な場合には、標準精製方
法に従って精製し、それらの異性体が望ましい場合に
は、標準精製方法に従って分離し、任意に、薬剤学的に
受容される酸によってそれらの付加塩に転化させる。
Ｒ”3 は２−メチルー５−ピラジニルＮ−オキシドラジ
カルを表す］を得ることができる；式（Ｉ／ａ）もしく
は式（Ｉ／ｃ）化合物は、適当な場合には、標準精製方
法に従って精製し、それらの異性体が望ましい場合に
は、標準精製方法に従って分離し、任意に、薬剤学的に
受容される酸によってそれらの付加塩に転化させる。
【０００８】これらの新規なジアセチルグリセロールニ
コチネート類は非常に有利な薬理学的性質を有する。特
に、これらは血漿脂質濃度を減ずるので、この理由のた
めに、アテローム性動脈硬化症の予防に用いることがで
きる。公知のニコチネート類に比べて、これらの新規な
生成物は初期ニコチン酸濃度の早期ピークを防止するの
で、リサージェンス効果をもたらさない。
コチネート類は非常に有利な薬理学的性質を有する。特
に、これらは血漿脂質濃度を減ずるので、この理由のた
めに、アテローム性動脈硬化症の予防に用いることがで
きる。公知のニコチネート類に比べて、これらの新規な
生成物は初期ニコチン酸濃度の早期ピークを防止するの
で、リサージェンス効果をもたらさない。
【０００９】本発明はまた、活性成分として、少なくと
も１種の式（Ｉ）化合物又はその光学異性体を１種又は
数種の不活性で、無毒性の、適当な賦形剤と共に含む薬
剤組成物にも関する。このようにして得られた薬剤組成
物は種々な形状で提供されることができるが、錠剤、糖
衣錠、ゼラチンカプセル剤、座薬、飲める懸濁剤、経皮
投与形（ゲル、パッチ）等が最も好ましい。
も１種の式（Ｉ）化合物又はその光学異性体を１種又は
数種の不活性で、無毒性の、適当な賦形剤と共に含む薬
剤組成物にも関する。このようにして得られた薬剤組成
物は種々な形状で提供されることができるが、錠剤、糖
衣錠、ゼラチンカプセル剤、座薬、飲める懸濁剤、経皮
投与形（ゲル、パッチ）等が最も好ましい。
【００１０】用量は病気の性質と重症度、投与経路に依
存し、また患者の年齢と体重に依存して変えることがで
きる。この単位用量は０．５ｇ／日〜５／日の範囲内で
あり、１回又は数回に分けて摂取される。
存し、また患者の年齢と体重に依存して変えることがで
きる。この単位用量は０．５ｇ／日〜５／日の範囲内で
あり、１回又は数回に分けて摂取される。
【００１１】
【実施例】下記実施例は本発明を説明するものであり、
本発明を限定するものでは決してない。用いる出発物質
は公知物質であるか、又は公知方法に従って製造するこ
とができる。
本発明を限定するものでは決してない。用いる出発物質
は公知物質であるか、又は公知方法に従って製造するこ
とができる。
【００１２】実施例１：グリセロール１，２−ジステア
レートー３−ニコチネート工程Ａ ：グリセロール１，２−イソプロピリデンー３−
ニコチネート クロロホルム１００ｍｌ中にグリセロール１，２−イソ
プロピリデン８０ミリモルを含み、撹拌によって０℃に
維持された溶液に、トリエチルアミン１６０ミリモルを
滴加し、次に塩化ニコチノイル塩酸塩８０ミリモルを滴
加する。２０℃において１２時間撹拌した後に、混合物
をエチルエーテル３００ｍｌによって希釈してから、水
１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ
及び再び水１００ｍｌによって洗浄する。有機相を乾燥
させ、真空濃縮する。残渣を溶離剤としてジクロロメタ
ンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによっ
て精製した後に、予定生成物が油状物として得られる。
沸点：１４８〜１５０℃（ｐ＝２６．６６Ｐａ）
レートー３−ニコチネート工程Ａ ：グリセロール１，２−イソプロピリデンー３−
ニコチネート クロロホルム１００ｍｌ中にグリセロール１，２−イソ
プロピリデン８０ミリモルを含み、撹拌によって０℃に
維持された溶液に、トリエチルアミン１６０ミリモルを
滴加し、次に塩化ニコチノイル塩酸塩８０ミリモルを滴
加する。２０℃において１２時間撹拌した後に、混合物
をエチルエーテル３００ｍｌによって希釈してから、水
１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ
及び再び水１００ｍｌによって洗浄する。有機相を乾燥
させ、真空濃縮する。残渣を溶離剤としてジクロロメタ
ンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによっ
て精製した後に、予定生成物が油状物として得られる。
沸点：１４８〜１５０℃（ｐ＝２６．６６Ｐａ）
【００１３】工程Ｂ：グリセロール３−ニコチネート １０％酢酸水溶液３０ｍｌ中に前工程で得られた生成物
２１ミリモルを含む懸濁液を１００℃において３時間加
熱する。冷却し、濃縮した後に、得られた油状残渣を溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール（９３／７）混
合物を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
って精製すると、予定生成物が白色固体として得られ
る。融点：８７〜８８℃
２１ミリモルを含む懸濁液を１００℃において３時間加
熱する。冷却し、濃縮した後に、得られた油状残渣を溶
離剤としてジクロロメタン／メタノール（９３／７）混
合物を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
って精製すると、予定生成物が白色固体として得られ
る。融点：８７〜８８℃
【００１４】工程Ｃ：グリセロール１，２−ジステアレ
ートー３−ニコチネート クロロホルム３０ｍｌ中に塩化ステアロイル２４ミリモ
ルを含む溶液を、クロロホルム３０ｍｌ中に前工程で得
られた生成物１２ミリモルとピリジン２４ミリモルとを
含み、０℃に冷却された溶液に撹拌しながら滴加する。
この反応混合物を２０℃において一晩撹拌してから、水
で洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させる。得られる油状残
渣を溶離剤としてジクロロメタン／アセトン（９８／
２）混合物を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーによって精製すると、ヘキサンからの再結晶後に予定
生成物が白色固体として得られる。融点：６７〜６９℃ 下記実施例は実施例１に関して述べた方法と同じ方法を
用いて得られたものである。
ートー３−ニコチネート クロロホルム３０ｍｌ中に塩化ステアロイル２４ミリモ
ルを含む溶液を、クロロホルム３０ｍｌ中に前工程で得
られた生成物１２ミリモルとピリジン２４ミリモルとを
含み、０℃に冷却された溶液に撹拌しながら滴加する。
この反応混合物を２０℃において一晩撹拌してから、水
で洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させる。得られる油状残
渣を溶離剤としてジクロロメタン／アセトン（９８／
２）混合物を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーによって精製すると、ヘキサンからの再結晶後に予定
生成物が白色固体として得られる。融点：６７〜６９℃ 下記実施例は実施例１に関して述べた方法と同じ方法を
用いて得られたものである。
【００１５】実施例２： グリセロール１，２−ジミリ
ステートー３−ニコチネート融点 ：４９〜５１℃（ヘキサン）
ステートー３−ニコチネート融点 ：４９〜５１℃（ヘキサン）
【００１６】実施例３：グリセロール１，２−ジパルミ
テートー３−ニコチネート融点 ：６４〜６６℃（ヘキサン）
テートー３−ニコチネート融点 ：６４〜６６℃（ヘキサン）
【００１７】実施例４：グリセロール（ｄ）−１，２−
ジパルミテートー３−ニコチネート クロロホルム５０ｍｌ中にグリセロール（ｄ）−１，２
−ジパルミテート（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３２，３５４
９−３５５９，１９６８に述べられた方法に従って製
造）５．２７ミリモルを含み、０℃に維持された溶液
に、トリエチルアミン１５．８ミリモルと、ジメチルア
ミノピリジン０．４ミリモルと、塩化ニコチノイル塩酸
塩７．９ミリモルとを連続的に加える。２０℃において
１２時間撹拌した後に、反応混合物を水で洗浄し、乾燥
させ、濃縮する。得られた残渣を溶離剤としてジクロロ
