JPH0656670A - ステロイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 直接または間接に染色体レベルでＬＤＬ受容
体合成を制御し、高脂血症の処置に有用な化合物を提供
する。 【構成】 次式の化合物またはその医薬的に受容し得る
塩、および活性成分として、当該化合物またはその医薬
的に受容し得る塩を含む医薬製剤。 〔式中、Ｒ^１は直鎖のＣ_１〜４（ハロ）アルキルを；Ｒ
^２は水素または（ハロ）メチルを；Ｒ^３は水素、Ｃ
_１〜６（ハロ）アルキルまたは基−ＣＨ_２＝（ＣＲ^６）
−ＣＲ^７，Ｒ^８（但し、Ｒ^６は水素、ハロゲン、Ｃ
_１〜４（ハロ）アルキル等；Ｒ^７，Ｒ^８は水素、ハロゲ
ン、（ハロ）メチルを表すか；Ｒ^６，Ｒ^７がそれの結合
する炭素原子と共に環を形成してもよい）を；Ｒ^４は水
素、置換ベンジル等；Ｒ^５は基−ＣＨ（ＣＨ_３）−（Ｃ
Ｈ_２）_３−ＣＨ（ＣＨ_３）_２等を；それぞれ表す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はステロイド誘導体、この
化合物を含む医薬組成物およびその使用法に関する。

【０００２】

【従来の技術】すべての哺乳類細胞は細胞膜構造成分と
して、また非ステロール性最終物質製造用にコレステロ
ールを必要とする。コレステロールはステロイドホルモ
ン合成用にも必要である。しかし、コレステロールを細
胞膜が有用とする性質は、その水難溶性であり、この性
質は潜在的に致死的でもある。コレステロールが悪い場
所、例えば動脈内壁、に蓄積する時、それは簡単には移
動できず、その存在は粥状斑の発生を導く。血清コレス
テロールと低密度リポ蛋白の濃度上昇は動脈硬化症の発
症と進行に寄与する主因子であることが確かめられてい
る。哺乳類では、血清リポ蛋白はコレステロール、コレ
ステリルエステル、トリグリセライド、燐脂質およびア
ポ蛋白からなる。血清または血漿リポ蛋白も幾つかの画
分からなる。血漿リポ蛋白には主に超低密度リポ蛋白
（ＶＬＤＬ）、中間密度リポ蛋白（ＩＤＬ）、低密度リ
ポ蛋白（ＬＤＬ）および高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）が含
まれる。これらは互いに大きさ、密度、コアでのトリグ
リセリドとコレステリルエステルの相対的比率および表
面にあるアポ蛋白の性質が異なる。哺乳類では、血清コ
レステロールは食物源からの外因性と体内合成による内
因性のものがある。内因性コレステロール合成は酵素触
媒反応の複雑な組合わせとメバロネート回路という名の
制御機構からなる。細胞はメバロネート合成を制御する
のに複雑な問題に直面する。何故なら、メバロネート代
謝の最終物質の大半はコレステロールで、受容体が関与
するエンドサイトーシスによって取込まれる血漿低密度
リポ蛋白から由来すると共に細胞内合成からも由来する
からである。各細胞はメバロネート合成を維持する一
方、ステロールの過剰な蓄積を避けるように、この内外
供給源の平衡を保たねばならない。この平衡はメバロネ
ート合成における少なくとも二つの連続する酵素である
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ）合成酵素とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素へのフ
ィードバック制御およびＬＤＬ受容体合成の制御によっ
て達成する。ＬＤＬがないと、哺乳類細胞はこの二酵素
を高活性に保ち、コレステロールや非ステロール性物質
製造のためのメバロネートを合成する。外因性ＬＤＬが
あると、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素と同還元酵素活性を抑
制し、細胞は非ステロール性最終生成物のためのメバロ
ネートを少量製造する。高リポ蛋白血症の治療が動脈硬
化症状を軽減または予防する証拠は多い。治療指針には
正常な体重を維持し、血漿中の脂質濃度を減らす食事に
加え、高リポ蛋白血症増悪因子の除去およびリポ蛋白生
産の減少作用か血漿中リポ蛋白除去促進作用かを示す血
漿リポ蛋白濃度低下治療剤の投与が挙げられている。現
在、遺伝子発現のレベルで作用すると知られているコレ
ステロール低下剤はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】高脂血症の治療用に現
在入手し得る最も有望な類の薬は内因性コレステロール
合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害に
よって作用する。この類の薬は酵素の活性を競合的に阻
害する。結局、これは内因性コレステロール合成を低下
し、そして正常な恒常性維持機構により、血漿コレステ
ロールはＬＤＬ受容体に取込まれて細胞内コレステロー
ル平衡を復元する。

【０００４】体内の他の細胞と比べ、肝細胞は血清コレ
ステロール恒常性維持に決定的な役割を演じている。こ
れはＬＤＬ前駆体の放出と受容体が関与する血清からの
ＬＤＬ取込による。ヒトおよび動物モデルの両方で肝Ｌ
ＤＬ受容体とＬＤＬに関連する血清コレステロール濃度
との間に逆相関が見られる。一般に、肝実質細胞の受容
体数が多いとＬＤＬに関連する血清コレステロール濃度
は低い。肝実質細胞内で放出されたコレステロールはコ
レステリルエステルとしての蓄積、胆汁酸に変換後胆管
へ放出またはオキシコレステロールプールに蓄積され
る。このオキシコレステロールプールこそがＬＤＬ受容
体の遺伝子およびコレステロール合成回路に含まれる酵
素の双方の最終生成物抑制に関与すると信じられてい
る。

【０００５】細胞にコレステロール供給が過剰な時は多
分オキシコレステロールの形でＬＤＬ受容体遺伝子の転
写を抑制することが知られている。ＬＤＬ受容体転写開
始部位でのＤＮＡ配列の一つはステロール応答要素と呼
ばれており、このステロール性最終生成物の抑制に関わ
っている。この要素は詳しく研究され（ブラウン、ゴー
ルドスタイン、ラッセル：米国特許第４７４５０６０号
および４９３５３６３号）、ＬＤＬ受容体をコードする
領域の５’に始まる１６個の塩基対配列からなる。ステ
ロール応答要素は正常にはコレステロールには応答しな
い遺伝子に挿入されると混合染色体遺伝子でのステロー
ル性最終生成物抑制に関わって来る。この抑制の正確な
機構は理解されていない。しかし、コレステロール生合
成の極性中間体および天然または合成ヒドロキシステロ
ールがステロール応答要素を含む遺伝子を抑制するとい
う証拠は多い。

【０００６】細胞が合成するＬＤＬ受容体の数は細胞内
コレステロール量が制御するとされている。ヒドロキシ
コレステロール結合蛋白が受容体として機能していると
の推測がある。受容体がオキシステロールと結合する
と、ステロール応答要素に作用して転写を抑制する。こ
れはステロイドホルモン受容体超遺伝子族の作用に類似
の機構による。ブラウンとゴールドシュタインは細胞の
ＬＤＬ受容体合成促進剤の検定にステロール応答要素を
用いる方法を開示した（米国特許第４９３５３６３
号）。本発明はＬＤＬ受容体遺伝子の最終産物抑制を直
接または間接に阻止する方法と化合物を記載する。これ
はヒドロキシコレステロール受容体とその天然のリガン
ドとの間の結合の阻害による。この阻害は拮抗体分子か
またはＬＤＬ受容体の最終物質抑制に関わるリガンドの
濃度または利用能を直接または間接に低下させる分子か
どちらかによる。これで肝細胞表面のＬＤＬ受容体を誘
導、ＬＤＬ取込促進、胆汁酸合成促進、排泄促進による
コレステロール代謝産物除去およびＬＤＬが関与する血
清コレステロール濃度の低下が達成される。もしＬＤＬ
受容体の合成を染色体レベルで制御できれば、最も好ま
しい。染色体レベルにおけるＬＤＬ受容体合成の向上
（upregulate）により、血清コレステロール濃度を低
く、臨床的に好ましい水準に設定し直す望みがでてく
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は直接または間接
に染色体レベルでＬＤＬ受容体合成を制御し、高脂血症
の処置に有用な化合物を提供する。本発明はさらに前記
症状を処置するための治療用組成物に関する。さらに、
ＬＤＬ受容体合成の制御、血清ＬＤＬコレステロール濃
度の低下および動脈硬化症阻止の方法にも関する。他の
目的、特性および利点は以下の記載および請求項から当
業者には明白になる。本発明はＬＤＬ受容体遺伝子発現
を制御する新規ステロイド誘導体、殊に式（Ｉ）で示さ
れる化合物およびその医薬的に受容し得る塩に関する。

【化１１】 ［式中、基Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｘ²、Ｒ¹³、Ｒ³、Ｘ¹、Ｒ⁴、Ｒ²
は以下に定義する］この発明はまた式（Ｉ）で示される
化合物を医薬的に受容し得る担体、希釈剤または添加剤
と共に含む医薬的組成物に関する。

【０００８】本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物と
共に他のコレステロール制御剤を含む多機能医薬組成物
に関する。本発明はまた本発明の化合物と他のコレステ
ロール制御剤の両方を投与することからなる哺乳類にお
けるコレステロール制御の改善された方法に関する。本
発明はさらに哺乳類のＬＤＬ受容体遺伝子発現を制御す
る方法、哺乳類の高脂血症処置方法および動脈硬化症の
阻止方法に関する。上記方法はＬＤＬ受容体制御、血清
ＬＤＬコレステロール濃度低下または動脈硬化症阻止が
必要な哺乳類にＬＤＬ受容体遺伝子発現制御用量、血清
コレステロール低下用量または動脈硬化症阻止用量の式
（Ｉ）で示される化合物を投与するものである。

【０００９】用語「アルキル」それ自身または他の置換
基の部分として、別段の指摘がない限り、記述の炭素数
を持つ直鎖または分枝鎖の炭化水素基であって、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルのような
直鎖または分枝鎖の基および指摘した所ではｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、１，５−ジメ
チルヘキシル、１−メチル−４−イソプロピルヘキシル
などのようなさらに高級な同族体と異性体を含む。アル
カンから誘導される二価の基は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂
−で例示される。アルケンから誘導される二価の基は−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−で例示される。用語「アミノ」は
基−ＮＨ₂を意味する。用語「置換アミノ」はアミノ水
素が一つまたは両方が独立にＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜
Ｃ₄アルケニル、独立にＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ア
ルケニル、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ
または−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）基で置換されたものに
よって置換されたアミノ基を意味する。用語「ハロ」は
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを意味する。用
語「メルカプト」は基−ＳＨを意味する。用語「アセト
アミド」は基ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。単独ま
たは他の用語と組合わせて用いる用語「アルケニル」は
ビニル、プロペニル（アリル）、クロチル、イソペンテ
ニルおよび多数のブテニル異性体、および指摘した所で
はさらに高級な同族体と異性体のような指摘の炭素数を
持つ直鎖または分枝のモノ不飽和炭化水素基を意味す
る。用語「シクロアルケニル」は指摘の炭素数を持つ非
置換または置換１価モノ不飽和環状炭化水素基でシクロ
ペンテニルとシクロヘキセニルの多数の異性体も含むも
のを意味する。置換基は同一または異なるハロ、ヒドロ
キシ、シアノ、メルカプト、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）、アミノ、置換アミノ、アセトアミド、カルボキ
シ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、（Ｃ₁
〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニルおよびアミノカルボニル
から選ばれた同一または異なる置換基１個または２個で
もよい。用語「シクロアルカジエニル」は指摘の炭素数
を持つ１価の二不飽和環状基で、シクロペンタジエニル
およびシクロヘキサジエニルの多数の異性体も含むもの
を意味する。

【００１０】４位と５位および５位と６位の間の点線は
追加的結合、即ち不飽和の存在または不在を表す。同時
には１個の不飽和のみが存在し得る。式（Ｉ）でＲ¹³で
示した５−位水素原子は不飽和が存在する時には勿論存
在しない。ステロイド環の４位に結合するベンジル基の
一部を構成するフェニル環は式

【化１２】 ［式中、Ｘは水素、ヒドロキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル）、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＣＯＯ
Ｈ、エステル、アルコキシ、アセトアミド、アルコキシ
アルキル、アルコキシアリールから選ばれた基。ｍ−は
１から３。但し、少なくとも一つのＸはステロイド骨格
に結合する炭素原子からパラ位にあるものとする］で示
されるように置換される。置換はＸ１個（即ちｍ＝１）
によるものが好ましい。

【００１１】用語「ヘテロ環」は非置換または置換で安
定な５−または６−員単環ヘテロ環状基で炭素原子と
Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選ばれたヘテロ原子１個ない
し３個からなるもので、窒素と硫黄は酸化されていても
よく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよいものを
意味する。ヘテロ環は特に指摘しない限り安定な構造を
与えるどのヘテロ原子または炭素原子ででも接続でき
る。ヘテロ環は非置換であるか、ハロ、−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₅アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
シ）カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
アミノカルボニル、アミノ、アセトアミド、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノまたは基
−（ＣＨ₂）_q−Ｒ（ここでｑは１、２、３または４。Ｒ
はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）アミノ）から独立に選ばれた置換基１個から２個で
置換されている。このヘテロ環の例はピペリジニル、ピ
ペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペ
リジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピ
ニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロ
リジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリ
ル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリ
ル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサ
ゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、チアジアゾ
リル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラ
ニル、チエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル
スルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジア
ゾリルおよびトリアゾリルを含む。Ｘ²の定義としては
二価のオキソ原子または２個の水素原子、１個の水素原
子と１個の水酸基、または１個の水素と１個のメルカプ
ト基、１個の水素と１個のハロ基および２個のハロ基と
記載する。

【００１２】最広義には本発明化合物は式（Ｉ）で示さ
れる化合物とその医薬的に受容し得る塩である。

【化１３】 ［式中、基Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｘ²、Ｒ¹³、Ｒ³、Ｘ¹、Ｒ⁴、Ｒ²
は以下に定義する］ Ｒ¹は直鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアル
キル。Ｒ²は水素、メチルまたはハロメチル。Ｒ³は水
素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルまたは基

【化１４】 ［式中、基Ｒ⁶が水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜
Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₄
ハロアルケニルで、Ｒ⁷が水素、メチル、ハロメチルま
たはハロであるか、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合する炭素原
子と共に置換または非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルケニル、
置換または非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルカジエニル、置換
フェニルまたは非置換または置換ヘテロ環基を形成す
る。Ｒ⁸は水素、メチル、ハロメチルまたはハロ］

【００１３】Ｒ⁴は水素、＝Ｃ−Ｘ⁴、−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ
（Ｘ⁴）₂、置換ベンジルまたは−（ＣＨ₂）_n-Ｘ⁴（ここ
でｎ＝１から６。Ｘ⁴は独立に水素、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキ
シ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、置換または非 置換フェ
ニル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換
ベンジルオキシ、ハロ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）または単環ヘテロ環基）。

【００１４】 Ｒ⁵は基 −Ａ−Ｚ−Ｒ¹⁰−Ｘ³ ［式中、Ａは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または

【化１５】 である。Ｚは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または

【化１６】 である。但し、ＡとＺの一つのみが−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または

【化１７】 である。Ｒ¹⁰は （ｉ）２価の非置換または置換で分枝または非分枝でＣ
₁〜Ｃ₁₂アルカンから誘導された基または （ｉｉ）２価の非置換または置換で分枝または非分枝で
Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケンから誘導された不飽和基。 ここに（ｉ）と（ｉｉ）の置換基は１個以上で同一また
は異なり、ヒドロキシ、−ＣＨ₂Ｎ（アルキル）₂、アセ
トアミド、置換アミノ、アミノ、メルカプト、−Ｓ（Ｃ
₁〜Ｃ₆アルキル）、ハロであるか、または隣接する炭素
原子２個が各々同じ酸素原子と結合してエポキシドを与
えるものとする。Ｘ³は水素、非置換または置換フェニ
ル、非置換または置換フェノキシまたは非置換または置
換ベンジルオキシ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ₂
〜Ｃ₆アルケニル、−ＯＣ（Ｆ）₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
シ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₂〜
Ｃ₆アルケニル）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
¹¹Ｒ¹²（ここでＲ¹¹とＲ¹²は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄
アルキル）］

【００１５】ステロイド骨格が飽和の時はＲ¹³は水素。
４位と５位または５位と６位が不飽和の時はＲ¹³は存在
しない。Ｘ¹はヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ア
セトアミド、置換アミノ、メルカプト、＝Ｏまたは（Ｃ
₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニルオキシ。各Ｘ²は独立に
酸素、水素と水素、水素と水酸基、水素とメルカプト、
ハロと水素またはハロとハロ。をそれぞれ表す］

【００１６】本発明の化合物は当業者が理解するよう
に、いくつかの掌性炭素原子を持つ。これらの掌性中心
の故に本発明化合物はラセメート、ラセミ混合物、各ジ
アステレオマーおよび実質的に純粋な異性体であり得
る。全ての不斉型、個々の異性体およびその組合せは本
発明の範囲内である。化合物の好適なものは式（ＩＩ）
に示す部分立体構造を持つ。

【化１８】 ［式中、置換基Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｘ²、Ｒ¹³、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ²は
式（Ｉ）のために前に定義した通り。Ｘ¹はヒドロキ
シ、アミノ、アセトアミド、置換アミノ、メルカプト、
エチレンジオキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボ
ニルオキシからなる群から選ばれる］

【００１７】基Ｒ³は好ましくは２−プロペニル、２−
ブテニル、２−メチルー２−プロペニルまたは２−ハロ
ー２−プロペニル基であり、ここでは、ハロは好ましく
はフッ素、塩素または臭素である。さらに、基Ｒ⁵は種
々の立体型を持つ。好適なＲ⁵の型は下記式ＸＩＩ、Ｘ
ＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶで示されるものである。

【化１９】 ［ここでｓは基が式ＩＩのステロイド環の１７位に結合
する点である］

【００１８】ステロイド骨格の４位に活性な置換基を持
つ本発明化合物の殊に好適な群は式ＩＩの化合物であっ
て下記置換基の組合せ（１）または（２）を持つ。 （１）Ｒ⁴が水素。 Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルまたは
基

【化２０】 ［式中、Ｒ⁶は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ
₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₄ハ
ロアルケニルで、Ｒ⁷は水素、メチル、ハロメチルまた
はハロであるか、Ｒ⁶とＲ⁷が結合している炭素原子とと
もに置換または非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルケニル、置換
または非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルカジエニル、置換フェ
ニルまたは非置換または置換ヘテロ環基。Ｒ⁸は水素、
メチル、ハロメチルまたはハロ］または （２）Ｒ⁴が水素。 Ｒ³が次式で示されるベンジル基

【化２１】 ［式中、Ｘは水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、
ハロ、−ＣＯＯＨ、エステル、アルコキシ、アルコキシ
アルキル、アルコキシアリールから選ばれた基。ｍは１
から３。但し、少なくとも一つのＸはステロイド骨格に
結合する炭素原子に対しパラ位にあるものとする］

【００１９】ステロイド骨格の２位に活性の置換基を持
つ本発明化合物の殊に好適な群は式ＩＩの化合物であっ
て下記置換基の組合せを持つものである。 （１）Ｒ³が水素。 Ｒ⁴がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルまたは
基

【化２２】 ［式中、Ｒ⁶が水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ
₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₄ハ
ロアルケニルで、Ｒ⁷が水素、メチル、ハロメチルまた
はハロであるか、Ｒ⁶とＲ⁷は結合している炭素原子と共
に置換または非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルケニル、置換ま
たは非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルカジエニル、置換フェニ
ルまたは非置換または置換ヘテロ環基。Ｒ⁸は水素、メ
チル、ハロメチルまたはハロ］または （２）Ｒ³が水素。 Ｒ⁴が次式で示されるベンジル基

【化２３】 ［式中、Ｘは水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、
ハロ、−ＣＯＯＨ、エステル、アルコキシ、アルコキシ
アルキル、アルコキシアリールから選ばれた基。ｍは１
から３。但し、少なくとも一つのＸはステロイド骨格に
結合する炭素原子に対しパラ位にあるものとする］

【００２０】製造の容易さの観点から最好適なものは次
式ＩＩＩで示される飽和環ステロイド化合物である。

【化２４】 ［式中、Ｒ¹は直鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ハ
ロアルキル。Ｒ²は水素、メチルまたはハロメチル。Ｒ³
は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルまた
は基

【化２５】 ［式中、Ｒ⁶が水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ
₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₄ハ
ロアルケニルで、Ｒ⁷が水素、メチル、ハロメチルまた
はハロであるか、Ｒ⁶とＲ⁷は結合する炭素原子と共に置
換または非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルケニル、置換または
非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルカジエニル、置換フェニルま
たは非置換または置換ヘテロ環基を形成する。Ｒ⁸は水
素、メチル、ハロメチルまたはハロ］

【００２１】 Ｒ⁵は基 −Ａ−Ｚ−Ｒ¹⁰−Ｘ³ ［式中、Ａは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または基

【化２６】 である。Ｚは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または基

【化２７】 である。但し、ＡとＺの一つのみが−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または基

【化２８】 である。Ｒ¹⁰は （ｉ）２価の非置換または置換で分枝または非分枝でＣ
₁〜Ｃ₁₂アルカンから誘導された残基または （ｉｉ）２価の非置換または置換で分枝または非分枝で
Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケンから誘導された不飽和残基。 ここに（ｉ）と（ｉｉ）の置換基は１個以上で同一また
は異なり、ヒドロキシ、−ＣＨ₂Ｎ（アルキル）₂、アセ
トアミド、置換アミノ、アミノ、メルカプト、−Ｓ（Ｃ
₁〜Ｃ₆アルキル）、ハロであるか、または隣接する炭素
原子２個が各々同じ酸素原子と結合してエポキシドを与
えてもよい。

【００２２】Ｘ³は水素、非置換または置換フェニル、
非置換または置換フェノキシまたは非置換または置換ベ
ンジルオキシ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、
−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ₂〜Ｃ
₆アルケニル、−ＯＣ（Ｆ）₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−
Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₂〜Ｃ₆アル
ケニル）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル）、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²（こ
こでＲ¹¹とＲ¹²は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）］Ｘ¹はヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アセ
トアミド、置換アミノ、メルカプト、＝Ｏ、エチレンジ
オキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニルオキ
シ。Ｒ¹³は水素］

【００２３】医薬組成物の製造および本発明の方法を実
施するに有用な特定的化合物の例は以下の通り：［４α
（Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）コレスタン−３
α−オール、［４α，５α］−４−（１−プロペニル）
コレスタン−３α−オール、［４α（Ｅ），５α］−４
−（２−ブテニル）−２５−ヒドロキシコレスタン−３
α−オール、［４α，５α］−４−ブチルコレスタン−
３α−オール、［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブテ
ニル）−３α−アミノコレスタン、［４α（Ｅ），５
α］−４−（２−ブテニル）−３α−アセトアミドコレ
スタン、［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）
−３β−アセトアミドコレスタン、

【００２４】４α−（４−フルオロベンジル）コレスタ
ン−３α−オール、４α−（４−ブロモベンジル）コレ
スタン−３α−オール、４α−（４−ヨードベンジル）
コレスタン−３α−オール、４α−（４−トリフルオロ
メチルベンジル）コレスタン−３α−オール、４α−
（４−ジクロロベンジル）コレスタン−３α−オール、
４α−（４−シアノベンジル）コレスタン−３α−オー
ル、４α−（４−メトキシカルボニルベンジル）コレス
タン−３α−オール、４α−（４−トリフルオロメトキ
シベンジル）コレスタン−３α−オール、４α−（４−
クロロベンジル）コレスタン−３α−オール、４α−
（４−ベンジルオキシベンジル）コレスタン−３α−オ
ール、４α−（４−ヒドロキシメチルベンジル）コレス
タン−３α−オール、４α−（４−カルボキシベンジ
ル）コレスタン−３α−オール、４α−（４−ヒドロキ
シベンジル）コレスタン−３α−オール、４α−ベンジ
ルコレスタン−３α−オール、４α−アリル−５−コレ
スタン−３α−オール、４α−アリルコラン−２４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３α−オール、

【００２５】３α，１２α−ジヒドロキシ−２５−アザ
コプロスタン、３α−ヒドロキシ−２５−アザコプロス
タン、３α，７α−ジヒドロキシ−２５−アザコプロス
タン、３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−２５−ア
ザコプロスタン、３α，７α，１２α−ジヒドロキシ−
２５−アザコプロスタン、

【００２６】（３α，４α，５α）−１７−（ペンチル
オキシ）−４−（２−プロペニル）−アンドロスタン−
３−オール、（３α，４α，５α）−１７−（オクチル
オキシ）−４−（２−プロペニル）−アンドロスタン−
３−オール、（３α，４α）−１７−［（４−メチルペ
ンチル）オキシ］−４−（２−プロペニル）−アンドロ
スタン−３−オール、（３α，４α）−１７−（３−フ
ェニルプロポキシ）−４−（２−プロペニル）−アンド
ロスタン−３−オール、（３α，４α）−１７−（フェ
ニルメトキシ）−４−（２−プロペニル）−アンドロス
タン−３−オール、（３α，４α）−１７−［（４，４
−ジメチルペンチル）オキシ］−４−（２−プロペニ
ル）−アンドロスタン−３−オール、

