CZ50593A3 - Steroid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised - Google Patents

Steroid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ50593A3
CZ50593A3 CZ93505A CZ50593A CZ50593A3 CZ 50593 A3 CZ50593 A3 CZ 50593A3 CZ 93505 A CZ93505 A CZ 93505A CZ 50593 A CZ50593 A CZ 50593A CZ 50593 A3 CZ50593 A3 CZ 50593A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
halogen
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ93505A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Allen Archer
Lisa Selsam Beavers
Robert Alan Gadski
Ho-Shen Lin
Don B Mcclure
Jefferson Ray Mccowan
Joseph Matthew Pawlak
Ashraff Ali Rampersaud
Robert John Schmidt
Teri Ann Schreyer
Melvin Joseph Yu
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ50593A3 publication Critical patent/CZ50593A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0029—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká derivátu steroidu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředeku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Všechny savčí buňky potřebuji cholesterol jakožto strukturální složku svých buněčných membrán a pro nesterolové konečné produkty. Cholesterol je rovněž nezbytný pro syntézu steroidnicho hormonu. Podstatná vlastnost, pro kterou je cholesterol užitečný pro buněčné membrány, jeho nerozpustnost ve vodě, ho činí možně smrtelně působícím. Jestliže se cholesterol hromadí na nevhodném místě, například ve stěně arterii, nemůže se snadno mobilizovat a jeho přítomnost vede k vývoji atherosklerotických destiček. Je doloženo, že zvýšené koncentrace sérového cholesterolu, spojená s lipoproteiny s nízkou měrnou hmotností^, ne jvíce přispívá vývoji progresivní atherosklerosy.
Z
V případě savců se sérový lipoprotein skládá z cholesterolu spolu s cholesterylestery, triglyceridy, fosfolipidy a apoproteiny. Sérový nebo plasmový lipoprotein je obsažen v četných frakcích. Hlavní frakce nebo třídy plasmových lipoproteinů jsou lipoprotein s velice nízkou měrnou hmotností (very low density lipoprotein VLDL), lipoproteion se střední měrnou hmotností (intermediate density lipoprotein IDL), lipoprotein s nízkou měrnou hmotností (low density lipoprotein LDL) a lipoprotein s vysokou měrnou hmotností (high density lipoprotein HDL). Tyto třídy lipoproteinů se navzájem liší velikostí a měrnou hmotností podílů triglyceridů a cho1esterylesterů v jádru a povahou apoproteinů na povrchu.
Z '
V připadě sávců pochází sérový cholesterol z exogennich zdrojů stravy i z endogenní syntézy. Endogenní syntéza zahrnuje komplexní řadu reakcí katalyzovaných enzymem a regulační mecha2 nisrny obecně označované jako mevalonátová cesta. Buňky představuji komplexní problém v regulaci mevalonátové syntézy, jelikož cholesterol, objemný konečný produkt mevalonátového metabolismu, se^odvozuje od lipoproteinu plasmy s nízkou měrnou hmotnosti, který proniká do buňky prostřednictvím receptorem zprostředkované endocýtosy, jakož také ze syntézy v buňce. Každá buňka musí udržovat v rovnováze tyto vnější a vnitřní zdroje k podpoře mevalonátové syntézy za současného předcházeni akumulace sterolu. Této rovnováhy se dosahuje regulaci alespoň dvěma sekvenciálnimi enzymy v mevalonátové syantéze, 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A (HMG-CoA) synthasy a HMG-CoA reduktasa a také LDL receptory.
V nepřítomnosti LDL si savčí buňky udržuji vysoké aktivity obou enzymů se zřetelem na mevalonátovou syntézu pro produkci cholesterolu jakož také nesterolových produktů. Jes^tliže je přítomeať''*e> LDL z exogenních zdrojů, potlačuje se aktivita HMG-CoA synthasy a reduktasy a buňky produkuji menái množství mevalonátu pro nesterolové konečné produkty.
Jsou četné náznaky, že ošetřování hyper1ipoproteinemia snižuje nebo předchází atherosklerotickým komplikacím. Přídavně k dietě, která udržuje normální tělesnou hmotnost a minimalizuje koncentrace lipidů v plasmě, zahrnuje terapeutická strategie eliminaci faktorů, zhoršuj i /nyperlipoproteinemiaf a podáváni terapeutických činidel, která snižuji plasmové koncentrace lipoproteinů bud snižováním produkce 1ipopreoteinůfnebo podporou účinnosti jejich odstraňování z plasmy.
V současné době neexistují drogy ke snižováni cholesterolu, které by pracovaly na úrovni genové exprese.
Nejslibnějši Ůřida drog současně dostupných k ošetřováni hypercholesterolemia působi inhibici HMG-CoA reduktasy, rychlost omezujícího enzymu endogenní cholesterolové syntézy. Drogy této třídy konkurenčně inhibují účinnost enzymu. Popřípadě snižuji endogenní syntézu cholesterolu a za normálního homeostatického mechanismu'je vázán cholesterol plasmy LDL receptory k znova ustavení intracelulárni cholesterové rovnováhy.
Se zřetelem na jiné buňky v těle, mají buňky jater rozhodující význam pro udržování serumcholesterolové homeostase jak uvolňovanými prekursory LDL tak receptorem zprostředkovaného přijímání LDL ze sera. Na lidských i živočišných modelech se jevi obrácený vztah mezi jaterními LDL receptory a LDL asociovanou hladinou sérového cholesterolu. Obecně vyšší počty hepatocytových receptorů vedou k nižší LDL asociované hladině sérového cholesterolu. Cholesterol, uvolňovaný do hepatocytů, se může ukládat jakožto cholesterové estery, může se převádět na žlučové kyseliny a může se uvolňovat do žlučových cest nebo může vstupovat do oxycholesterolové oblasti. Je domněka, že v této oxycholesterové oblasti je zahrnut konečný produkt represe jak genů LDL receptorů tak enzymů zahrnutých v synteze cholesterolu.
Je známo, že transkripce LDL receptorového genu je potlačena, jestliže mají buňky nadbytek dodávky cholesterolu, pravděpodobně ve formě oxycholesterolu. DNA sled v LDL receptorové promotorové oblasti, známý jakožto prvek odezvy sterolu, se zdá přispívat k represi tohoto sterolového konečného produktu. Tento prvek odezvy byl podrobně studován (Brownm Goldstein a Russell, americký patentový spis číslo 4 745060 a 4935363 a zdá se, že sestává ze sledu 16 páru bází v 5' LDL receptorů kódující oblasti. Element sterolové odezvy se může včleňovat do genů, které zpravidla neodpovídají cholesterolu, přispívajících k represi sterolového konečného produktu na chimerovém genu. Přesný mechanismus této odezvy není znám. Je však dostatečně poznatků, že polární meziprodukty v biosynteze cholesterolu a přírodně se vyskytující jakož také syntetické hydroxystero1y potlačují geny obsahující prvek sterolové odezvy.
Je potřeba aby počet LDL receptorů, syntetizovaných buňkou, byl regulován množstvím cholesterolu v buňce. Bylo navrženo, aby hydroxycholesterol vázající bílkovina sloužila jakožto receptor. Jestliže je receptor vázán na oxysterol, působí na prvek odezvy k řízeni transkripce mechanismem, který je podobný působeni membrán steroidového hormonového recepotrou na genovou rodinu. Brown a Goldstein objevili způsob využití prvku sterolové odezvy na třídicí zkoušku pro drogy schopné stimulovat buňky k synteze LDL receptorů (americký patetnový spis číslo 4 935363). Vynález popisuje způsoby a sloučeniny, které inhibují přímo nebo nepřímo ko- 4 nečný produkt represe LDL receptorového genu interferenci s interakci hydroxycholesterolových receptorů s jejichpřírodními ligandy. Interference? může být bud ve formě antágonistu nebo molekuly, která« přimofenelx^nepřimo snižuje koncentracinebo/dostupnost lígandův^zahrnutýclr v represi konečného produktu LDLreceptoru. To by s mě lb3 vést7 k navozeni LDL receptorů na povrchu buněk jater usnadňující příjem LDL, syntetzu žlučové kyseliny a sekreci k odstraněni cholesterolových metabolitů a ke sníženi LDL spojenému s hladinou sérového cholesterolu.
Bylo by nejvíce žádoucí při syntetize LDL receptorů nadregulovat chromosomálni hladinu. To by bylo slibné pro znova obnoveni hladiny sérového cholesterolu na nižší a klinicky více žádoucí hladině.
Vynález se tudíž týká sloučenin, které přímo nebo nepřímo reguluji LDL receptorovou syntézu na chromosomálni hladině a.jsúu užitečné pro ošetřováni hypercholesterolemia.
Vynález se rovněž týká terapeutických prostředků pro ošetřováni takového stavu.
Vynález se rovněž týká způsobu regulace syntézy LDL receptoru pro sníženi hladin sérového LDL cholesterolu a pro inhibici atherosklerosy. Vynález se týká nových derivátů steroidu, které reguluji LDL receptorovou genovou expresi.
Podstata vynálezu
kde znamená
R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce 1:;O «r kde znamená
R® atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhliku nebo halogenalkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku
R7 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenu nebo
R* a R7 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkandienylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu
R® atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenuR4 atom vodíku, skupinu vzorce =C-X4, -CH2CH=C-(X4)?, substituovanou benzylovou skupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)n-X4, kde znamená η 1 až 6 a
X4 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalky6 lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu fénylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyl oxyskupi nu, atom halogenu, merkaptoskupinu, nebo —S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu,
R5 skupinu obecného vzorce
-A-Z-R1O-X3 kde znamená
A vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu
-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
CH3
-iOH
Z vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu
-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
CH3
-iOH za podmínky, že toliko jeden ze symbolů A a Z znamená atom kyslíku, skupinu vzorce -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
CH3
-i.OH
R1O (i) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkanu s 1 až 12 atomy uhlíku, (ii) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou nenasycenou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkenu s 2 až 12 atomy uhliku, přičemž skupiny (i) a (ii) mají popřipadě jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CH2N(alkyl)2, acetamidoskupinu, substituovanou aminoskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, -S(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), atom halogenu nebo dva sousední atom uhlíku jsou případně vázány na tentýž atom kyslíku za vytvoření epoxidu
X3 atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, -C(O)alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, formylovou skupinu, karboxyskupinu, -COO(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, skupinu vzorce NR11R12, -C(0)Rhri2, kde znamená
Ri 1 a ri2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R13 atom vodíku, v případě, že je steroidové jádro nasyceno nebo skupina R1 3 chybí v případě, že je steroidové jádro nenasyceno v poloze 4,5 nebo 5,6,
X1 hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, acetamidoskupinu, substituovanou aminoskupinu, merkaptoskupinu, atom kyslíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhliku v a1koxypodí1u, a každé
X2 na sobě nezávisle atom kyslíku; atom vodíku, atom vodíku; atom vodiku, hydroxyskupinu; atom vodíku, merkaptoskupinu; atom halogenu, atom vodíku; nebo atom halogenu, atom haloβ genu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahuji jakožto účinnou látku sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahuji jakožto účinnou látku sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I spolu s jinou účinnou látkou schopnou řidit cholesterol.
Vynález se také týká zlepšeného způsobu řízeni cholesterolu u savců podáváním jak sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I tak jiných účinných látek schopných řidit cholesterol.
Vynález se také týká způsobu regulace LDL receptorové genové exprese v případě savců.
Vynález se také týká způsobu ošetřování hypercholesterolemia v případě savců.
Vynález se také týká způsobu inhibice atherosklerosy.
Všechny shora uvedené způsoby jsou založeny na podávání savcům v případě potřeby LDL receptorové regulace, snížené hladiny LDL sérového cholesterolu nebo inhibice atherosklerosy, sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I v dávce potřebně pro LDL receptorovou genovou expresní regulaci, pro snížení sérového cholesterolů nebo přo inhibici atherosklerosy.
Výrazem alkyl samotným nebo v kombinaci se zde vždy mini, pokud není jinak uvedeno, uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, majici uvedený počet atomů uhlíku, přičemž tento výraz zahrnuje skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, terč.-butylová, isobutylová, sek.butylová a popřípadě vyšši homology a isomery, jako jsou například skupina n-pentylová, n-hexylová, 2-methylpentylová, 1,5-dimethylhexylová a l-methyl-4-isopropylhexylová skupina. Jakožto dvouvazná -skupina, odvozená od alkanu se příkladně uvádí skupina -CH2CH2CH2CH2-. Jakožto dvouvazná skupina, odvozená od alkenu se příkladně uvádí skupina -CH=CH-CH2“·
Výrazem amino se zde vždy mini skupina -NH2. Výrazem sub9 stituovaná amino se zde vždy míní aminoskupina, jejíž jeden nebo oba atomy vodíku jsou navzájem nezávisle nahrazeny alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhliku, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou nebo S(alkyl)ovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Výrazem merkapto se zde vždy míní skupina -SH. Výrazem acetamido se zde vždy míní skupina CH3C(O)NH~. Výrazem alkenyl, samotným nebo v kombinaci, se zde vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s jednou dvojnou vazbou mající uvedený počet atomů, uhlíku, jako je například skupina vinylová, propenylová (allylová), krotylová, isopentenylová, různé butenylové isomery a pokud je uvedeno i vyšší homology a isomery. Výrazem cykloalkenyl se zde vždy míní substituovaná nebo nesubstituovaná jednovazná cyklická uhlovodíková skupina s jednou dvojnou vazbou s uvedeným počtem atomů uhlíku, jako jsou příkladně různé isomery cyklopentenylové a cyklohexenylové skupiny. Uvedené skupiny mohou mít jeden nebo několik substituentů volených na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupínu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, acetamidoskupinu, karboxyskupinu trifluormethylovou skupinu alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu a aminokarbonylovou skupinu. Výrazem cykloalkandienyl se zde vždy mini jednovazná cyklická skupina se dvěma dvojnými vazbami s uvedeným počtem atomů uhlíku, jako různé isomery cyklopentadienylové a cyklohexadienylové skupiny.
Čárkovaná vazba mezi polohami 4,5 a 5,6 znamená přítomnost nebo nepřítomnost přídavné vazby, tedy nenasycenost. Vždy může jít pouze o jednu nenasycenost. Atom vodíku v poloze 5 v obecném vzorc.i .1 vykazuje substituent R3 3 , který nemůže být obsažen v případě nenasycenosti.
Fenylové jádro, tvořící část benzylové skupiny vážené v poloze 4 steroidového kruhu, je substituováno, jak naznačuje obecný vzorec
-v /</.
kde znamená X skupinu volenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, esterovou skupinu, alkoxyskupinu, acetamidoskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxyarylovou skupinu a v případě, kdy m znamená 1 až 3, je alespoň jedna skupina symbolu X v para poloze k atomu uhlíku, vázanému na steroidové jádro.
S výhodou má fenylová skupina jeden substituent symbolu X (m znamená tedy 1).
Výrazem heterocykl se zde vždy mini substituovaná nebo nesubstituovaná stabilní pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklická skupina, která kromě atomů uhlíku zahrnuje jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž atom dusiku a atom siry jakožto heteroatomy mohou být popřípadě oxidovány a atom dusíku jakožto heteroatom může být popřípadě kvarternizován. Heterocyklická skupina může být vázána, pokud není jinak uvedeno, na kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, který poskytuje stabilní strukturu. Heterocyklická skupina je substituována nebo nesubstituována jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávislými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkoxypodi1u, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, acetamidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu a skupinu obecného vzorce -(CH2)q-R, kde znamená q 1, 2, 3 nebo 4 a R hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodilu, aminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Jakožto příklady takových heterocykl ických skupin se uvádějí skupina piperidinylová, piperazinylová, 2-oxopiperazinylová, 2-oxopiperidinylová, 2-oxopyrrolodinylová, 2-oxoazepinylová, azepinylová, pyrrolylová, 4-piperidonylová, pyrrolidinylová, pyrazolylová, pyrazolidinylová, imidazolylová, imidazolinylová, imidazolidinylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, oxazolylová, oxazolidinylová, isoxazolylová, isoxazolidinylová, morfolinylová, thiazolylové, thiazolidinylová, isothiazolylová, isothiazolidinylová, thiadiazolylová, furylová, tetrahydrofurylová, tetrahydropyranylová, thienylová, thiamorfolinylová, thiamorfolinylsulfoxidová, thiamorfolinylsulfonová, oxadiazolylová a triazolylová skupina. ·
Symbol X2 znamená dvouvaznoý atom kyslíku nebo dva atomy vodíku, jeden atom vodíku a jednu hydroxyskupinu nebo jeden atom vodíku a jednu merkaptoskupinu, atom vodiku, atom halogenu á dva atomy halogenu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, jak je pracovníkům v oboru zřejmé, obsahuji několik možných chirálních atomů uhlíku. V důsledku těchto chirálních center mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I ve formě racemátů, racemických směsí, jednotlivých diastereomerů a v podstatě čistých isomerů. Všechny asymetrické formy, jednotlivé isomery a jejich směsi jsou v rozsahu vynálezu zahrnuty. Výhodná třida sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I má parciální sterickou konfiguraci, jak je zřejmé z obecného vzorce II
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a X1 je volen ?e souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, acetamidoskůpinu, substituovanou aminoskupinu, merkaptoskupinu, ethylendioxyskupinu a alkoxykrabonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Symbol R3 znamená s výhodou skupinu 2-propenylovou, 2-bute nylovou, 2-methyl-2-propenylovou nebo 2-halogen-2-propenylovpu skupinu, přičemž atomem halogenu je s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.
Nadto skupina symbolu R5 může mít nejrůznější sterickou formu. Výhodnými jsou formy skupiny symbolu Rs vzorce XII, XIII, XIV, XV
- . kde znamená S bod vázáni skupiny na polohu 17 steroidového kruhu v obecném vzorci II.
* Obzvláště výhodnou třídou sloučenin podle vynálezu obecného obecného vzorce I majících aktivní substituenty v poloze 4 steroidového jádra jsou sloučeniny obecného vzorce II, majici následující kombinace (1) a (2) substituentů.:
(1) R* znamená atom vodiku a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
R6 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, ha1 ogenalkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,
R7 znamená atom vodiku, skupinu methylovou nebo halogenmethýlovou nebo atom halogenu nebo
Rt· a R7 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkenylovou skupinu Š 5 až. 6 atomy uhliku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkandienylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu,
R® znamená atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenu, nebo (2) R4 znamená atom vodíku a
R® znamená benzylovou skupinu obecného vzorce kde znamená
X skupinu volenou ze souboru zahrnujícího atom vodiku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, esterovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxyarylovou skupinu a v případě, kdy m znamená 1 až 3, je alespoň jedna skupina symbolu X v para poloze k atomu uhlíku, vázanému na steroidové jádro.
Obzvláště výhodnou třídou sloučenin podle vynálezu obecného obecného vzorce I majících aktivní substituenty v poloze 2 sterou idového jádra jsou sloučeniny obecného vzorce II, mající následur jíci kombinace (1) a (2) substituentů:
(1) R® znamená atom vodiku a
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, skupinu obecného vzorce
S z.
Rh znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 ato^ my uhliku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhliku, halogenalkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,
R7 znamená atom vodíku, skupinu methylovou nebo halogenmethylovou nebo atom halogenu nebo
R6 a R7 dohromady s atomem uhliku, na který jsou vázány substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhliku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkandienylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu,
R8 znamená atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenu, nebo (2) R3 znamená atom vodíku a
R* znamená benzylovou skupinu obecného vzorce
(X)m kde znamená
X skupinu volenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, esterovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxyarylovou skupinu a v případě, kdy m znamená 1 až 3, je alespoň jedna skupina symbolu X v para poloze k atomu uhlíku, vázanému na steroidové jádro.
Se zřetelem na snadnost přípravy jsou nejvýhodnější steroidové sloučeniny s nasyceným jádrem obecného vzorce III
kde znamená
R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, há~ logenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce // kde znamená
R* atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku
R7 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenu nebo
Rb a R7 dohromady s atomem uhliku, na který jsou vázány substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkandienylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu
R8
R3 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenuskupinu obecného vzorce —A—Z—R10—X3 kde znamená
A vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu
-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
CH3
-iOH
Z vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu
-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, —CH(halogen)—, -C(halogen)2~, nebo skupinu vzorce
CH3
-iOH za podmínky, že toliko jeden ze symbolů A a Z znamená atom kyslíku, skupinu vzorce -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, —CH(halogen)—, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
CH3
-iI
OH
R1O (i) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkanu s 1 až 12 atomy uhlíku, (ii) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou nenasycenou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkenu s 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž skupiny (i) a (ii) mají popřípadě jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CH2N(alkyl)2, acetamidoskupinu, substituovanou aminoskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, -S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo dva sousední atom uhiiku jsou případně vázány na tentýž atom kyslíku za vytvoření epoxidu
X3 atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhliku, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, -C(O)alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, formylovou skupinu, karboxyskupinu, -COO(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), skupí nu vzorce NRHR12, -C(0)RHRi2, kde znamená
Ri1 a Ri2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri3 atom vodíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, acetamidoskupinu, substituovanou aminoskupinu, merkaptoskupinu, atom kyslíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu nebo ethylendioxyskupinu.