メタン／アセトン（９８／２）混合物を用いたシリカカ
ラム上でのクロマトグラフィーによって精製すると、予
定生成物が得られ、これをヘキサンから再結晶する。 融点 ：６４〜６６℃旋光度 ：［α］D 20＝＋１．２゜（ｃ＝１％，ＣＨＣｌ
3 ）
ジパルミテートー３−ニコチネート クロロホルム５０ｍｌ中にグリセロール（ｄ）−１，２
−ジパルミテート（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３２，３５４
９−３５５９，１９６８に述べられた方法に従って製
造）５．２７ミリモルを含み、０℃に維持された溶液
に、トリエチルアミン１５．８ミリモルと、ジメチルア
ミノピリジン０．４ミリモルと、塩化ニコチノイル塩酸
塩７．９ミリモルとを連続的に加える。２０℃において
１２時間撹拌した後に、反応混合物を水で洗浄し、乾燥
させ、濃縮する。得られた残渣を溶離剤としてジクロロ
メタン／アセトン（９８／２）混合物を用いたシリカカ
ラム上でのクロマトグラフィーによって精製すると、予
定生成物が得られ、これをヘキサンから再結晶する。 融点 ：６４〜６６℃旋光度 ：［α］D 20＝＋１．２゜（ｃ＝１％，ＣＨＣｌ
3 ）
【００１８】実施例５：グリセロール（ｌ）−１，２−
ジパルミテートー３−ニコチネート この化合物は実施例４に述べた方法と同じ方法を用い
て、グリセロール（ｌ）−１，２−ジパルミテートから
得られた。融点 ：６４〜６６℃旋光度 ：［α］D 20＝ー１．２゜（ｃ＝１％，ＣＨＣｌ
3 ）
ジパルミテートー３−ニコチネート この化合物は実施例４に述べた方法と同じ方法を用い
て、グリセロール（ｌ）−１，２−ジパルミテートから
得られた。融点 ：６４〜６６℃旋光度 ：［α］D 20＝ー１．２゜（ｃ＝１％，ＣＨＣｌ
3 ）
【００１９】本発明の誘導体類についての薬理学的試験 実施例６ ：血漿脂質濃度の減少の試験ａ この試験は生後１０週間、体重３２５〜３５０ｇの
雄ＳＤＣＤラットを用いて実施し、ラットは約１０日間
環境に順応させ、実験の前日は餌を与えなかった。生成
物の投与は食道プローブによる強制−給餌によって実施
し、各動物はＳｅｎｅｇａｌガム（蒸留水中２０％）中
の活性生成物の０．４ｍＭ／ｋｇ懸濁液２ｍｌ／ｋｇを
摂取する。投与後の３０分間目、１時間目、２時間目、
４時間目、６時間目及び８時間目に、動物を断頭によっ
て殺害する。測定するパラメータはトリグリセリドレベ
ル、遊離脂肪酸レベル並びにニコチン酸の血中濃度であ
る。図１と２（添付）はトリグリセリドと、ニコチン酸
の血中濃度とに関する本発明の生成物の効果を示す。図
３（添付）は遊離脂肪酸に関する本発明の生成物の効果
を示し、特に実施例１の化合物にリサージェンス効果の
存在しないことを明らかにする。
雄ＳＤＣＤラットを用いて実施し、ラットは約１０日間
環境に順応させ、実験の前日は餌を与えなかった。生成
物の投与は食道プローブによる強制−給餌によって実施
し、各動物はＳｅｎｅｇａｌガム（蒸留水中２０％）中
の活性生成物の０．４ｍＭ／ｋｇ懸濁液２ｍｌ／ｋｇを
摂取する。投与後の３０分間目、１時間目、２時間目、
４時間目、６時間目及び８時間目に、動物を断頭によっ
て殺害する。測定するパラメータはトリグリセリドレベ
ル、遊離脂肪酸レベル並びにニコチン酸の血中濃度であ
る。図１と２（添付）はトリグリセリドと、ニコチン酸
の血中濃度とに関する本発明の生成物の効果を示す。図
３（添付）は遊離脂肪酸に関する本発明の生成物の効果
を示し、特に実施例１の化合物にリサージェンス効果の
存在しないことを明らかにする。
【００２０】ｂ 下記表１は１２動物のバッチによって
実施した試験において実施例３の化合物とその２種の鏡
像異性体（実施例４と５）とを投与した後に得られるト
リグリセリド濃度と遊離脂肪酸濃度とを示す。
実施した試験において実施例３の化合物とその２種の鏡
像異性体（実施例４と５）とを投与した後に得られるト
リグリセリド濃度と遊離脂肪酸濃度とを示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】実施例７：薬剤組成物 ０．５ｇ用量を含む１０００錠用の製造処方 グリセロール１，２−ジステアレートー３−ニコチネート ５００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦澱粉 １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