【００２７】２−（ヒドロキシメチレン）−４α−（２
−プロペニル）コレスタン−３−オン、（２α，３α，
５α）−２−（２−プロペニル）コレスタン−３−オー
ル、（３β，４α，５α，２０β）−４−（２−プロペ
ニル）コレスタン−３−オール、（３α，４α，５α，
２０β）−４−（３，３−ジフルオロ−２−プロペニ
ル）コレスタン−３−オール、（３α，４α，５α，２
０β）−４−（２−プロペニル）コレスタン−３−アミ
ン、（３α，４α，５α，２０β）−４−プロピルコレ
スタン−３−オール、（３α，４α）−４−（２−メチ
ル−２−プロペニル）コレスタン−３−オール、（３
α，４α）−４−（２−クロロ−２−プロペニル）コレ
スタン−３−オール、（３α，４α）−４−（２−ブロ
モ−２−プロペニル）コレスタン−３−オール、（３
α，４α，２４Ｒ）−４−（２−プロペニル）−２４−
（エチル）コレスタン−３−オールおよび（３α，４
α，２２Ｅ，２４Ｒ）−４−（２−プロペニル）−２４
−（エチル）コレスト−２２−エン−３−オール。

【００２８】他の好適な化合物は次式ＶＩで示される
（３α，４α，５α）−４−（２−クロロ−２−プロペ
ニル）コレスタン−３−オールと（３α，４α，５α）
−４−（２−ブロモ−２−プロペニル）コレスタン−３
−オール、次式ＶＩＩで示される（３α，４α，５α）
−４−（２−プロペニル）スチグマスタン−３−オール
および次式ＶＩＩＩで示される（３α，４α，５α，２
２Ｅ）−４−（２−プロペニル）スチグマスト−２２−
エン−３−オールである。

【化２９】

【００２９】最も好適なのは次の化合物である。次式で
示される［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）
コレスタン−３α−オール

【化３０】 および次式で示される［４α，５α］−４−（２−プロ
ペニル）コレスタン−３α−オール。

【化３１】

【００３０】コレステロールおよび／または脂質低下効
果を持つ本発明の他の特定化合物は下記式ＩＶおよびＶ
で示される。式ＩＶ。

【化３２】 ［式中、Ｒ¹は直鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄
ハロアルキル。Ｒ²は水素、メチルまたはハロメチル。 Ｒ⁵は基 −Ａ−Ｚ−Ｒ¹⁰−Ｘ³ ［式中、Ａは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または基

【化３３】 である。Ｚは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または基

【化３４】 である。但し、ＡとＺの一つのみが−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または基

【化３５】 である。Ｒ¹⁰は （ｉ）２価の非置換または置換で分枝または非分枝でＣ
₁〜Ｃ₁₂アルカンから誘導される残基であるか、（ｉ
ｉ）２価の非置換または置換で分枝または非分枝でＣ₂
〜Ｃ₁₂アルケンから誘導される不飽和残基。 但し、（ｉ）と（ｉｉ）の置換基は１個以上で同一また
は異なり、ヒドロキシ、−ＣＨ₂Ｎ（アルキル）₂、置換
アミノ、アミノ、メルカプト、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル）、ハロであるか、または隣接する炭素原子２個の各
々が同じ酸素原子と結合してエポキシドを与えてもよ
い。Ｘ³は水素、非置換または置換フェニル、非置換ま
たは置換フェノキシまたは非置換または置換ベンジルオ
キシ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ
₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケ
ニル、−ＯＣ（Ｆ）₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₂〜Ｃ₆アルケ
ニル）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル）、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここ
でＲ¹¹とＲ¹²は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル）］ Ｘ⁴は水素、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、置換または
非置換フェノキシ、置換または非置換ベンジルオキシま
たは−ＮＲ⁸Ｒ⁹（ここではＲ⁸とＲ⁹は独立に水素または
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、両者結合し、結合している
窒素原子と共に置換または非置換窒素含有ヘテロ環基］

【００３１】式Ｖ。

【化３６】 ［式中、Ｒ¹は直鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄
ハロアルキル。Ｒ²は水素、メチルまたはハロメチル。 Ｒ⁵は基 −Ａ−Ｚ−Ｒ¹⁰−Ｘ³ ［式中、Ａは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または

【化３７】 である。Ｚは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または

【化３８】 である。但し、ＡとＺの一つのみが−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
−、−Ｃ（ハロ）₂−または

【化３９】 である。Ｒ¹⁰は （ｉ）２価の非置換または置換で分枝または非分枝でＣ
₁〜Ｃ₁₂アルカンから誘導される残基であるか、（ｉ
ｉ）２価の非置換または置換で分枝または非分枝でＣ₂
〜Ｃ₁₂アルケンから誘導される不飽和残基。 但し、（ｉ）と（ｉｉ）の置換基は１個以上で同一また
は異なり、ヒドロキシ、−ＣＨ₂Ｎ（アルキル）₂、アセ
トアミド、置換アミノ、アミノ、メルカプト、−Ｓ（Ｃ
₁〜Ｃ₆アルキル）、ハロであるか、または隣接する炭素
原子２個の各々が同じ酸素原子と結合してエポキシドを
与えてもよい。Ｘ³は水素、非置換または置換フェニ
ル、非置換または置換フェノキシまたは非置換または置
換ベンジルオキシ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ₂
〜Ｃ₆アルケニル、−ＯＣ（Ｆ）₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
シ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₂〜
Ｃ₆アルケニル）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）または単環ヘテロ環基である］ Ｘ¹はヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アセトアミ
ド、置換アミノ、メルカプト、＝Ｏまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ）カルボニルオキシ。各Ｘ²は独立に酸素、水
素と水素、水素と水酸基、水素とメルカプト、ハロと水
素またはハロとハロ。を表す］

【００３２】上述の通り、本発明は上式で示される化合
物の医薬的に受容し得る塩も含む。この発明の特定的化
合物は多数の非毒性無機塩基や非毒性無機または有機酸
のいずれとも反応して医薬的に受容し得る塩を形成す
る。酸付加塩を形成するために普通に用いる酸は塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸などのような無
機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、
コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのような有機
酸である。医薬的に受容し得る塩の例には硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、燐
酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、
塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、
デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イ
ソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ズベリン
酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ブチン
−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香
酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪
酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン
酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩な
どがある。

【００３３】塩基付加塩はアンモニウム、アルカリ金属
やアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など
のような無機塩基から誘導されるものが含まれる。。こ
の発明の塩を製造するに有用な塩基は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カ
リウムおよびナトリウム塩は殊に好適である。

【００３４】本発明の化合物および前駆体は当業者に公
知の操作を用いて製造される。それ自身が他の本発明の
化合物製造用中間体としても使える本発明の化合物は一
般に反応式１〜８に示す反応に従って製造される。

【化４０】

【化４１】

【化４２】

【化４３】

【化４４】

【００３５】

【化４５】

【００３６】

【化４６】

【化４７】

【００３７】

【化４８】

【化４９】

【００３８】

【化５０】

【化５１】

【００３９】

【化５２】

【化５３】

【００４０】

【化５４】

【化５５】

【化５６】

【００４１】

【化５７】

【００４２】反応式１〜８においてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁵、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｚ、Ｒ¹⁰、Ｘ²、Ｘ³とＸ⁴は特に指摘
しない限り式Ｉのために定義した通りである。反応式１
工程Ａに示すように適当な４−コレステン−３−オンに
適当なハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジルまたは
ハロゲン化２−プロペニルを強塩基とプロトン源の存在
下に不活性または実質的に不活性な溶媒または溶媒混合
物中、還元的にアルキル化して対応する４−置換コレス
タン−３−オンを得る。好適な強塩基は液体アンモニア
中のアルカリ金属、好ましくはリチウムまたはナトリウ
ムである。エタノール、ｔ−ブタノール、殊にｔ−ブタ
ノールなど好ましいプロトン供給源を存在させるのが好
ましい。一般に、約−８５℃から約−５０℃の温度をこ
の反応に用いる。反応式１の工程Ｂでは３−オン化合物
を不活性または実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物
中、水素化物還元して対応するαおよびβ異性体とす
る。適当な水素化物還元剤は水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム
（Ｋ−セレクトライド）および水素化アルミニウムリチ
ウムを含む。この反応用の適当な溶媒は塩素化炭化水素
またはエーテル性溶媒を含む。適当な溶媒はエーテル性
で、更に好適なのはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であ
る。一般に約−８５℃から約０℃に至る温度が採用され
る。工程Ｂで得られるα−ヒドロキシおよびβ−ヒドロ
キシ異性体は一般にクロマトグラフィーで分離される
が、当業者に公知の他の分離技術も使える。反応式１の
工程Ｃは工程Ｂのために上に説明した型の水素化物還元
を示し、所望ならばこの還元で２以上のカルボニル基を
還元できることを示す。反応式１の工程Ｄは式Ｉの範囲
内の化合物の修飾でさらに式Ｉの範囲内の所望の化合物
が得られることを示す。殊に工程Ｄは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのような適当な塩
基を用いエーテル性溶媒とアルコール溶媒の混合物（一
般に４：１（容：容））中、溶媒または溶媒混合物の還
流温度でのアルカリ加水分解を開示する。

【００４３】反応式１の工程Ｅは式１の範囲内の化合物
から出発し、式Ｉの範囲内の他の本発明化合物に至るた
めに使う別の反応を示す。段階Ｅでは、ベンジル基を加
水素分解で除去する。好ましくは、この反応はパラジウ
ム炭の存在下に不活性または実質的に不活性な溶媒また
は溶媒混合物中、好ましくはエーテル性溶媒、最適には
ＴＨＦ中、実施し、対応する４α−（４−ヒドロキシベ
ンジル）コレスタン−３−オンを得、これを次に前記の
ように水素化物還元して３αおよび３β異性体を得、両
者はクロマトグラフィーで分離される。

【００４４】反応式２は４−置換基と４−エン不飽和を
含む本発明の化合物を得るのに用いることのできる反応
を示す。第１の反応では適当な４−コレステン−３−オ
ンを２級アミン、好ましくはピロリジン（図示）と不活
性または実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物中、こ
の溶媒の還流温度付近で反応させて対応する３−ピロリ
ジノ−３，５−コレスタジエンを得る。この反応用の適
当な溶媒は一般に非プロトン性で、ベンゼンが好適であ
る。３−ピロリジノ中間体を次に適当なハロゲン化アル
キルまたはハロゲン化２−プロペニル、好ましくは臭化
物またはヨウ化物を不活性または実質的に不活性な溶媒
または溶媒混合物中で用いてアルキル化し、次に加水分
解して対応する４−置換コレスト−４−エン−３−オン
を得る。このアルキル化反応用の好適な溶媒はジメチル
ホルムアミドまたはジオキサンである。好ましくは、加
水分解中にジオキサンのような補助溶媒を加える。アル
キル化反応は約１５０〜２００℃の昇温で実施し、加水
分解は約８０℃から約１３０℃で行う。次に３−オン−
４−エン化合物を水素化物還元で還元して３αおよび３
β異性体を得、両者をクロマトグラフィーで分離する。

【００４５】反応式３の工程Ａでの反応物としてステロ
イド骨格の１７位はＲ⁵−ＣＯＯＨと記載してあるが、
この反応式は第一にカルボン酸、アミン、カルボキサミ
ドおよび類似の型のＸ³の定義内の基を持つ本発明範囲
内の種々の化合物製造の例示あることに留意すべきであ
る。工程Ａでは末端カルボン酸基を持つ適当な化合物を
出発物質として用いる。この化合物は実質的にここに参
考のために引用する文献、宮本等、シンセテイック・コ
ミュニケーションズ、１６巻、５号、５１３〜５２１頁
（１９８６年）およびデミール等、オーガニック・プレ
パレーションズ・アンド・プロセデュアズ、国際版、１
９巻、２−３号、１９７〜２０８頁（１９８７年）など
の文献に記載の方法に従って製造する。カルボン酸を適
当な１級または２級アミン塩と酸捕捉剤とハライド源の
存在下に不活性または実質的に不活性な溶媒または溶媒
混合物中で反応させて対応するカルボキサミドを得る。
この反応に適当な酸捕捉剤は一般に３級アミンで、Ｎ−
メチルモルホリンが好適である。好適なハロゲン化物は
クロロで、ブチルクロロホーメートが好適である。この
反応に適当な溶媒は一般に非プロトン性のもので塩素化
炭化水素は好適であり、殊に塩化メチレンが好ましい。
この反応に適当な温度は約−２５℃から約２５℃であ
る。反応式３の工程Ｂは還元的アルキル化を示し、この
反応のために前述したのと実質的に同じ条件下で実施す
る。

【００４６】同様に、３−オン基を対応する３α−ヒド
ロキシ化合物とする還元は水素化物還元剤を用い、この
反応のために前述したのと実質的に同じ操作と条件下に
実施する。カルボキサミドは反応式３の工程Ｄに示した
ように前述の同様な反応と実質的に同じ操作と条件下に
水素化物還元で還元して対応するアミノ化合物を得るこ
とができる。この反応用の好適な還元剤は水素化アルミ
ニウムリチウムで、不活性または実質的に不活性な溶媒
または溶媒混合物中、約−２５℃から約２５℃で対応す
るアミノ化合物を得る。

【００４７】反応式４は７位および／または１２位置換
基を含む本発明の化合物に到る別法を開示するが、この
反応式はこれらの化合物に限るものではないことに留意
すべきである。反応式４の工程Ａでは末端カルボン酸基
を持つ３α−ヒドロキシ化合物を酸捕捉剤の存在下、不
活性または実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物中、
ハロギ酸エステルと反応させて対応するジ炭酸エステル
を得、これを１級または２級アミン塩と反応させて単離
せずに末端にカルボキサミド基をＸ³としてＲ⁵に持つ対
応する３位炭酸エステルを得る。好適なハロギ酸エステ
ルはイソブチルクロロホーメートである。一般に３級ア
ミンを酸捕捉剤として使うが、好適にはＮ−メチルモル
ホリンである。この反応に適当な溶媒は塩素化炭化水素
で、好適には塩化メチレンである。ジ炭酸エステル形成
反応に用いる温度は一般に約−２０℃から約３０℃であ
る。反応式４の工程Ｂは３位の炭酸基が前述のこの反応
と同じ条件と操作下に水素化物還元剤で還元されること
を示す。所望なら炭酸基も加水分解できることに留意す
べきである。工程Ｂに好適な還元剤は水素化アルミニウ
ムリチウムである。

【００４８】反応式５はまずＡが酸素原子である本発明
の化合物を指向しているが、本発明の範囲内の他の多く
の化合物もこの反応式で得られることに留意すべきであ
る。第一反応は環状ケタール化で、例示されているのは
酸触媒、好ましくは有機酸の存在下、不活性または実質
的に不活性な溶媒または溶媒混合物中、テストステロン
とエチレングリコールの反応で対応する３，３−エチレ
ンジオキシ化合物と対応する３，３−エチレンジオキシ
−５−エン異性体を得る。好適な有機酸触媒はｐ−トル
エンスルホン酸一水和物である。反応は一般に溶媒の還
流温度付近で実施する。適当な溶媒は不活性芳香族溶
媒、好適にはトルエンのような、水の共沸除去ができる
ものである。

【００４９】次の工程で３，３−エチレンジオキシ異性
体を所望のハロゲン化アルキルまたはアルケニル（たと
えば２−プロペニル）で強塩基の存在下、不活性または
実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物中、アルキル化
して対応する１７−アルコキシまたはアルケニルオキシ
化合物を得る。この反応に適当な強塩基は水素化物で、
水素化カリウムが好適である。この反応に好適な溶媒は
ＴＨＦとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）かジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）の混合物である。この反応に適
当な温度は一般に約−２０℃から約５０℃である。例示
した次の工程で４−エン−３−オン基に戻す。この４−
エン−３−オン基は３，３−エチレンジオキシ化合物を
不活性または実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物
中、酸性化すれば形成される。有用な酸は好ましくは有
機酸、最好適には酢酸である。一般に酸と共に水も加え
る。この反応に適当な溶媒はエーテル性で、ＴＨＦが好
適である。この反応に適当な温度は一般に約５０℃から
約１００℃である。他の本発明の化合物は４−エン−３
−オン化合物を前述のアルキル化と同じ条件と操作下に
還元的にアルキル化すれば得られる。本発明の別の化合
物はアルキル化中間体を前記操作に従って水素化物還元
で還元して得る。好ましくは、この水素化物還元はＫ−
セレクトライドを用いて達成されるが、水素化ホウ素ナ
トリウムも有用な還元剤である。

【００５０】反応式６はＡが酸素原子である本発明の化
合物の別途合成を例示する。この反応式の第一工程は標
準的な公知酸素シリル化条件を用いるテストステロンか
他の適当な出発物質と塩化ｔ−ブチルジメチルシリルと
の反応を示す。この反応式の次の工程はこの反応用に前
記した操作に従う還元的アルキル化、続いてこの反応用
に前記した操作を用いる水素化物還元である。次の工程
は標準的な公知ＴＨＰ化条件を用いる３−ヒドロキシの
テトラヒドロピラン−４−イル（ＴＨＰ）による保護で
ある。これにｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）の当
業者にとって標準的な公知脱シリル条件を用いる脱保護
が続く。この反応式の次の工程は適当なハロゲン化アル
キルまたはハロゲン化２−プロペニルを強塩基の存在
下、不活性または実質的に不活性な溶媒または溶媒混合
物中で用いるアルキル化である。このアルキル化条件は
前記した。この反応式の最終工程は当業者に公知で標準
的なＴＨＦ離脱条件を用いる３位の脱保護である。

【００５１】反応式７の反応はＺが酸素原子である本発
明の化合物を指向するものである。この反応の第一工程
はブロモホルム反応を用いるメチルケトンの対応するカ
ルボン酸への酸化である。一般にこの反応はメチルケト
ン化合物の臭素、水と適当な塩基、好ましくは水素化ナ
トリウムの混合物中、−２０℃から約２０℃の温度での
反応である。溶解度を高めるためにジオキサンのような
補助溶媒を加えるのは好適である。この反応の次の工程
は前記の操作を用いる水素化物還元である。好ましくは
Ｒｅｄ−Ａｌ^TMのような強力な水素化物還元試薬をこの
還元に用いる。この反応で対応する３−ヒドロキシ−１
７−ヒドロキシメチル中間体を得る。次にこの中間体を
不活性または実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物
中、二酸化マンガンを用いて選択的に酸化して対応する
３−オン中間体を得る。この反応に好適な溶媒は塩素化
炭化水素で、クロロホルムが最好適である。次に２０−
オール中間体をこの反応について当業者に公知の標準的
な条件を用い、好ましくはＴＢＳでシリル化する。次の
工程はこの反応について前記の操作と条件を用いる還元
的アルキル化で、更にこの反応について前記の操作を用
いる水素化物還元が続く。次の工程で３−ヒドロキシ基
をこの反応について当業者に公知の標準的なＴＨＰエー
テル形成条件を用いて保護する。これに続いてこの反応
について当業者に公知の標準的な条件を用いて脱保護で
ある脱シリル化を行う。次にヒドロキシ基を不活性また
は実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物中、この反応
について前記したアルキル化条件を用いて適当なハロゲ
ン化アルキルまたはハロゲン化アルケニル（たとえば２
−プロペニル）アルキル化剤を強塩基の存在下にアルキ
ル化する。ＴＨＰ基を次にこの反応について当業者に公
知の標準的な条件を用いて離脱する。

【００５２】反応式８は２位置換基を持つ本発明の化合
物を指向する。一般に、適当な化合物を還元的にアルキ
ル化して４位置換基を得る。この還元的アルキル化はこ
の反応について前記した条件と操作を用いて実施する。
反応式８の次の工程はホルミル化である。一般に化合物
を水素化物とギ酸エチルとを好ましくはトルエンのよう
な不活性または実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物
中、反応させて２位ヒドロキシメチレン基を得る。この
反応に適当な溶媒は一般に芳香族炭化水素、好ましくは
トルエンである。次に２−ヒドロキシメチレン化合物を
更に図示したマイケル付加反応のようなもので反応させ
て本発明の範囲内の別の化合物を得る。マイケル付加は
この反応について当業者公知の標準的な条件を用いて実
施する。反応式１〜８に示した反応およびこれらの反応
の組合せにより、当業者は式Ｉの化合物を製造できるこ
とに留意すべきである。

【００５３】別の合成反応式９には実施例８５の化合物
（３α，４α，５α，２０β）−４−（３，３−ジフル
オロ−２−プロペニル）コレスタン−３−オールを、実
施例５で製造した（３α，４α，５α）−４−（２−プ
ロペニル）コレスタン−３−オンから実施例８３の（３
α，４α，５α）−３−［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］コレスタン−４−アセト
アルデヒド、実施例８３の（３α，４α，５α）−３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］コレスタン−４−アセトアルデヒドおよび実施例８
４の（３α，４α，５α，２０β）−４−（３，３−ジ
フルオロー２−プロペニル）コレスタン−３−オールを
経る製法を示す。

【化５８】

【００５４】前記のように式（Ｉ）の化合物の光学活性
ジアステレオマーはこの発明の化合物の一部をなす。光
学活性異性体は各光学活性前駆体から前記操作で製造し
てもよく、またラセミ混合物を光学分割してもよい。光
学分割は分割剤の存在下、クロマトグラフィー、反復結
晶化またはこれら当業者に公知の技術の組合せで実施す
る。光学分割に関する詳細はジャック等「エナンチオマ
ー、ラセミ体および光学分割」ジョン・ワイリー・アン
ド・サンズ社、１９８１年に見られる。本発明の化合物
合成における最初の出発物質として用いる化合物は公知
で、商業的に入手できないものも当業者が普通に用いる
標準的操作によって容易に合成される。この発明の医薬
的に受容し得る塩は典型的には式Ｉの化合物を等モルま
たは過剰量の酸または塩基と反応させて製造する。反応
物は一般に酸付加塩にはジエチルエーテルまたはベンゼ
ン、塩基付加塩には水またはアルコールのように互いの
溶媒中で混合する。塩は正常には溶液から約１時間から
約１０日間に析出し、濾過または他の常法で単離でき
る。加えるに、式Ｉの化合物には水または普通の有機溶
媒と溶媒和物を形成するものがある。溶媒和物も本発明
化合物の範囲内に含むものとする。

【００５５】コレステロール低下剤および／または脂質
低下剤の組合せを用いる医薬組成物 式Ｉで示される本発明の化合物は別のコレステロール低
下剤および／または脂質低下剤と組合せて用いるのが有
利であろう。式（Ｉ）の化合物と組合せて医薬組成物に
用いる典型的な薬は以下のものである。 （ａ）胆汁酸分離剤−この薬は小腸内で胆汁酸と結合、
その排泄を促進する。典型的な胆汁酸分離剤はコレスチ
ラミンとコレスチポールのような４級アミンである。 （ｂ）ニコチン酸とその誘導体−このＢビタミンは肝臓
でのリポ蛋白製造を阻止する。 （ｃ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤−この血漿コレス
テロール低下薬はコレステロール合成律速酵素を阻害す
る。この群の典型的な薬はメバスタチン、プラバスタチ
ンおよびシムバスタチンである。 （ｄ）ゲムフィブロジルと他のフィブリン酸−この薬は
脂質低下剤である。この群の典型的な薬はゲムフィブロ
ジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンザ
フィブレートおよびシプロフィブレートである。 （ｅ）プロブコール−この薬はコレステロール低下に用
いられ、ＬＤＬ酸化を防ぐらしい。作用機序は未確定で
ある。 （ｆ）ラロキシフェンとその誘導体−ラロキシフェン
（米国化学会登録番号８４４９−９０：１、６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾチオフ
ェン）とそのエステルおよびエーテルはここに参考のた
めに引用する米国特許第４４１８０６８号に記載されて
いる。 （ｇ）前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、
（ｆ）の混合物。

【００５６】これらの薬は血清コレステロール濃度を低
下させる力があり、同時に閉経後の婦人で骨喪失を減ら
すような有利な効果を示す。機序理論に拘泥することも
ないが、本発明の式（Ｉ）の化合物の脂質およびコレス
テロール低下効果はオキシコレステロールと制御蛋白の
相互作用を阻害し、それによって遺伝子のプロモータ部
位に働いてＬＤＬ受容体をコードする遺伝子の活性を抑
制することによって達成されると信じられている。先行
技術コレステロールと脂質制御剤は別の機序でその効果
を発揮すると信じられている。例えば医薬組成物は実施
例５の化合物とメバスタチンおよび／またはラロキシフ
ェンと適当な添加剤と担体から作ってもよい。式Ｉ、Ｉ
Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物とコレステロール制
御剤（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）
を含む多機能医薬組成物はこの分野で公知の有害または
拮抗的な成分の組合せを避けるような方法で製剤化す
る。また、コレステロールが誘発する動脈硬化症を予防
する哺乳類に同時にまたはいかなる順序ででも（１）本
発明の化合物、（２）薬（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、
（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または前記のようにいかなる順
序にも投与できるように成分を組合せてもよい。この医
療方法の実行には成分（１）および（２）を哺乳類に協
調的に治療効果を発揮する時に投与することが唯一の要
件である。

【００５７】

【実施例】以下の実施例は本発明の化合物とその合成法
を説明する。実施例は本発明の範囲をいかなる意味でも
限定する意図ではなく、そう解釈すべきでもない。特に
記載のない限り、実施例のＮＭＲデータは対象化合物の
遊離塩基を示す。