Pro objasnění přípravy farmaceutických prostředků podle vynálezu a pro prováděni způsobu podle vynálezu se uvádějí následující specifické sloučeniny:
[4α(Ε) , 5a]-4-(2-butenyl) cholestan-3a -ol, [4a5a]-4-(l-propenyl) cholestan-3a -ol , [4a(E),5a]-4-(2-butenyl)-25hydroxycholestan-3a -ol , [4a,5a]-4-butylcholestan-3a -ol , [4a(E) , 5a]-4-(2-butenyl)-3aaminocholestan , [4α(E),5a]-4-(2-butenyl)-3aacetamidocholestan , [4α(E),5a]-4-(2-butenyl)-3b acetamidocholestan 4a-(4-řluorobenzyl)cholestan-3a-ol ,
4č-(4-bromobenzyl)oholestan-3a-ol,
4a-(4-jodobenzyl)cholestan-3a-ol,
4a-(4-trifluoromethylbenzyl)cholestan-3a-ol,
4a- (4-dichlorobenzyl)cholestan-3a-ol,
4a-(4-kyanobenzyl)cholestan-3a-ol,
4α-(4-methoxykarbonylbenzyl)cholestan-3α-ol, 4α-(4-trifluoromethoxybenzyl)cholestan-3a-ol, 4α-(4-chlorobenzyl)cholestan-3a-ol,
4a-(4-benzyloxybenzyl)cholestan-3a-ol,
4a-(4-hydroxymethylbenzyl)cholestan-3a-ol,
4a- (4-karboxybenzyl) cholestan-3a-ol,
4a- (4-hydroxybenzyl) cholestan-3a-ol, 4a-benzyl-4-cholestan-3a-ol,
4a-allyl-5-cholestan-3a-ol, 4a-allyl-cholan-24-N,N-dimethvlamino-3a-oI,
3a, 12a-dihydroxy-25-azacoprostan , 3a-hydroxy-25-azacoprostan ,
3a, 7a-dihydroxy-25-azacoprostan ,
3a,7a, 12a-trihydroxv-25-azacoprostan .,
3a,7a, 12a-dihydrcxy-25-azacoprcstan , (3a, 4a, 5a)-17-(pentyloxy)-4-(2-propenyl)androstan-3-ol , (3a, 4a, 5a)-17-(oktyloxy)-4-(2-propenyl) androstan-3-ol , (3a, 4a)-17-[(4-methylpentyl)oxy]-4-(2-propenyl) androstan-3-ol , (3a,4a) -17- (3- fenylpropoxy)-4-(2-propenyl)androstan-3-ol , (3a, 4a) -17- ( f .enylmethoxy) -4- (2-propenyl) ' androstan-3-ol , (3a,4a)-17-[(4,4-dimethylpentyl)oxy]-4(2-propenyl) androstan-3-ol ,
2- (hydroxymethylen) -4a- (2-propenyl) cholestan -3-one, (2a, 3a, 5a) -2- (2-propenyl) cholestan-3-ol,
3β, 4α,5α,20β) -4- (2-propenyl) cholestan-3-ol, (3a,4a,5α,20β)-4-(3,3-difluoro-2-propenyl)cholestan-3-oly (3a, 4a,5α, 20β)-4-(2-propenyl)cholestan-3-amin, (3a,4a,5a, 20β)-4-propylcholestan-3-ol, (3a, 4a)-4-(2-methyl-2-propenyl)cholestan-3-ol. (3a,4a)-4-(2-chloro-2-propeny1)cholestan-3-ol. (3a,4a)-4-(2-bromo-2-propenyl)cholestan-3-ol, (3α,4α,24R)-4-(2-propenyl)-24-(ethyl)cholestan-3ol a.
(3α,4α, 22E, 24R)-4-(2-propenyl)-24(ethyl)cholest-22-en-3-ol.
Jakožto daláí vysoce výhodné sloučeniny se uvádějí (3a,4a,5a)-4-(2-chlor-2-propenyl)cholestan-3-o1 a (3a,4a,5a)-4-(2-brom-2-propenyl)cho1estan-3-o1 vzorce VI (3a,4a,5a)-4-(2-propenyl)stigmastan-3-o1 vzorce VII a (3a, 4a, 5a, 22E)-4-(2-propenyl )s-tigmast-22-en-3-o 1 vzorce VIII:
\
Velice výhodnou sloučeninou je [4α(Ε),5a])-4-(2-buteny1)cholestan-3a-ol vzorce
H3C a
[4α, 5α)-4-(2-propenyl)cho1estan-3a-o1 vzorce
Jiným druhem sloučenin podle vynálezu které snižují cholesterol a/nebo lipid , jsou vzorce IV a V:
obecného vzorce I, sloučeniny obecného
kde znamená Rl
R2
RS alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku s přímým řetězcem nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu skupinu obecného vzorce
-A-Z-R10-X3 kde znamená
A vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu
-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
CH3
-Ai
OH
Z vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu —CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
CH3
-AOH za podmínky, že toliko jeden ze symbolů A a Z znamená atom kyslíku, skupinu vzorce -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
CH3
- A OH
R1O (i) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkánu s 1 až 12 atomy uhlíku, (ii) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou nenasycenou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkenus 2 až .12 atomy uhlíku, přičemž skupiny (i) a (ii) mají popřípadě jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CH2N(alky1)2, substi24 tuovanou. aminoskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, -S(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), atom halogenu nebo dva sousední atom uhlíku jsou případně vázány na tentýž atom kyslíku za vytvoření epoxidu
X3 atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhliku, -C(O)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, formylovou skupinu, karboxyskupinu, -COO(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce NRHR12, -C(O)R11R12, kde znamená rii a R12 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku,
X< atom vodiku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -NR8R9, kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atohiy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, substituovanou nebo nesubstituovanou , dusík obsahující heterocyklickou skupinu.
kde znamená
Ri alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu
Rs skupinu obecného vzorce
-A-Z-R10-X3 kde znamená
A vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu
-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
CH3
-AI
OH
Z vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen) nebo skupinu vzorce
CH3
-Ai
OH za podmínky, že toliko jeden ze symbolů A a Z znamená atom kyslíku, skupinu vzorce -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
CH3
-Ai
OH
R1 O (i) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkánu s 1 až. 12 atomy uhlíku, (ii) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou nenasycenou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkenu s 2 až 12 atomy uhliku, přičemž skupiny (i) a (ii) mají popřípadě jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CH2N(alkyl)2, substituovanou aminoskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, -S(alkyl )ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, acetamidoskupinu nebo dva sousední atomy uhlíku jsou případně vázány na tentýž atom kyslíku za vytvoření epoxidu
X3 atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, formylovou skupinu, karboxyskupinu, -COO(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu
X1 hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, acetamidoskupinu, substituovanou aminoskupinu, merkaptoskupinu, atom kyslíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, a každé
X2 na sobě nezávisle atom kyslíku; atom vodíku, atom vodíku; atom vodíku, hydroxyskupinu; atom vodíku, merkaptoskupinu; atom halogenu, atom vodíku; nebo atom halogenu, atom halogenu.
Jak shora uvedeno, týká se vynález také farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I.Určitá sloučenina podle vynálezu může reagovat s četnými netoxickými anorganickými zásadami a netoxickými anorganickými a organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných solí. Jakožto kyseliny, běžně jĎoužívané pro přípravu adíčnich solí s kyselinami se uvádějí kyseliny anorganické, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná kyseliny a kyseliny organické, jako jsou napříklaed kyselina p-toluensul27 fonová, methansulfonová, šťavenová, p-bromfenylsulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných soli se pak příkladně uvádějí, sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohyrogenfosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, se- bakát, fumarát, maleát, butin-l,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, • - methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, feny lpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, hydroxybutyrát, gly* kolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mandě lét. Výhodnými jsou farmaceuticky vhodné adiční soli připravené za použití minerálních kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková a bromovodíková a organických kyselin, jako je kyselina maleinová a methansulfonová kyselina.
Zásadité adiční soli jsou odvozeny od anorganických zásad, jako jsou příkladně amoniak nebo hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Takovými užitečnými zásadami pro přípravu solí sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou například hydroxid sodný, draselný nebo amonný, uhličitan draselný nebo sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, hydroxid vápenatý nebo uhličitan vápenatý. Obzvláště vhodnými jsou draselné a sodné soli.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nebo jejich • prekursory se připravují způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru.
Sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se může jako takových používat jakožto meziproduktů pro přípravu dalších sloučenin podle vynálezu, přičemž se sloučeniny připravují obecně reakcemi podle následujících nás 1edujicích schémat 1 až 8.
- <3 -
Schéma l
.....mii
Schéma 1'
VX redukce
Illillilll
h = H
VX
.....um
CH2OH
- 30 Schéms 1
Alkelické hydrolyzs
Schéma 1
hydrogenolyza ng—......
OH
IHIHII
Schéma 2
vytváření enaminu
1. alkylace
2. hydrolyza redukce
HO lillllil
lil»»···]
Η
Schéma 4
1. vytváření ksrboxylátu
2. vytváření karboxanáďu
redukc e
H
- 38 Schém8 5 Část 1
->~ ketslizece sikyleče ,0
Schéma 5 Část 2 1 O-Z-R10X3
1 O-Z-R10X3 odstranění chránící skupiny 1 O-Z-R10X3
O-Z-R10X3
H redukční alkyláce redukce
Schéma 6
Část 1
= H
Chránění redukční alkyláce >
redukce
--1. zavedení chránící skupiny
2. odstranění chránící skupiny
Schéma 6
Část 2
Schéma 7
Část 1
H oxidace /hromoformorá reakce/ redukce
H
OH
chránění
- 43 Schéma 7
Část 2
redukční slkylsce slkylsce
H redukce
Schéma 7
Část 3
Schéma 8
redukční alkylsce
Η formylace
Michaelova edice *Η
Η
Η
Η
R3
Jednotlivé symboly mají ve schéma 1 až 8 shora uvedený význam, pokud není jinak.
Jak je ukázáno ve schéma 1, stupeň A, alkyluje se redukčně vhodný 4-cholesten-3-on vhodným alkylhalogenidem, benzylhalogenídem nebo 2-propenylhalogenidem v přítomnosti silné zádady a zdroje protonu v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, čímž se získá odpovídající v poloze 4 substituovaný cho1estan-3-on.
Výhodnou silnou zásadou je alkalický kov, s výhodou lithium nebo sodík, v kapalném amoniaku. S výhodou je rovněž přítomen donor protonu a s výhodou je rozpouštědlem ethanol, terč.-butano1 a především terč.-butanol. Obecně se reakce provádí při teplotě přibližně -85 až přibližně -50 ’C. Ve stupni B podle schéma 1 še 3-onová sloučenina redukuje na odpovídající β a a isomery hydridem v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve smějsi rozpouštědel. Jakožto vhodné hydridové redukční činidlo se příkladně uvádí diisobutylaluminíumhydrid, kalium-tri-sek.-butylborhydrid (K-selectrideR) a 1ithiumaluminiumhydrid. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí chlorované uhlovodíky nebo etherová rozpouštědla. Výhodnými jsou etherová rozpouštědla a především tetrahydrofuran (THF). Obecně se reakce provádí při teplotě přibližně -85 až přibližně -50 °C. Při reakci B získané α-hydroxyisomery a β-hydroxyisomery se obecně dělí chromatograf ficky jakkoliv se mohou použit i jiné zůsoby, jak je ostatně pracovníkům v oboru známo.
Stupeň C podle schéma 1 objasňuje redukcí hydridu shora uvedeného typu podle stupně B a dokládá, že se taková redukce může provádět popřípadě na vice než jedné karbonylové skupině molekuly.
Stupeň D podle schéma 1 objasňuje další modifikace sloučenin spadajících pod obecný vzorec I a poskytuje tak další žádoucí sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. Obzvláště stupeň D objasňuje hydrolyzu za použití vhodné zásady, jako je například hydroxid sodný, draselný nebo lithný ve směsi éterového rozpouštědla a alkoholového rozpouštědla (obecně v poměru 4:1- objem: objem) při teplotě odpovídající přibližně teplotě zpětného toků rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Stupeň E podle schéma 1 objasňuje ještě další sled reakcí, kterých se může použít, když se vychází ze sloučenin obecného vzorce I za účelem přípravy jiných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I. Podle stupně E se odstraňuje benzylový podíl hydrogenolyzou. S výhodou se tato reakce provádí v přítomnosti palladia na uhlí v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou v etherovém rozpouštědle a předevšim v tetrahydrofuranu, čimž se získá odpovídající 4a-(4hydroxybenzy1)cholestan-3-on, který se pak redukuje hydridovou redukcí, jak shora popsáno, čímž se získají odpovídající β a a isomery, které se děli chromatograficky.
Schéma 2 objaswňuje reakce, kterých se může použít k získání sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu obsahujících substituent v poloze 4 a 4-enové nenasyceni. Při první reakci se nechává reagovat vhodný 4-cholesten-3-on se sekundárním aminem, s výhodou s pyrrolidinem (uváděný příkladně) v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, přibližně při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, čímž se získá odpovídající 3-pyrrolidino-3,5-cholestadien. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reaci jsou obecně aprotická rozpouštědla a benzen. 3-Pyrrolidinový meziprodukt se pak alkyluje za použití vhodného alkylhalogenidu nebo 2-propenylhalogenidu, s výhodou bromidu nebo jodidu v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel a pak se hydrolyzuje, čímž se získá odpovídající v poloze 4 substituovaný choles-4-en-3-on. Výhodným rozpouštědlem pro tuto alkylační reakci je dimethylformamid nebo dioxan. S výhodou se v průběhu hydrolytické reakce přidává korozpouštědlo, například dioxan. Alkylační reakce se provádí za zvýšených teplot, při teplotě přibližně 80 až přibližně 130 “C. 3-on-4-enová sloučenina se pak může redukovat hydridovou redukcí na odpovídající α-hydroxyisomery a β-hydroxyisomery, které se izolují s výhodou chromatograficky.
Jakkoliv poloha 17 steroidového jádra jakožto reakční složky podle stupně A schéma 3 je uvedena jako skupina R5-COOH, je hlavním účelem tohoto schéma objasnit způsob přípravy různých slouče48 nin podle vynálezu obecného vzorce I, majících skupinu karboxylóvé kyseliny, aminového, karboxamidového a podobného typu jakožto skupinu symbolu X·5. Podle stupně A se vhodná sloučenina, mající jako koncovou skupinu karboxylové kyseliny používá jakožto výchozí látka. Tato sloučenina se připravuje v podstatě způsobem, který popsal Miyamoto a kol., Synthetic Communications, 16, číslo 5, str. 515 až 521, 1986 a Demir a kol., Organic. Prop, and ProCj. International Organic. Prep. and Proč., 19 (2-3), str. 197 až 208, 1987. Karboxylová kyselina se nechává reagovat se soli vhod>ného primárního nebo sekundárního aminu v přítomnosti prostředku, vázajícího kyselinu a zdroje halogenidu v inerntim nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsí rozpouštědel, čímž se získá odpovídající karboxamid. Vhodným činidlem, vázajícím při této reakci kyselinu,jsou obecně terciární aminy a především N-methylmorfolin. Výhodným halogenidem je chlorformát a předeším butyl+ chlorformát. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou obecně aprotická rozpouštědla, přičemž výhodnými rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky a především methylenchlorid. Pro tuto reakci je vhodná teplota přibližně -25 až přibližně 25 C. Stupeň B podle schéma 3 objasňuje redukční alkylaci, prováděnou za v podstatě stejných podmínek, jako shora uvedeno pro tuto reakci.
. Podobně redukce 3-on skupiny na odpovídající 3a-hydroxys1ou-: čeninu se provádí hydridovým redukčním činidlem v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro tuto reakci.
Karboxamid se může redukovat způsobem podle stupně D schéma 3, Čimž se získá odpovídajíci aminos1oučenina hydridovou redukcí v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro podobnou reakci. Výhodným- redukčnim činidlem pro tuto reakci je lithiuma-i 1uminiumhydrid v inerntim nebo v podstatě inertnim rozpouštědle' nebo ve směsi rozpouštědel při teplotě přibližně -25 až přibližně j 25 ‘C, čimž se získá odpovídající aminosiouóenina.
Na schéma .4 je alternativní způsob získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, které mají v poloze 7 a/nebo v poloze 12 substituent, jakkoliv se způsob přípravy podle tohoto schéma neomezuje jen na takové sloučeniny. Podle stupně A schéma 4 se 3a-hydroxysloučenina s koncovou skupinu karboxylové kyseliny nechává reagovat s esterem halogenmravenčí kyseliny v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu v inerntím nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, čímž se získá odpovídající dikarboxylát, který se nechává dále reagovat se soli primárního aminu nebo sekundárního aminu bez izolace, čímž se získá odpovídající karboxylát v poloze 3 mající koncovou karboxamidovou skuipu jakožto skupinu symbolu X3 v poloze R5. Výhodným esterem halogenmravenčí kyseliny je isobuty1chlorformát. Obecně se používá terciárních aminů jakožto prostředku vázajícího kyselinu, přičemž nejvýhodnějším prostředkem, vázajícím kyselinu, je N-methylmorfolin. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou chlorované uhlovodíky, přičemž nejvýhodnějším rozpouštědlem je methylenchlorid. Pro reakci používané k přípravě dikarboxylátu je vhodná teplota přibližně -20 až přibližně 30 'C.
Stupeň B schéma 4 ukazuje karboxylátovou skupinu v poloze 3, redukovanou hydridovou redukcí v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro tuto reakci. Popřípadě se karboxylátová skupina může také hydrolyzovat. Výhodným redukčním činidlem pro tuto reakci B je lithiumaluminiumhydrid.
Schéma 5 je především zaměřeno na sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená A atom kyslíku, jakkoliv se způsob přípravy podle tohoto schéma neomezuje jen na takové sloučeniny. První reakce zahrnuje cyklickou ketalizaci, přičemž příkladem je reakce testosteronu s ethylenglykolem v přítomnosti kyselého katalyzátoru, s výhodou organické kyseliny v inerntím nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, čímž se získá odpovídající 3,3-ethylendioxysloučenina vedle odpovídajícího 3,3-ethylendioxy-5-enového isomeru. Výhodným organickým kyselým katalyzátorem je monohydrát p-toluensulfonové kyseliny. Reakce se obecně provádí za teploty odpovídající teplotě zpětného toku rozpouštědla. Jakožto vhodná se uvádějí rozpouštědla, která umožňuji azěotropické odstranění vody, jako jsou například inertní aromatická rozpouštědla, s výhodou toluen.
Dalšim stupněm je alkylace 3,3-ethylendioxyisomerů alkylhalogenidem nebo alkenylhalogenidem (například 2-propenylhalogenidem) v přítomnosti silné zásady v inerntím nebo v podstatě inert50 ním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, čímž se získá odpovídající 17-alkoxysloučenina nebo alkenyioxys1oučenina. Vhodnými silnými zásadami pro tuto reakci jsou hydridy as s výhodou hydrid draselný. Výhodnými rozpouštědly pro tuto reakci je směs tetrahydrof uranu a dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamid. Pro tuto reakci je vhodná teplota přibližně -20 až přibližně 50 °C.
Dalším reakčním stupněm je regenerace 4-en-3-onové skupiny·. 4-en-3-onová skupiny se vytváří okyselením 3,3-ethylendioxys1oučeniny v inerntim nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Vhodnými kyselinami jsou především organické kyseliny, přičemž nejvýhodnější je kyselina octová. Obecně je spolu s kyselinou obsažena i voda. Vhodnými rozpouštědly pro tutp reakci jsou etherová rozpouštědla především tetrahydrofuran. Pro tuto reakci je vhodná teplota přibližně 50 až přibližně 1OO “ C.
Další sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou získat redukční alkylací 4-en-3-onové sloučeniny v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro tuto reakci. Ještě další sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou získat redukční alkylací meziproduktu způsobem hydridové redukce rovněž v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro tuto reakci. S výhodou se tato hydridová redukce provádí za použiti K-selectridu, jakkoliv je pro tuto redukci rovněž vhodným redukčním čičnídlem borhydrid sodný.
Schéma 6 je především zaměřeno na přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená A atom kyslíku, jakkoliv se způsob přípravy podle tohoto schéma neomezuje jen na takové sloučeniny. Prvním stupněm podle tohoto způsobu je reakce testosteronu, nebo jiné výchozí látky s terč.-butyidimethy1si1yll· chloridem za standardních podmínek kyslíkové siiylace, známýc pracovníkům v oboru. Dalším stupněm je redukční alkylace za podi minek shora uvedených pro tuto reakci a pak hydridová redukce opět v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro tuto reakci.Dalším stupněm je chráněni 3-hydroxyskupiny tetrahydrcpyran-4-y1ovou (THP) skupinou v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro vytvářeni THP chránící skupiny, známých pracovníkům v oboru. Následně se odstraňuje terč.-butyldimethylsily51 lová skupina (TBS) za obvyklých desilylačních podmínek , známých pracovníkům v oboru.
Dalším stupněm podle tohoto schéma je alkylace za použití vhodného alkylhalogenidu nebo 2-propenylhalogenidu v přítomnosti silné zásady v inerntím nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel Podmínky takové alkylace jsou shora popsány. Konečným stupněm při této synteze je odstraněni chránící skupiny z polohy 3 za obvyklých podmínek pro odstraňování tetrahydropyran-4-ylové skupiny, dobře známých pracovníkům v oboru.