【図１】投与後の３０分間目、１時間目、２時間目、４
時間目、６時間目及び８時間目に動物を断頭によって殺
害して、測定したトリグリセリドレベルによって、本発
明の生成物の効果を示すグラフ。
時間目、６時間目及び８時間目に動物を断頭によって殺
害して、測定したトリグリセリドレベルによって、本発
明の生成物の効果を示すグラフ。
【図２】投与後の３０分間目、１時間目、２時間目、４
時間目、６時間目及び８時間目に動物を断頭によって殺
害して、測定したニコチン酸血中濃度によって、本発明
の生成物の効果を示すグラフ。
時間目、６時間目及び８時間目に動物を断頭によって殺
害して、測定したニコチン酸血中濃度によって、本発明
の生成物の効果を示すグラフ。
【図３】投与後の３０分間目、１時間目、２時間目、４
時間目、６時間目及び８時間目に動物を断頭によって殺
害して、測定した遊離脂肪酸レベルによって、本発明の
生成物の効果を示すグラフ。
時間目、６時間目及び８時間目に動物を断頭によって殺
害して、測定した遊離脂肪酸レベルによって、本発明の
生成物の効果を示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨゼフ エスピナル フランス国パリ，リュ シャトブリアン 11 (72)発明者 ミシェル ブランジェ フランス国シャトゥ，プラス デュ ジェ ネラル ドゥ ゴル 10
Claims (7)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1 とＲ2 は同一もしくは異なる基であり、直
鎖もしくは分枝鎖（Ｃ11−Ｃ19）アルキル又は直鎖もし
くは分枝鎖（Ｃ11−Ｃ19）アルケニルラジカルを表し；
Ｒ3 は３−ピリジル、２−メチルー５−ピラジニルもし
くは２−メチルー５−ピラジニルＮ−オキシドラジカル
を表す］で示される化合物、その鏡像異性体と任意のジ
アステレオマー、及びその薬剤学的に受容される酸によ
る付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 とＲ2 とが同じである請求項１記載
の式（Ｉ）化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 とＲ2 とが直鎖又は分枝鎖（Ｃ11−
Ｃ19）アルキルラジカルを表す請求項１又は２に記載の
式（Ｉ）化合物。 - 【請求項４】 Ｒ3 が３−ピリジルラジカルを表す請求
項１記載の式（Ｉ）化合物。 - 【請求項５】 グリセロール１，２−ジパルミテートー
３−ニコチネートとその鏡像異性体である請求項１記載
の式（Ｉ）化合物。 - 【請求項６】 単独で又は、薬剤学的に受容される、無
毒性の不活性ビヒクルの１種もしくは数種と組合せて、
少なくとも１種の請求項１〜５のいずれかに記載の化合
物を活性成分として含む薬剤組成物。 - 【請求項７】 アテローム性動脈硬化症の予防処置に有
用である請求項６記載の薬剤組成物。
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| FR929206951A FR2692262B1 (fr) | 1992-06-10 | 1992-06-10 | Nouveaux nicotinates de diacylglycerols, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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| JPH07103106B2 JPH07103106B2 (ja) | 1995-11-08 |
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| JP5137816A Expired - Lifetime JPH07103106B2 (ja) | 1992-06-10 | 1993-06-08 | 新規なジアシルグリセロールニコチネート類 |
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