【００５８】実施例１ ［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）コレスタ
ン−３−オンの製造

【化５９】 直火で乾燥したフラスコに撹拌機とドライアイス冷却器
を装着し、窒素気下にリチウム線（１．２ｇ、０．１７
１ｍｏｌ）を入れた。ドライアイス／イソプロパノール
浴で冷却しながらリチウム上蒸留した液体アンモニア
（６０〜７０ｍＬ）を加えた。混合物をゆっくりと撹拌
して均質な懸濁液とし、これに急速に撹拌つつ乾燥ＴＨ
Ｆ（５０ｍＬ）を加えると黄褐色の沈殿が生じた。これ
に（＋）−４−コレステン−３−オン（３０ｇ、０．０
７８ｍｏｌ、アルドリッチ１８８１７−４）の乾燥ＴＨ
Ｆ２００ｍＬとｔ−ブタノール（７．２ｍＬ、０．０７
８ｍｏｌ）の溶液を急速に滴加すると黄色沈殿が生じ
た。滴加終了後、冷浴を５分間除去した。イソプレン
（５．３ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を加え、混合物を５分
間撹拌した。臭化クロチル（５２．６ｇ、０．３９０ｍ
ｏｌ、アルドリッチＣ８６４０−５）を急速に加えた。
反応混合物をさらに１０分間ドライアイス／イソプロパ
ノール還流冷却器下に撹拌した。混合物を冷却後、注意
しながら固体の塩化アンモニウムを発熱分解で泡がドラ
イアイス冷却器から溢れないような速度で加えた。冷却
浴を除去し、反応混合物を約３０分間撹拌し、水２５０
ｍＬを加えた。有機層を分離、水層を酢酸エチルで逆抽
出した。有機抽出物を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮
して油状物を得、これを傾斜濃度０〜８％酢酸エチルの
ヘキサン溶液を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、３０分間
に１．５分毎に３７５ｍＬ画分を集めた。生成物を含む
画分を合わせ、濃縮して白色固体を得、これをエタノー
ル／水から再結晶して標題化合物（１８．７５ｇ、５５
％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
ｄ：５．５５〜５．３０（ｍ，２Ｈ），２．５０〜１．
９５（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），１．０５
（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ），０．６８（ｓ，
３Ｈ）。

【００５９】前記実施例１に記載した操作により実施例
２と３の化合物を製造した。実施例２ ［４α，５α］−４−（１−プロペニル）コレスタン−
３−オンの製造

【化６０】 リチウム（２．６ｇ、０．３７８ｍｏｌ）、（＋）−４
−コレステン−３−オン（６６．１２ｇ、０．１７２ｍ
ｏｌ）および臭化アリル（６２．４ｇ、０．５１６ｍｏ
ｌ、アルドリッチＡ２９５８−５）は標記化合物（２
７．３３ｇ、３７％）を白色結晶性固体として与えた。
ＭＳ／ＦＤｍ／ｅ４２６。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３
００ＭＨｚ）。

【００６０】実施例３ ［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）−２５−
ヒドロキシコレスタン−３−オンの製造

【化６１】 リチウム（２０．５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２５−
ヒドロキシ−（＋）−４−コレステン−３−オン（５０
０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ステラロイド社Ｃ６５１０
の２５−ヒドロキシコレステロールのオッペナウアー酸
化で製造）および臭化クロチル（１．１ｇ、８．１ｍｍ
ｏｌ、アルドリッチＣ８６４０−５）は標記化合物１６
７．２ｍｇ（２７％）を白色固体として与えた。ＭＳ／
ＦＤｍ／ｅ４５７。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００Ｍ
Ｈｚ）。

【００６１】実施例４ ［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）コレスタ
ン−３α−オールの製造

【化６２】 実施例１の化合物（７．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の乾燥Ｔ
ＨＦ（７５ｍＬ）溶液をＫ−セレクトライド（１Ｍ、３
４ｍＬ、２当量）のＴＨＦ溶液に−７８℃で滴加した。
反応物を２．５時間撹拌し、次に０℃に温め、続いて水
３．１１ｍＬ、２Ｂエタノール１１．７５ｍＬおよび５
Ｎ−水酸化ナトリウム９．３１ｍＬを加えた。次に温度
を２０℃以下に保ちながら３０％過酸化水素（１１．７
５ｍＬ）を滴加した。室温となった後、溶液を減圧濃縮
してＴＨＦを除去した。水層をエーテルで抽出し、有機
抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して黄色泡（７．４
３ｇ、９７％）を得、これを傾斜濃度０〜８％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いる分取ＨＰＬＣで精製し、３０分間
に１．５分毎に３７５ｍＬの画分を集めた。生成物を含
む画分を合わせ濃縮して白色固体を得、これをエタノー
ル／水から再結晶して標記化合物（６．７７ｇ、９０
％）を得た。ｍｐ．１０８〜１０９℃。ＭＳ／ＦＤｍ／
ｅ４４２。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）。

【００６２】実施例４の操作に実質的に従い、実施例
５、６と７の化合物を製造した。実施例５ ［４α，５α］−４−（２−プロペニル）コレスタン−
３α−オールの製造

【化６３】 実施例２の化合物［４α，５α］−４−（１−プロペニ
ル）コレスタン−３−オン（２７．３３ｇ、０．６４ｍ
ｏｌ）は標記化合物（３４．５ｇ、９０％）を白色結晶
性粉末として与えた。ＭＳ／ＦＤｍ／ｅ４２８。１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）。実施例６ ［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）−２５−
ヒドロキシコレスタン−３α−オールの製造

【化６４】 実施例３の化合物［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブ
テニル）−２５−ヒドロキシコレスタン−３−オン（１
４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）は迅速クロマトグラフ
ィー（flash chromatography）（ＥｔＯＡｃ）後、標記
化合物（２８．１ｍｇ、２１％）を白色固体として与え
た。ＭＳ／ＦＤ+ｍ／ｅ４２８。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）。

【００６３】実施例７ ［４α，５α］−４−ブチルコレスタン−３α−オール
の製造

【化６５】 実施例４の化合物（５３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と５
％Ｐｄ／Ｃ（５３ｍｇ）の混合物を酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ）中、水素圧６０ｐｓｉで室温で８時間水素化した。
反応混合物をフーラー土上濾過、続いて濃縮し、標記化
合物（４３６ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。純
度はＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上での１ス
ポットで示された。ＭＳ／ＦＤｍ／ｅ４４４。１ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）。実施例８ ［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）−３α−
アミノコレスタンの製造

【化６６】 実施例１の化合物（５．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、酢
酸アンモニウム（８．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１０当
量）、水素化シアノホウ素ナトリウム（４．０ｇ、６
３．７ｍｍｏｌ、５．６当量）と乾燥ＴＨＦ（７０ｍ
Ｌ）の混合物を直火で乾燥したフラスコに入れ、窒素気
下にメタノール（７０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一
夜撹拌し、続いて５％水酸化ナトリウムを加えた。水溶
液をエーテルで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）、濃縮して、標記化合物（４．９５ｇ、９９
％）をガラス状半固体として得た。

【００６４】実施例９および１０ ［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）−３αお
よび３β−アセトアミドコレスタンの製造

【化６７】 実施例８の化合物（４．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、無
水酢酸（２．３ｇ、２．５当量）およびピリジン（３．
６ｍＬ、５．０当量）の混合物をトルエン（５０ｍＬ）
中、１時間還流下に加熱した。室温まで冷却後、混合物
を濃縮して白色固体を得、これを傾斜濃度１５〜５０％
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを２０分間に用いてＨＰＬＣで精
製した。生成物を含む画分を合わせ濃縮して両３−アセ
トアミドコレスタン異性体を白色固体として得た。実施
例９：３α−異性体（１．０８ｇ、２４．６％）。ＭＳ
／ＦＤｍ／ｅ４８３。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００
ＭＨｚ）。実施例１０：３β−異性体（１．３１ｇ、３
０％）。ＭＳ／ＦＤｍ／ｅ４８３。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃、３００ＭＨｚ）。実施例１１ ４α−（４−シアノベンジル）コレスタン−３−オンの
製造 直火で乾燥した三頚フラスコにアンモニア導入口、ドラ
イアイス冷却器と隔壁を装着し、ガラスの撹拌棒とリチ
ウム片（７９．４ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン
気下に入れた。ドライアイス／アセトン浴中、乾燥アン
モニア（３０ｍＬ）を集めた。濃青色溶液を１０分間撹
拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で希釈
した。４−コレステン−３−オン（２．００ｇ、５．２
０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３４０μ
ｌ、３．６４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１
５ｍｌ）溶液を激しく撹拌しつつ−７８℃で３分間に濃
青色溶液に滴加した。淡青色の溶液を−７８℃で４５分
間撹拌した。α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（３．０５
ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）溶液を青色溶液に管を通じて速やかに加えた。
ドライアイス／アセトン浴を除き、緑色懸濁液を３時間
に徐々に温めてアンモニアを蒸発した。反応混合物に塩
化アンモニウム（５８８ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）水溶
液１０ｍＬを加え、続いてジエチルエーテル／塩化メチ
レン（２：１、３０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。
水層をジエチルエーテル／塩化メチレン（２：１、５０
ｍｌ×２）で抽出した。有機層を集め、食塩水（２０ｍ
ｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濃
縮して白色固体残渣を得、これをシリカゲル上、迅速カ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン、０→
４％で展開）して、４α−（４−シアノベンジル）コレ
スタン−３−オン（１．２８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、４
９％）を得た。トルエン中再結晶して白色針状晶を得
た。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：２２３０，１７０
６。３００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ
０．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），０．８７（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ₃）₂），０．９１
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ₃）−），
１．０９（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ₃），０．７０〜１．６５
（ｍ，２２Ｈ），１．７０〜１．９５（ｍ，３Ｈ），
１．９５〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｔｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，
６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４〜２．６４（ｍ，１
Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，；
７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
２Ｈ）。ＭＳ−ＦＤ：５０１（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₅
Ｈ₅₁ＯＮとして計算値：Ｃ，８３．７８；Ｈ，１０．２
４；Ｎ，２．７９。実験値：Ｃ，８４．０７；Ｈ，１
０．４２；Ｎ，２．８６。

【００６５】実施例１１の上記操作に実質的に従い、実
施例１２から２１までの化合物を製造した。実施例１２ ４α−ベンジルコレスタン−３−オンの製造 収率１６．９％。ｍｐ．１６３．０〜１６８℃（ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：１
７０４。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６５
（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，６Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），
０．７０〜１．６０（ｍ，２２Ｈ），１．０４（ｓ，３
Ｈ，メチル），１．６５〜１．９０（ｍ，３Ｈ），１．
９０〜２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．３６
（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔｄ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ，
６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０〜２．５９（ｍ，１
Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１０〜７．２８（ｍ，５Ｈ，芳香
族）。ＭＳ−ＦＤ：４７６（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₄Ｈ
₅₂Ｏとして計算値：Ｃ，８５．６５；Ｈ，１０．９９。
実験値：Ｃ，８５．９４；Ｈ，１１．３７。実施例１３ ４α−（４−フルオロベンジル）コレスタン−３−オン
の製造 収率１９．７％。ｍｐ．１７５〜１７７℃（ＣＨ₂Ｃｌ₂
／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：１７０
４。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６５
（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，６Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），
０．６５〜１．６０（ｍ，２２Ｈ），１．０４（ｓ，３
Ｈ，メチル），１．７０〜１．８４（ｍ，３Ｈ），１．
９４〜２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝
１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８
Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４〜２．５５（ｍ，
１Ｈ），２．８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．４２，７．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，芳
香族），７．１０〜７．１４（ｍ，２Ｈ，芳香族）。Ｍ
Ｓ−ＦＤｍ／ｅ：４９４（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₅₁
ＦＯとして計算値：Ｃ，８２．５４；Ｈ，１０．３９。
実験値：Ｃ，８２．６３；Ｈ，１０．４６。

【００６６】実施例１４ ４α−（４−ブロモベンジル）コレスタン−３−オンの
製造 収率２４％。ｍｐ．１６３．０〜１６５，８℃（ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：１
７０５ｂｒ。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．
６８（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３
Ｈ），０．７０〜１．６０（ｍ，２２Ｈ），１．０７
（ｓ，３Ｈ，メチル），１．７２〜１．９２（ｍ，３
Ｈ），１．９７〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｂ
ｒｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝
１５．２Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２〜２．５
６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，
３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．４２Ｈ
ｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ，芳香族），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
２Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ：５５６（Ｍ⁺）。
元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₅₁ＢｒＯとして計算値：Ｃ，７３．４
９；Ｈ，９．２５。実験値：Ｃ，７３．７２；Ｈ，９．
２８。実施例１５ ４α−（４−ヨードベンジル）コレスタン−３−オンの
製造 収率１７．３％。ｍｐ．１６１．５〜１６３℃（ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：１
７０５。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６８
（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），
０．７０〜１．６０（ｍ，２２Ｈ），１．０７（ｓ，３
Ｈ，メチル），１．７１〜１．８６（ｍ，３Ｈ），１．
９７〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｂｒｄ，Ｊ＝
１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔｄ，Ｊ＝１３．９
Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９〜２．５８（ｍ，
１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，７．
３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２
Ｈ，芳香族），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，
芳香族）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ：６０２（Ｍ⁺）。元素
分析：Ｃ₃₄Ｈ₅₁ＩＯとして計算値：Ｃ，６７．７６；
Ｈ，８．５３。実験値：Ｃ，６７．９８；Ｈ，８．５
９。

【００６７】実施例１６ ４α−（４−トリフルオロメチルベンジル）コレスタン
−３−オンの製造 収率２２％。ｍｐ．１６５．０〜１６６．０℃（ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：１
７０５。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６８（ｓ，３Ｈ，
メチル），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），
０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７０〜
１．６０（ｍ，２２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），１．７３（ｍ，２２Ｈ），１．７３〜１．８７
（ｍ，３Ｈ），１．９６〜２．０７（ｍ，２Ｈ），２．
３１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４
（ｔｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．
５６〜２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒｄｄ，Ｊ
＝１４．２Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．４９
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ
／ｅ：５４４（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₁Ｆ₃Ｏとして
計算値：Ｃ，７７．１７；Ｈ，９．４４。実験値：Ｃ，
７７．４６；Ｈ，９．６０。実施例１７ ４α−（４−メトキシカルボニルベンジル）コレスタン
−３−オンの製造 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：１７１１。３００ＭＨｚ¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ０．６７（ｓ，３
Ｈ，メチル），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ，
−ＣＨ（ＣＨ₃）₂），０．９０（ｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，
３Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ₃）−），０．７０〜１．６６
（ｍ，２２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ，メチル），１．
６６〜１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９２〜２．１０
（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．
４４（ｔｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，６．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．５５〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ
＝１４．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０
（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ₂ＣＨ₃），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．
１１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＦＤ⁺）：５３４（Ｍ⁺）。元素分
析：Ｃ₃₆Ｈ₅₄Ｏ₃として計算値：Ｃ，８０．８５；Ｈ，
１０．１８。実験値：Ｃ，８１．０１；Ｈ，１０．０
５。

【００６８】実施例１８ ４α−（４−ベンジルオキシベンジル）コレスタン−３
−オンの製造 収率１２．５％。ｍｐ．１７５〜１７８．０℃（ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：１
７０３。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６８
（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），
０．７０〜１．６２（ｍ，２２Ｈ），１．７０〜１．９
０（ｍ，３Ｈ），１．９５〜２．０８（ｍ，２Ｈ），
２．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３
５〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝
１４．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝
１４．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２
Ｈ，ベンジル），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３
６〜７．５０（ｍ，５Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ／
ｅ：５８２（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₄₁Ｈ₅₈Ｏ₂として計算
値：Ｃ，８４．４８；Ｈ，１０．０３。実験値：Ｃ，８
４．５８；Ｈ，１０．０７。実施例１９ ４α−（４−トリフルオロメトキシベンジル）コレスタ
ン−３−オンの製造 収率１４％。ｍｐ．１２８〜１３０℃（ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ
Ｈ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：１７０５。３
００ＭＨｚ１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６８（ｓ，
３Ｈ，メチル），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６
Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０
８（ｓ，３Ｈ，メチル），０．７０〜１．６６（ｍ，２
２Ｈ），１．７３〜１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９６〜
２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．３６（ｍ，１
Ｈ），２．３９〜２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８
（ｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．２１
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ
／ｅ：５６０（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₁Ｆ₃Ｏ₂とし
て計算値：Ｃ，７４．９６；Ｈ，９．１７。実験値：
Ｃ，７５．００；Ｈ，９．０９。

【００６９】実施例２０ ４α−（４−クロロベンジル）コレスタン−３−オンの
製造 収率３７％。ｍｐ．１５７〜１５９℃（ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ
Ｈ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：１７０４。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６８（ｓ，３Ｈ，メチル），
０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９１
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ，
メチル），０．７２〜１．６８（ｍ，２２Ｈ），１．７
３〜１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９６〜２．０７（ｍ，
２Ｈ），２．２６〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３９〜
２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２
Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ：５１１
（Ｍ⁺）、５１３（³⁷ＣｌＭ⁺）。元素分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₁Ｃ
ｌＯとして計算値：Ｃ，７９．８８；Ｈ，１０．０６。
実験値：Ｃ，７９．７８；Ｈ，１０．１５。

【００７０】実施例２１ ４α−（３，４−ジクロロベンジル）コレスタン−３−
オンの製造 収率９％。ｍｐ．１５６〜１５８℃（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ
₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：１７０６。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６８（ｓ，３Ｈ，メチル），
０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９１
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ，
メチル），０．７２〜１．６８（ｍ，２２Ｈ），１．７
３〜１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９６〜２．０７（ｍ，
２Ｈ），２．２６〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３９〜
２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２
Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜７．０４
（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．２５〜７．３６（ｍ，２
Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ：５４５（Ｍ⁺），５
４７（³⁷ＣｌＭ⁺４）。元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₅₀Ｃｌ₂Ｏとし
て計算値：Ｃ，７４．８４；Ｈ，９．２４。実験値：
Ｃ，７５．０７；Ｈ，９．３１。

【００７１】実施例２２ ４α−ベンジルコレスタン−３α−オールの製造 水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ−トルエン
溶液、０．３１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液を４α−
ベンジルコレスタン−３−オン（１５９ｍｇ、０．３３
ｍｍｏｌ）の撹拌しつつ乾燥塩化メチレン（６ｍｌ）溶
液に−７８℃でアルゴン気中、滴加した。混合物を−７
８℃で３０分間撹拌後、０℃まで温め、１Ｎ−塩酸
（水）５ｍｌとジエチルエーテル１０ｍｌで反応を止め
た。二相混合物を３０分間激しく撹拌した。有機層を分
離し、飽和重炭酸ナトリウム水５ｍｌと食塩水５ｍｌで
順次洗い、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過、濃縮した。残
渣をシリカゲル上ＭＰＬＣ（ｎ−ヘキサン→１５％酢酸
エチル／ｎ−ヘキサンで展開）分離に付し、所期の４α
−ベンジルコレスタン−３α−オール（４５．０ｍｇ、
収率２８％）と４α−ベンジルコレスタン−３β−オー
ル（８５．０ｍｇ、収率５３％）を得た。収率２８％。
ｍｐ．１４５．０〜１４６．０℃（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃
ＣＮ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｂｒ３４８５ｃｍ^-1。ＮＭＲ３
００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６４（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．８２（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８５（ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．７０〜１．９０（ｍ，３０Ｈ），１．
９０〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒｔ，Ｊ＝
１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１
Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．３２（ｍ，５
Ｈ）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ：４７８（Ｍ⁺）。元素分析：
Ｃ₃₄Ｈ₅₄Ｏとして計算値：Ｃ，８５．２９；Ｈ，１１．
３６。実験値：Ｃ，８５．５９；Ｈ，１１．７２。

【００７２】実施例２２に記載の操作に実質的に従っ
て、実施例２３から２７の化合物を製造した。実施例２３ ４α−（４−フルオロベンジル）コレスタン−３α−オ
ールの製造 収率２７％。ｍｐ．１７４．０〜１７５．５℃（ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）ｂｒ３６１８
ｃｍ^-1。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６４
（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８１（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８
９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６５〜１．９０
（ｍ，３０Ｈ），１．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．３７（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１
Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，芳香
族），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６．７Ｈｚ，
２Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ：４９７（１＋
Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₅₃ＦＯとして計算値：Ｃ，８
２．２０；Ｈ，１０．７５。実験値：Ｃ，８２．２３；
Ｈ，１０．８３。

【００７３】実施例２４ ４α−（４−ブロモベンジル）コレスタン−３α−オー
ルの製造 収率４１.５％。ｍｐ．１７７．０〜１７８．０℃（Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）ｂｒ３６２
５ｃｍ^-1。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６
５（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８１（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８
９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０〜１．８８
（ｍ，３０Ｈ），１．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．３２〜２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７
８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．３７
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ
／ｅ：５５８（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₅₃ＢｒＯとし
て計算値：Ｃ，７３．２２；Ｈ，９．５８。実験値：
Ｃ，７３．３４；Ｈ，９．４９。

【００７４】実施例２５ ４α−（４−ヨードベンジル）コレスタン−３α−オー
ルの製造 収率３７.３％。ｍｐ．１８７．０〜１８８．５℃（Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）ｂｒ３６２
５ｃｍ^-1。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６
７（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８３（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９
１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７０〜１．９０
（ｍ，３０Ｈ），１．９８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．３７（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），
７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）。ＭＳ
−ＦＤｍ／ｅ：６０４（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₅₃Ｉ
Ｏとして計算値：Ｃ，６７．５３；Ｈ，８．８４。実験
値：Ｃ，６７．５８；Ｈ，８．９６。

【００７５】実施例２６ ４α−（４−トリフルオロメチルベンジル）コレスタン
−３α−オールの製造 収率３３％。ｍｐ．１７４．５〜１７５．５℃（ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）ｂｒ３６１０
ｃｍ^-1。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６５
（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８２（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８
９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７０〜１．９０
（ｍ，３０Ｈ），１．９４〜１．９９（ｍ，１Ｈ），
２．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８
８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．５１
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ
／ｅ：５４６（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₃Ｆ₃Ｏとして
計算値：Ｃ，７６．８８；Ｈ，９．７７。実験値：Ｃ，
７６．９６；Ｈ，９．８３。

【００７６】実施例２７ ４α−（３，４−ジクロロベンジル）コレスタン−３α
−オールの製造 収率１２.５％。ｍｐ．１６８〜１７０℃（ＣＨ₂Ｃｌ₂
／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲｂｒ３６１７ｃｍ^-1。ＮＭＲ３０
０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６７（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．８４（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８８（ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．７０〜１．９０（ｍ，３０Ｈ），１．
９５〜２．０３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｂｒｔ，Ｊ＝
１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０
Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．０５〜７．１５（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．
３３〜７．４０（ｍ，２Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ／
ｅ：５４７（³⁵Ｃｌ、Ｍ⁺）、５４９(³⁷Ｃｌ、Ｍ⁺）。
元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₅₂Ｃｌ₂Ｏとして計算値：Ｃ，７４．
５６；Ｈ，９．５７。実験値：Ｃ，７４．８０；Ｈ，
９．４２。

【００７７】実施例２８ ４α−（４−シアノベンジル）コレスタン−３α−オー
ルの製造 Ｋ−セレクトライド（水素化トリｓｅｃ−ブチルホウ素
カリウム）による還元４α−（４−シアノベンジル）コ
レスタン−３−オン（１５４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液をアルゴン下−２０℃
で撹拌しつつ、これにＫ−セレクトライド（１．０ＭＴ
ＨＦ、０．５５３ｍｌ、０．５５３ｍｍｏｌ）を滴加し
た。−２０℃で１時間後、酢酸（５００μｌ）で反応を
止め、室温まで温め、そこで更に１５分間撹拌した。懸
濁液をシリカゲルの短い層を通して濾過（酢酸エチルで
洗浄）、生成物を含む画分を集め、濃縮して白色固体を
得、これをアセトニトリル／塩化メチレンから再結晶し
て４α−（４−シアノベンジル）コレスタン−３α−オ
ール（１３５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率８７％）
を得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：３６１６，２２
３０。３００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）δ
０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ，−ＣＨ
（ＣＨ₃）₂），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，
−ＣＨ（ＣＨ₃）−），０．７０〜１．９２（ｍ，３０
Ｈ），１．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．５２（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８
８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），
３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ⁺）：５０３（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₅
Ｈ₅₃ＮＯとして計算値：Ｃ，８３．４４；Ｈ，１０．６
０；Ｎ，２．７８。実験値：Ｃ，８３．１４；Ｈ，１
０．６７；Ｎ，２．８５。

【００７８】実施例２９ ４α−（４−メトキシカルボニルベンジル）コレスタン
−３α−オールの製造 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：３６２５，１７１７。３
００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）δ０．６７
（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，3H,-CH
(CH₃）−），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，−
ＣＨ（ＣＨ₃）₂），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３
Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ₃）−），０．７０〜１．９２（ｍ，
３０Ｈ），１．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１
Ｈ），２．５０（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ），３．９
１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ₃），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ⁺）：５３５（Ｍ⁺−１）。元素分析：
Ｃ₃₆Ｈ₅₆Ｏ₃として計算値：Ｃ，８０．５４；Ｈ，１
０．５１。実験値：Ｃ，８０．４３；Ｈ，１０．４９。

【００７９】実施例３０ ４α−（４−トリフルオロメトキシベンジル）コレスタ
ン−３α−オールの製造 収率４８％。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）ｂｒ３６００ｃｍ^-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６４（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．８２（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８５（ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．７０〜１．９０（ｍ，３０Ｈ），１．
９４〜１．９９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｂｒｔ，Ｊ＝
１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２
Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．２
０〜７．２３（ｍ，１Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ／
ｅ：５６２（Ｍ⁺）。

【００８０】実施例３１ ４α−（４−クロロベンジル）コレスタン−３α−オー
ルの製造 収率８％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６７（ｓ，３
Ｈ，メチル），０．８４（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８
８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０〜１．９４（ｍ，３０
Ｈ），１．９６〜２．０３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８
２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，芳香族），７．２４（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，芳香族）。

【００８１】実施例３２ ４α−（４−ベンジルオキシベンジル）コレスタン−３
α−オールの製造 実施例２８と実施例２２の操作に実質的に従い、実施例
１８の化合物を用いて標記化合物を製造した。収率４
４.８％。ｍｐ．２０８．０〜２０９．５℃（ＣＨ₂Ｃｌ
₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）ｂｒ３６００ｃｍ
^-1。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６７
（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８４（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９
２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０〜１．９０
（ｍ，３０Ｈ），２．０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，
１Ｈ），２．３５（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１
Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ，ベンジル），６．９２
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．１３
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．３０〜
７．５０（ｍ，５Ｈ，芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ：５
８４（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₄₁Ｈ₆₀Ｏ₂として計算値：
Ｃ，８４．１９；Ｈ，１０．３４。実験値：Ｃ，８４．
４４；Ｈ，１０．２８。