Schéma 6 je především zaměřeno na přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Z atom kyslíku, jakkoliv se způsob připravy podle tohoto schéma neomezuje jen na takové sloučeniny. Prvním stupněm podle tohoto způsobu je oxidace methylketonu na jeho odpovídající karboxylovou kyselinu bromoformovou reakcí. Obecně se při této reakci nechává reagovat methylketonová sloučenina se směsi bromu, vody a vhodné zásady, s výhodou hydridu sodného při teplotě přibližně -25 až přibližně 20 °C. Ke zlepšeni rozpustnosti je výhodné přidávat korozpouštědlo, například dioxan. Dalším stupněm podle tohoto způsobu je hydridová redukce za podmínek shora uvedených pro tuto reakci. S výhodou se používá silného hydridového redukčního činidla, jako je například Red-AlR. Touto reakci se získá odpovídající 3-hydroxy-17-hydroxymethylový meziprodukt. Meziprodukt se pak selektivně oxiduje za použití oxidu manganičitého v inerntím nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, čímž se získá odpovídající 3-onový meziprodukt. Jakožto výhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí chlorované uhlovodíky, přičemž nejvýhodnějším rozpouštědlem je chloroform. 20-olový meziprodukt se pak silyluje,s výhodou k zavedeni terč.-butyldimethylsilyiové skupiny (TBS) v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro tuto reakci a známých pracovníkům v oboru. Dalším stupněm je redukční alkylace opět v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro tuto reakc.i,- následovanou hydri dovou redukcí opět v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro tuto reakci. Dalším stupněm je chránění 3-hydroxyskupiny tetrahydropyran-4-ylovou (THP) skupinou v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro vy52 tvářením THP chránící skupiny, známých pracovníkům v oboru. Nár sledně se provádí desilylace, to znamená odstranění chránící skupiny za podmínek , známých pracovníkům v oboru. Hydroxylová skupina se pak alkyluje za shora uvedených podmínek vhodným alkylhalogenidem nebo alkenylhalogenidem (například 2-propenylhalogenidem) v přítomností silné zásady v inerntím nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Tetrahydropyran-4— ylová (THP) skupina se pak odštěpí v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro tuto reakci, známých pracovníkům v oboru .
Schéma 8 je především zaměřeno na přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, které mají substituent v poloze 2. Obecně se vhodná sloučenina redukčně alkyluje, čímž se získá substituent v poloze 4. Tato redukční alkylace se provádí za shora popsaných podmínek pro tuto reakci. Dalším stupnějn podle schéma 8 je formylace. Obecně se sloučenina nechává reagovat s hydridem a s ethyl formátem v inerntím nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel s výhodou v toluenu, čímž se získá sloučenina s hydroxymethylenovou skupinou v polozie 2. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou aromatické uhlovodíky a jak shora uvedeno, především toluen. 2-Hydroxymethylenovíá sloučenina se pak může nechávat rteagovat dále například Michaelovou adiční reakcí, čímž se získají další sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I. Michaelové adiční reakce se provádí v podstatě způsobem a za podmínek shora uvedených pro tuto reakci a známých pracovníkům v oboru.
Pracovníkům v oboru je zřejně, že se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou připravovat reakcemi podle schéma až 8a jejich kombinacemi.
Přídavné reakční schéma 9 je pro přípravu sloučeniny podl příkladu 85, kterou je (3a,4a,5a,2Op)-4-(3,3-difluor-2-poropenyl)cholestan-3-ol, za použití sloučeniny, připravené způsobem 'podle přikladu 5 (3a,4a,5a)-4-(2-poropenyi)cholestan-3-o1u, sloučeniny podle příkladu 83, kterou je (3a,4a,5a)-3-[[(1,1-diemthy ethyl)dimethylsilyl]oxy]cholestan-4-acetaldehyd, sloučeniny pod přikladu 82, kterou je (3a,4a,5a)-3-[[(1,l-diemthylethyl)dimet53 hylsilyl]oxy]cholestan a sloučeniny podle příkladu 84, kterou je (3α,4α,5a)-4-(3,3-dif1uor-2-poropenyl)cho1estan-3-[[(1,1-diemthyl ethyl)dimethyls i 1y1]oxy]cho1estan.
Jak shora diastereomery sl uvedeno,zahrnuje vynález oučenin podle vynálezu obecného opticky vzorce aktivní I. Takové opticky aktivní isomery se mohou připravovat ze svých příslušných opticky aktivních prekursorů, shora popsaných, nebo štěpením racemických směsí. Takové štěpení se může provádět v přítomnosti štěpícího Činidla, chromatografií nebo opakovanou krystalizací nebo kombinací takových způsobů, jak je pracovníkům v oboru známo. Podrobně takové způsoby popsal Jacques a kol., Enantiomers, Racemates, and Rosolutions, John Wiley & Sons, 1981.
Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky při přípravě sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, jsou dobře známé nebo se mohou snadno připravit způsoby známými pracovníkům v oboru.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárnim množstvím nebo s nadbytkem kyseliny nebo zásady. Reakčni složky se zpravidla nechávají reagovat v rozpouštědle obou složek, jako je napřikkad diethylether nebo benzen v případě přípravy adičních solí s kyselinami, nebo voda nebo alkoholy v případě přípravy adičních solí se zásadami. Soli se normálně vyloučí z roztoku v průběhu přibližně jedné hodiny až přibližně 1O dní a mohou se oddělit filtrací nebo jinými o sobě známými způsoby.
Kromě toho mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I ve formě solvátů s vodou nebo s běžnými organickými rozpouštědly. Takové solváty vynález rovněž zahrnuje.
Farmaceutické prostředky obsahující směs hypocholesteremických a/nebo hypo1ipemických účinných látek
Sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se s výhodou používá ve směsi s jinými hypocholesteremickými a/nebo hypo1ipemickými účinnými látkami.Typické účinné látky, používané ve farmaceutických prostředcích ve směsi sloučeninami podle vynálezu ober cného vzorce I, jsou následující:
(a) Sekvestránty žlučové kyseliny - tato činidla váži žlučor vóu kyselinu ve střevním traktu a tak podporují jejich exkreciL Typickými sekvestránty žlučové kyseliny jsou kvarterní aminy naf příklad cholestyramin a colestipol.
(b) Nikotinová kyselina a její deriváty - tyto vitaminy B inhibuji produkci lipoproteinů játry.
(c) Inhibitory NMG-CoA reduktasy - tato sérový cholesterol snižující droga inhibuje limitující enzym při synteze cholesterolu. Typickou drogou této skupiny je mevastatin, pravastatin a simvastatin.
(d) Gemfibrozil a jiné fibrické kyseliny - tato činidla snižují lipid. Typickou drogou této skupiny je gemfibrozil, clofibrát, fenofibrát, benzafibrát a ciprofibrát.
(e) Probucol - toto je látka, používaná pro snižováni cholesterolu a zdá se, že předchází oxidaci LD1. Mechanismus tohoto působení je nejasný.
(f) Raloxifen a jeho deriváty - raloxifen (CAS, registrační číslo 84449-90-1, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzothiofen) a jeho estery a ethery jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 418068.
(g) Směsi účinných látek (a), (b), (c), (d), (e) a (f). Tyto látky jsou schopné snižovat hladinu sérového cholesterolu spolu s příznivým působením na ztrátu kostní hmoty v postmenopausálním období žen.
Jakkoliv není záměrem omezovat vynález na nějakou teorii, zdá se, že vliv sloučeniny . podle vynálezu obecného vzorce I na snižování lipidu a cholesterolu podle vynálezu je dosahován přerušením vzájemného působení oxysterolu s regulační bílkovinou, což potlačuje účinnost genu kódujícího LDL receptor ovlivňováním promotorové oblasti genu. Činidla pro omezování cholesterolu a lipidu, známá ze stavu techniky, jsou účinná na základě jiných mechanismů.
Například se může připravovat farmaceutický prostředek míšením sloučeniny podle příkladu 5 s mevastatinem a/nebo s raloxifenem ve vhodném excipientu nebo nosiči.
Farmaceutické prostředky obsahující několik účinných látek jako' sloučeninu oobecného vzorce I, II, III, IV nebo V spolu s látkami omezujícími cholesterol ze souboru zahrnujícího účinnou látku (a), (b), (c), (d), (e) a (f) se připravují o sobě známými způsoby, přičemž se dbá toho, aby nedocházelo s nežádoucím nebo antagonistickým směsím účinných látek.
Směsi uvedených účinných látek se mohou používat k předcházení cholesterolem navozené atherosklerosy podáváním savcům současně nebo v jakémkoliv sledu (1) sloučeniny podle vynálezu a (2) účinných látek ze souboru (a), (b) , (σ) , (d) , (e) a (f) nebo jejich shora připravených směsi. Jedině je potřeba podávat účinné látky (1) a (2) savcům po potřebnou dobu k dosaženi terapeutického účinku.
Následující příklady praktického provedení vynález objasňuji, nijak jej však neomezují. Pokud není jinak uvedeno, týkají se hodnoty NMR v příkladech volné zásady příslušné sloučeniny.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1
Příprava [4α(Ε),5a]-4-(2-butenyl)cholestan-3-onu
h3c h
Lithiový drát (1,2 g, 0,171 mol) se vnese do plamenem vysušené baňky, vybavené mechanickým míchadlem a chladičem se suchým ledem v prostředí dusíku. Lázeň systému suchý led/propanol se použije ke chlazení baňky za přidávání 60 až 70 ml kapalného amoniaku (destilovaného od lithia). Směs se pomalu míchá k vytvořeni rovnoměrné suspenze, do které se přidá za rychlého míchání 50 ml suchého tetrahydrofuranu k vytvoření sraženiny bronzu. Do lithiového bronzu v tetrahydrofuranu se přidá po kapkách roztok (+)-4-cholesten-3-onu (30 g, 0,078 mol, Aldrich 18,817-4) ve 200 ml suchého terahydrofuranu a terč.-butanolu (7,2 ml, 0,078 mol), čímž dojde k vytvoření žluté sraženiny. Po ukončeném přidávání se chladicí lázeň na 5 minut odstraní. Přidá se isopren (5,3 g, 0,078 mol) a získaná směs se míchá po dobu dalších 5 minut. Rychle se přidá krotylbromid (52,6 g, 0,390 mol, Aldrich 08,640-5). Reakční směs se míchá po dobu dalšich 10 minut pod zpětným chladičem se systémem suchý led/isopropano1. Směs se ochladí před opatrným přidáním pevného chloridu amonného takovou rychlostí, aby nedošlo k exotermickému rozkladu a vypěnění chladičem se suchým ledem.Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se míchá po dobu přibližně 30 minut a přidá se voda (250 ml). Odděleni organické vrstvy se provádí zpětnou extrakcí vodné vrstvy ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentrují se, čímž se získá olej, který se dále čistí prepa· rativni chromatografii za použití jakožto elučního činidla gradientu O až 8 % ethylacetátu v hexanu po dobu 30 minut a každých 1,5 minut se shromáždi 375 ml frakce. Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá bílá pevná látka, která se překrystaluje ze systému ethano1/voda, čímž se získá 18,75 g (55 % teorie) [4α(Ε),5a]-4-(2-butenyl)cholestan-3-onu.
1H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 5,55 - 5,30 (m, 2H), 2,50 - 1,95 (m,
5H), 1,64 (m, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,87 (m, 9H), 0,68 (s, 3H)
Způsobem podle příkladu 1 se připraví rovněž sloučeniny podle příkladu 2 a podle příkladu 3.
Přiklad 2
Příprava [4α,5a]-4-(2—propeny1)cho1estan-3-onu
Reakcí lithia (2,6 g, 0,378 mol), (+)-4-cholesten-3-onu (66,12 g, 0,172 mol) a allylbromidu (62,4 g, 0,516 mol, Aldrich A2,958-5) se ziská 27,33 g (37 % teorie) [4a,5a]-4-(2-propenyl)cho1estan-3—onu ve formě bílé krystalické pevné látky: MS/FD m/e 426; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
Příklad 3
Příprava [4cc(E) , 5a] -4-(2-butenyl )-25-hydroxycholestan-3-onu
H3C
Reakcí lithia (20,5 mg, 2,98 mmol), 25-hydroxy-(+)-4-cholesten-3-onu (500 mg, 1,35 mmol, získaného Oppenauerovou oxidací 25-hydroxycholesterolu (Steraloids lne. C 6510]) a krotylbromidu 1,1 g, 8,1 mol, Aldrich 08,640-5) se získá 167,1 mg (27 % teorie) (4α(Ε), 5a]-4-(2-butenyl )-25-hydroxycholestan-3-onu ve formě bílé pevné látky: MS /FD m/e 457; 1H NMR (CDCla, 300 MHz)
Příklad 4
Příprava (4α(Ε) , 5a]-4-(2-butenyl)cholestan-3a-olu
H3C
Z\
Roztok 7,6 g (17 mmol) (4a(E),5a]-4-(2-butenyl)cho1estan-3onu, sloučeniny podle přikladu 1, v 75 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách do 34 ml (2 ekvivalenty) K-Selecktridu (1M) v tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C. Reakční směs se míchá po dobu dvou a půl hodin a nechá se ohřát na teplotu O ’C. Přidá se 3,11 ml vody, 11,75 ml 2B ethanolu a 9,31 ml 5N roztoku hydroxiudu sodného. Pak se po kapkách přidá 11,75 ml 30% peroxidu vodíku za udržování teploty pod 20 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, odpaří se za sníženého tlaku, čímž se odstraní tetra60 hydrofuran. Vodná vrstva se extrahuje etherem, organické extrakty se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentrují se, čímž se získá 7,43 g (97 % teorie žluté pěny, která se dále čistí preparativní chromatografií HPLC za použiti jakožto elučního činidla gradientu 0 až 8 % ethylacetátu v hexanu po dobu 30 minut a shromažďuji se 375 ml frakce každých 1,5 minut. Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá bílá pevná látka, která se překrystaluje ze systému ethano1/voda, čímž se získá 6,77 g (90 % teorie) [4α(Ε),5a]-4-(2-buteny1)cho1estan-3a-o1u o teplotě tání 108 až 109 °C. MS/FD m/e 442; 1H NMR (CDC13, 300 MHz)
V podstatě stejným způsobem jako podle příkladu 4 se získaji sloučeniny podle přikladu 5, 6 a 7.
Příklad 5
Příprava [4a,5a]-4-(2-propenyl)cho1estan-3a-o1u
/
Sloučenina podle přikladu 2, [4α,5a]-4-(2-propenyl)choiestan-3-on, (27,33 g, 0,064 mol) poskytuje 34,5 g (90 % teorie)· [4α,5α]-4-(2-propenyl)cholestan-3a-ol u ve formě bílé krystalické pevné látky.
MS/FD m/e 428; 1H NMR (CDC13, 300 MHz)
Přiklad 6
Příprava [4α(E),5a]-4-(2-butenyl)-25-hydroxycho1estan-3a-o1u
H
Sloučenina podle přikladu 3, [4a(E),5a]-4-(2-butenyl)-25hydroxycho1estan-3-on, (140 mg, 0,307 mmol) poskytuje po bleskové chromatografi i (ethylacetát) 28,1 mg (21 % teorie) [4α(Ε),5α]-4(2-buteny1)-25-hydroxycho1estan-3a-o1u ve formě bílé pevné látky. MS/FD+ m/e 428; 1H NMR (CDC13, 300 MHz)
Příklad 7
Příprava [4a,5a]-4-butylcho1estan-3a-o 1 u
H3C
Z\
Směs 533 mg (1,2 mmol) sloučeniny podle přikladu 4, [4a(E)~
5a] -4-(2-buteny1)cholestan-3a-ol , a 53 mg 5% palladia na uhlí v 50 ml ethylacetátu se hydrogenuje vodíkem za tlaku 414 kPa při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Filtrací reakčni směsi přes Fullerovu hlinku a odpařením se získá 436 mg (82 % teorie) [4αί5σ]-4-butylcholestan-3a-olu ve formě bílé pevné látky, jejíž čis:tota ukazuje skvrnu na chromatogramu v tenké vrstvě (eluční čir nidlo 10 % ethylacetátu v exanu).
MS/FD m/e 444; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)
Příklad 8
Příprava (4a(E),5a]-4-(2-buteny1)-3a-aminocho1 estonu
7\ h3c h
Do směsi 5,0 g- (11,3 mmol) sloučeniny podle přikladu 1, [4a(E),5a]-4-(2-butenyl)cholestan-3-onu, 8,7 g (113 mmol, 10 ekvivalentů) octanu amonného, 4,0 g (63,7 mmol, 5,6 ekvivalentů) kyanoborhydridu sodného a 70 ml suchého tetrahydrofuranu v baňce vysušené plamenem v prostředí dusíku se vnese 70 ml methanolu. Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc, načež se přidá 5% roztok hydroxidu sodného. vodný roztok se extrahuje etherem, organické podíly se spojí, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruji se, čímž se získá 4,95 g (99 % teorie) [4α(Ε),5a]-4(2-butenyl)-3a-aminocho1estonu ve formě sklovité polopevné látky.
Příklad 9 a 10
Příprava [4α(Ε),5a]-4-(2-butenyl)-3a-acetamidocho1 estonu a [4α(E),5a]-4-(2-butenyl)-3β-acetamidocho1 es tonu
H3C H mm o 1 )
Směs 4,0 g (9,05 mmol) sloučeniny podle příkladu 8, 2,3 g (2,5 ekvivalentů) acetanhydridu a 3,6 ml (5 ekvivalentů) pyridinu v 50 ml toluenu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazeni na teplotu místnosti se směs zkoncentruje, čímž se získá bílá pevná látka, která se dále čistí chromatografi i HPLC za použiti jakožto elučního činidla gradientu 15 až 50 % ethylacetátu v hexanu v průběhu 20 minut. Frakce, obsahující produkty, se spoji a odpaří se, čímž se získají individuálně 3-acetamidocho1estanové isomery ve formě bílé pevné látky.
Přiklad 9: 1,08 g (24,6 % teorie) 3a isomeru, MS/FD m/e 483; 1H NMR (CDCls, 300 MHz)
Příklad 10: 1,31 g (30 % teorie) 3β isomeru, MS/FD m/e 483; 1H NMR (CDCls, 300 MHz)
Přiklad 11
Příprava 4a-(4-kýánobenzyl)cho1estan-3-onu
Do tříhrdlé baňky, vysušené plemenem, vybavené vstupem pro amoniak, chladičem se suchým ledem a šeptem se vnese skleněná míchaci tyčinka a lithiové třísky (79,4 mg, 11,4 mmol) v prostřej65 di argonu. Do baňky se vnese 30 ml 'suchého amoniaku, přičemž se baňka udržuje v lázni suchého ledu a acetonu. Ziskaný temně modrý roztok se michá po dobu 10 minut a pak se zředi 10 ml suchého tetrahydro furanu.
Do temně modrého roztoku se přidá po kapkách roztok 4-cholesten-3-onu (2,00 g, 5,20 mmol) a terč.-butylalkoholu (340 μΐ, 3,64 mmol) v 15 ml suchého tetrahydrofuranu za intenzivního míchání v průběhu tři minut při teplotě -78 °C. Světle modrý roztok se míchá při teplotě -78 “C po dobu 45 minut. Do modrého roztoku se přidá roztok a-brom-p-tolunitrilu (3,05 g, 14,6 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu rychle kanylou. Lázeň suchého ledu a acetonu se odstraní a zelenavá suspenze se nechává pomalu ohřát za odpařování amoniaku v průběhu tří hodin. Přidá se 10 ml vodného roztoku chloridu amonného (588 mg, 11,0 mmol) do reakční směsi, načež se přidá 30 ml směsi diethyletheru a methylenchloridu (v poměru 2 : 1) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje systémem diethylether/methylenchlorid (2 : 1) (50 ml x 2). Spojené organické vrstvy se promyjí 20 ml solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrát se zkoncentruje, čímž se získá bilý pevný zbytek, který se podrobuje bleskové chromatografii na silikagelu (za eluování systémem ethylacetát/to1uen O —> 4 %), čímž se získá 1,28 g (2,55 mmol, 49 % teorie) 4a-(4-kyanobenzyl)cholestan-3-onu. Překrystalováním z toluenu se získají bílé jehlicovité krystaly.
IR (CHCI 3, cm-i): 2230, 1706
300 MHz 1H NMR (CDCl3,ppm) 6 0,68 (s, 3H, CH3), 0,87 (d, J= 6,6
Hz, 6H, -CH(CH3)2), 0,91 (d, J= 6,5 Hz, 3H, -CH(CH3)-), 1,09 (s, 3H, -CHS), 0,70 - 1,65 (m, 22H), 1,70 - 1,95 (m, 3H), 1,95 - 2,10 (m, 2H) 2,26 -2,35 (m, 1H), 2,44 (td, J - 14,0 Hz, 6,2 Hz, 1H)
2,54 - 2,64 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 14,2 Hz, 3,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 13,2 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
Hmot (FD(: 501 (M+)
Analýza pro C35H51ONvypočteno: C 83,78 H 10,24 N 2,79 nalezeno: C 84,07 H 10,42 N 2,86
V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 11 se připraví sloučeniny podle přikladu 12 až 21.
Přiklad 12
Příprava 4a-benzy1cho1estan-3-onu
Výtěžek 16,9 % teorie, teplota tání 163 až 168 ‘C (systém methy 1enchlori d/methy1kyanid)
IE (CHCI3): 1704 cm-3
NMR 300MHz (CDC13) δ 0,65(s,3H, methyl), 0,85(d,J=6,6Hz,6H),
0;88(d,J=6,6Hz,3H.) , 0,70-1,60(m,22H), 1,04(s,3H,methyl), 1,65-1,90(m,3H), 1,90-2,06(m,2H), 2, 25-2,3 6 (m, IH) ,
2;42(td,J=lj39, 6.3Hz, IH), 2,50-2,59(m,IH),
2,80(dd,J=14,3,3.2Hz, IH) , 3,01(dd,J=14,2, 7,2Hz,lH), 7,107z2 8(m,5H, aromatiCi) ;
MS-FD M/e 476(M+);
Výraz aromatic. znamená vždy aromatický.