【００８２】実施例３３ ４α−（４−ヒドロキシメチルベンジル）コレスタン−
３α−オールの製造 ４α−（４−メトキシカルボニルベンジル）コレスタン
−３−オン（２００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の乾燥
ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液をアルゴン下−１０℃で撹拌しつ
つ、これに水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ
トルエン中、１．６９ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴加
した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次に１Ｎ
−塩酸（水、５ｍｌ）を加えた。二相混合物を室温で３
０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メ
チレン（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合し、飽
和ＮａＨＣＯ₃水（３ｍｌ）、水３ｍｌと食塩水３ｍｌ
で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮
した。残渣の白色固体を少量のＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１
ｍｌ）に溶かし、次にシリカゲル上ＭＰＬＣ（酢酸エチ
ル／トルエン：１０％→３５％で展開）で分離して、４
α−（４−ヒドロキシメチルベンジル）コレスタン−３
α−オール（５９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３
１％）および４α−（４−ヒドロキシメチルベンジル）
コレスタン−３β−オール（１３１ｍｇ、０．２５８ｍ
ｍｏｌ、収率６９％）を得る。双方共アセトニトリルか
ら再結晶すれば白色針状晶を得る。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，
ｃｍ^-1）ｂｒ３６１５。３００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃，ｐｐｍ）δ０．６７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ₃），
０．８４（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ₃），０．８８（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，６Ｈ，−ＣＨ（−ＣＨ₃）₂），０．９１
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ（−ＣＨ₃）），
０．７０〜１．９０（ｍ，３１Ｈ），１．９８（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝
１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３
Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ⁺）：５０８（Ｍ⁺）。元素分
析：Ｃ₃₅Ｈ₅₆Ｏ₂として計算値：Ｃ，８２．６２；Ｈ，
１１．０９。実験値：Ｃ，８２．８７；Ｈ，１１．２
７。

【００８３】実施例３４ ４α−（４−カルボキシベンジル）コレスタン−３α−
オールの製造 ２Ｎ−ＬｉＯＨ（水、０．７８４ｍｌ）を室温で４α−
（４−メトキシカルボニルベンジル）コレスタン−３α
−オール（８４．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（４ｍｌ）／ＣＨ₃ＯＨ（１ｍｌ）撹拌透明溶液に加
えた。得られた懸濁液を窒素気下１時間加熱還流した。
室温で反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（１．８ｍｌ、水）で
処理し、続いて水３０ｍｌを加えた。得られた白色沈殿
を濾過、水洗した。真空炉で６０℃に１時間乾燥し、所
期の生成物（８４．１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率
９０％）を白色固体として得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃ
ｍ^-1）３６２０，１６９０。３００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ０．６７（ｓ，３Ｈ，−Ｃ
Ｈ₃），０．８５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ₃），０．８８
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ，−ＣＨ（−ＣＨ₃）₂），
０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ（−ＣＨ
₃）−），０．７０〜１．９０（ｍ，３１Ｈ），１．９9
(brd,J=12.0Hz,1H),2.53(brt,J=12.1Hz,1H),2.92(dd,J=
13.3Hz,4.4Hz,1H),3.44(brs,1H),7.34(d,J=8.1Hz,2H),
8.02(d,J=8.1Hz,2H)。MS(FD):522(M⁺），５０５（Ｍ⁺−
ＯＨ）。元素分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₄Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₈Ｏ（ＴＨＦ）
として計算値：Ｃ，７８．７４；Ｈ，１０．５０。実験
値：Ｃ，７８．４３；Ｈ，１０．３４。

【００８４】実施例３５ ４α−（４−ヒドロキシベンジル）コレスタン−３−オ
ンの製造 室温アルゴン下に１０％パラジウム炭（１５４ｍｇ）を
４α−（４−ベンジルオキシベンジル）コレスタン−３
−オン（７７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８
ｍｌ）撹拌溶液に加えた。アルゴンを除き水素を満たし
たゴム球から水素を導入した。反応混合物を水素気下に
一夜撹拌した。短いセライト床で濾過、濾液を濃縮、残
渣固体をトルエンから再結晶して４α−（４−ヒドロキ
シベンジル）コレスタン−３−オン（４００ｍｇ、収率
６２％）を得た。収率５３％。ｍｐ．２３４．０〜２３
６．０℃（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ₃）ｂｒ３６０４，１７０２ｃｍ^-1。ＮＭＲ３００Ｍ
Ｈｚ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６８（ｓ，３Ｈ，メチル），
０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９０
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），
０．７０〜１．６５（ｍ，２２Ｈ），１．７２〜１．９
０（ｍ，３Ｈ），１．９６〜２．０８（ｍ，２Ｈ），
２．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５
〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．
３Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，
１Ｈ，−ＯＨ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ，芳香族），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，
芳香族）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ４９２（Ｍ⁺）。元素分
析：Ｃ₃₄Ｈ₅₂Ｏ₂として計算値：Ｃ，８２．８７；Ｈ，
１０．６４。実験値：Ｃ，８３．１１；Ｈ，１０．４
１。

【００８５】実施例３６ ４α−（４−ヒドロキシベンジル）コレスタン−３α−
オールの製造 前記実施例３５の４α−（４−ヒドロキシベンジル）コ
レスタン−３−オンを実施例２２に記載したようにして
水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元し、４α
−（４−ヒドロキシベンジル）コレスタン−３α−オー
ル４２％と４α−（４−ヒドロキシベンジル）コレスタ
ン−３β−オール４４％を得た。収率４２％。分解点２
１５．０℃（酢酸エチル／ＣＨ₃ＣＮ）。ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ₃）ｂｒ３６０７ｃｍ^-1。ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤ
Ｃｌ₃）δ０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８４（２，３
Ｈ，メチル），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６
Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７
０〜１．９０（ｍ，３１Ｈ），２．０（ｂｒｄ，Ｊ＝１
１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．３
Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，
４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，芳
香族），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香
族）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ４９４（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ
₃₄Ｈ₅₄Ｏ₂として計算値：Ｃ，８２．５３；Ｈ，１１．
００。実験値：Ｃ，８２．７３；Ｈ，１０．７２。

【００８６】実施例３７ ４−ベンジル−４−コレステン−３−オンの製造 ４−コレステン−３−オン（３０．４ｇ、７９．０ｍｍ
ｏｌ）とピロリジン（３３．０ｍｌ、３９５ｍｍｏｌ）
をベンゼン１２０ｍｌに溶かし、窒素気下、水を連続的
に除きながら２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧
下蒸発乾固し、３−ピロリジノ−３，５−コレスタジエ
ンの黄色固体（３４．９ｇ、７９．０ｍｍｏｌ、収率１
００％）を得た。３−ピロリジノ−３，５−コレスタジ
エン（４３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル
（１７８μｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍ
ｌ）に懸濁し、油浴上アルゴン気下１８０℃に２時間加
熱し、次に油浴温度を約１００℃に下げた。この反応混
合物に水４ｍｌとジオキサン３ｍｌを加えた。得た混合
物を１００℃で１．５時間撹拌後、室温まで冷やした。
エーテル２０ｍｌと水２０ｍｌを加えた。有機層を分
離、水層をエチルエーテル（２０ｍｌ×２）で抽出し
た。有機層を合し、食塩水１０ｍｌで洗いＭｇＳＯ₄上
乾燥、濾過、濃縮した。油状残渣をシリカゲル上ＭＰＬ
Ｃ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：１０→２０％で展開）
で分離し、４−ベンジル−４−コレステン−３−オン
（２５２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、収率５３％）を無
色の粘稠な油として得た。ｍｐ．油状物。ＩＲ（膜，ｃ
ｍ^-1）１６６７。３００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ０．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃），０．８７（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ₃）），０．９２
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨＣＨ₃），１．２
３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ₃），０．７７〜１．６５（ｍ，
１９Ｈ），１．６５〜１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９５
〜２．１９（ｍ，３Ｈ），２．４０〜２．５９（ｍ，２
Ｈ），２．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．７０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６
（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９〜７．３０
（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（Ｍ／Ｚ，ＦＡＢ）Ｃ₃₄Ｈ₅₁Ｏ（Ｍ
⁺＋１）として計算値４７５.３９４０。実験値４７５．
３９３５。

【００８７】実施例３８ ４−ベンジル−４−コレステン−３α−オールの製造 実施例３７の４α−ベンジル−４−コレステン−３−オ
ン（２１３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を前記のように
水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元し、４α
−ベンジル−４−コレステン−３α−オール（２１．５
ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、収率１０％）および４−
ベンジル−４−コレステン−３β−オール（１８９ｍ
ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率８８％）の双方を無色の
粘稠な油として得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）３６
０８。３００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ
０．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃），０．８９（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ₃）₂），０．９２
（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ₃），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，３Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ₃）−），０．６８〜１．６５
（ｍ，２５Ｈ），１．７１〜１．８６（ｍ，２Ｈ），
１．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５
０（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０
（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），６．９
８〜７．１６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ４７５（Ｍ⁺−１）。

【００８８】実施例３９ ４α−（２−プロペニル）−５−コレステン−３−オン
の製造 前記実施例３７に記載した操作に実質的に従い、臭化ア
リルを試薬として用いて標記化合物を製造した。収率１
０％。ｍｐ．７７〜７８．５℃（ＣＨ_２Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｃ
Ｎ）。ＮＭＲ（ｄ₆−ベンゼン）δ０．５８（ｓ，３
Ｈ，メチル），０．８５（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８
６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０〜１．５９（ｍ，２１
Ｈ），１．７０〜２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２０〜
２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７８〜２．９１（ｍ，１
Ｈ），２．９３〜３．０（ｍ，１Ｈ），４．９６〜５．
０９（ｍ，２Ｈ），５．２３〜５．２９（ｍ，１Ｈ），
５．８７〜６．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ４
２４（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₄₈Ｏとして計算値：
Ｃ，８４．８４；Ｈ，１１．３９。実験値：Ｃ，８５．
０９；Ｈ，１１．７１。

【００８９】実施例４０ ４α−（２−プロペニル）−５−コレステン−３α−オ
ールの製造 前記実施例２８に記載した操作に実質的に従い、標記化
合物を製造した。収率３０％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
０．６６（ｓ，３Ｈ，メチル），０．８５（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ，メチル），０．７０〜
２．４３（ｍ，３０Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），
４．９６〜５．１３（ｍ，２Ｈ），５．３５〜５．４６
（ｍ，１Ｈ），５．７６〜５．９３（ｍ，１Ｈ）。

【００９０】実施例４１ ４−コレステン−２４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−３−
オンの製造 ４α−コレスト−４−エン−２４−酸−３−オンはここ
に参考として引用する宮本等、シンセティック・コミュ
ニケイションズ、１６巻、５号、５１３〜５２１頁（１
９８６年）およびデミール等、オーガニック・プレパレ
ーションズ・アンド・プロセデュアズ・国際版、１９
巻、（２−３）、１９７〜２０８頁（１９８７年）記載
の操作に実質的に従って製造した。４α−コレスト−４
−エン−２４−酸−３−オン（２．５ｇ、６．７１ｍｍ
ｏｌ）を乾燥塩化メチレン（２０．０ｍｌ）に溶かし、
−５℃でＮ−メチルモルホリン（２．５８ｍｌ、２３．
４９ｍｍｏｌ）と続いてクロロギ酸イソブチルエステル
（１．０５ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液
を４５分間撹拌、次にＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩
（１．１ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を
４５分間撹拌、次にＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）で薄めた。
反応混合物をセライト床上濾過、次に有機物質を蒸留水
３０ｍｌと食塩水３０ｍｌで洗った。乾燥した有機層を
濾過、濾液を濃縮して黄色固体を得、これを迅速クロマ
トグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／トルエンから８０％
ＥｔＯＡｃ／トルエン）にかけて所期化合物（２．５１
ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、９４％）を固体として得た。Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃとヘキサンから結晶化して灰白色
の固体を得た。ｍｐ．１７３〜１７４．５℃。ＩＲ（Ｃ
ＨＣｌ₃）１６３２，１０４７ｃｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）δ０．７２（ｓ，３Ｈ，メチル），０．９５
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，メチル），１．１９
（ｓ，３Ｈ，メチル），０．７４〜２．５（ｍ，２５
Ｈ），２．９（ｂｒｓ，６Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ，
ビニル）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ３９９（Ｍ⁺）。元素分
析：Ｃ₂₆Ｈ₄₁ＮＯ₂として計算値：Ｃ，７８．１５；
Ｈ，１０．３４；Ｎ，３．５１。実験値：Ｃ，７８．３
９；Ｈ，１０．３１；Ｎ，３．７１。

【００９１】実施例４２ ４α−（２−プロペニル）コラン−２４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミド−３−オンの製造 ４α−（２−プロペニル）コラン−２４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミド−３−オン（４２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏ
ｌ、収率３８％）を実施例２２に記載の操作に従って４
−コレステン−２４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−３−オ
ン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、リチウム線（３８ｍ
ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、蒸留液体アンモニア（１５ｍ
ｌ）、ｔ−ブチルアルコール（１６５μｌ、１．７５ｍ
ｍｏｌ）および臭化アリル（６５０μｌ、７．５ｍｍｏ
ｌ）から乾燥トルエン（１６ｍｌ）と乾燥ＴＨＦ（２５
ｍｌ）溶液中、−７８℃で製造した。収率３８％。ｍ
ｐ．８３〜８５℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１７０４，１６
３１，１０４９ｃｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．
６９（ｓ，３Ｈ，メチル），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，３Ｈ，メチル），１．０６（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．７１〜２．５６（ｍ，２９Ｈ），２．９８
（ｂｒｓ，６Ｈ），４．９５〜５．０６（ｍ，２Ｈ，ビ
ニル），５．７０〜５．８６（ｍ，１Ｈ，ビニル）。Ｍ
Ｓ−ＦＤｍ／ｅ４４１（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₄₇Ｎ
Ｏ₂として計算値：Ｃ，７８．８６；Ｈ，１０．７３；
Ｎ，３．１７。実験値：Ｃ，７９．０６；Ｈ，１０．８
５；Ｎ，３．１０。

【００９２】実施例４３ ４α−（２−プロペニル）コラン−２４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミド−３α−オールの製造 ４α−（２−プロペニル）コラン−２４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミド−３α−オール（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏ
ｌ、４６％）を実施例２８に記載の操作に従って４α−
（２−プロペニル）コラン−２４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミド−３−オン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と
１．０Ｍ−Ｋ−セレクトライド（１．５８ｍｌ、１．５
８ｍｍｏｌ）から乾燥ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中、−７８
℃で製造した。収率５３％。ｍｐ．２１８〜２２０℃
（トルエン）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１６３１，１０５２
ｃｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６６（ｓ，３
Ｈ，メチル），０．８２（ｓ，３Ｈ，メチル），０．９
５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，メチル），０．７１〜
２．０４（ｍ，２７Ｈ），２．１６〜２．４６（ｍ，３
Ｈ），２．９９（ｂｒｓ，６Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，
１Ｈ），５．００〜５．１６（ｍ，２Ｈ，ビニル），
５．８０〜５．９９（ｍ，１Ｈ，ビニル）。ＭＳ−ＦＤ
ｍ／ｅ４４３（Ｍ⁺＋１）。

【００９３】実施例４４ ４α−（２−プロペニル）コラン−２４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ−３α−オールの製造 水素化アルミニウムリチウム（２６ｍｇ、０．６９ｍｍ
ｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．０ｍｌ）氷冷懸濁液に４α−
（２−プロペニル）コラン−２４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミド−３α−オール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
の乾燥ＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液を管を通じて加えた。
反応物を０℃で１時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍ
ｌ）を加えて反応を止め、続いて２Ｎ−ＮａＯＨ（５．
０ｍｌ）を加えた。反応混合物を激しく４５分間撹拌、
有機層を分離、食塩水（４．０ｍｌ）で洗浄、減圧濃縮
して固体とした。固体を迅速クロマトグラフィー（ＣＨ
Ｃｌ₃〜０．４５％ＮＥｔ₃含有５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
₃）で精製して所期化合物（８８ｍｇ、０．１９８ｍｍ
ｏｌ、９６％）を得た。ＣＨ₃ＣＮ／ＣＨ₂Ｃｌ₂から結
晶化して、白色固体を得た。ｍｐ．１４６〜１４８℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３６１８ｂｒ，１０４９ｃｍ^-1。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６６（ｓ，３Ｈ，メチ
ル），０．８２（ｓ，３Ｈ，メチル），０．９２（ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，メチル），０．７０〜２．０４
（ｍ，２７Ｈ），２．２３〜２．５３（ｍ，３Ｈ），
３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．００〜５．１６（ｍ，
２Ｈ，ビニル），５．８０〜５．９８（ｍ，１Ｈ，ビニ
ル）。ＭＳ−ＦＤｍ／ｅ４２９（Ｍ⁺＋１）。

【００９４】実施例４５ ３α−（イソブチルオキシカルボニルオキシ）−１２α
−ヒドロキシコラン−２４−オキソ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミドの製造 Ｎ−メチルモルホリン（２．８２ｍｌ、２５．６ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン気中室温で撹拌下、デオキシコール酸
（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ
₂（６ｍｌ）懸濁液に加えた。得られる透明な溶液を氷
浴で０℃に冷却、次にクロロギ酸イソブチル（１．０２
ｍｌ、７．９０ｍｍｏｌ）を添加、白色懸濁液とした。
０℃で４５分後、反応混合物に固体のジメチルアミン塩
酸塩（６２４ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加、反応混
合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈、シリカゲル床を通して濾過
（ＥｔＯＡｃで展開）した。所望のアミドを含む濾液を
減圧濃縮して白色固体を得、これをシリカゲル上迅速ク
ロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン傾斜濃度
５０％→８０％）で精製、白色固体（９８９ｍｇ、１．
９１ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｎ−ヘキ
サンから再結晶して、白色結晶を得た。ｍｐ．１５６．
０〜１５７．０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８ｂｒ，２９
４１，２８７１，１７４７，１６３２，１２５６ｃ
ｍ^-1。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．７０
（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．１０〜０．８５（ｍ，２６Ｈ），２．
３０〜２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．３３
（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，
３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．
９９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６〜４．５２（ｍ，１
Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ：５２０（Ｍ⁺＋１），５１９
（Ｍ⁺）。

【００９５】実施例４５記載の操作に実質的に従い、実
施例４６、４７、４８及び４９の化合物を製造した。実施例４６ ３α−（イソブチルオキシカルボニルオキシ）コラン−
２４−オキソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドの製造 分子式Ｃ₃₁Ｈ₅₅ＮＯ₄。分子量５０３．６５。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）。実施例４７ ３α−（イソブチルオキシカルボニルオキシ）−７α−
ヒドロキシコラン−２４−オキソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミドの製造 収率７６％（泡状物）。ＩＲ（膜）３４２０ｂｒ，２９
４０，２８７０，１７３０，１６３０，１２５５ｃ
ｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．６５
（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．０３〜１．００（ｍ，２５Ｈ），２．
２６〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．２８
（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，
３Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０〜４．３６（ｍ，１
Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）５２０（Ｍ⁺＋１）Ｃ₃₁Ｈ₅₄Ｎ
Ｏ₅：５２０．４００２。実験値：５２０．４００１。実施例４８ ３α−（イソブチルオキシカルボニルオキシ）−７α，
１２α−ジヒドロキシコラン−２４−オキソ−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミドの製造 収率５７％（ゴム状物）。ＩＲ（膜）３４２０ｂｒ，１
２６０，１２５０，７８０，７６０ｃｍ^-1。¹ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．７１（ｓ，３Ｈ），
０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），
２．０７〜０．９０（ｍ，２３Ｈ），２．３２〜２．１
３（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．３２（ｍ，２Ｈ），
２．９５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．９
６〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，２Ｈ），４．０５〜４．９６（ｍ，１Ｈ），４．
５５〜４．３５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）５３６
（Ｍ⁺＋１），５３５（Ｍ⁺）。実施例４９ ３α−（イソブチルオキシカルボニルオキシ）−７β−
ヒドロキシコラン−２４−オキソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミドの製造 収率８５％。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
０．６４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，９Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），２．００〜０．８
０（ｍ，２６Ｈ），２．２４〜２．１０（ｍ，１Ｈ），
２．３９〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３
Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．６０〜３．４５
（ｍ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５
６〜４．４２（ｍ，１Ｈ）。

【００９６】実施例５０ ３α，１２α−ジヒドロキシ−２５−アザコプロスタン
の製造 水素化アルミニウムリチウム（１１０ｍｇ、２．８９ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン気中０℃で撹拌下、３α−（イソブ
チルオキシカルボニルオキシ）−１２α−（ヒドロキ
シ）コラン−２４−オキソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド
（３００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６
ｍｌ）の溶液に加えた。生成する暗灰色懸濁液を０℃で
２時間撹拌した。反応混合物にメタノール２ｍｌと２Ｎ
−ＮａＯＨ水１２ｍｌを順次滴加、次に室温で３０分間
激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（３
／１：３０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を集め、飽和
食塩水（３０ｍｌ×３）で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濾
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上迅速クロマトグ
ラフィー（傾斜、Ｅｔ₃Ｎ／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂：０
／１０／９０→５／１０／８５→１０／１０／８０）に
かけ、白色固体（２１５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、９
２％）を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｎ−ヘキサンから再結晶、
白色結晶を得た。ｍｐ．２４０℃（分解）。収率９２
％。ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８ｂｒ，２９３７，２８６４
ｃｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．６
９（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．０２
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．００〜１．００
（ｍ，２８Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８３
（ｓ，３Ｈ），３．０７〜２．８５（ｍ，２Ｈ），３．
６９〜３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，１
Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）４０６（Ｍ⁺＋１），４０５
（Ｍ⁺）。

【００９７】実施例５１ ３α−ヒドロキシ−２５−アザコプロスタンの製造 ＩＲ（ＫＢｒ）３３７９ｂｒ，１０６８，１０４１ｃｍ
^-1。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．７２（ｓ，３Ｈ，メ
チル），０．７９〜１．００（ｍ，６Ｈ），１．０１〜
２，００（ｍ，３０Ｈ），２．４〜２．６３（ｍ，７
Ｈ），３．５３〜３．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ−ＦＤｍ
／ｅ：３８９（Ｍ⁺）。実施例５２ ３α，７α−ジヒドロキシ−２５−アザコプロスタンの
製造 収率９４％。ｍｐ．（ＣＨ₃ＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）１９６．０
℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）３３５５ｂｒ，２９３９，
２８６７ｃｍ^-1。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
０．６８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９
６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０６〜０．８５
（ｍ，２７Ｈ），２．２２（Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１
Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），２．７５〜２．４２
（ｍ，２Ｈ），３．５８〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．
８７（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）４０６（Ｍ⁺＋
１），４０５（Ｍ⁺）。

【００９８】実施例５３ ３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−２５−アザコプ
ロスタンの製造 収率９２％。ｍｐ．（泡状物）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３
６１３，３４１７ｂｒ，２９４５，２８６７ｃｍ^-1。¹
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．７０（ｓ，
３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４０〜０．９８（ｍ，２９
Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），３．５５〜３．４０
（ｍ，１Ｈ），３．９０〜３．８２（ｍ，１Ｈ），４．
００（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ−ＦＡＢ：Ｃ₂₆Ｈ₄₈ＮＯ₃
として計算値：４２２．３６３４。実験値：４２２．３
６３５。元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₄₇ＮＯ₅・Ｈ₂Ｏとして計算
値：Ｃ，７１．０３；Ｈ，１１．２３；Ｎ，３．１９。
実験値：Ｃ，７０．９４；Ｈ，１０．９３；Ｎ，２．９
５。実施例５４ ３α，７α−ジヒドロキシ−２５−アザコプロスタンの
製造 収率８３％。ｍｐ．（ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ
₂Ｏ）１９５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）３４１３ｂｒ，２９３
５，２８６２ｃｍ^-1。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃）０．６９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．９８〜０．
９５（ｍ，２７Ｈ），２．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１
Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｂｒｓ，８Ｈ，ＣＨ₂Ｎ（Ｃ
Ｈ₃）₂），３．７０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−Ｆ
ＡＢ：Ｃ₂₆Ｈ₄₈ＮＯ₂として計算値：４０６．３６８
５。実験値：４０６．３６９７。

【００９９】実施例５５ ３，３−エチレンジオキシ−１７β−ペンチルオキシコ
レスト−５−エンの製造

【化６８】 Ａ． テストステロン（１４ｇ、４８ｍｍｏｌ）をトル
エン（１００ｍＬ）、エチレングリコール（１００ｍ
Ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４
ｇ、７ｍｍｏｌ）と混合した。混合物をディーン・スタ
ーク・トラップ下８時間還流した。減圧濃縮で油を得、
これをＥｔＯＡｃと混合、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上分
取ＨＰＬＣ（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精
製、異性体２と異性体３の４：１混合物を無色油（１
０．１ｇ、６２％）として得た。¹ＨＮＭＲ。

【化６９】 Ｂ． アルゴン気中、水素化カリウム（０．７２ｇ、
０．１８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに乾燥ＤＭＳＯ
（２０ｍＬ）を加えた。混合物をガス発生が止まるまで
緩やかに温めた。これに異性体２と３（４ｇ、１２．１
ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を加えた。これを０℃に冷
却、臭化ペンチル（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を液体の
まま一時に加えた。室温で一夜撹拌後、反応物を水に注
入、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を食塩水で数回洗
浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、次に減圧濃縮して固体を得、こ
れを迅速クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１０〜５０％
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製、出発物質１．８９ｇと
化合物４（１．４２ｇ、５５％）を得た。¹ＨＮＭＲ。

【０１００】実施例５６ ３，３−エチレンジオキシ−１７β−オクチルオキシコ
レスト−５−エンの製造

【化７０】 アルゴン気中、ヘキサンで洗った水素化ナトリウム（３
ｇ、７６ｍｍｏｌ、６０％油分散液）に乾燥ＤＭＳＯ
（５０ｍＬ）を加えた。混合物をガス発生が止むまで８
０℃に温めた。１０℃に冷却、実施例５５のＡで製造し
た異性体２と３の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を加え
た。臭化オクチル（中性アルミナを通したもの７．３４
ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を去り、反応物を室
温で一夜撹拌した。反応を水で止め、ＥｔＯＡｃ抽出、
有機層を食塩水で数回洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、次に減
圧濃縮して固体とし、クロマトグラフ（ＳｉＯ₂、１０
〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）して化合物５（１．８
９ｇ）の白色固体を得た。¹ＨＮＭＲ。

【０１０１】実施例５７ ３，３−エチレンジオキシ−１７β−（４−メチルペン
チルオキシ）コレスト−５−エンの製造

【化７１】 アルゴン気中、水素化カリウム（２ｇ、５０．６ｍｍｏ
ｌ）と乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れたフラスコに実施
例５５のＡで製造した異性体２と３のＴＨＦ溶液（３０
ｍＬ）を加えた。混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈、
０℃に冷却後、１−ブロモ−４−メチルペンタン（８．
３４ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を滴加、次に冷浴を除去し
た。室温で２時間撹拌後、反応を水で止め、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄、次に減圧濃縮
した。得られた固体を迅速クロマトグラフィー（ＳｉＯ
₂、２，５〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製、化合
物６の固体（３．６５ｇ、８７％）を得た。¹ＨＮＭ
Ｒ。ＩＲ。ＭＳ。元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₄Ｏ₃）。Ｃ，Ｈ，
Ｎ。

【０１０２】実施例５８ １７β−（４−メチルペンチルオキシ）−４−コレステ
ン−３−オンの製造

【化７２】 実施例５５に記載の操作に従って製造した実施例５５の
Ｂの化合物（４．２２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を酢酸
（６６ｍＬ）、水（３３ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）と
混合した。混合物を８０℃に３時間加熱、減圧濃縮、ト
ルエンと混合、再度減圧濃縮した。残渣を迅速クロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン）で精製、出発物質（３．６ｇ）と化合物７の白色
固体（８．１ｇ、８７％）を得た。¹ＨＮＭＲ。

【０１０３】実施例５９ １７β−オクチルオキシ−４−コレステン−３−オンの
製造

【化７３】 記載の操作で製造した実施例５６の化合物（７．６ｇ、
１７．１ｍｍｏｌ）を酢酸（７５ｍＬ）、水（２５ｍ
Ｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）と混合した。混合物を８０℃
に５時間加熱、減圧濃縮、トルエンと混合、再度減圧濃
縮した。残渣を迅速クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１
５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製、化合物８の無色油
（６ｇ、８７％）を得た。実施例６０ １７β−（４−メチルペンチルオキシ）−４−コレステ
ン−３−オンの製造

【化７４】 実施例５９記載の操作に実質的に従って標記化合物（８
７％）を得た。¹ＨＮＭＲ。ＩＲ。ＭＳ。元素分析（Ｃ
₂₇Ｈ₄₄Ｏ₃）。Ｃ，Ｈ，Ｎ。

【０１０４】実施例６１

【化７５】 アルゴン気中、ドライアイス／アセトン浴中のフラスコ
にリチウム金属（０．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を入れ、ア
ンモニア（３５ｍＬ）を凝縮させた。冷却を続けながら
１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ、続いて実施例５
８の化合物（３．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と水（１３０
μｌ、８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。冷
浴を去り、１０分間撹拌した。イソプレン（２ｍＬ）を
加え、混合物を５分間撹拌、次に−７８℃に再冷した。
臭化アリル（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、７分間
撹拌、ＮＨ₄Ｃｌ（２ｇ、３７ｍｍｏｌ）とＨ₂Ｏ（１０
ｍＬ）で反応を止めた。有機物をＥｔＯＡｃで抽出、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥、減圧濃縮して油を得、これを迅速クロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン）で精製して化合物１０（０．９４ｇ、２４
％）の油を得た。¹ＨＮＭＲ。

【０１０５】実施例６２

【化７６】 アルゴン気中、ドライアイス／アセトン浴中のフラスコ
にリチウム金属（０．３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を入
れ、アンモニア（２５ｍＬ）を凝縮させた。冷却を続け
ながら１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ、続いて実
施例５９の化合物（５．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）と水（２
７０μｌ、１５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え
た。冷浴を去り、１５分間撹拌した。イソプレン（２ｍ
Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌、次に−７８℃に再
冷した。臭化アリル（９．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加
え、８分間撹拌、ＮＨ₄Ｃｌ（５ｇ、９４ｍｍｏｌ）と
Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）で反応を止めた。食塩水を加え、有
機物をＥｔＯＡｃで抽出、ＭｇＳＯ₄で乾燥、減圧濃縮
して油を得、これを分取シリカゲルＨＰＬＣ（５％Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン）で精製して化合物１１の油（１．７
２ｇ、２６％）を得た。¹ＨＮＭＲ。実施例６３ ４α−（２−プロペニル）−１７β−（４−メチルペン
チルオキシ）コレスタン−３−オンの製造

【化７７】 実施例６１に記載した操作に実質的に従い、標記化合物
を製造した（収率４２％）。

【０１０６】実施例６４ （３α，４α，５α）−１７−ペンチルオキシ−４−
（２−プロペニル）アンドロスタン−３−オールの製造

【化７８】 実施例６１の化合物（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、アルゴン気中−７８℃で
Ｋ−セレクトライド（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ
中）を滴加した。冷浴を去り、反応混合物を室温で一夜
撹拌した。氷浴中冷却、水（０．１８ｍＬ）、ＥｔＯＨ
（０．６８ｍＬ）、３０％Ｈ₂Ｏ₂（０．６８ｍＬ）と５
Ｎ−ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えて反応を止め、減圧
濃縮、残渣をＥｔＯＡｃと食塩水と混合した。有機層を
ＭｇＳＯ₄上乾燥、減圧濃縮で油を得、これを迅速クロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン）で精製して化合物１３の白色固体（１９６ｍｇ、２
４％）を得た。ｍｐ．７４〜７５℃。¹ＨＮＭＲ。Ｉ
Ｒ。ＭＳ。元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₆Ｏ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

【０１０７】実施例６５ （３α，４α，５α）−１７−オクチルオキシ−４−
（２−プロペニル）アンドロスタン−３−オールの製造

【化７９】 実施例６２の化合物（．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を乾燥
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、
室温でＮａＢＨ₄（０．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え
た。２時間撹拌後、１Ｎ−ＨＣｌ（３ｍＬ）で反応を止
め、減圧濃縮した。得た固体をＥｔＯＡｃと２Ｎ−Ｎａ
ＯＨとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ₄上乾燥、減
圧濃縮で油を得、これを迅速クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して所期の
異性体１４（１１８ｍｇ、２０％）を得た。ｍｐ．５７
〜６０℃。元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₅₂Ｏ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ。エク
アトリアル異性体３β−オール（３４０ｍｇ）も得られ
た。ｍｐ．１０３〜１０５℃。元素分析（Ｃ₃₀Ｈ
₅₂Ｏ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

【０１０８】実施例６６ （３α，４α）−１７−［（４−メチルペンチル）オキ
シ］−４−（２−プロペニル）アンドロスタン−３−オ
ールの製造

【化８０】 実施例６４に記載した操作に実質的に従い、標記化合物
を製造した（収率８７％）、ｍｐ．６８〜７１℃。¹Ｈ
ＮＭＲ。ＩＲ。ＭＳ。（Ｃ₂₈Ｈ₄₈Ｏ₂）。

【０１０９】実施例６７ （３α，４α）−１７−（３−フェニルプロポキシ）−
４−（２−プロペニル）アンドロスタン−３−オールの
製造

【化８１】 Ａ． テストステロン（２２．３８ｇ、７７．６ｍｍｏ
ｌ）、イミダゾール（１３．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）お
よび塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）（１７．
６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）と
混ぜ、混合物を室温で一夜撹拌した。反応をＨ₂Ｏで止
め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ₂Ｏで３回と食
塩水で３回洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、減圧濃縮して化合
物１６（３０．５ｇ、＞１００％）を得た。精製せずに
次の反応に用いた。

【化８２】 Ｂ． アルゴン気中、ドライアイス／アセトン浴中のフ
ラスコにリチウム金属（１．２ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を
入れ、アンモニア（２５ｍＬ）を凝縮させた。乾燥ＴＨ
Ｆ（５０ｍＬ）を加え、冷却を続けながら５分間撹拌
後、前記化合物１６（３０．５ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）
とｔ−ブタノール（５．７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）とＴＨ
Ｆ（１２５ｍＬ）を加えた。冷浴を去り、５分間撹拌し
た。臭化アリル（２９ｇ、２３９ｍｍｏｌ）、続いてイ
ソプレン（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。ＮＨ
₄Ｃｌ（１０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）とＨ₂Ｏで反応を止
め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾
燥、減圧濃縮して油を得、これを分取シリカゲルＨＰＬ
Ｃ（２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、所期の化合
物１７の油（１５．５ｇ、３５％）を得た。¹ＨＮＭ
Ｒ。

【０１１０】

【化８３】 Ｃ． 化合物１７（１５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨ
Ｆ（６０ｍＬ）に溶かし、アルゴン気中−７８℃でＫ−
セレクトライド（６８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１
Ｍ）を滴加した。冷浴を去り、反応混合物を室温で４８
時間撹拌した。氷浴中冷却、５Ｎ−ＮａＯＨ（１５ｍ
Ｌ）と３０％Ｈ₂Ｏ₂（１５ｍＬ）で反応を止めた。冷浴
を去り、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合
物を減圧濃縮、残渣を食塩水と混ぜ、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層をＭｇＳＯ₄上乾燥、減圧濃縮で油を得、
これを分取シリカゲルＨＰＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン）で精製して化合物１８の白色固体（１０．５７
ｇ、７０％）を得た。

【０１１１】

【化８４】 Ｄ． 化合物１８（１０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ
₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に溶かし、３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン（５．７ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）とピリジンｐ
−トルエンスルホン酸塩（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧濃
縮しＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏで分配した。有機層を水で洗
浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ
（５０ｍＬ）と混合、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム（１１２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）
と６０℃で１６時間処理した。混合物を減圧濃縮、ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ（１／１）と混合、水で数回洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、濃縮して油を得、これ
を迅速クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１０〜１５％Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、化合物１９の油（９
ｇ、９７％）を得た。（「（ＴＨＰ」はテトラヒドロピ
ラン−４−イル）

【０１１２】

【化８５】 Ｅ． アルゴン気中、水素化カリウム（９６ｍｇ、２．
５ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れたフラスコ
に化合物１９のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。この
混合物を０℃に冷却、ＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈、１−ブ
ロモ−３−フェニルプロパン（０．４８ｇ、２．５ｍｍ
ｏｌ）そのままを一時に加えた、冷浴を除いた。室温で
一夜撹拌後、反応を水で止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を食塩水で洗浄、次に減圧濃縮した。得られた油
を酢酸（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）と混合した。混合物を８０℃に一夜加熱、次に減圧
濃縮した。残渣を迅速クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、
５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製、化合物２０の固体
（１５０ｍｇ、８６％）を得た。ｍｐ．１０８〜１０９
℃。¹ＨＮＭＲ。ＩＲ。ＭＳ。（Ｃ₃₁Ｈ₄₆Ｏ₂）。

【０１１３】実施例６８ （３α，４α）−１７−（３−フェニルメトキシ）−４
−（２−プロペニル）アンドロスタン−３−オールの製
造

【化８６】 実施例６７の操作に実質的に従い、標記化合物を製造し
た。（収率６２％）。ｍｐ．１４６〜１４７℃。¹ＨＮ
ＭＲ。ＩＲ。ＭＳ。元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｏ₂）Ｃ，Ｈ，
Ｎ。

【０１１４】実施例６９ （３α，４α）−１７−［（４，４−ジメチルペンチ
ル）オキシ］−４−（２−プロペニル）アンドロスタン
−３−オールの製造

【化８７】 実施例６７の操作に実質的に従い、標記化合物を製造し
た。（収率９８％）。ｍｐ．１３９〜１４１℃。¹ＨＮ
ＭＲ。ＩＲ。ＭＳ。元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₅₀Ｏ₂）Ｃ，Ｈ，
Ｎ。

【０１１５】実施例７０ （３α，４α）−１７−（ブトキシメチル）−４−（２
−プロペニル）アンドロスタン−３−オールの製造

【化８８】 Ａ． ＮａＯＨ（３３．３ｇ、８３２ｍｍｏｌ）の水溶
液（３００ｍＬ）に−５℃で臭素（１８ｇ、１１３ｍｍ
ｏｌ）を滴加した。混合物を−５℃で１５分間撹拌、次
に冷ジオキサン（１２℃）で希釈した。得た溶液を直ち
に８℃のプロゲステロン（２０ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ジ
オキサン（１．１Ｌ）と水（３１０ｍＬ）の混合物に加
えた。１０℃以下に保ちつつ４時間撹拌後、混合物を加
熱還流、Ｎａ₂ＳＯ₃（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の水溶液
（１００ｍＬ）を加えた。混合物を濃塩酸（５０ｍＬ）
で中和、室温に冷却、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を
減圧濃縮、１．４Ｎ−ＮａＯＨ（５５０ｍＬ）とＥｔＯ
Ａｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄、濃塩酸
で酸性化、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄
で乾燥、減圧濃縮して化合物２４の灰白色固体（１７．
６８ｇ、８８％）を得た。¹ＨＮＭＲ。

【０１１６】

【化８９】 Ｂ． 化合物２４（１４．６９ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液（５００ｍＬ）に０℃でアルゴン気中、Ｒｅｄ
−Ａｌ（８１ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ、トルエン中３．４
Ｍ）を滴加した。冷浴を除いた。室温で２時間撹拌後、
１Ｎ−塩酸（６００ｍＬ）を滴加して反応を止めた。次
にＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を集め、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥、減圧濃縮して、化合物２５の固体（１３．
６４ｇ、９８％）を得た。¹ＨＮＭＲ。

【０１１７】

【化９０】 Ｃ． 化合物２５（１３．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）とＣＨ
Ｃｌ₃（５００ｍＬ）の混合物にＭｎＯ₂（６６．５ｇ、
０．７４ｍｏｌ）を加えた。反応液を一夜室温で撹拌、
次に半容まで５５℃の水浴を用いて減圧濃縮した。混合
物をセライトで濾過、濃縮して、化合物２６（１３．３
ｇ、定量的）を得た。^１ＨＮＭＲ。

【化９１】 Ｄ． 化合物２６（１３．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）、イミ
ダゾール（７．４８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブ
チルジメチルシリル（ＴＢＳ）（１０ｇ、６６ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、混合、室温で７２時
間撹拌した。水で反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機層を水で２回と食塩水で３回洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾
燥、減圧濃縮して油１７ｇを得た。この物質を迅速クロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂、５〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン）で精製、化合物２７の油（１０．４２ｇ、５７
％）を得た。油は放置により結晶化した。¹ＨＮＭＲ。

【０１１８】

【化９２】 Ｅ． アルゴン気中、ドライアイス／アセトン浴中のフ
ラスコにリチウム金属（０．４２ｇ、６１．３ｍｍｏ
ｌ）を入れ、アンモニア（２５ｍＬ）を凝縮させた。冷
却を続けながら１０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ、
続いて化合物２７（１０．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）と
ｔ−ブタノール（１．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）とＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。冷浴を去り、反応混合物を
１０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却、イソ
プレン（５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌、次
に臭化アリル（８．９ｇ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。次
に１５分間撹拌、ＮＨ₄Ｃｌ（１０ｇ、１８７ｍｍｏ
ｌ）とＨ₂Ｏで反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、減圧濃縮して油を得、これを
迅速クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２．５％ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン）で精製して化合物２８の油（２．１４
ｇ、１９％）を得た。¹ＨＮＭＲ。

【０１１９】

【化９３】 Ｆ． （３α，４α）−１７−［［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−４−
（２−プロペニル）アンドロスタン−３−オール化合物
２８（２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）に溶かし、アルゴン気中−７８℃でＫ−セレクトラ
イド（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加し
た。冷浴を去り、反応混合物を室温で３６時間撹拌し
た。反応液を氷浴中冷却、５Ｎ−ＮａＯＨ（３ｍＬ）と
３０％Ｈ₂Ｏ₂（３ｍＬ）で反応を止めた。冷浴を去り、
反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧
濃縮、食塩水と混ぜ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を
ＭｇＳＯ₄上乾燥、減圧濃縮して油を得、これを迅速ク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン）で精製して化合物２９の白色固体（１．０９ｇ、５
４％）を得た。ｍｐ．１６０〜１６１℃。

【０１２０】

【化９４】 Ｇ． 化合物２９（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃ
ｌ₂（３０ｍｌ）に溶かし、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン（０．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とピリジンｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を室温で一夜撹拌、減圧濃縮、ＥｔＯＡ
ｃとＨ₂Ｏで分配した。有機層を水洗、ＭｇＳＯ₄で乾
燥、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）と混合、
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンンモニウム（１１ｍＬ、
１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で室温で２時間処理し
た。混合物を減圧濃縮、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／
１）と混合、水で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で
乾燥、濃縮して油を得、これを迅速クロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精
製して、化合物３０の油（０．９ｇ、９５％）を得た。
（「（ＴＨＰ」はテトラヒドロピラン−４−イル）¹Ｈ
ＮＭＲ。

【０１２１】

【化９５】 Ｈ． アルゴン気中、水素化カリウム（０．１９ｇ、
４．７５ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れたフ
ラスコに化合物３０のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。
混合物を０℃に冷却、臭化ブチル（０．６４ｇ、４．６
ｍｍｏｌ）を液体のまま一時に加え、冷浴から外した。
室温で１時間撹拌、食塩水で反応を止め、ＥｔＯＡｃで
抽出した。抽出物を食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、
次に減圧濃縮した。得られた油を迅速クロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、２．５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精
製、化合物３１（３５５ｍｇ、８１％）を得た。

【０１２２】

【化９６】 Ｉ． （３α，４α）−１７−（ブトキシメチル）−４
−（２−プロペニル）アンドロスタン−３−オール 中間体３１（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を酢酸（４
ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）と混合し
た。混合物を６０℃に４時間加熱、次に減圧濃縮した。
残渣を迅速クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１％ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン）で精製、化合物３３の固体（１９８ｍ
ｇ、８２％）を得た。ｍｐ．９６〜９８℃。¹ＨＮＭ
Ｒ。ＩＲ。ＭＳ。元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₄₆Ｏ₂・０．２２Ｈ₂
Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

【０１２３】実施例７１ （３α，４α）−１７−［（ヘプチルオキシ）メチル］
−４−（２−プロペニル）アンドロスタン−３−オール
の製造

【０１２４】

【化９７】 Ａ． アルゴン気中、水素化カリウム（０．１９ｇ、
４．７５ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた
フラスコに実施例７０Ａ〜Ｇに記載の操作で製造した化
合物３０のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を
０℃に冷却、ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈、臭化ヘプチル
（０．８３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）そのままを一時に加え
た、冷浴を除いた。室温で４８時間撹拌後、反応を食塩
水で止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗
浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、次に減圧濃縮した。得られた油
を迅速クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２．５％ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン）で精製、化合物３２（４３６ｍｇ、９
２％）を得た。

【０１２５】

【化９８】 Ｂ． （３α，４α）−１７−［（ヘプチルオキシ）メ
チル］−４−（２−プロペニル）アンドロスタン−３−
オールの製造 中間体３２（３３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を酢酸
（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）と混
合した。混合物を８０℃に一夜加熱、次に減圧濃縮し
た。残渣を迅速クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１〜５
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製、化合物３４の固体
（２３８ｍｇ、８６％）を得た。ｍｐ．６２〜６４℃。
¹ＨＮＭＲ。ＩＲ。ＭＳ。（Ｃ₃₀Ｈ₅₂Ｏ₂）

【０１２６】実施例７２ ４α−４−（２−プロペニル）コレスタン−３−オンの
製造

【化９９】 実施例６７工程Ｂ記載の操作に実質的に従って、４−コ
レステン−３−オンから標記化合物を製造した。（収率
１６％）。¹ＨＮＭＲ。ＩＲ。ＭＳ。（Ｃ₃₀Ｈ₅₀Ｏ）。

【０１２７】実施例７３ ４α−２−（ヒドロキシメチレン）−４−（２−プロペ
ニル）コレスタン−３−オンの製造

【化１００】 水素化ナトリウム（１．６ｇ、４１ｍｍｏｌ、６０％油
分散液）をアルゴン気中ヘキサンで洗浄、トルエン（５
０ｍＬ）と混合した。この混合物に実施例７２の化合物
（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）
溶液、続いてギ酸エチル（５．６ｍＬ）を加えた。反応
混合物を室温で一夜撹拌、次に水（５ｍＬ）で反応を止
めた。反応混合物に１Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、
ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１Ｎ−ＨＣｌと食塩水
で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。これを減圧濃縮して化
合物３７の油（３．６ｇ、９７％）を得た。油は放置に
より結晶化した。ｍｐ．８４〜９４℃。¹ＨＮＭＲ。

【０１２８】実施例７４ （４α）−２−（４−モルホリニルメチレン）−４−
（２−プロペニル）コレスタン−３−オンの製造

【化１０１】 モルホリン（１．８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を実施例７
３の化合物（３．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（３０ｍＬ）溶液に加え、２時間還流した。反応物を減
圧濃縮し、迅速クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１〜５
％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃）で精製、化合物３８の泡状物
（３ｇ、８４％）を得た。¹ＨＮＭＲ。ＩＲ。ＭＳ。

【０１２９】実施例７５ （２α）−２−（２−プロペニル）コレスト−４−エン
−３−オンの製造

【化１０２】 ４−コレステン−３−オン（５００ｍｇ、１．３０ｍｍ
ｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）をＮａＮ（ＴＭ
Ｓ）₂（１．６９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ溶液
（１０ｍＬ）に−７８℃でアルゴン気下加え、得られる
金色の溶液を４５分間撹拌後、ヨウ化アリル（２３８ｍ
Ｌ、２．６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃
で６時間撹拌、次に徐々に室温まで温めた。酢酸（０．
５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、続いて飽和食塩水
（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離、ＭｇＳＯ₄で乾
燥、濾過、蒸発乾固して油状残渣を得、これをシリカ上
迅速クロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）で精製、標記化合物の油（４２２ｍｇ、７６％）
を得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）２９３３，１６７３ｃ
ｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．７
２（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，
ｓ），０．７５〜１．７０（２０Ｈ，ｍ），１．７８〜
１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９８〜２．１４（３Ｈ，
ｍ），２．２０〜２．４８（３Ｈ，ｍ），２．６８〜
２．７７（１Ｈ，ｍ），５．０２〜５．１０（２Ｈ，
ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．７
５〜５．８８（１Ｈ，ｍ）。ＦＤＭＳ：４２４
（Ｍ⁺）。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₄₈Ｏとして計算値：Ｃ，８
４．８４；Ｈ，１１．３９。実験値：Ｃ８４．６４；
Ｈ，１１．５３。

【０１３０】実施例７６ （２α，５α）−２−（２−プロペニル）コレスタン−
３−オンの製造

【化１０３】 リチウム片（２４．６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）と硝子
被覆撹拌棒をドライアイス冷却機器を装着し、アルゴン
を満たした直火乾燥三頚丸底フラスコに入れた。−７８
℃で液体アンモニア３０ｍＬをフラスコ内に集め、濃青
色溶液とし、続いて乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。
（２α）−２−（２−プロペニル）コレスト−４−エン
−３−オン（４３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とｔ−ブ
タノール（９５．２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
溶液（１５ｍＬ）を濃青色溶液に滴加した。添加終了
後、得られる青色溶液を５分間撹拌、次に１，３−ペン
タジエンを加えて脱色した。白色懸濁液に飽和塩化アン
モニウム水（１０ｍＬ）を注意深く加え、次に冷浴を去
り、混合物を室温まで温めた。固体の食塩を加えて水層
に加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出、有機層を飽和
食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過、
濃縮して油状残渣を得、これをシリカ上迅速クロマトグ
ラフィー（傾斜５０〜１００％トルエン／ヘキサン）で
精製、標記化合物の油（４０７ｍｇ、９４％）を得た。
ＩＲ（膜）２９２９，１７１１ｃｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６９（３Ｈ，ｓ），
０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｓ），
０．７０〜２．１５（２９Ｈ，ｍ），２．２９〜２．５
０（２Ｈ，ｍ），２．５２〜２．６２（１Ｈ，ｍ），
４．９９〜５．０６（２Ｈ，ｍ），５．７１〜５．８６
（１Ｈ，ｍ）。ＦＤＭＳ：４２７（Ｍ⁺＋１）。元素分
析：Ｃ₃₀Ｈ₅₀Ｏとして計算値：Ｃ，８４．４４；Ｈ，１
１．８１。実験値：Ｃ，８４．７２；Ｈ，１１．６８。

【０１３１】実施例７７ この実施例はステロイド骨格の２位に医薬的に活性な置
換基を持つ本発明化合物の製造を例示する。（２α，３
α，５α）−２−（２−プロペニル）コレスタン−３−
オールの製造