MS-FD M/e : 476 (M+)
Analýza pro C34H52O vypočteno: C 85,65 H 10,99 nalezeno: C 85,94 H 11,37
Příklad 13
Příprava 4a-(4-fluorbenzyl)cho1estan-3-onu
Výtěžek 19,7 % teorie, teplota tání 175 až 177 ’C (systém methylenchlorid /methylkyani d)
IR (CHCI 3): 1704 cm-3
NMR 300MHz (CDCI3) δ 0.65(s,3H, methyl), 0.85(d,J=6,5Hz,6H), 0,88(d,J=6.5Hz,3H.), 0,65-1.60(m,22H) , 1,04(s,3H,methyl) ,
1-. 70--1.84‘(m, 3H) , 1,94-2.02 (m,2H) , 2,26 (brd. J=ll,8 Hz, IH) , 2,38 (dd, J=13,8, 6,4 Kz, IH), 2,44-2,55 (m,IH), 2,8 (br dd, J-14,3, 3.0 Hz, IH), 2,92(dd, J=l,42, 7,4 Hz, IH), 6.89 (t,J=8.7 Hz, 2H aromatic·), 7.10-7,14 (m,2H aromatic);
MS-FD M/e : 494 (M*)
Analýza pro C34H51FO vypočteno: C 82,54 H 10,39 nalezeno: C 82,63 H 10,46
Příklad 14
Příprava 4a-(4-brombenzy1)cholestan-3-onu
Výtěžek 24 % teorie, teplota táni 163 až 165,8 °C (systém methy 1enchlorid/methylkyanid)
IR (CHCI 3): široké 1705 cm~i
NMR 300MHz (CDCI3) δ 0,68(s,3H, methyl), 0, 87 (d, J=6,6Hz , 6H) ,
0,91(d,J=6,5Hz,3H.), 0,70-1,60(m,22H), 1,07(s,3H,methyl),
1,72-1,92(m,3H), 1,97-2,08(m,2H), 2,29 (br d, J=9,l Hz, 1H), 2,41 (dd, J=15,2, 7,1 Hz, 1H), 2,52-2.56 (m,lH), 2,79 (dd, J14;2, 3,1 Hz, 1H), 2,93(dd, J=1.42, 7,4 Hz, 1H), 7,07 (d,J=8,2 Hz, 2H aromatio), 7.35 (d,J=8.3Hz,2H aromatio) ;
MS-FD M/e : 556 (M+)
Analýza pro C34HsiBr0 vypočteno: C 73,49 H 9,25 nalezeno: C 73,72 H 9,28
Příklad 15
Příprava 4a-(4-jodbenzyl)cho1estan-3-onu
Výtěžek 17,3 % teorie, teplota tání 161,5 až 163 °C (systém methy1enchlorid/methy1 kyanid)
IR (CHCI 2): 1705 cm-1
NMR 300MHz (CDC13) δ 0,68(s,3H, methyl), 0,87(d,J=6,6Hz,6H), 0.90 (d, J=6,8Hz·, 3-H·..) , 1,07 (ε, 3H,methyl) , 0,70-1, 60 (m,22H) , 1,71-1,86 (m,3H) , 1,97-2,05 (m,2H), 2,29 (br d, J=ll,8 Hz,
1H) , 2,43 (td, J=13,9, 6,4 Hz, 1H), 2,49-2,58 (m,lH), 2,78
(dd, J=14,2, 2,8 Hz, 1H), 6,95(d, J=8,2 Hz, 2H aroma 2,92(dd, J=14;2, tic) , 7,55(d,J=8 . 7.3 Hz, 1H), .2Hz,2H aroma
MS-FD M/e : 602 (M + )
Analýza pro C34H51JO
vypočteno: C 67,76 H 8,53
nalezeno: C 67,98 H 8,59
Příklad 16
Příprava 4α-(4-trifluormethy1benzyl)cho1estan-3-onu
Výtěžek 22 % teorie, teplota táni 165 až 166 C (systém methylenchlorid/methyikyanid)
IR (CHCI3): 1705 cm-1
NMR (CDCI3) 50,68(s,3H, methyl), O,87(d,J=6,6Hz,6H),
0,91(d,J=6,5Hz,3H.), 1,09 (s,3H, methyl) 0,70-1,60(m,22H), l,73(m,22H), 1,73-1,87(m,3H), 1,96-2,07(m,2H), 2,31 (brd, J=12,0 Hz, 1H), 2,44 (td, J=14,0, 6.4 Hz, 1H) , 2,56-2,63 (m,lH), 2,86 (br dd, J-14,2, 3,0 Hz, 1H) , 3.05(dd, J=14,2,
7,6 Hz, 1H), 7,31 (d,J=8,l Hz, 2H aromatic),
7,49(d,J=8Z1Hz,2H aromatic);
MS- FD M/e ; 544 (M*)
Analýza pro C35H51F3O vypočteno: C 77,19 H 9,44 nalezeno: C 77,46 H 9,60
Přiklad 17
Příprava 4a-(4-methoxykarbonylbenzyl)cho1estan-3-onu
IR (CHCI 3):.1711 cm-1
300MHz lH NMRÍCDC13, ppm) δ 0f67(s,3H, CH3) , 0,87 (d,J=6;6Hz,6H, -CH(CH3)2), 0,90(d,J=6,8Hz,3H, -CH(CH3)-), l,08(s,3H, -CH3), 0,70-1,66(m,22H), 1, 66-1,92(m,3H), 1,9269
2?i0(m, 2H), 2,26-2,35(m,lH), 2,44(td, J=13,9 Hz, 6,2Hz, 1H) , 2,55-2,65 <m, 1H), 2,87 (dd, J=14,2Hz; 3,2Hz, 1H),
3*06(dd,J=14,2 Hz; 7,4Hz, 1H), 3.90(s, 3H, -CO2CH3), 7,27 (d,J=8,llHz, 2H), 7,91(d,J=8,lHz, 2H).
Hmot (M/z, FD+): 534 (M*)
Analýza pro C36HS4O3 vypočteno: C 80,35 H 10,18 nalezeno: C 81,01 H 10,05
Příklad 18
Příprava 4a-(4-benzyloxybenzyl)cholestan-3-onu
Výtěžek 12,5 % teorie, teplota tání 175 až 178 °C (systém methy lenchlorid/methy1 kyanid)
IR (CHCla): široké 1703 cm-1
NMR 300MHz (CDCI3) δ 0,68(s,3H, methyl), 0,87(d,J=6,6Hz,6H), 0,91(d,J=6,5Hz,3H.), 0,70-1,62(m,22H), 1,70-1,90(m,3H), 1,952,08(m,2H), 2,28(br d, J=14.6 Hz, 1H) , 2, 35-2,58(m,2H), 2,80 (br dd, J-14,4, 3,2 Hz, 1H), 2.93(dd, J=14;0, 7,0 Hz, 1H),
5,03 (s, 2H, benzylic,), 6,86(d,J=8,5Hz,2H), 7,10(d,J=8,5 Hz, 2H), 7,36-7,50(m,5H, aromatic);
Výraz “br znamená vždy široký.
MS-FD M/e : 582 (M*)
Analýza pro C4iHseO2 vypočteno: C 84,48 H 10,03 nalezeno: C 84,58 H 10,07
Příklad 19
Příprava 4a-(4-trif1uormethoxybenzyl)choiestan-3-onu
Výtěžek 14 % teorie, teplota tání 128,5 až 130 ,'C (systém methylenchlořid/methylkyanid)
IR (CHCla): 1705 cnri
NMR (CDCI3) 50;68(s, 3H, methyl), 0.87 (d, J=6,6 Hz, 6H) , 0.91 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,08 (s, 3K, methyl), 0.70-1.66 (m, 22K) ,
1,73-1,87 (m, 3K), 1,56=2.07 (m, 2H), 2,26-2,36 ím, 1H) ,
2.39-2,61 (m, 2H), 2,81 (dd, J=14,2, 2,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=14,3, 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 8,4 Kz, 2H, aromatic,) , 7.21 (d, J=8,6 Hz, 2H, aromatic);
MS-FD M/e : 5ÓO (M+)
Analýza pro C35H51F3O?
vypočteno: C 74,96 H 9,17 nalezeno: C 75,00 H 9,09
Přiklad 20
Příprava 4a-(4-chlorbenzyl)cho1estan-3-onu
Výtěžek 37 % teorie, teplota tání 157 až 159 °C (systém methyle nchl or i d/me thyl kyanid )
IR (CHCI 3): široké 1704 cm-1
NMR (CDCI3) 50768 (s, 3H, methyl), 0,87 (d, J=6.6 Hz, 6H) , 0.91 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H, methyl), 0,72-1,68 (m, 22H) ,
1,73-1,87 (m, 3H) , 1,96-2,07 (m, 2H) , 2,26-2,36 (m, 1H) ,
2,39—2,61 (m, 2H), 2,81 (dd, J=14,2, 2,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=14,3, 7,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,4 Hz, 2H, aromatic), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 2H, aromatic,) ;
MS-FD M/e : 511 (M*), 513 (37C1 M+)
Analýza pro C35HsiC10 vypočteno: C 79,88 H 10,06 nalezeno: C 79,78 H 10,15
Příklad 21
Příprava 4a-(3,4-dichlorbenzyi)cho1 estan-3-onu
Výtěžek 9 % teorie, teplota tání 156 až 158 C (systém methylen71 chlorid/methylkyanid)
IR (CHCI 3): 1706 cnr 1
NMR (CDCI3) δθ,68(ε, 3H, methyl), 0,87 (d, J=6,6 Hz, 6H) , 0/91 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H, methyl), 0,72-1,68 (m, 22H),
1,73-1,87 (m, 3H) , l;96-2,07 (m, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H) ,
2,39-2,61 (m, 2H), 2,81 (dd, J=14,2, 2,7 Hz, 1H), 2,98 (dd,
J=14,3, 7,5 Hz, 1H), 7,01-7,04 (m, 2H, aromatic),7,25-7,36 (m, 2H, aromatic);
MS-FD M/e : 545 (M+), 547 (37C1 M+4)
Analýza pro C34H50CI2O vypočteno: C 74,84 H 9,24 nalezeno: C 75,07 H 9,31
Přiklad 22
Příprava 4a-benzylcholestan-3a-olu
Redukce diisobutylalumini umhydridem
Roztok diisobuty1aluminiumhydridu (1,OM v toluenu, 0,31 ml,
0,31 mmol) se přidá po kapkách do míchaného roztoku 4a-benzy1cholestan-3-onu (159 mg, 0,33 mmol) v 6 ml suchého methylenchloridu při teplotě - 78 C v prostředí argonu. Získaná směs se míchá při teplotě - 78 ’C po dobu 30 minut a pak se nechá ohřát na teplotu O ’C a přidá se 5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové (vodné) a 10 ml diethyletheru. Dvoufázová směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Organická vrstva se oddělí a promyje se postupně 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografickému dělení MPLC na silikagelu (za použití jakožto elučního činidla systému n-hexan —> '15 % ethylacetátu/n-hexan), čímž se získá 45,0 mg (28 % teorie) žádaného 4a-benzy1cho1estan-3-o1u a 85,0 mg (53 % teorie) 4a-benzyl oholestan-3f3-o 1 u.
Výtěžek je 28 % teorie, teplota tání 145 až 146 °C (systém methylen chlorid/methy1 kyanid)
IS (KBr): široké 3485 cm-i
NMR 300 MHz(CDCl3) δ 0 ,64 (s,3H, methyl), 0,82(s,3H, methyl)
0,85(d,J=6,5Hz, 6K) , 0 ,89 (d,J=6,5 Hz,3H) , 0,70-1,90(m,30H),
1,90-2,00(M,1H), 2. 37 (br t, J=12y0 Hz, 1H), 2,85(dd,J=13,l;
4,5 Hz, 1H), 3.46 ( br d, J=l,9Hz 1K), 7, 10-7.32(m,5H);
MS-FD M/e : 478 (M+)
Analýza pro C34HS4O
vypočteno: C 85,29 H 11,36
nalezeno: C 85,59 H 11,72
Příklad 23
Příprava 4a-(4-fluorbenzyl ) cho 1estan-3a-o1u
Výtěžek 27 % teorie, teplota tání 174 až 175,5 ’C (systém methy lenchlorid/methy1kyanid)
IR (CHCI;): široké 3618 cm-i
NMR 300 MHz (CDCI3) δ 0,64(s,3H, methyl), 0.81(s, 3H, methyl), 0,85(d,J=6,5 Hz, 6H), 0,89(0, J=6,6Hz, 3H), 0,65-1,90(m,30H), 1,95(br d, J=ll,7 Hz, 1H) , 2.37(br t,J=12,3Hz, 1H), 2,80 (dd, J=13,2, 4,4 Hz, 1H) , 3,44(br d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,94(t,J=8,5 Hz, 2H aromatic.), 7,15 (dd, J=8.1, 6.7 Hz, 2H aromaticj ;
MS-FD M/e : 497 (1 + M*)
Analýza pro C34H53FO vypočteno: C 82,20 H 10,75 nalezeno: C 82,23 H 10,83
Příklad 24 '
Příprava 4a-(4-brombenzy1)cho1estan-3a-o1u
Výtěžek 41,5 % teorie, teplota tání 177 až 178 °C (systém methy 1enchlorid/methylkyanid)
IR (CHCI3): široké 3625 cm'i
NMR 300 MHz (CDCI3) δ 0;65(s,3H, methyl), 0,81(s,3H, methyl) 0,85(d, J=6,5 Hz, 6H), 0,89(d, J=6,4 Hz, 3H), 0,70-1,88 (m, 30H) , 1,96(br d, J=12,0Hz, 1H), 2Z32-2.40(m,1H),
2Z78(dd,J=13,2, 4,7Hz, 1H), 3,43(d,J=2,5 Hz, 1H) , 7,08(d, J=8,2Hz, 2H aromatic,) , 7.37 (d, J=8,2Hz, 2H) ;
MS-FD M/e : 558 (M+)
Analýza pro C34H53BrO vypočteno: C 73,22 H 9,58 nalezeno: C 73,34 H 9,49
Přiklad 25
Příprava 4cc-(4-jodbenzyl )cho 1estan-3a-o 1 u
Výtěžek 37,3 % teorie, teplota tání 187 až 188,5 CC (systém methylenchlorid/methylkyanid)
IR (CHCI 3): široké 3625 cm*1
NMR 300 MHz (CDCI3) δ 0,67(s,3H, methyl), 0,83(s,3H, methyl) 0,88 (d,J=6,6 Hz, 6H) , 0,91(d, J=6,3Hz, 3H), 0,70-1,90 (m,30H), 1.98 (br dd, J=llz9Hz, 1H) , 2,37(br t, J=12,2Hz,
1H) , 2,80 (dd,J=13,2, 4,4Hz, 1H) , 3,46(br d., J=2,4Hz, 1H), 7,0(d,J=8;l Hz, 2H aromatic), 7,59(d,J=8,1Hz,2H aromatic,);
MS-FD M/e : 604 (M+)
Analýza pro C34H53JO vypočteno: C 67,53 H 8,84 nalezeno:’ C 67,58' H .8,.96
Přiklad 26
Př í pr ava 4α-(4—trif1uormethyIbenzyl)cho i estan-3 c—o 1u
Výtěžek 33 % teorie, teplota tání 174,5 až 175,5 °C (systém met 1enchlorid/methylkyani d)
IR (CHCI 3): široké 3610 cm-1
NMR 300 MHZ {CDCI3) δ 0,65(S,3K, methyl), 0,82(s,3H, methyl) 0,85(d, 0=6,6Hz, 6H) , 0.89(d,0=6.5 Hz, 3H), 0,70-1,90(M,3 OH) 1.94-1.95(m,1H), 2.48 (br d, 0=12.1 Et, 1E) , 2.88 ídd,
J=13,2, 4.3 Hz, 1H), 3,40 (br d, J=2.4 Hz, 1E), 7.31(d, 0=7.9
Hz 2H aromatic), 7,51 (d,0=3,0 Hz, 2H aromatic);
MS- FD M/e : 546 (M*)
Analýza pro C35H53F3O vypočteno; C 76,88 H 9,77 nalezeno: C 76,96 H 9,83
Příklad 27
Příprava 4a-(3,4-dichlorbenzyl)cho1estan-3a-o1u
Výtěžek 12,5 % teorie, teplota tání 168 až 170 ’C (systém methy 1enchlorid/methy1kyanid)
IR (CHCI 3): široké 3617 cm-1
NMR (CDCI3) 50.67(s, 3H, methyl), 0,84 (s, 3H, methyl), 0,88 (d, J=6,5 Hz, 6H), 0,91 (d, 0=6,3 Hz, 3H) , 0,70-1,90 (m,
30H), 1,95-2,03 (m, 1H) , 2-,41 (br. t, 0=11,7 Hz, 1H) , 2,79 (dd, J=13,0, 4,3 Hz, 1H), 3,46 (br s, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H, aromatic), 7,33-7,40 (m, 2H, aromatic)
MS-FD m/e: 547 (3?Cl M+), 549 ( ^Cl M*)
Analýza pro CsbHsaCliO vypočteno: C 74,56 nalezeno: C 74,80
H 9,57 H 9,42
Příklad 28
Příprava 4α-(4-kyanobenzyl)cho1estan-3a-o1u
Redukce K-selectridem (tri-sek.-butylborhydridem sodným)
K-selectrid (1,0 M v tetrahydrofuranu, 0,553 ml, 0,553 mmol) se vnese po kapkách do míchaného roztoku 4a-(4-kyanobenzyl)cholestan-3a-onu (154 mg, 0,307 mmol) ve 4 ml ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě -20 ’C v prostředí argonu. Po jedné hodině při teplotě -20 *C se do reakční směsi vnese 500 μΐ kyseliny octové a nechá se ohřát na teplotu okolí as míchá se po dobu dalších 15 minut. Suspenze se zfiltruje použití ethylacetátu jakožto krátkou vrstvou silikagelu (za elučniho činidla), frakce, obsahující produkt se shromáždi a zkoncentrují se, čímž se získá bílý pevný zbytek, který se překrystaluje ze systému acetonitri1/methylenchlorid, čímž se získá 135 mg (0,268 mmol, 87 % teorie) 4a-(4-kyanobenzyl)cholestan-3a-olu
IR (CHCls): 3616, 2230 cm-i
300MHZ NMR(CDCl3, ppm) δ 0.67(S,3H, CS3) , 0,84 (s, 3H,
-CH3), 0j88(d, J=6?6Hz, 6H, -CH(C23)2), O^91(d,J=6,7Hz, 3H,
-CH(CH3)-), 0,70-1,92 (m, 30H), 1;99 (br d, J=12;0 Hz,
1H), 2,52 (br- t, J=12,0Kz, 1H), 2;88(dd, J=13,lHz, 4;4Hz,
1H), 3,39 (br. s, 1H), 7;34 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,57(d,
J=8,0Hz, 2H) hmot. (FD+): 503 (M*) Analýza pro C35H53NO vypočteno: C 83,44 nalezeno: C 83,14
H 10,60 H 10,67
N 2,78 N 2,85
Přiklad 29
Příprava 4a-(4-methoxykarbonyibenzyl)cholestan-3a-o1u
IR (CHCI 3): 3625, .1717 cm*1
300MHz 1H NMR(CDCl3, ppm) δ 0367(ε,3H, CH3), 0,84' (d, J=6,6Hz,3H, -CH(CH3)-), 0;88(d,J=6;6Hz,3H, -CH(CH3)-), 0,91(d, J=6;5Hz, 3H, -CH(CH3)-), 0,70-lz92(m, 30H) , 1,98 (br d, J=12,9Kz 2,90(dd, J=13zl Hz 3H, -CH3) , 7,30 (d,
1H), 2,50(br t, j=12,0Hz, 1K), 4.6Hz, 1H) , 3;43(d, J=2;5Hz, 1H),
J=8,lHz, 2H), 7.95 (d, J=8,lHz, 2H
3,91
Hmot (FD): 535 (M*-l) Analýza pro CatHstOs vypočteno: C 80,54 nalezeno: C 80,43
H 10,51 H 10,49
Příklad 30
Příprava 4a-(4-trif1uormethoxybenzyl) cho1estan-3a-o1u
Výtěžek 48 % teorie
IR (CHC13): široké 3600 cm3
NMR (CDCI3) δ 0.64 (s, 3H, methyl), 0.82 (s, 3H, methyl), 0,85 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,89 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,70-1,90 (m,
30H) , 1,94-1,99 (m, 1H) , 2y48 (br t, J=12,l Hz, 1H) , 2,88 (dd, J= 13,2 H, 3 Hz, 1H), 3,40 (br d. J=2,4 Hz, 1H), 7,087.15 (m, 1H, aromatic), 7 20-7.23 (m, 1H, aromatic); y z / / /
MS-FD M/e : 562 (M*)
Příklad 31
Příprava 4a-(4-chlorbenzyl)cho1estan-3a-o 1 u
Výtěžek 8 % teorie.
NMR (CDCI3) δθ,67(ε, 3H, methyl), 0,84 (s, 3H, methyl), 0,88 (d, J=6,5 Hz, 6H), 0,91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0,70:1,94 (m, ' 30H) , 1.96-2,03 (m, 1H), 2.40 (dd, J=13,l, 11,3 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=-13 .-2, 4,6 Hz, 1H) 3.46 (brd, J=2 5 Hz , . 1H), ' 7,15 (d, J= 8,3 Hz, aromatic), 7,24 (d, J=8,2 Hz, aromatic)
Přiklad 32
Příprava 4a-(4-benzyloxybenzyl )cholestan-3a-olu
V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 28 a pak 22 a za použiti sloučeniny podle příkladu 18 se připravuje 4a-(4-benzyloxybenzyl)cho1estan-3a-o1
Výtěžek 44,8 % teorie, teplota tání 208 až 209,5 ’C (systém methy 1enchlorid/methylkyanid)
IR (CHCI3): široké 3600 cm~ 1
NMR 300 MHz (CDCI3) δ 0,67(s,3H, methyl), 0,84(s,3H, methyl) 0,88(d, J=6,6Hz, 6H) , 0,92(d,J=6?4 3H), 0, 70-1,90(m,3 OH),
2,0 (br d. , J=12,0Hz, 1H), 2,35(br t. J=ll,3 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=13,4, 4.4 Hz, 1H) , 3,51 (br d. J=2,3 Hz, 1H, 5,05 (s,
2H, benzylic), 6.92 (d, J=8,4 Hz, 2H, aromatic, ), 7,13 (d,
J=8,4 Hz, 2H, aromatic), 7,30-7,50 (m, 5H aromatic);
MS—FD M/e : 584 (M+)
Analýza pro C41H6OO2 vypočteno: C 84,19 H 10,34 nalezeno: C 84,44 H 10,28
Přiklad 33
Příprava 4a-(4-hydroxymethy 1 benzy 1 )cho 1 estan-3a-o 1 u
Roztok diisobutylaluminiumhydridu (1,0 M v toluenu, 1,69 ml, 1,69 mmol) se přidá po kapkách do míchaného roztoku 4a-(4-methoxykarbonylbenzyl)cho1estan-3-onu (200 mg, 0,375 mmol) v 6 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě -10 ‘C v prostředí argonu. Získaná směs se michá při teplotě -10 ‘C po dobu jedné hodiny a pak se přidá 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové (vodné). Dvoufázové směs se intenzivně míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Organická vrstva se oddělí a pak se vodná vrstva extrahuje methylenchloridem (30 ml x 2).Spojené organické vrstvy se promyjí postupně 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrcgenuhličitanu sodného, 3 ml vody a 3 ml solanky, vysuší se hezvodým síranem sodným, zfiltrují sa a zkoncentruji se. Zhylá bílá pevná iátka se rozpustí v malém množství systému tetrahydrofuran/methylenchlorid (1 ml) a podrobuje se dělení chromatografií MPLC na silikagelu (jakožto elučního činidla použito systému ethylacetát/to 1uen, 10 % —> 35 %) , čímž se získá 59,0 mg (0,11 mmol, 31 % teorie) 4a-(4-hydroxymethylbenzvl)cho1 estan-3c-oIu a 131 mg (0,253 mmol, 69 % teorie( 4a-(4hydroxymethy1benzyi)cho1 estan-3p-o1u. Obě látky se překrystalují z acetonitri 1u, čímž se získají bílé jehlice. '
IR (CHCI2): 3615 cm-i
300MHz 2-H NMR(CDC13j ppm) δ 0,57(s,3H, CH3), 0,84 (s, 3H, -CH3), 0,88(d, J=5,6Hz, 6H, -CH(CH3)2), 0,91(d,J=6,5Hz, 3H, -CH<CH3)), 0.70-1,90 (m, 31H), 1,98 (br d, J=12,O Hz, 1H) , 2,41 (dd, J=13,0Hz, 1H) , 2,87{dd, J=13,3Hz, 4,6Hz, 1H), 3,48 (d, J=2,0Hz, 1H), 4,67(s, 2H), 7,22 (d, J=8,0Hz, 2H) , 7,29(d, J=8,0 Hz, 2H).
hmot.(FD+) : 508 (M+)
Analýza pro C3 3H5 £O;
vypočteno: C 82,62 H 11,09 nalezeno: C 82,87 H 11,27
Přiklad 34
Příprava 4a-(4-karboxybenzyl)cho1estan-3a-o1u
Vnese se 0,784 ml 2N vodného roztoku hydroxidu lithného do míchaného čirého roztoku 4a-(4-methoxykarbonylbenzy1)cho1estan3a-olu (84 mg, 0,157 mmol) v roztoku systému tetrahydrofuran (4 ml ) /me-thano 1 (1 ml) při teplotě okoli. Získaná suspenze £ zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny v prostředí dusíku. Při teplotě okolí se reakční směs zpracovává 1,8 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a 30 ml vody. Získaná bílá sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení ve vakuové pícce při teplotě 60 'C v průběhu jedné hodiny se získá
- 79 84,1 mg (0,142 mmol, 90 % teorie) 4a-(4-karboxybenzyl)cholestan3a-olu ve formě bilé pevné látky.
IR (CHCI 3); 3620, 1690 cirri
300MHz !h NMR{CDC13, ppm) δ 0;67(s,3H, CH3) , 0,85 (s, 3H,
-CH3), 0,88(d, J=6j6Hz, 6H, -CH(CH3)2), O,91(d,J=6,5Hz, 3H, -CH(CH3)-), 0,70-1,90 (m, 31H), 1,99 (br d, J=12,0, 1H) , 2;53 (br t, J=12.1 1H), 2,92(dd, J=13,3Hz, 4,4Hz, 1H),
3.44 (br s, 1H), 7,34 (d, J=8,l Hz, 2H), 8,02(d, J=S;1 Hz,
2H) hmo t. (FD):
Analýza pro vypočteno: nalezeno:
Příklad 35
522 (M+), C3 5H5 4O3 C 78,74 C 78,43
505 (M+-OH) ,C4HeO (THF)
H 10,50 H 10,34
Příprava 4cc-(4-hydroxybenzy 1 )cholestan-3-onu [NAME CORRECTED]
Vnese se 1O% palladium na uhlí (154 mg) do míchaného roztoku 4a-(4-benzyloxybenzyl)cholestan-3-onu (770 mg, 1,32 mmol) v 8 ml tetrahydrofuranu při teplotě okolí v prostředí argonu. Argon se odstraní a zavádí se vodík z balonu, naplněného vodíkem. Reakčni směs se míchá v prostředí vodíku přes noc. Po odfiltrování krátkou vrstvou CelituR, se filtrát zkoncentruje a zbylá pevná látka se překrystaluje z toluenu, čímž se získá 400 mg (62 % teorie) 4a-(4-hydroxybenzy1)cho1estan-3-onu.
Výtěžek 53 % teorie, teplota táni 234 až 236 °C (systém methyle nchl orid/methylkyanid)
IR (CHCI3): široké 3604, 1702 cm-1
NMR 300 MHz ,(CDC13) δ 0,68(s,3H, methyl), 0,87(J=6,6Hz, 6H) , 0,90(d,J=6 Hz 3H) , l,05(s, 3H, methyl), 0ř70-1,65(m,22H), 1,72-1,90 (m, 3H), 1,96-2,08 (m, 2H), 2,28 (br d., J=6;9,
1H) , 2,35-2,55(m, 2H) , 2,80(dd, J=14z3, 3;3 Hz, 1H) , 2,91 (dd, J=14z3, 7,2 Hz, 1H) 4,70 (br s, 1H, -OH), 6,70 (d, J=8,3 Hz, 2H aromatic), 7.06 (d, J=8Z3 Hz, 2H, aromatic);
MS-FD m/e: 492 (M+)
Analýza pro C34H52O2 vypočteno: C 82,87 nalezeno: C 83,11
H 10,64 H 10,41
Příklad 36
Příprava 4a-(4-hydroxybenzy1)cho1 estan-3a-o1u
Redukuje se 4a-(4-hydroxybenzyi)cho1estan-3-on, připravený způsobem podle příkladu 35, způsobem podle příkladu 22 za použití diisobutylamoniumhydridu, čímž se získá ve 42% výtěžku 4a-(4-hydroxybenzyl)cholestan-3a-ol a ve 44% výtěžku 4a-(4-hydroxybenzy1)cholestan-3p-ol.
Výtěžek 42 % teorie, teplota tání za rozkladu 215 °C (EA/methyl-i kyanid)
IR (CHCI3): široké 3607 cm-1
NMR 300 MHz (CDCI3) δ 0,67(s,3H), 0,84(2, 3H, methyl) 0,88(d,J=6,6H
6H) , 0,91 (d, 0=6,.4 Hz 3K)
Οροί, 90 (m,
2,0 (br d, J=ll,9 Hz, 1H) , 2,33 (br t, J=llz3 Hz, 1H) , 2.,81 (dd, J=13,5, 4,4Hz, 1H), 3,51(br d, J=2,5Hz, 1H), 6,76(d, J=8,2Hz, 2H, aromatic), 7z08(d, J=8,2Hz, 2H, aromatic,);
MS-FD m/e: 494 (M+) Analýza pro C34H54O2 vypočteno: C 82,53 nalezeno: C 82,73
H 11,00 H 10,72
Příklad 37.
Příprava 4-benzyl-4-cho1 esten-3-onu
Roztok 4-cho1 esten-3-onu (30,4 g, 79,0 mmol) a pyrrolidinu (33,0 ml, 395 mmol) ve 120 ml benzenu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku za kontinuálního odstraňování vody po dobu 24 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu k suchu, čímž se získá 34,9 g (79,0 mmol, 100 % teorie)
3- pyrrolidino-3,5-cholestadienu ve formě žlutavé pevné látky.
Míchaná suspenze 3-pyrro.l idino-3,5-cholestadienu (438 mg, 1,00 mmol) a benzylbromidu (178 μΐ, 1,50 mmol) v 6 ml suchého dimethylformamidu se zahříváním na olejové lázni udržuje na teplotě 180 °C v prostředí argonu po dobu dvou hodin, pak se olejová lázeň ochladí na přibližně 100 °C. Do reakční směsi se přidají 4 ml vody a 3 ml dioxanu. Získaná směs se míchá při teplotě 100 CC po dobu jedné a půl hodiny a pak se nechá ochladit na teplotu okolí. Přidá se 20 ml etheru a 20 ml vody do směsi. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyletherem (20 ml x 2). Spojené organické vrstvy se promyjí 10 ml solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentruji se. Olejovitý zbytek se podrobuje chromatickému MPLC děleni na silikagelu (za použiti jakožto elučního činidla systému ethylacetát/n-hexan: 1O —> 20 %) , čímž se získá 252 mg (0,532 mmol, 53 % teorie)
4- benzyl-4-cholesten-3-onu ve formě bezbarvého viskozniho oleje. Teplota táni: olejovitý produkt.
IR (film): 1667 cm-i
300 MHz iH NMR (CDC13, ppm) 6 0,71 (s, 3H, CH3), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 6H, -CH(CH3)), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H, -CHCH3-), 1,23 (s,
3H, -CH3) 0,77 - 1,65 (m, 19H), 1,65 - 1,95 (m, 3H), 1,95 - 2,19 (m, 3H), 2,40 - 2,59 (m, 2H), 2,76 (br d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 15,4 Hz, 1H) , 7,09 - 7,30 (m, 5H) hmot.(M/Z, FAB): vypočteno pro C34H51O (M+ + 1) 475, 3940 nalezeno: C, 475,3935
Příklad 38
Příprava 4a-benzyl-4-cho1esten-3a-olu
Redukuje se 4a-benzyl-4-cholesten-3-on (213 mg, 0,449 mmol) podle příkladu 37 shora popsaným způsobem za použití diisobutylaluminiumhydridu, čímž se získá 21,5 mg (0,0452 mmol, 10 % teorie)
4a-benzyl-4-cho1esten-3a-o1u a 189 mg (0,397 mmol, 88 % ťfeorié) 4a-benzyl-4-cholesten-3p-olu, vždy ve formě bezbarvého viskozního oleje .
IR (CHCI 3): 3608 cm-i
300MHzJ-H NMR(CDCl3, ppm) δ 0;65(s,3H, CH3), 0,89 (d, J=6,6Kz,í 6H, -CH(CH3)2)z 0,92{s, 3H, -CH3 , 0,97 (d, J=6,5 Hz, 3H, -CH(CH3)-) , 0,68-1..65 (m, 25H) , 1,71-1.86(m,2H), 1,95 (brcad d, J=12,4 1H), 2,50(broad d, J=14;2Hz, 1H) , 3,50 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3,56 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3;79 (s, 1H), 6,98-7.16 (m, 5ΗΪ hmot. 475 (M+ — 1)
Příklad 39
Příprava 4a-(2-propeny1)-5-cho1esten-3-onu
V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 37 za použiti allylbromidu se připravuje 4a-(2-propeny1)-5-cho1 esten-3-on.
Výtěžek 10 % teorie, teplota tání 77 až 78,5 °C (systém methy1enchlorid/methylkyanid)
NMR (dg-benzene) 80.58 (s, 3H, methyl), 0.85 (s, 3H, methyl),
0.86 (d, J=6,8 Hz, 6H), 0,94(d, J=.4 Hz, 3H), 0,70-1,59 (m,
21H), 1,70-2,10 (m,5H), 2,20-2,33 (m, 1H) , 2,78-2,91 (m, 1H) , Ί 2.93-3,0 (m, 1H) , 4,.96-5,09 (m, 2H); 5.23-5,29 (m, 1H); 5,876?.02(m, 1H) ;
MS-FD m/e: 424 (M+)
Analýza pro Ο3οΗ4βΟ vypočteno: C 84,84 H 11,39 nale-zéno: C 85,09 H 11,71
Příklad 40
Příprava 4ct-(2-propenyl )-5-cholesten-3a-olu
V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 28 za použiti allylbromid se připravuje 4σ-(2-propenyl)-5-cholesten3a-ol.
Výtěžek 30 % teorie
300 MHz iH NMR (CDC13, ppm) 6 0,66 (s, 3H, methyl), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H, methyl), 0,70 - 2,43 (m, 30H), 3,89 (br s, 1H), 4,96 - 5,13 (m, 2H), 5,35 - 5,46 (m, 1H), 5,93 (m, 1H)
Příklad 41
Příprava 4-cho1esten-24-N,N-dimethylamid-3-onu
Připravuje se 4a-cholest-4-en-24-oová kyselina-3-on v podstatě způsobem, který popsal Miyamoto a kol., Synthetic Communicationms, 16, číslo 5, str. 513 až 521, 1986 a Demir a kol., Organic Prep. and Proč. International 19 (2 - 3) str. 197 až 205, 1987.
Roztok o teplotě —5 ’C 4a-cholest-4-en-24-oová kyselina-3-onu (2,5 g, 6,71 mmol) v suchém methylenchloridu (20,0 ml) se zpracovává N-methylmorfo 1inem (2,58 ml, 23,49 mmol) a pak isobutylchlorformátem (1,05 ml, 8,1 mmol). Suspenze se míchá po dobu 45 minut a pak se přidá N,N-dimethylaminhydrochloridová sůl (1,1 g, 13,42 mmol. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut a pak se zředí 40 ml methylenchloridu. Reakční směs se zfíltruje vrstvou celitu* a pak se organickký podíl promyje 30 ml destilované vody a solankou (30 ml). Organická vrstva se vysuší a zfiltruje, filtrát se zkoncentruje, čímž se získá žlutá pevná látka, která se čistí bleskovou chromatografií (za použití systému 60 % ethylacetátu/ toluen až 80 % ethylacetátu/toluen ), čímž se získá 4-cholesten24-N,N-dimethylamid-3-on (2,51 g, 6,73 mmol, 94 % teorie) ve formě pevné látky. Překrystalováním ze systému methylenchlorid/et84 hvlacetát se získá pevná látka o teplotě tání 173 a* 174,5 CC,
IR (CHCI 3): 1632, 1047 cm*1
300 MHz iH NMR (CDCI3, ppm) 6 0,72 (s, 3H, CH3), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H, methyl), 1,19 (s, 3H, methyl) 0,74 - 2,5 (m, 25H), 2,90 (br s, 6H), 5,73 (s, 1H, vinyl)
MS-FD m/e: 399 (M*)
Analýza pro C2bH4iNOvypočteno: C 78,15 H 10,34 N 3,51 nalezeno: C 78,39 H 10,31 N 3,71
Přiklad 42
Příprava 4a-(2-propenyl)-cholan-24-N,N-dimethylamid-3-onu
4a-(2-Propeny1)-cholan-24-N,N-dimethy1amid-3-on (420 mg,
0,95 mmol, výtěžek 38 % teorie) se připravuje způsobem podle příkladu 22 z 4-cholesten-24-N,N-dimethylamid-3-onu (1,0 g, 2,5 mmol), lithiového drátu (38 mg, 5,5 mmol), destilovaného amoniaku (15 ml), terciárního butylalkoholu (265 μΐ, 1,75 mmol) a allylbromidu (650 μΐ, 7,5 mmol) rozpuštěných v suchém tetrahydrofuranů 25 ml) při teplotě -78 =C. Teplota tání produktu je 83 až 85 ’C. IR (CHCI 3): 1704, 1631 cm-1
300 MHz 1H NMR (CDCI3, ppra) 6 0,69 (s, 3H, methyl), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H, methyl), 1,06 (s, 3H, methyl) 0,71 - 2,56 (m, 29H),
2,98 (br s, 6H), 4,95 - 5,06 (m, 2H, vinyl), 5,70 - 5,86 (m, 1H, vinyl)
MS-FD m/e: 441 (M*)
Analýza pro Co^H^NO?
vypočteno: C 78,86 H 10,73 N 3,17 nalezeno: C 79,06 H 10,85 N 3,10
Přiklad 43
Příprava 4a-(2-propeny1)-cho1an-24-N,N-dimethy1amid-3a-o1u
4a-(2-Propenyl)-cholan-24-N,N-dimethylamid-3a-o1 (92 mg,
0,20 mmol, výtěžek 46 % teorie) se připravuje způsobem podle příkladu 28 z 4a-(2-propeny1)-cholan-24-N,N-dimethylamid-3-onu (200 mg, 0,45 mmol) a 1,0 M K-selectridu (1,58 ml, 1,58 mmol) rozpuštěných v suchém tetrahydrofuranu (2,0 ml) při teplotě -78 C. Výtěžek je 53 % teorie. Teplota tání produktu je 218 až 220 ’C.
IR (CHCI 3): 1631, 1052 cm-1
300 MHz iH NMR (CDCI3, ppm) δ 0,66 (s, 3H, methyl), 0,82 (s, 3H, methyl), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H, methyl), 0,71 - 2,04 (m, 27H),
2.16 - 2,46 (m, 3H), 2,99 (br s, 6H), 3,91 (br s, 1H), 5,00 5.16 (m, 2H, vinyl), 5,80 - 5,99 (m, 1H, vinyl)
MS-FD m/e: 443 (M++ 1)
Příklad 44 je solankou pevná látka, (za použiti methanolu v
Příprava 4a-(2-propeny1)-cho1an-24-N,N-dimethy1amiηο-3α-ο1u
Ledově chladná suspenze lithiumaluminiumhydridu (26 mg, 0,69 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2,0 ml) se zpracovává 4a(2-propenyl)-cholan-24-N,N-dimethylamid-3a-olem (100 mg, 0,23 mmol) , rozpuštěným v suchém tetrahydrofuranu (5,0 ml), a přidaným do reakční směsi kanylou. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě O 'C, přidá se 5,0 ml ethylacetátu a pak 2N roztok hydroxidu sodného (5,0 ml). Reakční směs se intenzivně michá po dobu 45 minut, fáze se oddělí a organická fáze se promy(4,0 ml) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá Pevná látka se dále čistí bleskovou chromatografií jakožto elučního činidla systému chloroform až 5 % chloroformu s 0,45 % NEt3), čímž se získá 4a-(2-propenyi)-cholan-24-N,N-dimethylamino-3a-ol (88 mg, 0,198 mmol, 96 % teorie). Překrystalováním ze systému methylkyanid/methylenchlorid se získá bílá pevná látka o teplotě tání 146 až 148 °C.
IR (CHCI 3): 3618 (br), 1049 cm“1
300 MHz iH NMR (CDCI3, ppm) δ 0,66 (s, 3H, methyl), 0,82 (s, 3H, methyl), 0,92 (d, J =6,4 Hz, 3H, methyl), 0,70 - 2,04 (m, 27H), 2,23 - 2,53 (m, 3H), 3,91 (br s, 1H), 5,00 - 5,16 (m, 2H, vinyl), 5,80 - 5,98 (m, 1H, vinyl)
MS-FD m/e: 429 (M*+ 1)
Příklad 45
Příprava 3a-(isobutyloxykarbonyloxy)-12a-hydroxycho1an-24-oxoN,N-dimethyl amidu
Přidá se N-methylmorfo 1in (2,82 ml, 25,6 mmol) do míchané suspenze deoxycholové kyseliny (1,00 g, 2,55 mmol) v 6 ml suchého methylenchloridu při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Získaný čirý roztok se ochladí na teplotu ‘C v ledové lázni a pak se zpracuje po kapkách isobutylchlorformátem (1,02 ml, 7,90 mmol) za vytvoření bílé suspenze. Po 45 minutách při teplotě O °C se přidá dimethylaminhydrochlorid (624 mg, 7,65 mmol) do reakčni směsi a reakční směs se míchá při teplotě 'C poo dobu dalšich dvou hodin. Reakční směs se zředí 40 ml ethylacetátu a zfiltruje se krátkou vrstvou silikagelu (jakožto elučního činidla použito ethylacetátu). Filtrát, obsahující žádaný 3a-(isobutyloxykarbonyloxy)-12a-hydroxycholan-24-oxo-N,N-dimethylamid se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látky, která se čistí bleskovou sloupcovou chromatografi i na silikalgelu (za použití jakožto elučního činidla greadientu ethylacetát/n-hexan: 50 % —> 80 %) , čímž^ se získá 989 mg (1,91 mmol, 75 % teorie) 3a-(isobutyloxykarbonyloxy)-12a-hydroxycholan-24-oxo-N,N-dimethylamidu ve formě bí1éÍ pevné látky. Překrystalováním ze systému methylenchlorid/n-hexan se získají bílé krystaly o teplotě tání 156 až 157 ‘C.
IR (KBr): 3418 (br), 2941, 2871, 1747, 1632 a 1256 cm-i 300 MHz iH NMR (CDCl3, ppm) 6 0,70 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,96 (d,
J = 6,8 Hz, 6H), 1,0 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,10 - 0,85 (m, 26H) ,
2,30 - 2,16 (m, 1H), 2,47 - 2,33 (m, 1H), 2
3,91 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,99 (br s (s, 3H), 3,03 (s,
1H) , 4,66 - 4,52 (ni,
3H) ,
1H) hmot (FAB)'·:· 520 (M*+ 1), 519 (M‘)
V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 45 se připravují sloučeniny podle příkladu 46, 47, 48 a 49.