【化１０４】 この実施例はステロイド骨格の２位に医薬的に活性な置
換基を持つ本発明化合物の製造を例示する。Ｋ−セレク
トライド（２３．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を（２α，５
α）−２−（２−プロペニル）コレスタン−３−オン
（５．０３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液
（１００ｍＬ）にアルゴン中−７８℃で撹拌下に加え、
黄色の溶液を０℃で１時間撹拌した。過剰のＫ−セレク
トライドをメタノール５ｍＬで注意して分解、溶液を順
次５Ｎ−ＮａＯＨ（１４．１ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）
と３０％過酸化水素（７．２０ｍＬ、７０．８ｍｍｏ
ｌ）で処理した。冷浴を外し、混合物を４時間撹拌し
た。酢酸（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加
え、次に飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄、ＭｇＳＯ
₄で乾燥 、濾過、濃縮した。残渣をシリカ上迅速クロマ
トグラフィー（傾斜４０〜１００％トルエン／ヘキサ
ン）で精製、標記化合物（３．９２ｇ、７７％）を得、
Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮから再結晶した。ｍｐ．７２．０〜
７３．５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）３３７６，２９３１ｃ
ｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６
６（３Ｈ，ｓ），０．８０（３Ｈ，ｓ），０．８７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），０．６５〜１．７０（２９Ｈ，ｍ），１．７５〜
１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５〜２．０６（２Ｈ，
ｍ），２．０９〜２．２１（１Ｈ，ｍ），３，８９（１
Ｈ，ｂｒｓ），５．００〜５．１２（２Ｈ，ｍ），５．
７６〜５．９１（１Ｈ，ｍ）。ＦＤＭＳ：４２９（Ｍ⁺
＋１）。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₅₂Ｏとして計算値 ：Ｃ，８
４．０４；Ｈ，１２．２２。実験値：Ｃ８３．９７；
Ｈ，１２．４０。

【０１３２】実施例７８ （２α，５α）−２−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］コレスタン−３−オンの製造

【化１０５】 ＮａＮ（ＴＭＳ）₂（１．８３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を
５α−コレスタン−３−オン（５４５ｍｇ、１．４１ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にアルゴン中−
７８℃で撹拌しつつ滴加し、得られた懸濁液を１時間撹
拌後、ヨウ化４−フルオロベンジル（４９９ｍｇ、２．
１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（５ｍＬ）で処理し
た。懸濁液を−７８℃で１２時間撹拌、次に室温まで温
めた。酢酸（０．５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を
加え、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄、ＭｇＳＯ₄
で乾燥、濾過、濃縮した。シリカ上迅速クロマトグラフ
ィー（傾斜５０〜１００％トルエン／ヘキサン）で精
製、標記化合物の白色固体（４２４ｍｇ、６１％）を
得、Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮから再結晶した。ｍｐ．１３
１．０〜１３２．５℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）２９２８，
１７１２，１５０９，１２１7cm^-1。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６５（３Ｈ，ｓ），０．８
８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．６
４〜２．０２（２７Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），２．２８〜２．４１
（２Ｈ，ｍ），２．５０〜２．６４（１Ｈ，ｍ），３．
２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ），
６．９０〜７．００（２Ｈ，ｍ），７．０７〜７．１５
（２Ｈ，ｍ）。ＦＤＭＳ：４９５（Ｍ⁺＋１）。元素分
析：Ｃ₃₄Ｈ₅₁ＦＯとして計算値：Ｃ，８２．５４；Ｈ，
１０．３９。実験値：Ｃ８２．８０；Ｈ，１０．６５。

【０１３３】実施例７９ （２α，３α，５α）−２−［（４−フルオロフェニ
ル）メチル］コレスタン−３−オールの製造

【化１０６】 前記実施例７７記載の操作に従って実施例７９の化合物
を製造した。この実施例はステロイド骨格の２位に医薬
的に活性な置換基を持つ本発明化合物の製造を例示す
る。（２α，５α）−２−［（４−フルオロフェニル）
メチル］コレスタン−３−オン（２１３ｍｇ、０．４３
１ｍｍｏｌ）、Ｋ−セレクトライド（６４７ｍＬ、ＴＨ
Ｆ中１Ｍ）、５Ｎ−ＮａＯＨ（３８８ｍＬ、１．９４ｍ
ｍｏｌ）および３０％Ｈ₂Ｏ₂（１９８ｍＬ、１．９４ｍ
ｍｏｌ）は標記化合物を白色固体（１５６ｍｇ、７３
％）を与え、これをＥｔ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮから再結晶し
た。ｍｐ．１４８．５〜１５０．５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）
３６２２，２９３１，２８６９，１５０９ｃｍ^-1。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６５（３
Ｈ，ｓ），０．７６（３Ｈ，ｓ），０．８８（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），０．９０〜１．９０（３０Ｈ，ｍ），１．９
７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．４９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．６Ｈｚ），２．６８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．６Ｈｚ），３．
７１（１Ｈ，ｓ），６．９０〜７．０２（２Ｈ，ｍ），
７．１０〜７．２０（２Ｈ，ｍ）。ＦＤＭＳ：４９７
（Ｍ⁺＋１）。元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₅₃Ｏとして計算値：
Ｃ，８２．２０；Ｈ，１０．７５。実験値：Ｃ８２．３
３；Ｈ，１０．９３。

【０１３４】実施例８０ （３β，４α，５α，２０β）−４−（２−プロペニ
ル）コレスタン−３−オールの製造

【化１０７】 ４α−４−（２−プロペニル）コレスタン−３−オン
（１０ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリ
ウム（４．４ｇ、０．１１７ｍｏｌ）、メタノール（２
５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合
物を１０時間加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却、
５０％酢酸水で反応を止めた。反応混合物を減圧濃縮、
酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗っ
た。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過、減圧濃縮した。
粗製異性体混合物を分離し、分取ＨＰＬＣ（傾斜０〜１
０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。主産物２個、
（３α，４α，５α）−４−（２−プロペニル）コレス
タン−３−オールと（３β，４α，５α，２０β）−４
−（２−プロペニル）コレスタン−３−オールが形成さ
れた。後者を含む画分を集めて（３β，４α，５α，２
０β）−４−（２−プロペニル）コレスタン−３−オー
ル（７，２ｇ）を得た。ＭＳＦＤ：４２９（ＭＨ⁺）。
元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₅₂Ｏとして計算値：Ｃ，８４．０４；
Ｈ，１２．２３。実験値：Ｃ，８４．２０；Ｈ，１２．
０４。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．３５（ｍ，１Ｈ，
Ｈ−ＣＯＨ），４．９８〜５．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ₂Ｃ
＝ＣＨ），５．７９〜５．９５（ｍ，１Ｈ，−ＨＣ＝Ｃ
Ｈ₂）。

【０１３５】実施例８１ Ｎ−［（３α，４α，５α，２０β）−４−（２−プロ
ペニル）コレスタン−３−イル］アセトアミドの製造

【化１０８】 （３α，４α，５α，２０β）−４−（２−プロペニ
ル）コレスタン−３−アミンと（３β，４α，５α，２
０β）−４−（２−プロペニル）コレスタン−３−アミ
ンの混合物（３．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を無水酢酸
（１．６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．５ｍ
Ｌ、３３．９ｍｍｏｌ）とトルエン（４０ｍＬ）を混合
した。これを１時間還流した。反応混合物を減圧濃縮、
残渣を分取シリカゲルＨＰＬＣ（１５〜５０％酢酸エチ
ル−ヘキサン）で精製し、所期アセトアミド異性体
（１．３８ｇ、ＬＹ３０６８７３）を得た。ＭＳＦＤ：
４７０（ＭＨ⁺）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．０１
（ｓ，３Ｈ，Ｈ₃ＣＣＯＮ），４．１８ｂｒｓ，１Ｈ，
Ｈ−ＣＮＨ），４．９２〜５．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ₂Ｃ
＝ＣＨ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＨＮ−ＣＯ），
５．７０〜５．８５（ｍ，１Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ₂）。

【０１３６】実施例８２ （３α，４α，５α）−３−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ］−４−（２−プロペニ
ル）コレスタンの製造

【化１０９】 （３α，４α，５α）−４−（２−プロペニル）コレス
タン−３−オール（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、塩化
ｔ−ブチルジメチルシリル（１．３ｇ、８．５ｍｍｏ
ｌ）とイミダゾール（０．５７８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）
の混合物をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中室温で
１０時間撹拌した。反応混合物を次に水（７５ｍＬ）に
注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥、濾過、減圧濃縮して油を得た。これを次にヘキサ
ン（１００ｍＬ）にとかし、シリカゲル床を通して濾
過、減圧濃縮して（３α，４α，５α）−３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］−４−（２−プロペニル）コレスタン（３．３４
ｇ、８８．８％）とした。ＭＳＦＤ：５４３（Ｍ
Ｈ⁺）。元素分析：Ｃ₃₆Ｈ₆₆ＯＳｉとして計算値：Ｃ，
７９．９０；Ｈ，１２．５３。実験値：Ｃ，７９．６
３；Ｈ，１２．２５。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．０
（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ₃）₂Ｓｉ），０．８９（ｓ，９Ｈ，
（ＣＨ₃）₃ＣＳｉ）。

【０１３７】実施例８３ （３α，４α，５α）−３−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ］コレスタン−４−アセ
トアルデヒドの製造

【化１１０】 （３α，４α，５α）−３−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ］−４−（２−プロペニ
ル）コレスタン（２０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂
Ｃｌ₂溶液に−７８℃で反応液が暗紫色になるまでオゾ
ンを通じた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。色
が消えるまで窒素を反応液に通じ、トリフェニルホスフ
ィン（２４ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除
き、混合物を一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮、粗製生
成物を分取ＨＰＬＣ（５％酢酸エチル：ヘキサン）で精
製し、（３α，４α，５α）−３−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］コレスタン−４
−アセトアルデヒド（１５．５ｇ、７７．５％）を得
た。ＭＳ−ＦＤ：５４５（ＭＨ⁺）。元素分析：Ｃ₃₅Ｈ
₆₄Ｏ₂Ｓｉとして計算値：Ｃ，７７．１４；Ｈ，１１．
８４。実験値：Ｃ，７７．３４；Ｈ，１１．９１。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ＝
Ｏ）。

【０１３８】実施例８４ （３α，４α，５α）−４−（３，３−ジフルオロ−２
−プロペニル）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］コレスタンの製造

【化１１１】 ジフルオロメチルジフェニルホスフィンオキシド（０．
７０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）ＴＨＦ溶
液に１．６Ｍ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．４
ｍＬ）を滴加した。反応液を１５分間撹拌した。これに
（３α，４α，５α）−３−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ］コレスタン−４−アセ
トアルデヒド（１．７１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液を滴加し、冷浴を除いた。反応液を３時間撹拌
し、飽和塩化アンモニウム水で反応を止めた。生成物を
ジエチルエーテルで抽出、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、
濾過、減圧濃縮して油を得た。粗生成物を迅速クロマト
グラフィー（４％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、
（３α，４α，５α）−４−（３，３−ジフルオロ−２
−プロペニル）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］コレスタン（１２０ｍｇ）を
得た。ＭＳ（ＦＤ）ＭＨ⁺：５７６。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ３．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ＣＯＴＢＳ）、４．
０８〜４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ＝ＣＦ₂）。

【０１３９】実施例８５ （３α，４α，５α，２０β）−４−（３，３−ジフル
オロ−２−プロペニル）コレスタン−３−オールの製造

【化１１２】 （３α，４α，５α）−４−（３，３−ジフルオロ−２
−プロペニル）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］コレスタン（１００ｍｇ）の
ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１０ｍＬ）に三フッ化ホウ素（１ｍ
Ｌ）を加えた。溶液を室温で１０時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮、残渣をジエチルエーテルに溶解、飽和炭酸
水素ナトリウム水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上乾
燥、濾過、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ
ー（１０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製し、（３α，
４α，５α，２０β）−４−（３，３−ジフルオロ−２
−プロペニル）コレスタン−３−オール（８１ｍｇ）を
得た。ＭＳ（ＦＤ）ＭＨ⁺：４６５。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ
₅₀Ｆ₂Ｏとして計算値：Ｃ，７７．５３；Ｈ，１０．８
５。実験値：Ｃ，７７．７７；Ｈ，１１．０７。¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ＣＯ
Ｈ）、４．１２〜３．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ＝Ｃ
Ｆ₂）。

【０１４０】実施例８６ （３α，４α，５α，２０β）−４−（２−プロペニ
ル）コレスタン−３−アミンの製造

【化１１３】 （４α，５α）−４−（２−プロペニル）コレスタン−
３−オン（４．０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモ
ニウム（７．２ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（３．３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、３
Ａモレキュラーシーブス、メタノール（２５ｍＬ）とＴ
ＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を１０時間室温で撹拌した。
次に反応混合物をフーラー土に注ぎ、濾液を減圧濃縮、
残渣を５％ＮａＯＨに溶解、生成物をジエチルエーテル
で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過、減圧濃
縮、生成物をクロマトグラフィー（９：１ジクロロメタ
ン：メタノール）で精製して、（３α，４α，５α，２
０β）−４−（２−プロペニル）コレスタン−３−アミ
ンを得た。ＭＳ（ＦＤ）ＭＨ⁺：４２８。元素分析：Ｃ
₃₀Ｈ₅₃Ｎとして計算値：Ｃ，８４．２４；Ｈ，１２．４
９；Ｎ，３．２７。実験値：Ｃ８４．０２；Ｈ，１２．
４８；Ｎ，３．１４。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．６
２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ−ＣＮＨ₂）。

【０１４１】実施例８７ （３α，４α，５α，２０β）−４−（２−プロピル）
コレスタン−３−オールの製造

【化１１４】 （３α，４α，５α，２０β）−４−（２−プロペニ
ル）コレスタン−３−オール（２ｇ、４．６７ｍｍｏ
ｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（０．３２０ｇ）を酢酸エチル（１
００ｍＬ）中、室温で８時間６０ｐｓｉの水素で水素化
した。反応混合物をフーラー土で濾過、蒸発して、（３
α，４α，５α，２０β）−４−（２−プロピル）コレ
スタン−３−オール（１．５４ｇ）を得た。ＭＳ（Ｆ
Ｄ）ＭＨ⁺：４３０。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₅₄Ｏとして計算
値：Ｃ，８３．６５；Ｈ，１２．６４。実験値：Ｃ８
３．８０；Ｈ，１２．６２。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
３．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ＣＯＨ）。

【０１４２】実施例８８ （４α，５α）−４−（２−メチル−２−プロペニル）
コレスタン−３−オンの製造

【化１１５】 この実施例は本発明化合物製造用中間体として有用な３
位ケトンの製造を例示する。リチウム片（３２．５ｍ
ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）と硝子被覆撹拌棒をドライアイ
ス冷却機器を付け、アルゴンを満たした直火乾燥三頚丸
底フラスコに入れた。−７８℃で液体アンモニア（４０
ｍＬ）をフラスコ内に集め、濃青色溶液とし、続いて乾
燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた。（＋）−４−コレステ
ン−３−オン（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とｔ−
ブタノール（０．１４７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液（１５ｍＬ）を濃青色溶液に滴加した。添加終
了後、得られる青色溶液を５分間撹拌、次に１，３−ペ
ンタジエンを加えて脱色した。白色懸濁液に沃化メチル
アリル（０．４８０ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を−７８℃で３時間撹拌した。これにメタノール
（１ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水（１０ｍＬ）を注
意して加えた。冷浴を去ってアンモニアを除き、混合物
を室温まで温めた。飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、Ｅ
ｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出、有機層を飽和食塩水
（１０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濾過、濃縮し
た。シリカ上迅速クロマトグラフィー（傾斜４〜６％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製、標記化合物の白色固体
（２１２ｍｇ、３１％）を得、これをＥｔ₂Ｏ／ＣＨ₃Ｃ
Ｎから再結晶した。ｍｐ．１０４．０〜１０５．５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，１７１２ｃｍ^-1。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６９（３Ｈ，
ｓ），０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，
ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ），０．６５〜１．９０（２
４Ｈ，ｍ），１．９５〜２．２０（４Ｈ，ｍ），２．３
０〜２．６０（４Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｓ），
４．７３（１Ｈ，ｓ）。ＦＤＭＳ：４４０（Ｍ⁺）。元
素分析：Ｃ₃₁Ｈ₅₂Ｏとして計算値：Ｃ，８４．４８；
Ｈ，１１．８９。実験値：Ｃ８４．４３；Ｈ，１１．６
８。

【０１４３】実施例８９ （３α，４α，５α）−４−（２−メチル２−プロペニ
ル）コレスタン−３−オールの製造

【化１１６】 Ｋ−セレクトライド（０．３６８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）
を（４α）−４−（２−メチル−２−プロペニル）コレ
スタン−３−オン（１０８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）
の乾燥ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）にアルゴン中−７８℃で撹
拌下に加え、黄色の溶液を０℃で１時間撹拌した。過剰
のＫ−セレクトライドをメタノール（０．５ｍＬ）で注
意して分解、溶液を５Ｎ−ＮａＯＨ（０．２２０ｍＬ、
１．１０ｍｍｏｌ）と３０％過酸化水素（０．１１３ｍ
Ｌ、１．１０ｍｍｏｌ）で順次処理した。冷浴を去り、
混合物を２時間撹拌した。半飽和食塩水（１０ｍＬ）と
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離、半飽和
食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥、濾
過、濃縮した。残渣をシリカ上迅速クロマトグラフィー
（傾斜４〜８％酢酸エチル／ヘキサン）で精製、標記化
合物（８５．５ｍｇ、７９％）を得、Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨ₃Ｃ
Ｎから再結晶した。ｍｐ．１２９．０〜１３０．５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）３５８１，３４７２，２９３７ｃｍ^-1。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６６（３
Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｓ），０．８８（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），０．６５〜２．０５
（３２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３
Ｈｚ，４．３Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．
７８（１Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｓ）。ＦＤＭＳ：
４４３（Ｍ⁺＋１）。元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₅₄Ｏとして計算
値：Ｃ，８４．０９；Ｈ，１２．２９。実験値：Ｃ８
４．３５；Ｈ，１２．０６。

【０１４４】実施例９０ 実施例８８に記載した操作に従い、実施例９０の化合物
を製造した。 （４α，５α）−４−（２−クロロ−２−プロペニル）
コレスタン−３−オンの製造

【化１１７】 この実施例は本発明化合物製造用中間体として有用な３
位ケトンの製造を例示する。リチウム片（３２．５ｍ
ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、液体アンモニア（３０ｍ
Ｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、（＋）−４−コレステン−
３−オン（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタ
ノール（０．１４７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、１，３
−ペンタジエン（数滴）および沃化２−クロロアリル
（０．５００ｍＬ）は−７８℃で６．５時間撹拌後、シ
リカ上迅速クロマトグラフィー（傾斜４〜６％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製、標記化合物の白色固体（３７７
ｍｇ、５２％）を得、これをＥｔ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮから再
結晶した。ｍｐ．１０７．０〜１０９．０℃。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）２９４５，１７１４，１６３９，１４６７ｃ
ｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６
９（３Ｈ，ｓ），０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１
１（３Ｈ，ｓ），０．７０〜１．６５（２２Ｈ，ｍ），
１．６５〜１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９５〜２．１２
（２Ｈ，ｍ），２．３２〜２．６８（４Ｈ，ｍ），２．
９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ），
５．１９（１Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ）。ＦＤＭ
Ｓ：４６０（Ｍ⁺，³⁵Ｃｌ）、４６２（Ｍ⁺，³⁷Ｃｌ）。
元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₄₉ＣｌＯとして計算値：Ｃ，７８．１
３；Ｈ，１０．７１。実験値：Ｃ７７．９９；Ｈ，１
０．４２。

【０１４５】実施例９１ 実施例８９に記載した操作に従い、実施例９１の化合物
を製造した。 （３α，４α，５α）−４−（２−クロロ−２−プロペ
ニル）コレスタン−３−オールの製造

【化１１８】 Ｋ−セレクトライド（０．５８６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）
を（４α）−４−（２−クロロ−２−プロペニル）コレ
スタン−３−オン（１８０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏ
ｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（０．１５ｍ
Ｌ）、５Ｎ−ＮａＯＨ（０．３５２ｍＬ、１．７６ｍｍ
ｏｌ）、３０％過酸化水素（０．１７９ｍＬ、１．７６
ｍｍｏｌ）からシリカ上迅速クロマトグラフィー（傾斜
６０〜１００％トルエン／ヘキサン）で精製後、標記化
合物（１２４ｍｇ、６９％）を得、Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ
から再結晶した。ｍｐ．１３０．０〜１３１．５℃。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３５９９，３４９７，２９３３ｃｍ^-1。¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６７（３
Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
０．７０〜１．９０（３０Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，
ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１０．６Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，４．７Ｈｚ），３．９１〜
３．９３（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ）。ＦＤＭ
Ｓ：４６２（Ｍ⁺，³⁵Ｃｌ）；４６４（Ｍ⁺，³⁷Ｃｌ）。

【０１４６】実施例９２ 実施例８８に記載した操作に従い、実施例９２の化合物
を製造した。 （４α，５α）−４−（２−ブロモ−２−プロペニル）
コレスタン−３−オンの製造

【化１１９】 この実施例は本発明化合物製造用中間体として有用な３
位ケトンの製造を例示する。リチウム片（３２．５ｍ
ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、液体アンモニア（３５ｍ
Ｌ）、ＴＨＦ（３５ｍＬ）、（＋）−４−コレステン−
３−オン（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタ
ノール（０．１４７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、１，３
−ペンタジエン（数滴）および臭化２−ブロモアリル
（０．４８４ｍＬ，４．６８ｍｍｏｌ）から−７８℃で
６時間撹拌後、シリカ上迅速クロマトグラフィー（傾斜
４〜６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標記化合
物の白色固体（７０．０ｍｇ、８．８％）を得た。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６９（３
Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｓ），
０．６５〜１．９０（２５Ｈ，ｍ），１．９５〜２．１
０（２Ｈ，ｍ），２．３０〜２．７０（４Ｈ，ｍ），
３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，７．０Ｈ
ｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｓ）。

【０１４７】実施例９３ 実施例８９に記載した操作に従い、実施例９３の化合物
を製造した。 （３α，４α，５α）−４−（２−ブロモ−２−プロペ
ニル）コレスタン−３−オールの製造

【化１２０】 Ｋ−セレクトライド（０．２７８ｍＬ、ＴＨＦ中１
Ｍ）、（４ａ）−４−（２−ブロモ−２−プロペニル）
コレスタン−３−オン（７０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍ
ｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（０．１５ｍ
Ｌ）、５Ｎ−ＮａＯＨ（０．１６７ｍＬ、０．８３４ｍ
ｍｏｌ）、３０％過酸化水素（０．０８５ｍＬ、０．８
３４ｍｍｏｌ）からシリカ上迅速クロマトグラフィー
（傾斜６０〜１００％トルエン／ヘキサン）で精製、標
記化合物（４７．０ｍｇ、６７％）を白色固体として得
た。ｍｐ．１４４．０〜１４７．０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）
３６０１，３４７８，２９３１ｃｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６７（３Ｈ，ｓ），
０．８７（３Ｈ，ｓ），０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
０．７０〜１．９０（３０Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，
ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１０．５Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ），３．９１〜
３．９４（１Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｓ），５．６
８（２Ｈ，ｓ）。ＦＤＭＳ：５０６（Ｍ⁺，⁷⁹Ｂｒ）；
５０８（Ｍ⁺，⁸¹Ｂｒ）。

【０１４８】実施例９４ （１４α）−４−スチグマステン−３−オンの製造

【化１２１】 この実施例は本発明化合物製造用中間体として有用な３
位ケトンの製造を例示する。β−シトステロール（３
０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）、アルミニウムイソプロ
ポキシド（７．４０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）とメチルエ
チルケトン（９７．０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）の乾燥
トルエン（１８０ｍＬ）懸濁液をアルゴン中、撹拌下２
１時間加熱還流した。混合物を氷浴で冷却、２．５Ｎ−
ＨＣｌ（１２０ｍＬ）で処理、３０分間撹拌した。有機
層を分離、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ
₄で乾燥、濾過、濃縮、油状残渣をシリカ上クロマトラ
フ（傾斜５０％トルエン／ヘキサン〜１０％酢酸エチル
／トルエン）し、標記化合物（２３．９ｇ、８０％）を
得、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮから再結晶した。ｍｐ．７
３．０〜７５．０℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００Ｍ
Ｈｚ）δ０．７３（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，
ｓ），０．６５〜１．７８（２１Ｈ，ｍ），１．８０〜
１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９８〜２．１０（２Ｈ，
ｍ），２．２４〜２．５３（４Ｈ，ｍ），５．７５（２
Ｈ，ｓ）。

【０１４９】実施例９５ 前記実施例８８の操作に従い、実施例９５の化合物を製
造した。 （４α，５α，１４β）−４−（２−プロペニル）スチ
グマスタン−３−オンの製造

【化１２２】 この実施例は本発明化合物製造用中間体として有用な３
位ケトンの製造を例示する。リチウム片（１３５ｍｇ、
１９．４ｍｍｏｌ）、液体アンモニア（１００ｍＬ）、
（２４Ｒ）−２４−（エチル）−４−コレステン−３−
オン（２．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール
（０．３６６ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）、イソプレン
（２ｍＬ）と沃化アリル（０．８８６ｍＬ、９．７０ｍ
ｍｏｌ）から−７８℃で３時間撹拌とシリカ上迅速クロ
マトグラフィー（傾斜７０％トルエン／ヘキサン〜５％
酢酸エチル／トルエン）で精製で、標記化合物の白色固
体（２３５ｍｇ、１１％）を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／
ＣＨ₃ＣＮから再結晶した。ｍｐ．８１．０〜８２．０
℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６９
（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｓ），０．６
５〜１．９４（２６Ｈ，ｍ），１．９５〜２．１０（２
Ｈ，ｍ），２．２０〜２．５５（５Ｈ，ｍ），４．９３
〜５．０８（２Ｈ，ｍ），５．７０〜５．８８（１Ｈ，
ｍ）。