Příklad 46
Příprava 3α-(isobuty1oxykarhonyloxy)-cho1an-24-oxo-N,N-dimethy1amidu hmotnost 503,65 vzorec C31H55NO4
1H NMR (CDC13)
Příklad 47
Příprava 3a-(isobutyloxykarhonyloxy)-7a-hydroxycho1an-24-oxo-N,Ndimethy1amidu
Výtěžek 76 % teorie (pěna)
IR: 3420 (br), 2940, 2870, 1730, 1630 a 1255 cm-1
300 MHz 1H NMR (CDC13, ppm) 6 0,65 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,03 - 1,0 (m, 25H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 2,47 - 2,28 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,84 (br s, 1H), 3,86 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,50 - 4,36 (m,
1H) hmot. (FAB: 520 (M+ + 1) vypočteno pro C31H54NO5 , 520,4002 nalezeno 520,4001
Přiklad 48
Příprava 3a-(isobutyloxykarbonyloxy)-7a,12a-dihydroxycho1an-24oxo-N,N-dimethylamidu
Výtěžek 57 % teorie (guma)
IR: 3420 (br), 1260, 1250, 780 a 760 cm-1
300 MHz 1H NMR (CDCI3, ppm) 6 0,71 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,95 (d,
J = 6,8 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,07 - 0,9 (m, 22H),
2,32 - 2,13 (m, 2H), 2,50 - 2,32.(m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3 , 03 (s
3H), 3,96- 3,76 (m, 1H), 3,89 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H)
4,55 - 4,35 (m, 1H)
hmo t. (FAB: 536 (M+ + 1), 535 (M+)
Příklad 49
Příprava 3 α-(ísobutyi oxykarbony1oxy)-7£-hydroxycho1an-24-oxoN,N-dimethyl amidu
Výtěžek 85 % teorie
300 MHz iH NMR (CDCl3, ppm) 6 0,64 (s, 3H) , 0,91 (d, J = 6,8 Hz,
9H), 0,92 (s, 3 H), 2,00 - 0,80 (m, 26H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 2,39 - 2,26 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,60 - 3,45 (m, 1H), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,56 - 4,42 (m, 1H) ,
Příklad 50
Příprava 3a,12a-dihydroxy-25-azacoprostanu hanolu a 2 intenzivně
Lithiumaluminiumhydrid (110 mg, 2,89 mmol) se vnese do míchaného roztoku 3a-(isobuty1oxykarbony1oxy)-12a-hydroxycho1an24-oxo-N,N-dimethylamidu (300 mg, 0,578 mmol) v 6 ml suchého tetrahydrfouranu při teplotě O “ C v ptrostředi argonu. Ziskaná temně šedá suspenze se míchá při teplotě 0°C po dobu dvou hodin. Reakční směs se zpracuje po kapkách postupně přidávanými 2 ml metami 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a pak s;e míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut. Směs sě extrahuje systéme ethylacetát/methylenchlorid (3:1, 30 ml x 2). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml x 3), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahusti ve vakuu. Zbytek se podrobuje bleskové sloupcové chromatografií na silikagelu (za použití jakožto elučního činidla gradientu EtíN/methano1/methylenchlorid: O : 10 : 90 —>
: 10 : 85 -> 10 : 10 : 80), čímž se získá 215 mg (0,531 mmol, 92 % teorie) bílé pevná látky. Překrystalováním ze systému methy1enchlorid/n-hexan se získají bílé krystaly 3a,12a-dihydroxy-25-a'Zacopro'Stanu o teplotě táni -240 °C (za rozkladu).
IR (KBr) 3418 (br), 2937, 2864 cm-i iHNMR (300 MHz, CDCI3): 0,69 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,02 (d, J=6,5 Hz, 3H), 2,00-1,00 (m, 28H), 2,81 (s, 3H), 2, 83 (s, 3H), 3,07-2,85 (m, 2H) , 3, 69-3.,58 (m, 1H) , a' . 3;99 (br s, 1H) .
(FAB): 406 (M++l) , 405 (M+)
Příklad 51
Příprava 3a-hydroxy-25-azacoprostanu IR (KBr): 3379 (br), 1068, 1041 cm'1 iKNMR (CDCI3): δ 0,72 (s, 3H, methyl), 0,79-1,00 (m, 6H) , 1,01-2,00 (m, 30H), 2,4-2,63 (m, 7H), 3,53-3,70(m, 1H);
MS-FD, m/e: 389 (M+)
Příklad 52
Příprava 3a,7a-dihydroxy-25-azacoprostanu
Výtěžek 94 % teorie. Teplota tání (systém methano1/ethylether: 196 °C (za rozkladu)
IR (KBr) 3355 (br), 2939, 2867 cm'1
NMR (300 MHz, CDCI3): 0,68 (s, 3H), 0,92 (s, 3H) , 0,96 (d, J=6, 5 Hz, 3H), 2,06-0,85 (m, 27H), 2,22 <J=12,4 Hz, 1H), 2,57 (s, 6H), 2,75-2,42 (m, 2H) , 3,58-3,40 (m, 1H), 3,87 (br. s, 1H) hnoT (FAB) : 406 (M+ + l) , 405 (M+) Přiklad 53
Příprava 3a,7a,12a-trihydroxy-25-azacoprostanu Výtěžek 92 % teorie (pěna).
IR (CHC13): 3613, 3417 (br), 2945 a 2867 cm'
hmot. (FAB): vypočteno pro C2í,H4eNO;, 422,3634 nalezeno 422,3635
Analýza pro Ο2.,Κ47ΝΟ5 . H;O vypočteno: C 71,03 H 11,23 N 3,19 nalezeno: C 70,94 H 10,93 N 2,55
Příklad 54
Příprava 3a,7a-dihydroxy-25-azacoprostanu
Výtěžek 83 % teorie. Teplota táni (systém methano1/methylenchlo rid/ethylether): 195 *C
IR (KBr): 3413 (br), 2935, 2862 cm'1
NMR (300 MHz, CDCI3) : 0,69 (s, 3K), 0,95 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 0,96 (s, 3H), 1,98-0, 95 (m, 27H), 2,02 (br d, J=12,l Hz, 1H) , 2,38 (br s, 8H, CH2N(CH3)2)- a: 3,70 - 3,55 (m, 2H) hmot. (FAB): vypočteno pro 026Η4εΝ0;, 406,3685 nalezeno
406,3697
Přiklad 55
A.
Příprava 3,3-ethy1endioxy-17-p-pentyloxycho1est-5-enu
O
OH (2,3)
Testosteron (14 g, 48 mmol) se smisi s toluenem (1OO ml), ethylenglyko1em (100 ml) a s monohydrátem p-to1uensulfonové kyseliny (1,4 g,7 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem s DeanStarkovým strhávačem po dobu osmi hodin. Zkoncentrováním ve vakuu se získá olej, který se smísí s ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuš! se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií HPLC (jakožto elučního činidla použito systému 15 až 30 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 10,1 g (62 % teorie bezbarvého oleje, kterým je směs 4 : 1 isomerů 2 a 3. iH-NMR
B.
Do baňky, obsahující hydrid draselný (0,79 g, 0,18 mmol) se v prostředí argonu přidá suchý dimethylsulfoxid (20 ml). Směs se opatrně zahřívá až do ukončení vývoje plynu. Do této swměsi se přidá roztok isomerů 2 a 3 (4 g, 12,1 mmol) v suchém tetrahydro* furanu (25 ml). Směs se ochladí na teplotu O ’C a přidá se pentylbromid (2,7 g, 18 mmol) ve formě čisté kapaliny najednou. Mí»» chá se přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se promyji několikrát solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zkoncentruji se za sníženého tlaku až k získání pevné látky, která se čistí bleskovou chromatografii na silikagelu (jakožto elučního činidla použito systému. 1Ό až 50 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 1.,89 g výchozí látky a 1,42 g (55 % teorie) žádaného produktu 4.
iH-NMR
Příklad 56
Příprava 3,3-e thyl endioxy-17p-okty 1 oxycho 1 est-5-enu
Do hydridu sodného (3 g, 76 mmol, 60% olejová disperze), promytého hexany v prostředí argonu se přidá suchý dimethylsulfoxid (50 ml). Směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 ’C až do ukončení vývoje plynu. Směs se ochladí na teplotu 10 °C a přidá se roztok isomerů 2a 3, připravených způsobem podle příkladu 55, odstavec A v suchém tetrahydrofuranu (60 ml). Přidá se oktylbromid (7,34 g, 38 mmol, vedený přes neutrální oxid hlinitý). Chladiči lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou několikrát a vysuší sa síranem hořečnatým, pak se zkoncentruje zá sníženého tlaku, čímž se získá pevná látka, která se chromatografuje na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 10 až 15 % ethylacetátu v hexanech). Tak se získá 1,89 g 3,3ethylendioxy-170-oktyloxycho1est-5-enu (sloučenina číslo 5) ve formě bilé pevné látky. ^-NMR.
Přiklad 57
Příprava 3,3-ethy1endioxy-17 0-(4-methy1penty 1 oxy)cholest-5-enu
Do baňky, obsahující hydrid draselný (2 g, 50,6 mmol) a suchý tetrahydrofuran (20 ml) se v prostředí argonu přidá roztok isoraerů 2 a 3, připravených způsobem podle příkladu 55, odstavec A v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Směs se zředí dimethylformamidem (10 ml), ochladí se na teplotu O C a po kapkách se přidá l-brom-4-methylpantan (8,34 g, 50,6 mmol) a chladicí olázeň' se odstraní. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, do reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje solankou a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá pevná látka, která se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 2,5 až 5 % ethylacetátu v hexanech). Tak se získá 3,65 g (87 % teorie) 3,3-ethylendioxy-17p-(4-methylpentyloxy)cholest-5-enu (sloučenina číslo 6) ve formě pevné látky 1H-NMR, IR, MS, Analýza (pro C2?H44O3) C, Η, N
Příklad 58
Příprava 17p-pentyloxy-4-cholesten-3-onu
(7)
Sloučenina podle příkladu 55, odstavec E, připravená způsobem podle příkladu 55 (4,22 g, 10,5 mmol) se smísí s kyselinou octovou (66 ml), s vodou (30 ml) a s tetrahydrofuranem (50 ml). Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě Θ0 ’C po dobu tří hodin, zkoncentruje se ve vakuu, smísí se s toluenem a opět se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 10 až 15 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 3,6 g výchozí látky a 8,1 g (87 % teorie) 17p-pentyloxy-4-cholesten-2onu (sloučenina číslo 7) ve formě bílé pevné látky.
-H-NMR
Přiklad 59
Příprava 17p-oktyloxy-4-cholesten-3-onu
Sloučenina podle příkladu 56, 3,3-ethy1endioxy-17p-oktyioxycho1est-5-en, připravená způsobem podle přikladu 56, (7,6 g,
17,1 mmol) se smísí s kyselinou octovou (75 ml), s vodou (25 ml) a s tetrahydrofuranem (50ml). Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 ‘C po dobu pěti hodin, zkoncentruje se ve vakuu, smísí se s toluenem a opět se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí bleskovou chromatograf i í na oxidu křemičitém (ja^kožto elučního činidla použito systému 15 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 6 g (87 % teorie) 17f3-okťyloxy-4-cho 1 esten 3-onu (sloučenina číslo 8) ve ormě bezbarvého oleje.
Příklad 60
Příprava 17p-(4-methyI pentyloxy)-4-cholesten-3-onu
17p-(4-MethyIpentyicxy)-4-cholesten-3-on se připravuje v podstatě způsobem podle příkladu 59. Vtěžek je 87 % teorie. iH-NMR, IR, MS, Analýza (pro C^tIí^Os) C, Η, N
Příklad 61
Příprava 4cr-(2-pr ope nyl )-17p-pentyloxycho1estan-3-onu
(1
Amoniak (35 mi se kondenzuje do baňky obsahující kovové lithium (0,2 g, 29 mmol) v prostředí argonu ponořením do lázně suchého ledu a ace-onu. V chlazení se pokračuje za míchání po dobu 10 minut, přidá se suchý tetrahydrofuran (10 ml) a roztok 17p-pentyloxy-4-cnoi esten-3-onu (sloučeniny podle příkladu 58) (3,44 g, 1O mmol) a vody (130 μΐ, 8 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Chladicí lázeň se odstraní a v mícháni se pokračuje po do$u 10 minut. Přidá se isopren (2 ml) a směs se míchá po dobu 5 minut a pak se znova ochladí ma -78 ‘C. Přidá se allylbromid (3,6 g, 30 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu 7 minut, přidá se chlorid amonný (2 g, 37 mmol) a voda (10 ml). Extrahuje se ethylacetátem, vysuši se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 10 až 15 % ethylacetétu v hexanech), čímž se získá 0,94 g (24 % teorie) 4a-(2-propenyl)-17p-pentyioxycho1estan-3-onu (sloučenina číslo 10), ve formě oleje.
iH-NMR
Příklad 62
Příprava 4a-(2-propenyl)-17p-okty1oxycho1estan-3-onu
Amoniak (25 ml) se kondenzuje do baňky obsahující kovové lithium (0,3 g, 44,2 mmol) v prostředí argonu ponořením do lázně suchého ledu a acetonu. V chlazení se pokračuje za micháni po dor bu 10 -minut, přidá se suchý tetrahydrofuran (20 ml) a roztok 17p-oktyloxy-4-cholesten-3-onu (sloučeniny podle přikladu 59) (5,90 g, 15 mmol') a vody (270 pl , 15 mmol) v tetrahydrof uranu (20 ml). Chladicí lázeň se odstraní a v mícháni se pokračuje po dobu 15 minut. Přidá se isopren (2 ml) a směs se míchá po dobu 10 minut a pak se znova ochladí ma -78 =C. Přidá se allylbromid (9,1 g, 75 mmol) a v mícháni se pokračuje po dobu 8 minut, přidá se chlorid amonný (5 g, 94 mmol) a voda (10 ml). Přidá se solanka a extrahuje se ethylacetátem, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čimž se ziská olej, který se čistí preparativní silikagelovou chromatografií HPLC (jakožto elučního činidla použito systému 5 % ethylacetátu v hexanech), čimž se získá 1,72 g (26 % teorie.) 4a-(2-propenyl)-17p-oktyloxycho1estan-3-onu (sloučenina číslo 11), ve formě oleje.
iH-NMR
Přiklad 63
Příprava 4a-(2-propenyl)-17β-(4-methylpentyloxy)cholestan-3-onu
V podstatě stejným způsobem jako podle příkladu 61 se ziská 4a-(2-propenyl)-17β-(4-methy1pentyloxy)cho1estan-3-on ve výtěžku 42 % teorie .
Příklad 64
Příprava (3a, 4a,5a)-17-(penty1oxy)-4-(2-propenyl)androstan-3-o1u
Ίι ( 13 )
Do roztoku 4α-(2-propeny1 )-17f3-pentyl oxycho lestan-3-onu (sloučeniny podle příkladu 61) (400 mg, 1 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se v prostředí argonu při teplotě -78 °C přidá po kapkách K-se1ectrideR (2 ml, 2 mmol, 1 M roztok v tetrahydrofuranu). Chladicí lázeň se odstraní a reakčni směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ochladí se v ledové lázni, přidá se voda (0,18 ml), ethanol (0,68 ml), 30% peroxid vodíku (0,68 ml) a 5N roztok hydroxidu sodného (0,5 ml), zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se smísí s ethylacetátem a solankou. Organická vrstva sé vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (jakožto ělučního činidla použito systému 5 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 196 mg (24 % teorie) (3a4a,5a)-17-(pentyloxy)-4-(2-propenyl)androstan-3-o1u (sloučenina číslo 13), ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 74 až 75 °C. 1H-NMR IR, MS, Analýza (pro C;7H4fc0-·) C, Η, N
Příklad 65
Příprava (3α,4α,5α)-17-(okty1oxy)-4-(2-propeny1)androstan-3-olu
Ίι (14)
Do roztoku 4α-(2-propenyl)-17p-okty1oxycho1estan-3-onu (sloučenina podle příkladu 62) (0,6 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a v ethanolu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá natriumborhydrid (0,1 g, 2,8 mmol). Míchá se po dobu dvou hodin, do reakčni směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková (3 ml) a zkoncentruje se ve vakuu. Získaná pevná látka se rozdělí mezi 2N roztok hydroxidu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí bleskovou chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 10 % hylacetátu v hexanech), čímž se získá 118 mg (20 % teorie) žádoucího isomeru (3a,4a,5a)-17-(oktyloxy)-4-(2-propenyl)androstan-3olu (sloučenina číslo 14) o teplotě táni 57 až 60 C.
Analýza (pro C3OH52O2) C, Η, N
Rovněž se získá 340 mgekvatoriáinlho isomeru, β-olu o teplotě tání 103 až 105 °C.
Analýza (pro C3OH52O2) C, Η, N
Příklad 66
Příprava (3α,4a)-17-[(4-methylpenty1)oxy]-4-(2-propeny1)androstan-3-olu
100
- r
Μ»
Ί ( 15 ) (3α,4α)-17-[(4-Methylpentyl) oxy j-4-(2-propěny1)andros tan-3ol se připravuje v podstatě způsobem podle příkladu 64.Výtěžek je 87 % teorie. Teplota tání je 68 až 71 °C.
1H-NMR, IR, MS, Analýza (pro C26H4SO;) C, Η, N
Příklad 67
Příprava (3α,4a)-17-(3-fenylpropoxy}-4-(2-propeny1)androstan-3-olu
(16)
Smísí se testosteron (22,38 g, 77,6 mmol), imidazol (13,2 g, 194 mmol) a terc.-butyldimethy1si 1y1 (TBS) chlorid (17,6 g, 117 mmol) se suchým dimethylformamidem (150 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidá voda á extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou třikrát a solankou třikrát, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 30,5 g (více ne
101
100 %) sloučeniny číslo 16, které se dále používá bez jakéhokoliv čištění.
(17)
B.
Amoniak (25 ml) se kondenzuje do baňky obsahující kovové lithium (1,2 g, 167 mmol) v prostředí argonu ponořením do lázně suchého ledu a acetonu. Přidá se suchý tetrahydrofuran (50 ml) a v chlazení se pokračuje za míchání po dobu 5 minut, přidá se roztok sloučeniny číslo 16 (30,5 g, 75,9 mmol) a terč.-butano1 (5,7 ml, 61 mmol) v tetrahydrofuranu (125 ml). Chladicí lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje po dobu 5 minut. Přidá se allylbromid (29 g, 239 mmol) a pak isopren (10 ml) a směs se míchá po dobu 30 minut. Do reakční směsi se přidá chlorid amonný (10 g,187 mmol) a voda (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí preparativní silikagelovou chromatografií HPLC (jakožto elučního činidla použito systému 2 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 15,5 g (35 % teorie) sloučeniny číslo 17, ve formě oleje.
iH-NMR
102
(18)
Do roztoku sloučeniny číslo 17 (15 g, 34 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) v prostředí argonu a při teplotě -78 ‘C se přidá po kapkách K-selectrideS (68 ml, 68 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Chladicí lázeň se odstraní a reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladl v ledové lázni, přidá se 5N roztok hydroxidu sodného (15 ml) a 30% peroxid vodíku (15 ml). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se smísí s ethylacetátem a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí preparativní chromatografi i HPLC na silikage lu (jakožto elučního činidla použito systému 5 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 10,57 g (70 % teorie) sloučeniny číslo 18 ve formě bílé pevné látky.
103
\ (19)
D.
Do roztoku sloučeniny číslo 18 (10 g, 22,4 mmol) v methy lenchloridu (50 ml) se přidá 3,4-dihydro-2H-pyran (5,7 g, 67,3 mmol) a pyridinium-p-to1uensulfonát (0,6 g, 2,4 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s tetrahydrofuranem (50 ml) a zpracuje se tetra-n-buty1amoniumfluoridem (112 ml, 112 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu) a michá se při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, smísí se se systémem hexany/ethylacetát (1 : 1) a promyje se několikrát vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí bleskovou chromatografi i HPLG na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 10 až 15 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 9,0 g (97 % teorie) sloučeniny číslo 19 ve. formě oleje. (Případně používanou zkratkou THP se vždy mini tetrahydropyran-4-yi . )
104
\ (20)
E.
Do baňky, obsahující hydrid draselný (96 mg, 2,5 mmol) a suchý tetrahydrofuran (5 ml) se v prostředí argonu přidá roztok součeniny číslo 19 v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se ochladí na teplotu O 'C a zředí se dimethylformamidem (3 ml) před přidáním l-hrom-3-fenylpropanu (0,48 g, 2,5 mmol) jakožto čisté kapaliny přidané najednou. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidá voda a směs Extrakty se promyjí solankou a tlaku. Ziskaný olej se smísí s ky selinou octovou (5 ml), s vodou (2 ml) as tetrahydrofuranem ( ml). Tato směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 ‘C přes noc pak se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí bleskovo chromatografi i HPLC na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidl použito systému 5 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 150 mg (86 % teorie) sloučeniny číslo 20 ve formě pevné látky o tep lote táni 108 až.109 °C.
1H-NMR, IR, MS. (C2iH4.,0;) se extrahuje ethylacetátem. zkoncentrují se za sníženého
105
Příklad 68
Příprava (3α,4α)-17-(feny1methoxy)-4-(2-propeny1)androstan-3-o1u
(21) (3a,4a)-17-(Feny1methoxy)-4-(2-propeny1)androstan-3-o1, (sloučenina číslo 21) se připravuje v podstatě stejným způsobem jako podle přikladu 67. Výtěžek je 62 % teorie. Teplota táni je 146 až 147 °C.