【０１５０】実施例９６ 実施例８９に記載した操作に従い、実施例９６の化合物
を製造した。 （３α，４α，５α）−４−（２−プロペニル）スチグ
マスタン−３−オールの製造

【化１２３】 Ｋ−セレクトライド（０．４４０ｍＬ、ＴＨＦ中１
Ｍ）、（４α、２４Ｒ）−４−（２−プロペニル）−２
４−（エチル）コレスタン−３−オン（１００ｍｇ、
０．２２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール
（０．２０ｍＬ）、５Ｎ−ＮａＯＨ（０．２６４ｍＬ、
１．３２ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素（０．１３５ｍ
Ｌ、１．３２ｍｍｏｌ）からシリカ上迅速クロマトグラ
フィー（傾斜７０％トルエン／ヘキサン〜５％酢酸エチ
ル／トルエン）で分離後、標記化合物の白色固体（９
５．０ｍｇ、９５％）を得た。ｍｐ．１１８．０〜１２
０．５℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ
０．６６（３Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
０．６５〜２．０７（３３Ｈ，ｍ），２．２４〜２．３
５（１Ｈ，ｍ），３．９１〜３．９３（１Ｈ，ｍ），
５．００〜５．１５（２Ｈ，ｍ），５．８０〜５．９８
（１Ｈ，ｍ）。

【０１５１】実施例９７ 実施例８８に記載した操作に従い、実施例９７の化合物
を製造した。 （４α，５α，１４α，２２Ｅ）−４−（２−プロペニ
ル）−２２−スチグマステン−３−オンの製造

【化１２４】 この実施例は本発明化合物製造用中間体として有用な３
位ケトンの製造を例示する。リチウム片（６７．０ｍ
ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、液体アンモニア（６０ｍ
Ｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、（２２Ｅ，２４Ｒ）−２
４−（エチル）コレススタ４，２２−ジエン−３−オン
（１．００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール
（０．２３０ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）、１，３−ペン
タジエン（２ｍＬ）および沃化アリル（０．６７０ｍ
Ｌ，７．３２ｍｍｏｌ）から−７８℃で６時間撹拌後、
シリカ上迅速クロマトグラフィー（傾斜６０〜１００％
トルエン／ヘキサン）で精製して、標記化合物の白色固
体（５２６ｍｇ、４８％）を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂／
ＣＨ₃ＣＮから再結晶した。ｍｐ．１０９．０〜１１
１．０℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ
０．７１（３Ｈ，ｓ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｓ），
０．６５〜１．６０（１８Ｈ，ｍ），１．６２〜１．８
０（３Ｈ，ｍ），１．９４〜２．０９（３Ｈ，ｍ），
２．２０〜２．５４（５Ｈ，ｍ），４．９５〜５．０８
（３Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１Ｈ
ｚ，８．５Ｈｚ），５．７２〜５．８６（１Ｈ，ｍ）。

【０１５２】実施例９８ 実施例８９に記載した操作に従い、実施例９８の化合物
を製造した。 （３α，４α，５α，２２Ｅ）−４−（２−プロペニ
ル）−２２−スチグマステン−３−オールの製造

【化１２５】 Ｋ−セレクトライド（０．８８０ｍＬ、ＴＨＦ中１
Ｍ）、（４α、２２Ｅ，２４Ｒ）−４−（２−プロペニ
ル）−２４−（エチル）−２２−コレスエン−３−オン
（２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）、メタノール（０．２０ｍＬ）、５Ｎ−ＮａＯＨ
（０．５７２ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、３０％過酸化
水素（０．２９２ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）からシリカ
上迅速クロマトグラフィー（傾斜６０％トルエン／ヘキ
サン〜５％酢酸エチル／トルエン）で精製後、標記化合
物の白色固体（１８６ｍｇ、９３％）を得た。ｍｐ．１
４１．０〜１４２．０℃。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３
００ＭＨｚ）δ０．６８（３Ｈ，ｓ），０．８１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｓ），０．８６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ），０．６５〜１．７８（２６Ｈ，ｍ），
１．９３〜２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２３〜２．３４
（１Ｈ，ｍ），３．９０〜３．９３（１Ｈ，ｍ），４．
９７〜５．２１（４Ｈ，ｍ），５．８２〜５．９６（１
Ｈ，ｍ）。

【０１５３】実施例９９ （３α，４α，５α）−４−（２−プロペニル）コレス
タン−３−オール・オクタデカノエートの製造

【化１２６】 オレイン酸（４．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、シュウ酸
塩化物（１．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ピリジン
（１．１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）と
ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し
て、オレイン酸塩化物を製造した。この粗酸塩化物を減
圧濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）を加えた。反応混合
物を０℃に冷却、［４α，５α］−４−（２−プロペニ
ル）コレスタン−３α−オール（３．０ｇ、７．０ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）溶液を滴加した。冷浴
を除き、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、分取ＨＰＬＣ（傾斜０〜５％酢酸エチル：ヘキ
サン）で精製して、油（２．２５ｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（ＦＤ）ＭＨ⁺＝６９３。元素分析：Ｃ₄₈Ｈ₈₆Ｏ₂と
して計算値：Ｃ，８２．９３；Ｈ，１２．４７。実験
値：Ｃ，８２．９１；Ｈ，１２．５５。¹ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）δ４．８８（ｓ，１Ｈ，ＨＣ−ＯＣＯＣ
Ｈ₂），４．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ₂＝ＣＨ），５．３６
（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−），５．６２〜５．７９
（ｍ，１Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ₂）。

【０１５４】実施例１００ （３β，４α，５α）−３−メチル−４−（２−プロペ
ニル）コレスタン−３−オールの製造

【化１２７】 ４α−４−（２−プロペニル）コレスタン−３−オン
（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１
０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。これに２．０Ｍ臭
化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液を徐々に
加えた。反応物を徐々に室温に戻しながら一夜撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム水を加え、有機層を単離、Ｍ
ｇＳＯ₄上乾燥、減圧濃縮した。粗生成物を迅速クロマ
トグラフィー（８％酢酸エチル：ヘキサン）で精製し
て、標記化合物（６２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＦＤ）Ｍ
Ｈ⁺＝４４２。元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₅₄Ｏとして計算値：
Ｃ，８４．０９；Ｈ，１２．２９。実験値：Ｃ８４．１
３；Ｈ，１２．３９。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．９
８〜５．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ），５．９１〜
６．０８（ｍ，１Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ₂）。

【０１５５】試験例１ 本発明の化合物がＬＤＬ受容体合成を上方調節する能力
を有することを立証するために以下の実験を行った。

【０１５６】方法 ヒトＬＤＬ受容体プロモーターの１５４６塩基対配列を
ポリメラーゼ連鎖反応を用いて増幅した。合成オリゴヌ
クレオチド５'-ＧＣＧＣＣＡＴＡＴＧＡＧＴＣＴＴＡＡ
ＣＴＧＣＣＡＡＡＡＡＴＴＣＴＴＡＴＣＡＴＣＡＡＴ-
３'(配列番号１)および５'-ＡＡＧＣＡＡＧＣＴＴＴＣ
ＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＣＡＧＧＣＡＧＴＧＴＣＣＣＧ
ＡＣＣＣＧＧＡ-３'(配列番号２)各２０ｐｍｏｌ、腺癌
細胞系Ｐ３ＵＣＬＡから精製したヒトゲノムＤＮＡ１μ
ｇ、各２００μＭのｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰおよ
びＴＴＰ、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ２.５単位、１０
ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ８.３)、５０ｍＭ ＫＣｌ、１
５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０.１％ゼラチンを含有する最終体
積１００μｌの反応混合物を、９６℃で１５秒間、５５
℃で３０秒間、７２℃で１分間のサイクル３０回にかけ
た。この試料を１％アガロースゲルでのゲル電気泳動に
かけ、１５４６塩基対バンドを単離し、ＨinｄIIIとＮd
eＩで制限酵素消化した。この断片を、予めＨinｄIIIと
ＮdeＩで制限酵素ヌクレアーゼ消化しておいたプラスミ
ドｐＳＰ７２(ProMega Biotech社)中に連結した。得ら
れたベクターｐＮＬＤＬＲＰをＮdeＩとＨinｄIIIで制
限エンドヌクレアーゼ消化し、その試料を再度１％アガ
ロースゲルに流して１５４６ｂｐのＬＤＬ受容体配列を
再単離した。

【０１５７】プラスミドｐＳｖ２-グロビンをＨinｄIII
とＢgｌIIで消化し、次いでそのベクター中にＮruＩ-Ｘ
hoＩリンカーを連結することによりプラスミドベクター
ＰＳｖ２を構築した。プラスミドｐＳｖ２-グロビンは
米国特許第４７７５６２４号に開示されており、該米国
特許の教示するところはすべて本明細書の一部を構成す
る。上記リンカーは次の配列を含有する。

【化１２８】５'-ＡＧＣＴＴＣＧＣＧＡＣＴＣＧＡＧＡ
-３'(配列番号３)、および、５'-ＧＡＴＣＴＣＴＣＧＡ
ＧＴＣＧＣＧＡ-３'(配列番号４)

【０１５８】得られたベクターはＢamＨＩ部位、ＮruＩ
部位、ＸhoＩ部位およびＢglII部位を含有するので、こ
れをｐＳｖ２-Ｈ ＮＸＢと命名した。次いで、ホタル・
ルシフェラーゼ遺伝子を含有するプラスミドｐＡｌｃ４
(ＮＲＲＬ Ｂ-１８７８３)のＨinｄIII-ＢglII断片をプ
ラスミドｐＳｖ２-ＨＮＸＢのＨinｄIII-ＢglII部位中
に連結した。次に、得られたプラスミドのＢamＨＩ部位
中にネオマイシン耐性順応性遺伝子を連結することによ
りプラスミドｐＳｖ２を得た。

【０１５９】１５４６ｂｐ断片を単離し、ホタル・ルシ
フェラーゼ・リポーター遺伝子とネオマイシン耐性遺伝
子を含有するベクターｐＳＶ２をＮdeＩとＨinｄIII(部
分的)で制限消化したものの中にクローン化した。得ら
れたベクターｐＬＤＬ-Ｌｕｃ１Ｎｅｏ-１０は、ホタル
・ルシフェラーゼ遺伝子の発現を制御するヒトＬＤＬ受
容体プロモーター、ネオマイシン耐性をコードする遺伝
子、アンピシリン耐性マーカーおよび複製起点を含有す
る。

【０１６０】ギブコ・ビーアールエル・リサーチ・プロ
ダクツ・ディビジョン・ライフ・テクノロジーズ・イン
コーポレイテッド(Gibco BRL Research Products Divis
ionLife Technologies Inc.)社から入手したリポフェク
ション・リエージェント(Lipofection Reagent)キット
とその操作法を用いて、プラスミドｐＬＤＬ-Ｌｕｃ１
Ｎｅｏ-１０でチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞を安
定にトランスフェクトした。１０％牛胎児血清と５００
μｇ／ｍｌの２５-ヒドロキシコレステロールを含有す
るダルベッコ変法イーグル培地中で生育した個々のコロ
ニーを拾いあげることにより形質転換体を選択した。最
も高いルシフェラーゼ生産を示し、かつ、ジェネチシン
(Geneticin)(Ｇ-４１８)の存在下で少なくとも５０％の
抑制を示す一つの細胞コロニー(Ｓ２７／Ｂ３０)を選択
した。以降のスクリーニングにはクローンＳ２７／Ｂ３
０を使用した。

【０１６１】細胞に基づくスクリーニング系を開発する
際には陰性対照の存在が重要である。ウイルスＳＶ４０
プロモーターは、遺伝子転写を増進するいくつかのＳＰ
１要素を持っている点でこの目的にとって理想的であ
る。これらの要素は最終産物抑制の制御下にはないが、
ＬＤＬ受容体プロモーター中に認められる１６塩基対長
のステロール応答要素と高い配列相同性を有する。した
がってＳＶ４０プロモーターは非特異的転写を誘導する
物質を排除する鋭敏な機構であるはずである。

【０１６２】ホタル・ルシフェラーゼ遺伝子の発現を制
御するＳＶ４０プロモーターを含有するベクターｐＳＶ
２ＡＬ-Ａ ５'と、ネオマイシン耐性マーカーを含有す
る第２のベクターｐＳＶ２ ＮｅｏＢａｍでチャイニー
ズ・ハムスター卵巣細胞を安定に同時トランスフェクト
した。トランスフェクションはギブコ・ビーアールエル
・リサーチ・プロダクツ・ディビジョン・ライフ・テク
ノロジーズ・インコーポレイテッド社から入手したリポ
フェクション・リエージェント・キットとその操作法を
使って行った。１０％牛胎児血清と５００μｇ／ｍｌの
ジェネチシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地中
で生育した個々のコロニーを拾いあげることによって形
質転換体を選択した。個々のクローンを選択し、溶解
し、ルシフェラーゼ生産について検定した。クローンＳ
Ｖ４０ＬＮ９が最も高いルシフェラーゼ発現を有するこ
とがわかり、これをＬＤＬ受容体スクリーニング系の陰
性対照として使用した。

【０１６３】検定 Ａ．培地 ダルベッコ変法イーグル培地３体積とハムＦ-１２培地
１体積の混合物に１０^-8Ｍ セレン、５０μＭ エタノー
ルアミンおよび２０ｍＭ ヒドロキシエチルピペラジン
・エタンスルホン酸を添加したものからなる基礎培地を
用いて「生育培地」と「検定培地」を調製した。生育培
地は基礎培地に５％(ｖ／ｖ)牛胎児血清を補足したもの
である。検定培地は基礎培地に０.５％ボブミナール・
コーン(Bovuminar Cohn)画分Ｖ粉末(牛アルブミン)と
０.５μｇ／ｍｌ ２５-ヒドロキシコレステロールを補
足したものである。

【０１６４】Ｂ．細胞培養 組換えＣＨＯ細胞系(クローン８、クローン５２７Ｂ３
０またはクローンＳＶ４０-ＬＮ９)を２４穴プレートに
生育培地０.５ｍｌ中５×１０⁴細胞／ウェルの割合で接
種し、５％ＣＯ₂を含む湿潤雰囲気下３７℃でインキュ
ベートする。全面成長時(接種後２〜３日)に生育培地を
除去し、単層を培地(０.５ｍｌ／ウェル)で１回濯ぎ、
賦形剤もしくは候補試験化合物を３ウェルづつに添加す
る。そのプレートをさらに２４時間インキュベートした
後、ルシフェラーゼ活性を検定する。

【０１６５】Ｃ．ルシフェラーゼ活性 各ウェルをＣａ⁺²またはＭｇ⁺²を含まないリン酸緩衝食
塩水(５００μｌ／ウェル)で１回洗浄し、１％トリトン
(Triton)Ｘ-１００、２５ｍＭ グリシルグリシン(ｐＨ
７.８)、１５ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１ｍＭ ジチオスレイト
ールおよび１ｍＭ ＡＴＰを含む検定緩衝液を１ウェル
あたり１００μｌ添加することによって、その細胞単層
を溶解する。各溶解液５０μｌを上記検定緩衝液で４２
５μｌに希釈し、ＬＫＢ発光計に入れ、１ｍＭ ルシフ
ェリン ２５μｌを注入することによって反応を開始さ
せる。ルシフェラーゼ反応による発光量はピーク時発光
として表され、これはルシフェラーゼ濃度に比例する。
タンパク質検定キット(Bio Rad Laboratories社)を用い
て、各溶解液(〜５μｌ)中の総タンパク質量をクーマシ
ー・ブリリアント・ブルーＧ２５０結合によって決定す
る。

【０１６６】ルシフェラーゼ活性を光単位／μｇ-タン
パク質(比活性)として表す。対照と比較してルシフェラ
ーゼ比活性を３０％増大させるのに必要な物質モル濃度
を最小有効投与量と定義する。相対有効投与量とはある
化合物のルシフェラーゼ比活性を化合物［４α(Ｅ),５
α］-４-(２-ブテニル)コレスタン-３α-オールの比活
性で割ったものである。１より小さい数はＬＤＬ受容体
プロモーター転写の抑制解除に関して［４α(Ｅ),５
α］-４-(２-ブテニル)コレスタン-３α-オールより活
性な化合物を表す。本発明の化合物を評価した結果を次
の表１に記載する。

【表１】 インビトロ・ルシフェラーゼ活性試験 実施例番号 ＭＥＤ ＲＥＤ ＭＡ％ ３¹ ２.２ ０.９７ １４４ ４¹ ２.２ １.００ ８０ ５² ５.８ １.０２ １２１ ５² ２.３ ０.２０ １２０ ５² ２.３ １.００ １３５ ６² ２１.７ ０.９６ ７２ ６² ２１.７ １.９０ ６７ ７² １１.２ １.９７ ４６ ７² ４５ ４５ ３０ ８¹ ５.６ ２.５０ ５１ ９¹ ２.０ ０.８８ ６０ １０¹ １０.３ ４.５ ５５ １１¹ ＮＡ １２¹ ＮＡ １３¹ ＮＡ １４¹ ＮＡ １５¹ ＮＡ １６¹ ＮＡ １７¹ ＮＡ １８¹ ＮＡ １９¹ ＮＡ ２０¹ ＮＡ ２１¹ ＮＡ ２２¹ １８％(ＮＡ) ２３² ５.０２ ０.４４ ４９ ２３² １０.１２ １.８ ３７ ２４² ８.９ １.５７ ３７ ２４² ８.９ ０.７８ ４８ ２４² １.８ ０.３２ ８７ ２５² ４.１ ０.７２ ８９ ２５² ４.１ ０.３６ ６４ ２５² ８.３ １.４６ ７９ ２６² ９.１ ０.７９ ５９ ２６² ９.１ １.６ ３４ ２７² ９.１ ４.０ ３２ ２９² １４ ２.５ ３７ ３０² ８.９ ３.２ ７６ ３０¹ １７.３ ３.２ ６５ ３０¹ ８.９ ０.８ ９２ ３１² ９.７ ４.３ ４６ ３２² ８.６ ３.８ ３６ ３３² ９.８ ４.３ ２８ ３４² ４.８ ２.１ ３８ ３５¹ ＮＡ ３６² ４０ １７.６ ２０ ３６¹ ＮＡ ３７¹ ＮＡ ３８² ８４ ７.３７ ３３ ３８² ４２ ３.７ ５８ ３９¹ ＮＡ ４０² ２.３ １.０ ９９ ４０¹ ２.９ ０.５１ １１０ ４０¹ ５.９ ０.５２ ７１ ４１¹ ＮＡ ４２¹ ＮＡ ４３¹ ＮＡ ４４² ５.８ ２.５ ６２ ４４² １.１６ １.０５ ７８ ４４¹ １１.６ ２.０４ ７７ ４４¹ ２.９ ０.５ ５６ ４５¹ ＮＡ ４６¹ ＮＡ ４７¹ ＮＡ ４８¹ ＮＡ ４９¹ ＮＡ ５０¹ ６.２ １.０９ ８１ ５０¹ ６.２ ０.５４ ９２ ５１² １.２８ １.１６ １７３ ５１¹ ６.４ １.１３ １１２ ５２¹ １.５ ０.１３ １２１ ５２¹ １２.３ １.０８ ８５ ５２¹ １.５ ０.２６ １３６ ５２¹ ３ ０.５３ ８６ ５２¹ ６.２ ０.５４ ８４ ５３¹ １１.９ ２.１ ５７ ５３¹ ５.９ ０.５２ ９９ ５４¹ １２.３ １.０８ １０２ ５４¹ １２.３ ４.３ ９２ ５５¹ ＮＡ ５６¹ ＮＡ ５８¹ ＮＡ ６２¹ ＮＡ ６４² ６.２ ２.７３ １４１ ６４² １２.４ １.０９ ４９ ６４² ６.２ １.１０ ７０ ６４² ６.２ ５.４６ ７７ ６４² ２４.９ ８.８ １１９ ６５² １１.３ ５ １００ ６５² ２２.５ ３.９６ ７１ ６５² １１.３ ９.９ ３８ ６６¹ １２ １.０６ ７３ ６６¹ ６ ０.５３ ７３ ６６¹ ２４ ２１.８ １００ ６６¹ ６ ５.４５ １０５ ６６¹ ３ １.０６ １１８ ６７² ５.５ ０.４８ １１６ ６７² ５.０ ５.０ １１８ ６７² ２２.２ ２０.２ ７４ ６７¹ １１.１ ３.９ １１１ ６７¹ ２２.２ １.９ ７６ ６８¹ ２.４ ０.２ ４２ ６８¹ ＮＡ ６８¹ １１.８ １０.７ ３３ ６８¹ ４７.４ １６.７ ３９ ６８¹ ＮＡ ６９² ４６.５ ２０.５ ４８ ６９¹ ４６.５ １６.４ ３９ ６９¹ ２３.２ ８.２ ４７ ７０¹ ＮＡ ７１¹ ＮＡ ７３² １１.０ ０.９７ ２７ ７７¹ ４０.８ ４.６ ６０(ｎ＝４) ７９¹ ４０.３ ５.４ ２９(ｎ＝２) ８０¹ ＮＡ ８１¹ ４４.９ ７.９ ３２ ８５¹ ２.７ ０.３６ １３８(ｎ＝２) ８６¹ ５.６ ２.０ ８９ ８７¹ ２３.２ ８.３ １４(ｎ＝２) ８９¹ ２.８ ０.２５ １０２(ｎ＝２) ９１¹ ２.７ ０.２４ ９６(ｎ＝２) ９３¹ ４.９ ０.４３ １３１(ｎ＝２) ９６¹ ８.３ ０.７３ ９３(ｎ＝３) ９８^１ ２２ ２.０ ６６ ¹ ３０％ルシフェラーゼ活性区分点を用いた試験(すなわ
ち、試験された化合物は実施例４の対照化合物より３０
％高い光放射を有さなければならない)。²１５％ルシフ
ェラーゼ活性区分点を用いた試験(すなわち、試験され
た化合物は実施例４の対照化合物より１５％高い光放射
を有さなければならない)。ＭＥＤは最小有効投与量を
表す。ＲＥＤは相対有効投与量(実施例４の化合物との
比較)を表す。ＭＡは対照とした最大活性(％)を表す。
ＮＡは不活性を意味する。特に示さない限り、試験試料
数は１(ｎ＝１)である。

【０１６７】本発明の化合物および方法のコレステロー
ル低下効率を例示する動物試験について以下の項に記載
する。

【０１６８】試験例２ 本発明化合物のインビボ試験を下記の如く行った。手法 ：高コレステロール血症を誘発するために、プリナ
５００１ロデント・チャウ(Purina 5001 Rodent Chow)
(齧歯目飼料)に１０重量％のココヤシ油および０.１２
重量％のコレステロールを入れて作ったコレステロール
試験飼料をシリアン・ゴールデン・ハムスターに与え
た。

【０１６９】コレステロール試験飼料で２週間飼育した
後、軽いＣＯ₂麻酔下でハムスターの眼窩洞から採血し
た。血清を調製し、市販の試験キット(コレステロール
・ハイ・パフォーマンス,シングル・バイアル^TM(ベーリ
ンガー・マンハイム社(米国インディアナ州インディア
ナポリス)の製品))を用いてコレステロールを分析し
た。上記ハムスターを６つの動物群に分け、各群がほぼ
同じ平均血清コレステロールレベルを有するようにし
た。本発明の化合物のなかから選択したものを上記コレ
ステロール試験飼料に０.２％(ｗ／ｗ)の濃度で混合
し、ハムスターに１週間与えた。対照群のハムスターに
は同じ１週間の間、上記コレステロール試験飼料を与え
続けた。本発明の試験化合物の投与量はハムスターの体
重とそれらの飼料消費量に基づいて１００ｍｇ／ｋｇ／
日に等しかった。この試験期間の終了時に、上述のよう
に採血し、血清コレステロールを測定した。

【０１７０】試験結果：試験ハムスターから得た平均血
清コレステロール値を対照群から得た値と比較し、ダネ
ット検定(Dunnet's test)を用いて≦０.０５レベルで有
意性を検定した。その結果を下記表２に示す。

【表２】 試験化合物 血清コレステロール コレステロールの （ｍｇ／ｄＬ) 対照値からの低下率¹ 平均 ± ＳＥＭ 平均 ± ＳＥＭ ３３７ １１ ０.０ ３.１ （１） １６３ ９ ５１.８ ２.７² （２） １７１ ５ ４９.２ １.６² （３） １８１ １５ ４６.３ ４.４² （４） １９８ １１ ４１.４ ３.４² （５） ２０２ １３ ４０.２ ３.８² （６） ２０９ １３ ３８.０ ４.０² （７） ２０９ １５ ３８.０ ４.４² （８） ２１０ １４ ３７.８ ４.２² （９） ２２２ １３ ３１.２ ４.０² （１０） ２３４ １２ ３０.７ ３.４² （１１） ２４０ ３０ ２８.８ ８.８² （１２） ２４５ １４ ２７.４ ４.０² （１３） ２５３ ２４ ２５.１ ７.０² （１４） ２５９ ４７ ２３.２ ５.６ （１５） ２６１ ６ ２２.６ １.９ （１６） ２６７ ２２ ２０.８ ６.４ （１７） ２６９ ２３ ２０.２ ６.８ （１８） ３０９ １７ ８.６ ５.１ （１９） ３１２ ２３ ７.５ ６.７ （２０） ３２８ ３７ ２.７ １１.１ （２１） ３３０ １９ ２.０ ５.７ （２２） ３４５ ２８ −２.４ ８.２ （２３） ３６４ ２６ −７.８ ７.７ （２４） ４２２ ４２ −２５.０ １２.３ （２５） ４６４ ２２ −３７.４ ６.４ ¹ 負の値は血清コレステロールが対照と比べて増大した
ことを示す。²ｐ≦０.０５でのデネット検定(Dennett T
est)で対照値と相違する。