1H-NMR, IR, MS, Analýza (pro C2?H42O2) C, Η, N
Příklad 69
Příprava (3α,4a)-17-[(4,4-dimethy1penty1)oxy]-4-(2-propeny1)androstan-3-oiu
106
(22) (3α,4α)-17-[(4,4-Dimethylpentyl)oxy]-4-(2-propenyl)andros tan-3-ol (sloučenina číslo 22) se připravuje v podstatě stej ným způsobem jako podle příkladu 67. Výtěžek je 90 % teorie. Tep lota tání je 139 až 141 °C.
iH-NMR, IR, MS, Analýza (pro C2°HsoO;) C, Η, N
Přiklad 70
Příprava (3α,4α)-17-(butoxymethy1)-4-(2-propeny1)androstan-3-o1u
OH (24)
107
Brom (18 g, 113 mmol) se přidá po kapkách do roztoku hydroxidu sodného (33,3 g, 832 mmol) ve vodě (300 ml) při teplotě -5 °C. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -5 °C a zředí se studeným (o teplotě 12 *C) dioxanem. Získaný roztok se bezprostředně přidá do míchané směsi progesteronu (20 g, 64 mmol), dioxanu (1,1 litru) a vody (310 ml) při teplotě 8 ’C. Míchá se po dobu čtyř hodin za udržování teploty pod 10 ‘C, směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a přidá se roztok siřičitanu sodného (10 g, 79 mmol) ve vodě (100 ml). Směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodikovou (50 ml), ochladí se na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se zkoncentruji ve vakuu a rozdělí se mezi 1,4 N roztok hydroxidu sodníého (550 ml) a ethylacetát. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji s'e za sníženého tlaku, čímž se získá 17,68 g sloučeniny 24 ve fromě bílé látky (88 % teorie).
ÍH-NMR
Produkt Red-Aia (81 ml, 275 mmol, 3,4 M v toluenu) se přidá po kapkách do roztoku sloučeniny číslo 24 (14,69 g, 46 mmol) v tetrahydrofuranu (500 mg) v prostředí argonu při teplotě O ’C. Chladicí lázeň se odstraní. Míchá se při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a pak se přidá po kapkách IN kyselina chlorovodíková (600 ml). Směs se několikrát extrahuje ethylacetátem a extrakt se zkonctruje za sníženého tlaku, čímž se získá 13,64 g (98 % teorie) sloučeniny číslo 25 ve formě pevné látky.
iH-NMR
108
c.
OH
Do směsi sloučeniny čislo 25 (13,3 g, 44 mmol) a chloroformu (500 ml) se přidá oxid manganičitý (66,5 g, 0,74 mol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zkoncentruje na polovinu svého původního objemu za sníženého tlaku za použití vodní lázně o teplotě 55 *C. Směs se zfiltruje vrstvou celitu as zkoncentruje se, čímž se získá 13,3 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny čislo 26.
’· H/NMR
Sloučenina číslo 26 (13,3 g, 44 mmol), imidazol (7,48 g
110 mmol) a terc.-butyldimethylsilyl (TBS)chlorid (10 g, 66 mmolj se smíchají v suchém dimethylformamidu (30 ml) a míchají se při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Do reakční směsi se přidá vor da a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou a třikrát solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 17 g oleje
109
Tento materiál se čistí bleskovou chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 5 až 30 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 10,42 g (57 % teorie sloučeniny čislo 27 ve formě oleje, který stáním vykrystaluje.
iH-NMR
(28)
E.
Amoniak (25 ml) se kondenzuje do baňky obsahující kovové lithium (0,42 g, 61,3 mmol) v prostředí argonu ponořením do lázně suchého ledu a acetonu. V chlazení se pokračuje za míchání po dobu 10 minut a přidá se suchý tetrahydrofuran (20 ml) a roztok sloučeniny číslo 27 (10,2 g, 24,5 mmol) a terč.-butano1 (1,4 ml, 14,7 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Chladicí lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje po dobu 10 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se isopren (5 ml) a směs se míchá po dobu 10 minut. Do reakční směsi se přidá allylbromid (8,9 g, 74 mmol). V míchání se pokračuje po dobu 15 minut a přidá se chlorid amonný (10 g, 187 mmol) a voda a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí bleško110 vou chromatografií na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 2,5 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá
2,14 g (19 % teorie) sloučeniny číslo 2S, ve formě oleje, iH-NMR
OTBS (29)
F.
(3α,4a)-17-[[[(1,1-dimethy1ethy1)dimethylsi1yl]oxy]methyl]-4-(2propenyl)androstan-3-o1
Do roztoku sloučeniny číslo 28 (2 g, 4,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) v prostředí argonu a při teplotě -78 'C £e přidá po kapkách K-se1ectrideR (2 ml, 2 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Chladiči lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 36 hodin. Reakční směs se ochladí v ledové lázni, přidá se 5N roztok hydroxidu sodného (3 ml) a 3Ó% peroxid vodíku (3 ml). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zkoncentruje . za -sníženého tlaku a zbytek se smísí s ethylacetátem a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 5 % ethylacetátu v hexanech), čímž
111 se získá 1,09 g (54 % teorie) sloučeniny číslo 29 ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 160 až 161 ’C.
\ (30)
G.
Do roztoku sloučeniny číslo 29 (1 g, 2,2 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se přidá 3,4-dihydro-2H-pyran (0,6 g, 6,6 mmol) a pyridinium-p-toluensulfonát (55 mg, 0,22 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s tetrahydrofuranem (25 ml) a zpracuje se tetra-n-butylamoniumf1uoridem (11 ml, 11 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, smísí se se systémem hexany/ethy1acetát (1:1) a promyje se několikrát vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá olej, který se čistí bleskovou chromatografií HPLC na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 10 až 15 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 0,9 g (95 % teorie) sloučeniny číslo 30 ve formě oleje. 1H-NMR
112
OC4H9
(31)
Η.
Do baňky, obsahující hydrid draselný (0,19 g, 4,75 mmol) a suchý tetrahydrofuran (5 ml) se v prostředí argonu přidá roztok součeniny číslo 30 v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se ochladí na teplotu O °C a přidá se butylbromid (0,64 g, 4,6 mmol) jakožto čistá kapalina přidaná najednou. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Do reakčni směsi se přidá solanka a směs se Extrakty se promyji solankou, vysuší extrahuje ethylacetátem se síranem hořečnatým zkoncentrují se za sníženého tlaku. Získaný olej se se čisii bleskovou chromatografií H?LC na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 2,5 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 355 mg (81 % teorie) sloučeniny číslo 31.
113
(33)
I.
(3α,4a)-17-(butoxymethyl)-4-(2-propenyl)androstan-3-o1
Sloučenina číslo 31 (300 mg, 0,6 mmol) jakožto meziprodukt se smísí s kyselinou octovou (4 ml), s vodou (1 ml) a s tetrahydrofuranem (1 ml). Směs se zahříváním udržuije na teplotě 60 *C po dobu čtyř hodin a pak se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí bleskovou chromatografii na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 1 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 198 mg (82 % teorie) sloučeniny číslo 33 ve formě pevné látky o teplotě tání 96 až 98 'C.
iH-NMR IR, MS, Analýza (pro C—H^O; . 0,22 H20) C, Η, N
Příklad 71
Příprava (3α,4α)-17-[(hepty1oxy)methy1]-4-(2-propenyl)androstan3-o I u .
114
O-C7H15
A.
(32)
Do baňky, obsahující hydrid draselný (0,19 g, 4,75 mmol) a suchý tetrahydrofuran (1O ml) se sloučeniny čislo 30, připravené stávec A až G, v tetrahydrofuranu (10 mi). Směs se ochladí na teplotu O ’C, směs se zředí dimethylformamidem (5 ml) a přidá se heptylbromid (0,83 g, 4,6 mmol) ve formě čisté kapaliny najednou. Chladicí lázeň se odstraní. Míchá se po dobu 48 hodin při teplotě okoli. Do reakčni směsi se vlije solanka a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyji solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zkoncentrují se za sníženého tlaku. Získaný olej se čisti bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 2,5 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 436 mg (92 % teorie) sloučeniny číslo 32.
v prostředí argonu přidá roztok způsobem podle přikladu 70, od115
O-C7H15
(34)
B.
(3α,4α)-17-[(heptyloxy)methy1]-4-(2-propenyl)androstan-3-o1u
Sloučenina čislo 32 (330 mg, 0,63 mmol) jakožto meziprodukt se smísí s kyselinou octovou (4 ml), s vodou (1 ml) as tetrahydrofuranem (2 ml). Směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu čtyř hodin a pak se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí bleskovou chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 1 až 5 % ethylacetétu v hexanech), čímž se získá 238 mg (86 % teorie) sloučeniny číslo 34 ve formě pevné látky o teplotě tání 62 až 64 °C.
iH-NMR, IR, MS, Analýza (pro C3OH3;O;.) C, Η, N
Příklad 72
Příprava 4a-4-(2-propenyl)cholestan-3-onu
116
(36)
4α-4-(2-Propenyl)cho1 estan-3-on se připravuje v podstat způsobem podle příkladu 67, odstavec B z 4-cho1 esten-3-onu jakož to výchozí látky. Výtěžek je 16 % teorie.
iH-NMR, IR, MS, Analýza (pro C30H5002) C, Η, N
Příklad 73
Příprava 4a-2-(hydroxymethylen)-4-(2-propenyl )cho1estan-3-onu
(37)
117
Do hydridu .sodného (1,6 g, 41 mmol, 60¾ olejová disperze), promytého hexany v prostředí argonu se přidá toluen (50 ml). Do směsi se přidá roztok 4a-4-(2-propenyl)cholestan-3-onu, sloučeniny podle příkladu 72, (3,5 g, 8,2 mmol) v toluenu (50 ml) a ethylformát (5,6 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se voda (5 ml). Do reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým, pak se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 3,6 g (97 % teorie) sloučeniny číslo 37 ve formě oleje, který stáním vykrystaluje. Teplota tání je 84 až 94 *C.
iH-NMR.
Příklad 74
Příprava (4a)-2-(4-morfo 1 inyl methylen)-4-(2-propenyl)cho1estan3-onu
H
H (38)
Morfolin (1,8 g, 20,5 mmol) se přidá do roztoku 4a-2-(hydro118 xymethylen)-4-(2-propeny1)cho1estan-3-onu sloučeniny podle příkladu 73 (3,1 g, 6,8 mmol) v ethanolu (30 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakčni směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a čistí se bleskovou chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito systému 1 až 5 % methanoiu ve chloroformu). Výtěžek je 3 g (84 % teorie) sloučeniny čislo 38 ve formě pěny.
iH-NMR, IR, MS
Příklad 75
Po kapkách se přidá 10 ml roztoku 4-cholesten-4-onu (500 mg/ 1,40 mmol) v suchém tetrahydrofuranu do 10 ml roztoku NaN(TMS)i2 (1,69 ml, 1M v tetrahydrofuranu) při teplotě -78 ’C v prostředí argonu a získaný žlutý roztok se míchá po dobu 45 minut a pak se zpracovává roztokem allyljodidu (283 ml, 2,60 mmol). Směs se michá při teplotě -78 *C po dobu šesti hodin a pak se pomalu zahřívá na teplotu okolí. Přidá se kyselina octová (0,5 ml) a ethylacetát (30 ml) do směsi a pak nasycený vodný roztok chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se zísjká olejovitý zbytek, který se podrobuje bleskové chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito gradientu 2 až 10 % ethylacetátu v hexanech), Čimž se získá 422 mg (76 % teorie) (2cx)-2-(2-propenyl )-4-cho 1 est-4-en-3-onu ve formě oleje.
119
IR (CHCLs) 2933 a 1673 m-i !h NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.72 (3H, s) , 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.20 (3H, s), 0.75-1.70 (20H, m), 1.78-1.91 (2H, m) , 1.982.14 (3H, m), 2.20-2.48 (3H, m) , 2.68-2.77 (1H, m), 5.025.10 (2H, m), 5.72 (1H, d, J = 1.0Hz), and 5.75-5.88 (1H, m) ; :
FDMS: 424 (M+)
Analýza pro CsoHígO
vypočteno: C 84,84 H 11,39
nalezeno: c 84,64 H 11,53
Příklad 76
Příprava (2a,
5a)-2-(2—propeny1)-4-cho1estan-3—onu
Lithiové třísky (24,6 mg, 3,54 mmol) a sklem povlečená míchací' tyčinka se vnesou do plamenem vysušené třihrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené chladičem se suchým ledem v prostředí argonu. V baňce se shromáždí 30 ml kapalného amoniaku při teplotě -78 °C, čímž se ziská temně modrý roztok a pak se přidá suchý tetrahydrof uran (15 'ml),. Do temně modrého roztoku se po kapkách přidá 15 ml roztoku (2a)-2-(2-propenyl)-4-cholest-4-en-3-onu (430 mg, 1,01 mmol) a terč.-butano1 (95,2 ml, 1,01 mmol) v suchém tetrahydrofuranu. Když je přidávání hotovo, míchá se získaný modrý roztok po dobu 5 minut a pak se odbarví několika kapkami
120
1,3-pentadienu. Pečlivě se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného do bílé suspenze, chladicí lázeň se odstraní a směs se nechá ohřát na teplotu okolí. Přidá se pevný chlorid sodný k nasyceni vodné vrstvy a směs se extrahuje ethylacetátem (30 ml), organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se, čímž se získá olejovitý zbytek. Po bleskové chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito gradientu 50 až 100 % toluenu v hexanu), se získá 407 mg (94 % teorie) (2a, 5a)-2-(2-propenyl)-4-cholestan-3-onu ve formě oleje. IR (čistý) 2929 a 1711 cm-i
300 MHz 1H NMR (CDCI3, ppm) 6 0,69 (3H, s), 0,88 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,06 (3H, s), 0,70 - 2,15 (29H, m), 2,29 - 2,50 ( 2H, m), 2,52 -2,62 (1H, m), 4,99 - 5,06 (2H, m), 5,71 - 5,86 (1H, m)
FDMS: 427 (M+)
Analýza pro C30H50O vypočteno: C 84,44 H 11,81 nalezeno: C 84,72 H 11,68
Přiklad 77
Příprava (2a,3a,5a)-2-(2-propenyl)-4-cholestan-3-olu
Tento přiklad objasňuje způsob obecného vzorce I, majících v poloze 2 sterolového jádra.
přípravy sloučenin podle vynálezu farmaceuticky aktivní substitueht
121
K-Selectride (23,6 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu) se přidá do míchaného roztoku (2a, 5a)-2-(2-propenyl)-4-cholestan-3-onu (5,03 g, 11,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) v prostřea reakční směs se míchá při teplotě
Nadbytek K-selectrídu se pečlivě odstroztok se postupně zpracovává 5N roztodi argonu při teplotě -78 °C O °C po dobu jedné hodiny raní methanolem (5 ml) a kem hydroxidu sodného (14,1 ml, 70,8 mmmol) a 30% peroxidem vodíku (7,20 ml, 70,8 mmol). míchá po dobu čtyř hodin lacetát (100 ml) a směs sodného (20
Chladicí lázeň se odstraní a roztok se Přidá se kyselina octová (5 ml) a ethyse promyje nasyceným roztokem chloridu ml x 2) vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito gradientu 40 % až 100 % toluenu v hexanu), čímž se získá 3,92 mg (77 % teorie) (2a3a, 5a)-2—(2-propeny1)-4-cho1 estan-3-o1u, který se překrystaluje ze systému ethylether/methylkyanid. Teplota tání je 72 až 73,5 *C. IR (KBr) 3376 a 2931 cm~ 300 MHz iH NMR (CDC13, ppm) 6 0,65 (3H, s), 0,88 (6H, d, J = 6,6
Hz), 0,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,06 (3H, s), 0,99 (3H, s), 0,642,02 (27H, m), 2,11 (IH, dd, J = 14,0 a 3,6 Hz), 2,28 - 2,41 (2H, m) , 2,50 -2,64 (IH, m), 3,22 (IH, dd, J = 14,0 a 5,0 Hz), 6,90 7,00 (2H, m), 7,07 - 7,15 (2H, m)
FDMS: 429 (M*+ 1)
Analýza pro C30H5-0 vypočteno: C 84,04 H 12,22 nalezeno: C 83,97 H 12,40
Příklad 78
Příprava (2a,5a)-2-[(4-fi uor fenyl)methyl]-4-cho1 estan-3-onu F
O
122
Po kapkách se přidá NaN(TMS): (i, £3 ml, 1M v tetrahydrofuranu) do míchaného roztoku 5a-cho1 estan-3-onu (545 mg, 1,41 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě -78 cC v prostředí argonu a získaná suspenze se míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se 5 ml tetrahydrofuranového rozteku, obsahujícího, 4-f 1 uorbenzyljodid (499 mg, 2,11 mmol). Suspenze se míchá po dobu dvanáct hodin při teplotě -78 ‘C a nechá se ohřát na teplotu místnosti-Přidá Pe kyselina octová (0,5 mi) a ethyiacetát (30 ml) a směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml x 2) vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií ne oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito gradientu 50 % až 100 % toluenu v hexanu), čímž se získá 424 mg (61 % teorie) (2σ,5a)-2-[(4-fiuorfenyl)methyl]-4cho1 estan-3-onu ve formě bílé pevné látky, která se překrystalu ze systému ethy1ether/methyikyanid. Teplota tání je 131 až Γ32 je , 5 ’C.
IR (CHC13) 2928, 1712, 1509 a 1217 cm-1
1h NMR (CDCI3, 300MHz) δ 0.65 (3H, s), Ο·θθ (6H, d, J = 6.6Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.99 (3H, s), 0.64-2.02 (27H, m), 2.10 (1H, dd, J = 14.0 and 3.6Kz), 2.28-2.41 (2H, m), 2.50-2.64 (1H, m) , 3.22 (1H, dd, J = 14.0 and 5.0Hz), 6.90-7.00 (2H, m) and 7.07-7.15 (2H, m);
FDMS: 495 (M* + 1) Analýza pro C34H51FO vypočteno: C 82,54 nalezeno: O 82,80
H 10,39 H 10,65
Způsobem podle příkladu 77 79 .
se připraví
Sioucenins podle př í kl a·· iu
Přiklad 79
Tento příklad objasňuje způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, majících farmaceuticky aktivní substituent v poloze 2 sterolového jádra.
123
Příprava (2α, 3α, 5a)-2-[(4-fluorfeny'i ) methyl ] -4-cho lestan-3-olu
(2α,3α,5α)-2-[(4-F1uorfenyi)methyl]-4-cho1estan-3-on (213 mg, 0,431 mmol), K-selectride (647 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu), 5N roztok hydroxidu sodného (388 ml, 1,94 mmol) a 30% peroxid vodíku (198 ml, 1,94 mmol) poskytuje 156 mg (73 % teorie) (2α,3α,5a)-2-[(4-f1uorfenyl)methyl]-4-cho1estan-3-o1u ve formě bílé pevné látky, která se překrystaluje ze systému ethylethermethylkyanid. Teplota tání je 148,5 až 150,5 ’C.
IR (KBr) 3622, 2931, 2869, 1509 cm<
ΣΗ NMR (CDCI3, 300MHz) 5 0.65 (3H, s), 0.76 (3H, s), 0.88 (6H, d, J = 6.6Hz), 0.91 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.90-1.90 (30H, irt) ,
1.97 (1H, br d, J = 11.9Hz), 2.49 (1H, dd, J = 13.5 and 6.6Hz), 2.68 (1H, dd, J = 13.5 and 8.6Hz), 3.71 (1H, s), 6.90-7.02 (2H, m) and 7.10-7.20 (2H, m);
FDMS : 497 (M++ 1)
Analýza pro C;4H;;.FO vypočteno: C 82,20 H 10,75 nalezeno: C 82,33 H 10,93
Přiklad 80
Příprava (3β,4α,5αζ20β)r4-{2-propenyl)chol estan-3-o1u ·
124
Směs 10 g (0,0235 mol) 4σ-4-(2-propenyl)-4-choi estan-3-οημ, 4,4 g (0,117 mol) borhydridu sodného, 25 ml methanolu a 50 ml tetrahydrofuranu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 50% vodná kyselina octová. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a přidá s ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Surová směs isomerů Se oddělí a čistí se preprarativní chromatografi i (jakožto elučního činidla použito gradientu O až 10 % ethylacetátu v hexanech). Vytvoří se dva hlavní produkty (3α, 4a, 5a)-4-(2-propenyl )-cholestai)3-ol a (3β,4σ,5α,20β)-4-(2-propenyl)cho1estan-3-o1. Dvě frakce, obsahující (3β,4α,5σ,20β)-4-(2-propenyl)cho1 estan-3-o1 se spojí a isoluje se 7,2 g (3β,4α,5α,20β)-4-(2-propenyl)cho1estan-3-o1u. M.S. (PD)MH- = 429
Analýza pro CscHjiO vypočteno: 0 84,04 nalezeno: C 84,20 iH NMR (CDCI;, ppm) < -H;C=CH), 5,79 a 5,95
H 12,23 H 12,04 i 3,25 (m, 1H, H-COH), 4,98 (m , 1H , -HC=CH _ ) ,
- 5,15 (m, 2Ή
Přiklad 81
Příprava N-[(3α,4α,5α,20β)-4-(2-propenyi)cho1 estan-3-61]acetamidd
125
Smísí se 3,0 g (6,79 mmol) směsi (3α,4σ,5a,20β)-4-(2-propenyl )cho1estan-3-aminu a (3β,4a,5a,20β)-4-(2-propenyl)cho1estan-3aminu s 1,6 ml (17,0 mmol) acetanhydridu, 3,5 ml (33,9 mmol) pyridinu a 40 ml toluenu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí preparativní chromatografií HPLC (jakožto elučního činidla použito gradientu 15 až 50 % ethylacetátu v hexanech). Správný acetamidový isomer (LYO6873) se izoluje ve výtěžku 1,38 g M.S. (FD)MH- = 470 iH NMR (CDClppm) δ 2,01 (s, 3H, H5C-C0N), 4,18 (br s, 1H,
H-CNH), 4,92 - 5,01 (m, 2H, -K;C=CH), 5,79 a 5,95 (m, 1H,-HC=CH2)
Příklad 82
Příprava (3a,4a,5a)-3-[[(1,1-áimethy1ethy 1) áimethy1si i yl]oxy]-4-(2propeny1)cho1 estanu
126
Směs 3,0 g (3α,4σ,5a)-4-(2-propenyi)choi estan-3-oiu (7,0 mmol) a 1,3 g terc.-butyldimethy1si iylchl oridu (3,5 mmol) a 0,57
CD g imidazolu (8,5 mmol) ve 20 rnl dimethyiformamidu se míchá po dobu deseti hodin při teplotě místnosti. Reakční produkt se vlije do 75 ml vody a extrahuje se diethy1etherem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej. Olej se rozpustí ve 100 ml hexanu a zfiltruje se přes vrst-í· vu silikagelu a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 3,34 g (88,8 % teorie) (3α, 4α, 5a)-3-[[(1,1-dimethy1 ethyl)dimethyi sily! ] oxy] -4-(2-propenyl)cho1 estanu.