【０１７１】表２に関する化合物の同定： ４α-アルキル-５-コレスタン-３α-オール ［４α,５α］-４-(２-プロペニル)コレスタン-３α-オ
ール ４α-(４-フルオロベンジル)コレスタン-３-α-オール (３α,４α,５α,２０β)-４-(２-プロペニル)コレスタ
ン-３-オール ４α-ベンジルコレスタン-３-オン (２α,３α,５α)-２-(２-プロペニル)コレスタン-３-
オール ４α(４-トリフルオロメトキシベンジル)コレスタン-３
α-オール ［４α(Ｅ),５α］-４-９２-ブテニル)コレスタン-３α
-オール (３α,４α,５α,２０β)-４-プロピルコレスタン-３-
オール (３α,４α)-１７-［４-(メチルペンチル)オキシ］-４-
(２-プロペニル)アンドロスタン-３-オール ４α-(４-ヨードベンジル)コレスタン-３α-オール (３β,４α,５α)-４-(２-ブテニル)コレスタン-３-オ
ール (３α,４α)-４-(２-プロペニル)コレスタン-３,２０-
ジオール (３α,４α,５α)-４-（３,３-ジブロモ-２-プロペニ
ル）コレスタン-３-オール ４α-(４-ヒドロキシベンジル)コレスタン-３α-オール ４α-４-(２-プロペニル)コレスタン-３-オン (３β,４α,５α)-４-(２-プロペニル)コレスタン-３-
オール (３α,４α)-１７-(フェニルメトキシ)-４-(２-プロペ
ニル)アンドロスタン-３-オール ４-α-ベンジルコレスタン-３-オン (３α,４α,５α)-４-(２-プロペニル)コレスタン-３-
オール・オクタデカノエート ４-(２-プロペニル)コレスタン-３-オン (３β,４α,５α,２０β)-４-(２-プロペニル)コレスタ
ン-３-アミン Ｎ-［(３α,４α,５α,２０β)-４-(２-プロペニル)コ
レスタン-３-イル］アセトアミド ５α-コレスタン-３α-オール (３α,４α,５α,２０β)-４-(２-プロペニル)コレスタ
ン-３-アミン

【０１７２】試験例３：実施例５の化合物が血漿コレス
テロールレベルを変化させることに関するサルによる試
験的研究目的 ：アフリカミドリザルの血漿コレステロール濃度を
短時間低下させる効果を調べるために行う。

【０１７３】方法：６匹のアフリカミドリザルに１６.
４％豚脂と０.３３％コレステロールを含有する高コレ
ステロール血症性飼料を２週間与えることにより、基礎
コレステロールレベルを確立した。その後、実施例５の
化合物である［１４α,５α］-４-(２-プロペニル)コレ
スタン-３α-オールを毎日２回、その飼料中に総日用量
が２５ｍｇ／ｋｇ／日になるように投与した。１０日
後、さらに３週間の間、上記薬物投与量を５０ｍｇ／ｋ
ｇ／日に増やし、次いで薬物を投与せず高コレステロー
ル血症性飼料を維持する洗浄期間を設けた。表示した日
に血液試料を採取し、分析のために血漿を調製した。コ
レステロールを標準的な酵素技術(ベーリンガー・マン
ハイム社(米国インディアナ州インディアナポリス)の製
品である診断用高性能コレステロール・リエージェント
(Cholesterol Reagent)No.２３６６９１を用いるAllain
らの方法)で決定した。

【０１７４】結果：試験結果を下記表３の（ａ）および
（ｂ）に示す

【表３】 （ａ） 動物番号 第-１２日 第-５日 第０日 第５日 第８日 第４日 投与量¹ な し な し な し ２５ ２５ ５０ １ ２７０ ２８０ ２７５ ２６８ ２０８ １８４ ２ ３６３ ４００ ３８２ ４１１ ３８６ ８７８ ３ １８２ １８５ １８３ １７５ １７２ １５５ ４ １９７ １９０ １９４ １８２ １８４ １５９ ５ ２０８ ２０２ ２０５ １８９ １７４ １４８ ６ ２５４ ２９５ ２７５ ２５２ ２４９ ２１１ 平均 ２４６ ２５８ ２５２ ２４４ ２２６ ２０５ ＳＥＭ² ２７ ３４ ３１ ３６ ３５ ３６ （ｂ） 動物番号 第１２日 第２０日 第７日 第１４日 第２１日 洗浄 洗浄 洗浄投与量¹ １ １７２ １８８ ２０９ ２２６ ２７０ ２ ２７６ ３１４ ２５１ ３１１ ３４４ ３ １５９ １４３ １６５ １７６ １９３ ４ １６９ １６１ １９２ １５９ １６８ ５ １５７ １４２ １７４ １７３ ２１６ ６ ２０６ ２０６ ２００ ２１３ ２４６ 平均 １９０ １９２ １９９ ２１０ ２４０ ＳＥＭ² １９ ２６ １２ ２３ ２６ ¹ 投与量の単位はｍｇ／ｋｇ／日² ＳＥＭ＝平均値の標準誤差

【０１７５】結論：この試験的研究における応答は、
［４α,５α］-４-(２-プロペニル)コレスタン-３α-オ
ールが使用した動物モデルにおける血漿コレステロール
レベルの低下に有効であることを示した。

【０１７６】上述のように、本発明の化合物はＬＤＬ受
容体合成を染色体レベルで上方調節し、血清コレステロ
ールレベルを低下させるのに有用である。用語「上方調
節」とは、哺乳動物における式Ｉの化合物の存在が、Ｌ
ＤＬ受容体をコードする遺伝子の発端にＲＮＡポリメラ
ーゼが結合して該ＬＤＬ受容体のｍＲＮＡの合成を開始
する速度を増大させることを意味する。ＬＤＬ受容体ｍ
ＲＮＡの量が増大すれば、これに対応してＬＤＬ受容体
の量が増大する。この上方調節がＬＤＬ受容体合成を抑
制解除することによって起こるのか、ＬＤＬ受容体合成
を誘導することによって起こるのか、転写減衰(アテニ
ュエーション)を解除することによって起こるのか、最
終産物抑制に寄与するリガンドを除去することによって
起こるのか、あるいはこれらの手段のなんらかの組み合
わせによって起こるのかは明らかではない。本発明のさ
らなる態様は、ＬＤＬ受容体合成を上方調節する方法で
あって、治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物もし
くは医薬的に許容されるその塩または溶媒和物のＬＤＬ
受容体合成上方調節投与量を投与することからなる方法
である。本発明のもう１つの態様は、血清ＬＤＬコレス
テロールレベルを低下させる方法であって、治療を必要
とする哺乳動物に式Ｉの化合物もしくは医薬的に許容さ
れるその塩または溶媒和物の血清ＬＤＬコレステロール
低下投与量を投与することからなる方法である。本発明
のさらなる態様は、治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの
化合物もしくは医薬的に許容されるその塩または溶媒和
物のアテローム性動脈硬化阻害投与量を投与することか
らなる。本発明のさらなる態様は、ＨＤＬ粒子からＬＤ
Ｌ粒子へのコレステロールの転移を達成するために本発
明の化合物を使用することである。

【０１７７】ここでは、用語「有効量」はＬＤＬ受容体
合成を制御でき、血清ＬＤＬコレステロール濃度低下お
よび／または動脈硬化症阻止ができる本発明化合物の量
を意味する。本発明の意図するＬＤＬ受容体合成の制
御、血清ＬＤＬ／コレステロール低下と動脈硬化症阻止
法は適当な治療的および／または予防的処置の双方を含
む。本発明によれば、治療および／または予防効果を得
る化合物の投与量は、もちろん、例えば投与する化合
物、投与経路、処置すべき病状などその症例の状況によ
って決定される。典型的な日用量は体重当り非毒性用量
水準である約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ
の本発明の活性化合物を含む。好適な日用量は一般に約
０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇで、理想的に
は０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。

【０１７８】化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内、鼻腔内など種々の経路で投与できる。本発
明の化合物は、好ましくは投与前に製剤化する。それ
故、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的
に受容し得る塩と医薬的に受容し得る担体、希釈剤また
は添加剤を含む製剤に関する。この製剤の活性成分はそ
の製剤の０．１％から９９．９重量％である。「医薬的
に受容し得る」とは担体、希釈剤、添加剤が他の成分と
適合し、投与を受ける者に無害でなければならないこと
を意味する。

【０１７９】この医薬的製剤は公知の操作で公知で入手
しやすい成分を用いて製造される。本発明の組成物を製
造するには、普通活性成分を担体と混合するか、担体で
希釈するか、カプセル、分包包装、紙などの容器の形の
担体中に入れる。担体が希釈剤である時、活性成分の基
剤、添加物、媒体の役をする固体、半固体または液体の
物質でもよい。それ故、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、口
内錠、分包包装、オブラート剤、エリキシール、懸濁
剤、乳化剤、液剤、シロップ、エアロゾル剤（固体また
は液体媒体）、例えば１０重量％までの活性化合物を含
む軟膏剤、軟または硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射剤、
無菌包装粉剤などの形である。活性成分を含む医薬組成
物は経口投与に適する形、例えば錠剤、トローチ、ロゼ
ンジ、水性または油性懸濁液、分散粉剤または顆粒、乳
剤、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシルで
もよい。

【０１８０】経口使用を目的とする組成物は医薬組成物
製造用公知技術により製造され、医薬的に示された製剤
を作るため甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤から選ばれ
た一以上の材料を含んでいてもよい。活性成分を含む錠
剤は錠剤製造用に非毒性の医薬的に受容し得る添加剤を
含む。この添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウ
ムのような不活性希釈剤、例えば、トウモロコシ、澱
粉、アルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤、澱粉、ゼ
ラチンまたはアラビアゴムのような結合剤、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクのような滑沢剤
などであってもよい。錠剤は裸錠でも長時間作用を維持
するために崩壊を遅らせ、胃腸での吸収を遅らせるため
公知技術でコーティングしてあってもよい。式（Ｉ）の
化合物はまた薬の直腸投与のための坐剤の形でもよい。
これらの組成物はこの薬品を常温では固体で、直腸温度
では液体の適当な非刺激性添加剤と混合して製造でき
る。このような物質にはココアバターとグリコール類が
ある。

【０１８１】以下の製剤実施例は例示で、発明範囲をい
かなる点でも限定する意図はない。「活性成分」はもち
ろん式Ｉの化合物か、その医薬的に受容し得る塩であ
る。製剤１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する。 製剤２ 下記成分を用いて錠剤を製造する。 各成分を混合、各６６５ｍｇ重量の錠剤を調製する。

【０１８２】製剤３ 下記成分含むいてエアロゾル液剤を製造する。 活性化合物をエタノールと混合、混合物を噴射剤２２の
一部と混合、−３０℃に冷却、充填器に移す。必要量を
ステンレス鋼容器に注入、残りの噴射剤で希釈する。バ
ルブを容器に装着する。

【０１８３】製剤４ 下記の通り活性成分各６０ｍｇを含む錠剤を製造する。 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方４５番の篩を
通しよく混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液
を粉と混ぜ、次に混合物を米局方篩１４番を通す。得ら
れた顆粒を５０℃で乾燥し、米局方篩１８番を通す。ナ
トリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウムとタルクを予め米局方篩６０番を通しておき、顆粒
に加え、混合後、打錠機にかけて各１５０ｍｇの錠剤を
得る。

【０１８４】製剤５ 下記の通り活性成分各８０ｍｇを含むカプセル剤を製造
する。 活性成分、セルロース、澱粉とステアリン酸マグネシウ
ムを混合、米局方篩４５番を通し、硬ゼラチンカプセル
に２００ｍｇ量で満たす。製剤６ 下記のように活性成分各２２５ｍｇの坐剤を製造する。 活性成分を米局方篩６０番を通し、極小の熱で予め融か
しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を
２ｇ容積の坐剤鋳型に入れ冷却させる。

【０１８５】製剤７ 下記のように製剤５ｍｌ当り活性成分各５０ｍｇを含む
懸濁剤を製造する。 活性成分 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルローズ ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍ
ｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍ
ｌ 芳香剤 適量 着色剤 適量 精製水で全容 ５ｍｌ 活性成分を米局方篩４５番を通し、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムおよびシラップと混合して緩いペー
ストとする。安息香酸溶液、芳香剤と着色剤を水の一部
で薄めた後、撹拌しながらペーストに加える。必要量の
水を加えて所定容積とする。

【０１８６】製剤８ 下記のように静脈注射剤を製造できる。 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍｇ 上記成分の溶液は一般に毎分１ｍｌの速さで静脈から投
与する。本発明はその精神または本質的性質から離れな
い他の特定の形態をも含む。それ故、前記態様はいかな
る点でも例示であって限定的ではなく、発明の範囲は前
記記載ではなく請求項で示され、請求項の意義と均等範
囲に来る全ての変化は範囲内であると意図されている。

【０１８７】

【発明の効果】高血圧症の治療および／または予防のた
め有望視されていた、ＬＤＬ受容体合成を遺伝子レベル
で制御する機構で作用する薬品は今まで知られていなか
った。本発明は初めてこの種の薬品を提供する。これに
よって、公知の薬品と異なり、本発明の化合物および治
療法は細胞の平衡維持機能を利用する点が特徴的で、作
用機構の異なる薬品との併用効果も期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リサ・セルサム・ビーバーズ アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ボックス56、アール・アール １番 (72)発明者 ロバート・アラン・ガッドスキー アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・イリノイ・スト リート4431番 (72)発明者 ホ−シェン・リン アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、トレベリアン・ウェイ 8128番 (72)発明者 ドン・ビー・マククルーレ アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、マラード・ウェイ7816番 (72)発明者 ジェファーソン・レイ・マクコーワン アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、クレセント・ヒル・レイ ン2653番 (72)発明者 ジョゼフ・マシュー・ポーラック アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、アイボリー・ウェイ3607 番 (72)発明者 アシュラフ・アリ・ランペルサウド アメリカ合衆国インディアナ州インディア ナポリス、ノース・セントラル・アベニュ ー8375番 (72)発明者 ロバート・ジョン・シュミット アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、スリッペリー・エルム・ コート8453番 (72)発明者 テリ・アン・シュレイヤー アメリカ合衆国47006インディアナ州ベイ ツビル、ミードーラーク・レイン373番 (72)発明者 メルビン・ジョゼフ・ユー アメリカ合衆国マサチューセッツ州アンド ーバー、ブルックサイド・ドライブ400番

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）で示される化合物またはその医
   薬的に受容し得る塩。 【化１】 ［式中、 Ｒ¹は直鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアル
   キルを表し、 Ｒ²は水素、メチルまたはハロメチルを表し、 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル
   または基： 【化２】 ｛式中、Ｒ⁶が水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ
   ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₄ハ
   ロアルケニルを表し、Ｒ⁷が水素、メチル、ハロメチル
   またはハロを表すか、もしくは、Ｒ⁶とＲ⁷がそれらが結
   合する炭素原子と共に置換または非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロ
   アルケニル、置換または非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルカジ
   エニル、置換フェニルまたは非置換または置換ヘテロ環
   基を形成してもよく、Ｒ⁸は水素、メチル、ハロメチルま
   たはハロを表す｝を表し、 Ｒ⁴は水素、＝Ｃ−Ｘ⁴、−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ（Ｘ⁴）₂、置
   換ベンジルまたは−（ＣＨ₂）_n-Ｘ⁴（ここでｎは１から
   ６を表し、Ｘ⁴は独立に水素、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アル キ
   ル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁
   〜Ｃ₆ハロアルコキシ、置換または非置換フェニル、置
   換または非置換フェノキシ、置換または非置換ベンジル
   オキシ、ハロ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）また
   は単環ヘテロ環基を表す）を表し、 Ｒ⁵は基：−Ａ−Ｚ−Ｒ¹⁰−Ｘ³ ｛式中、Ａは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
   Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
   −、−Ｃ（ハロ）₂−、または 【化３】 を表し、 Ｚは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−
   ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）−、−Ｃ（ハ
   ロ）₂−、または 【化４】 を表し（但し、ＡとＺの一つのみが−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ
   Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂CH₃）−、−ＣＨ（ハロ）−、
   −Ｃ（ハロ）₂−、または 【化５】 を表すものとする）Ｒ¹⁰は（ｉ）２価の非置換または置
   換で分枝または非分枝でＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンから 誘導さ
   れる基または（ｉｉ）２価の非置換または置換で分枝ま
   たは非分枝でＣ₂〜Ｃ₁₂アルケンから誘導される不飽和
   基（ここに（ｉ）と（ｉｉ）の置換基は１個以上で同一
   または異なり、ヒドロキシ、−ＣＨ₂Ｎ（アルキル）₂、
   アセトアミド、置換アミノ、アミノ、メルカプト、−Ｓ
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ハロであるか、もしくは隣接す
   る炭素原子２個の各々が同じ酸素原子と結合してエポキ
   シドを与えてもよいものとする）を表し、 Ｘ³は水素、非置換または置換フェニル、非置換または
   置換フェノキシまたは非置換または置換ベンジルオキ
   シ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁
   〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ
   ル、−ＯＣ（Ｆ）₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）
   Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ
   ル）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アル
   キル）、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで
   Ｒ¹¹とＲ¹²は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表
   す）を表す｝を表し、 Ｒ¹³はステロイド骨格が飽和されている時は水素を表
   し、該骨格が４，５位または５，６位で不飽和の時はＲ
   ¹³が存在しないものとし、 Ｘ¹はヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アセトアミ
   ド、置換アミノ、メルカプト、＝Ｏまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄ア
   ルコキシ）カルボニルオキシを表し、 各Ｘ²は独立に酸素、水素と水素、水素と水酸基、水素
   とメルカプト、ハロと水素、またはハロとハロを表
   す。］
2. 【請求項２】 式（ＩＩ）で示される請求項１の化合物
   およびその医薬的に受容し得る塩。 【化６】 ［式中、 Ｒ¹は直鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアル
   キルを表し、 Ｒ²は水素、メチルまたはハロメチルを表し、 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキ
   ル、または基： 【化７】 ｛式中、Ｒ⁶が水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ
   ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₄ハ
   ロアルケニルを表し、Ｒ⁷が水素、メチル、ハロメチル
   またはハロを表すか、もしくは、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結
   合する炭素原子と共に置換または非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロ
   アルケニル、置換または非置換Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルカジ
   エニル、置換フェニルまたは非置換または置換ヘテロ環
   基を形成してもよく、 Ｒ⁸は水素、メチル、ハロメチルまたはハロを表す｝を
   表し、 Ｒ⁴は水素、−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ（Ｘ⁴）₂、置換ベンジルま
   たは−（ＣＨ₂）_n-Ｘ⁴（ここでｎは１から６を表し、Ｘ
   ⁴は独立に水素、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆
   ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアル
   コキシ、置換または 非置換フェニル、置換または非置
   換フェノキシ、置換または非置換ベンジルオキシ、−Ｏ
   Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）または単環ヘテ
   ロ環基を表す）を表し、 Ｒ⁵は基：−Ａ−Ｚ−Ｒ¹⁰−Ｘ³ ｛式中、Ａは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
   Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）
   −、−Ｃ（ハロ）₂−、または 【化８】 を表し、 Ｚは結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−
   ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ハロ）−、−Ｃ（ハ
   ロ）₂−、または 【化９】 を表し（但し、ＡとＺの一つのみが−Ｏ−、−ＣＨ（Ｃ
   Ｈ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃） −、−ＣＨ（ハロ）
   −、−Ｃ（ハロ）₂−、または 【化１０】 を表すものとする）、 Ｒ¹⁰は（ｉ）２価の非置換または置換で分枝または非分
   枝でＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンから 誘導される基または（ｉ
   ｉ）２価の非置換または置換で分枝または非分枝でＣ₂
   〜Ｃ₁₂アルケンか ら誘導される不飽和基（ここに
   （ｉ）と（ｉｉ）の置換基は１個以上で同一または異な
   り、ヒドロキシ、−ＣＨ₂Ｎ（アルキル）₂、アセトアミ
   ド、置換アミノ、アミノ、メルカプト、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆
   アルキル）、ハロであるか、もしくは隣接する炭素原子
   ２個の各々が同じ酸素原子と結合してエポキシドを与え
   てもよいものとする）を表し、 Ｘ³は水素、非置換または置換フェニル、非置換または
   置換フェノキシまたは非置換または置換ベンジルオキ
   シ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ₁
   〜Ｃ₆アルキル）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ
   ル、−ＯＣ（Ｆ）₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）
   Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ
   ル）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アル
   キル）、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで
   Ｒ¹¹とＲ¹²は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表
   す）を表す｝を表し、 Ｒ¹³はステロイド骨格が飽和の時は水素を表し、該骨格
   が４，５位または５，６位で不飽和の時はＲ¹³が存在し
   ないものとし、 Ｘ¹はヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アセトアミ
   ド、置換アミノ、メルカプトまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキ
   シ）カルボニルオキシを表し、 Ｘ²は独立に酸素、水素と水素、水素と水酸基、水素と
   メルカプト、ハロと水素、またはハロとハロを表す。］
3. 【請求項３】 請求項１の化合物またはその医薬的に受
   容し得る塩であって、以下の化合物群から選ばれたも
   の。［４α（Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）コレ
   スタン−３α−オール、［４α，５α］−４−（２−プ
   ロペニル）コレスタン−３α−オール、［４α（Ｅ），
   ５α］−４−（２−ブテニル）−２５−ヒドロキシコレ
   スタン−３α−オール、［４α，５α］−４−ブチルコ
   レスタン−３α−オール、［４α（Ｅ），５α］−４−
   （２−ブテニル）−３α−アミノコレスタン、［４α
   （Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）−３α−アセト
   アミドコレスタン、［４α（Ｅ），５α］−４−（２−
   ブテニル）−３α−アセトアミドコレスタン、［４α
   （Ｅ），５α］−４−（２−ブテニル）−３β−アセト
   アミドコレスタン、４α−（４−フルオロベンジル）コ
   レスタン−３α−オール、４α−（４−ブロモベンジ
   ル）コレスタン−３α−オール、４α−（４−ヨードベ
   ンジル）コレスタン−３α−オール、４α−（４−トリ
   フルオロメチルベンジル）コレスタン−３α−オール、
   ４α−（４−ジクロロベンジル）コレスタン−３α−オ
   ール、４α−（４−シアノベンジル）コレスタン−３α
   −オール、４α−（４−メトキシカルボニルベンジル）
   コレスタン−３α−オール、４α−（４−トリフルオロ
   メトキシベンジル）コレスタン−３α−オール、４α−
   （４−クロロベンジル）コレスタン−３α−オール、４
   α−（４−ベンジルオキシベンジル）コレスタン−３α
   −オール、４α−（４−ヒドロキシメチルベンジル）コ
   レスタン−３α−オール、４α−（４−カルボキシベン
   ジル）コレスタン−３α−オール、４α−（４−ヒドロ
   キシベンジル）コレスタン−３α−オール、４α−ベン
   ジル-４-コレスタン−３α−オール、４α−（２−プロ
   ペニル）−５−コレスタン−３α−オール、４α−（２
   −プロペニル）コラン−２４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
   −３α−オール、３α，１２α−ジヒドロキシ−２５−
   アザコプロスタン、３α−ヒドロキシ−２５−アザコプ
   ロスタン、３α，７α−ジヒドロキシ−２５−アザコプ
   ロスタン、３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−２５
   −アザコプロスタン、３α，７α，１２α−ジヒドロキ
   シ−２５−アザコプロスタン、（３α，４α，５α）−
   １７−（ペンチルオキシ）−４−（２−プロペニル）−
   アンドロスタン−３−オール、（３α，４α，５α）−
   １７−（オクチルオキシ）−４−（２−プロペニル）−
   アンドロスタン−３−オール、（３α，４α）−１７−
   ［（４−メチルペンチル）オキシ］−４−（２−プロペ
   ニル）−アンドロスタン−３−オール、（３α，４α）
   −１７−（３−フェニルプロポキシ）−４−（２−プロ
   ペニル）−アンドロスタン−３−オール、（３α，４
   α）−１７−（フェニルメトキシ）−４−（２−プロペ
   ニル）−アンドロスタン−３−オール、（３α，４α）
   −１７−［（４，４−ジメチルペンチル）オキシ］−４
   −（２−プロペニル）−アンドロスタン−３−オール、
   ２−（ヒドロキシメチレン）−４α−（２−プロペニ
   ル）コレスタン−３−オン、（２α，３α，５α）−２
   −（２−プロペニル）コレスタン−３−オール、（３
   β，４α，５α，２０β）−４−（２−プロペニル）コ
   レスタン−３−オール、Ｎ−［（３α，４α，５α，２
   ０β）−４−（２−プロペニル）コレスタン−３−イ
   ル］アセトアミド、（３α，４α，５α，２０β）−４
   −（３，３−ジフルオロ−２−プロペニル）コレスタン
   −３−オール、（３α，４α，５α，２０β）−４−
   （２−プロペニル）コレスタン−３−アミン、（３α，
   ４α，５α，２０β）−４−プロピルコレスタン−３−
   オール、（３α，４α）−４−（２−メチル−２−プロ
   ペニル）コレスタン−３−オール、（３α，４α）−４
   −（２−クロロ−２−プロペニル）コレスタン−３−オ
   ール、（３α，４α）−４−（２−ブロモ−２−プロペ
   ニル）コレスタン−３−オール、（３α，４α，２４
   Ｒ）−４−（２−プロペニル）−２４−（エチル）コレ
   スタン−３−オール、および（３α，４α，２２Ｅ，２
   ４Ｒ）−４−（２−プロペニル）−２４−（エチル）コ
   レスト−２２−エン−３−オール。
4. 【請求項４】 医薬的に受容し得る担体または希釈剤と
   共に活性成分として請求項１ないし３のいずれかの化合
   物を含む医薬的製剤。