M.S. (FD)MH’ = 543 Analýza pro CjsH;, 6OSi
vypočteno: C 79,90 H 1 2 , . 53
nalezeno : C 79,63 H 12, . 25
1H NMR' (CDCi 0 > ppm) 5 0,0 (m, 5H, (CH=);-Si)
0,39 (s, 9H, (CH3)jC-Si)
Příklad 83
Příprava (3α,4α,5a)-3-[[(1,1-dime thy1ethyi)dimethy1si1y1]oxy]-4(2-propenyl)cho1 estsn-4-aceta 1dehyáu
127
Ozon se probublává roztokem 20 g (3a,4a,5a)-3-[[(l,l-dimethy1ethy1)dimethylsi 1y1]oxy]-4-(2-propenyl )choiestanu (36,6 mmo1) v methylenchloridu při teplotě -79 'C až do získání temně purpurové reakční směsi. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Reakční směsí se probublává dusík až po rozplynutí barvy a do reakční směsi se přidá 24 g trifenylfosfin (92,2 mmol). Směs se míchá přes noc a chladicí lázeň se odstraní. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a surový produkt se čistí preparativní HPLC (jakožto elučního činidla použito 5 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 15,5 g (77,5 %) (3α,4α,5α)-3-[[(1,1dimethylethyl)dimethyisi 1yl]oxy]-4-(2- propeny1)cholestan-4-acetaldehydu.
M.S. (FD)MH* = 545
Analýza pro CjíH^O^Sí vypočteno: C 77,14 H nalezeno: C 77,34 H
1H NMR (CDC1=, ppm) & 9,81
11,84
11,91 ( S , 1H , rí—C=0)
Příklad 84
Příprava (3a,4a,5a)-4-(3,3-dif1uor-2-propěny1)-3-[[(l,1-di methylethyi)dimethyi si1yl]oxy]cho1estanu
Λ
128
Γ
Do chlazeného roztoku (teplota -78 ‘C) 0,70 g difiuormethyidifenylfosfinoxidu (3,5 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá po kapkách 2,4 ml 1,6 M roztoku butyllithie v hexanech. Reakční směs se michá po dobu 15 minut. Do reakční směsi se přidá po kpakách roztok (3α,4α,5a)-3-[[(1,1-dime thy1 ethyl)dimethyls i 1yl]oxy]cho1estan-4-acetaldehydu (3,15 mol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin a přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného. Produkt se extrahuje diethyletherem a organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se, čimž se získá olej. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (jakožto elučního činidla použito 5 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 120 mg (3α,4a,5a)-4-(3,3-difiuor-2-prcpeny 1 )-3-[[(1,1-dime thyi ethyl)dimethyis i 1yl]oxy]choi estanu.
M.S. (FD)KH* = 576 '
1H NMR (CDCI3, ppm) 5 3,93 (s, 1H, H-COTBS) , 4,08 - 4,21 (m, 1H,
H-C=CF:)
Příklad 85
Pří pr ava (3α,4α,5a, 2Op)-4-(3,3-dífluor-2-propeny! )cholestan-3-olu
129
Do roztoku ÍOO mg (3σ, 4α, 5α)-4-(3,3-dif luor-2-propenyl )'-3[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsi1yl]oxy]cho1estanu v 10 ml methylenchloridu se přidá 1 mi bortrif1uoridetherátu. Roztok se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, zbytek se rozpustí v diethyletheru a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oreganická vrstva se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií (jakožto elučního činidla použito systému 10 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 81 mg (3a,4a,5a,2Op)-4-(3,3-difluor-2-propenyl)cholestan-3-olu.
H 11,85 H 11,07
3,91 (s, 1H, H-COK), 4,12 - 3,21 (m, 1H,
M.S. (FD)MH+ = 465 Analýza pro C3cH;oF;O vypočteno: C 77,53 nalezeno: C 77,77
2H NMR (CDC1;, ’ ppm) 6 H-C=CF:)
Příklad 86
Příprava (3α,4α,5α,20β)-4-(2-propeny1)choiestan-3-aminu
130
Směs 4,0 g (4α,. 5α)-4-(2-propeny 1 )cho 1 estan-3-oniu (9,37 mmol), 7,2 g ootanu amonného (93,7 mmol), 3,3 g kyanoborhydridu sodného (52,6 mmol), 0,3 nm molekulových sít, 25 ml methanolu a 50 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 10 hodin pří teplotě místnosti. Reakční směs se vlije na Fullerovu hlinku a filtrát se zkcncent— ruje ve vakuu. Zbytek se vyjme do 5% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se diethyi etherem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Produkt se čistí chromatografií (jakožto ©lučního činidla použito systému 9 : 1 dichlořmethan/methano1), čímž se získá (3α,4α5α,20β)-4-(2propenyl)cho1 estan-3-aminu.
M.S. (FD)MH+ = 428
Analýza pro c =. ?Hf
vypočteno: c 84,24 H 12,49 N 3,27
nalezeno: c 84,02 H 12,48 N 3,14
NMR (CDC1 : , ppm) 6 3,62 (br s , 1H, H· -CNH;)
Příklad S~
Příprava (3a,4a,5a,20β) -4-propy 1 cho i esx.an-3-o i u
131
Směs 2 σ (3α,4α,5α)-4-(2-propeny1)choi estan-3-oiu (4,67 mmol) a 0,320 g 5% palladia na uhlí ve 100 ml ethylacetátu se podrobuje působení vodíku za tlaku 414 kPa při teplotě místnosti po dobu osmi hodin. Filtrací reakčni směsí Fullerovou hlinkou a odpařením se získá 1,54 g (3a,4a,5a,2G£)-4-propylcholestan-3-olu. M.S. (FD) MH+ = 430
Analýza pro C= vypočteno: C nalezeno: C
1H NMR (CDC13,
H< }0
83,65 H 12,64 o 3,80 K 12,62 ppm) δ 3,62 ( s, 1H, H-COH)
Příklad 88
Příprava (4a,5a)-4-(2-methy1-2-propeny!)cholestan-3-onu
i
132 vypočteno;
na.ezeno:
Tento přiklad dokládá způsob přípravy v poloze 3 ketonů užitečného jakožto meziproduktu pro přípravu sloučenin podlé vynálezu obecného vzorce 1.
Lithiové třísky (32,5 mg, 4,63 mmol) a sklem povlečená mí-!chací tyčinka se vnesou do plamenem vysušené tříhrdié baňky s kulatým dnem, vybavené chladičem se suchým ledem v prostřed! argonu. V baňce se shromáždí 40 ml kapalného amoniaku při teplotě -73 ‘C, čímž se získá temně modrý roztok a pak se přidá suchý tetrahydrofuran (25 ml). Do temně modrého roztoku se po kapkách přidá 15 mi roztoku (+)-4-ohcies+en-3-onu (600 mg, 1,56 mmol) a terc.butanoi (0,147 mi, 1,56 mmol) v suchém tetrahydrofuranu. Když je přidávání hotovo, míchá se získaný modrý roztok po dobu 5 minut a pak se odbarví několika kapkami 1,3-pentadienu. Přidá se methalr lyijodid (0,480 mi, 4,67 mmol) do bílé suspenze a získaná směs se míchá pc dobu tří hodin při teplotě -78 ‘0. Pečlivě se přidá methano i (1 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného (10 ml) do biié suspenze. Chladicí lázeň se odstraní za odpaření amoniaku a směs 3e nechá ohřát na teplotu okolí. Přidá se 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného do směsi a směs se extrahuje ethyiacexátem (30 ml)x 2, organické vrstvy se spojí, promyji se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 mi), vysuší se síranem hořečnatým, zfíltrují se a zkoncentruji se. Po bleskové chromatografii na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito gradientu 4 až 6 % ethylacetátu v hexanu), se získá 212 mg (31 % teorie) (4a,5a)-4-(2-methyl-2-prcpenyl)cholestan-3-onu ve formě bílé pevné látky, která se překrystaiuje ze systému diethylether/ methyikyanid. Teplota tári 104 O až 105 5 ‘C.
IR (KBr) 2950 a 1712 cir.
PDM5: 440 (M*)
Ana 1 y z a pr o C ; - H „ ; O
034,43 Η 1I,39 C 3 4 4 '3 Η 11 3
Příklad 3Příprava (2a,3a,5a)-4-(2-methyi-2-propenyl)choIestan-3-o1u
133
K-Selectride (0,368 mi, 1M ro2tok v tetrahydrofuranu.) se přidá do míchaného roztoku (4a)-4-(2-methyl-2-propeny1)cho1estan-3-onu (108 mg, 0,245 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) v prostředí argonu při teplotě' -78 'C a vzniklý žlutý roztok se míchá při teplotě O ’C po dobu jedné hodiny. Nadbytek K-selectridu se pečlivě odstraní methanolem (0,5 ml) a roztok se postupně zpracovává 5N roztokem hydroxidu sodného (0,220 ml, 1,10 mmmol) a 30% peroxidem vodíku (0,113 mi, 1,10 mmol). Chladicí lázeň se odstraní a roztok se míchá po dobu dvou hodin. Přidá se polonasycený vodný roztok chloridu sodného (10 ml) a ethylacetát (30 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml x 2), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito gradientu 4 % až 8 % ethylacetátu v hexanu), čímž se získá 85,5 mg (79 % teorie) (2a,3a,5a)4-(2-methy1-2-propeny1)cho1 estan-3-oiu, který se překrystaluje ze systému ethylether/methylkyanid. Teplota tání je 129 až 130,5 ‘C. IR (KBr) 3581 a 2937 cm~2
300 MHz :H NMR (CDCl=, ppm) 6 0,66 (3H, s), 0,88 (6H, d, J - 6,6
Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,73 (3H, s), 0,65 —
2,05 (32H, m), 2,2© (1H, dd, J = 1-3-,3 a 4,3 Hz), 3,79 <1H, br s),
4,78 (1H, s), 4,81 (1H, s)
FDMS: 443 (M- + 1)
Analýza pro
134
vypoč tenc : C 64,09 H 12,29
nalez eno : C 83,35 H 12,06
Způsobem podle shora uvedeného přikladu 88 se připravuj e
(4α,5α)—4—(2—chlor—2—propenyi)cho1eszan-3—on podle příkladu 90.
Příklad 90
Příprava (4a,5a)-4-(2-chlor-2-propenyi)cho1estsn-3-cnu
Tento příklad dokládá způsob přípravy v poloze 3 ketonu pro přípravu sloučenin podle mmol), systém kapalný a4,68 užitečného jakožto meziproduktu vynálezu obecného vzorce I.
Lithiové třísky (32,5 mg, moniak (30 ml)/tetrahydrofuran (30 ml), ( + )-4-cho1 esten-3-on (600 mg, 1,56 mmol) a terč.-butano1 (0,147 ml, 1,56 mmol), 1,3-pentadien (několik kapek) a 2-chloral 1yljodid (0,500 ml) poskytují 377 mg (4α,5a)-4-(2-chlor-2-propenyl)cho1 estan-3-onu ve formě bílé pevné látky po míchání při teplotě -78 °C po dobu 6,5 hodin a po oddělení bleskovou chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto élučniho činidla použito gradientu 4 až 6 % ethylacetátu v hexanu) a po překřyšta1ování ze systému diethyiether/methylkyanid. Teplota o a ni 10 7 , u* sz 109 C.
IR 300 (KBr) 294, 1714, MHz :H NMR (CDC1 1639 a 1467 3 , ppm) <5 0, cm : ,69 (3 H, s ) , 0,68 (6H, d, J = 6,6
Hz ) , 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,11 (3H, s) , 0,70-1,65 (22H, m),
135
1,65 - 1,90 (3H, m) 1,95 - 2,12 (2H, m), 2, 32 - 2, 68 (4H, m)
2,92 (1H, dd, J = 15,0 a 7, 0 Hz), 5,19 (1H, s) , 5,22 (1H, s)
FDMS: 460 (M- , 3SC1) a 462 (M*, 37C1)
Analýza pro C30H40CIO
vypočteno: C 78,13 H 10, 71
nalezeno: C 77,99 H 10,42
Způsobem podle shora uvedeného příkladu 89 se připravuje
(3α,4α,5α)-4-(2-chlor-2-propeny1)cho1estan-3-o 1 podle příkladu 91
Příklad 91
Příprava (3α,4a,5a)-4-(2-chlor-2-propenyl)cho1estan-3-o1u
K-Selectride (0,586 rai, 1M roztok v tetrahydrofuranu), (4a)-4(2-chlor-2-propeny1)cho1 estan-3-on (180 mg, 0,390 mmol), tetrahydrofuran (5 ml), methanol (0,15 ml), 5N roztok hydroxidu sodného (0,352 ml, 1,76 mmmo1) a 30% peroxid vodíku (0,179 ml, 1,76 mmol) poskytují (3α,4α,5a)-4-(2-chlor-2-propenyl)cholestan-3-ol ve formě bílé pevné látky po bleskové chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto elučního. činidla použito gradientu 60 % až 100 % toluenu v hexanu) a po se překrystalování ze systému ethylether/methylkyanid.-Teplota tání je 130 sž 131,5 ;C.
IR (KBr) 3599, 3497 a 2933 cm-i
300 MHz 1H NMR (CDC1;, ppm) 6 0,67 (3H, s), 0,86 (3K, s), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3H, d, J =
136
6,5 Hz), 0,70 - 1,90 (3OH, m), 1,98 (1H, br d, J = 12,2 Hz) (1H, dd, J = 13,9 a 10,6 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 13,9 a 4,7 Hz),
3,91 -3,93 (1K, m) , 5,23 (2H, s)
FDMS: 462 (M’, 3 ÍCl ) a 464 (M-, SOI)
Analýza pro C= 1 K j 4 0
vypočteno: C 84,09 K 12,29
nalezeno: 0 8 3,35 n 1 2,06
Způsobem podle shora uvedeného
(3α,5a)-4-(2-brom-2-propenyi)cho1 estan-3-on podle přikladu 92.
Příklad 92
Příprava (3a,5a)-4-(2-brom-2-propenyl)cho1estan-3-onu
Tento příklad dokládá způsob přípravy v poloze 3 ketonu, užitečného jakožto meziproduktu pro přípravu sloučenin podle vynáiézu obecného vžorc.e I .
Lithiové třísky (32,5 niak (.35 mi ) / te tr ahydr o fur e.n mg, 4,68 mmoi), systém kapalný amo(35 ml), ( + )-4-cho1 esten-3-on (600 mg, 1,56 mmol), terč.-butano1 (0,147 mi, 1,56 mmol), 1,3-pentadien (několik kapek) a 2-bromal·iyibrcmid (0,484 mi) poskytuji
137
70,0 mg (8,θ % teorie) (4α,5α)-4-(2-brom-2-propenyl)cho1 estan-3onu ve formě bílé pevné látky po míchání při teplotě -78 'C po dobu 6 hodin a po bleskové chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito gradientu 4 až 6 % ethylacetátu v hexanu) a po překrystalování ze systému diethyiether/methylkyanid.
300 MHz •-H NMR (CDCl3, ppm) Ó 0,89 (3H, s), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,ó Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, s), 0,65-1,90 (25H, m), 1,95 - 2,10 (2H, m), 2,30 - 2,70 (4H, m) 3,01 (1H, dd, J = 15,0 a 7,0 Hz), 5,43 (1K, 5), 5,22 (1H, s)
Způsobem podle shora uvedeného příkladu 89 se připravuje (3a,4a,5a)-4-(2-brom-2-propenyl)cho1 estan-3-oI podie příkladu 93.
Příklad 93
Příprava (3α,4a,5a)-4-(2-brom-2-propenyl)cho1 estan-3-o1u
K-Seiectride (0,278 mi, 1M roztok v tetrahydrofuranu), (4a)4-(2-brom-2-propenyi)choiestan-3-on (70 mg, 0,139 mmol), tetrahydrofuran (3. ml), methanoi (0,15 mi), 5N roztok hydroxidu sodného (0,167 ml, '0,834 mmmo 1 ). a 30% peroxid vodíku (0,085 ml, 0,834 mmol) poskytují 47,0 (67 % teorie) (3a,4a,5a)-4-(2-brom-2propenyl)cho1estan-3-ο1 ve formě bílé pevné látky po bleskové chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla pou138 i ováni ze systému ethyi ether/methyl kyanid . Teplota tání je 144 áž 147 ’C.
IR (KBr) 3601, 3478 a 2931 cm-i
300 MHz - H NMR (CDC1 = , ppm) <5 O, ó~! (3H, s ) , 0,87 (3H, s), 0,88 (6H,d, J = 6,8 Hz) 0,92 (3H, d, J = ó,5 Hz), 0,70-1,90 (30H, m) , x , e 9 ( ί Η, - Γ c, 3 = 12,3Hz), 2,40 ( 1Η , cc , 3 — i 4, O s i O , i
Hz), 2,55 (1H, dd, 3 = 14,0 a 4,5 Hz), 3,91 -3,94 (1H, m), 5,48 (1H, s) a 5,68 (1H, s)
FDMS: 506 (M^, ?,:Br) a 508 (M-, Br)
Příklad 94
Příprava (14a)-stigmast-4-en-3-onu
Tento příklad dokládá způsob přípravy v poloze 3 ketonu, užitečného jakožto meziproduktu pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I.
Suspenze β-sitostero1u (30,0 g, 72,5 mmol), isopropoxidu hlinitého (7,40 g, 36,2 mmol) a methylethylketonu (97,0 ml, 1,ós mol) v suchém toluenu (180 mi) se vaří pod zpětným chladičem po d.obu 21 hodin v prostředí argonu. Směs se ochladí v ledové lázni, zpracuje se 2,5N kyše 1 inoú chlorovodíkovou (120 mi) a míchá se po dobu 30 minut. Oroanická vrstva odd promyje se nasyceny roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se. Oiejovítý zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito gradi139 entem 50 % toluenu v hexanu až 10 % ethylacetátu v toluenu), čímž se získá 23,9 g (80 % teorie) (14a)-stigmast-4-en-3-onu, který se překrystaluje ze systému meihyienchloricl/methylkyanid . Teplota tání je 73 až 75 *C.
300 MHz 1H NMR (CDC13, ppm) o 0,73 (3H, s), 0,83 (3H,d, J = 6,7 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,66 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,20 (3H,s), 0,65 -1,78 (21H, m), 1,30 -1,95 (2H, m) 1,98 - 2,10 (2H, m) , 2,24 -2,53 (4H, m) a 5,75 (1H, s)
Způsobem podle shora uvedeného příkladu 88 se připravuje (4α,5a,14a)-4-(2-propenyi)stigmastan-3-on podle příkladu 95.
Přiklad 95
Příprava (4α,5a,14a)-4-(2-propenyl)stigmastan-3-onu
Tento příklad dokládá způsob přípravy v poloze 3 ketonu, užitečného jakožto meziproduktu pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I.
Lithiové třísky (135 mg, 1.9,4 mmol), systém kapalný amoniak (100 mi ) / te tr ahyd r o óu-r an (150 mi), '( 24R)-24-(ethy i ) cho i es t4-en-3-on (2,0 g, 4,85 mmol), terc.-butane I (0,366 ml,3,88 mmol), isopren (2 ml) a 2-ailyijodid (0,836 mi, 9,70 mmol) poskytují 235 mg (11 % teorie) (4α,5α,14a)-4-(2-propenyl)stigmastan-3-onu
140
V £ Ι Ο Γ ΠΊ 6 J3 1 » €? p 6 V Γ' £ I £ t K V p <? (Ti 1 C ti o. f1 1 p 2‘ 1 * £· Ό . G t- *r ί Z- G- p O G. O Ji) C tři hodin a po bleskové c hr omatogr af i i na oxidu křemičitém ( je.— kožto elučního činidla použito gradientu 70 % toluenu v hexanu až 5 % ethylacetátu v toluenu) a po překrystalování ze systému díethylether/mezhyikyanid. Teplota tání je 61 až 82 ‘C. x
300 MHz :H NMR (CDCl;, ppm) 6 0,69 (3H, s), 0,83 (3H, d, J = 6,7
1,95 - 2,10 (2H, m), 2,3C - 5,88 (1H, m) lu; a.
O ; O \ Hl , j u / / *0 > >· 1
Způsobem podle shora uvedeného přikladu 89 se připravuje (3α,4α,5a)-4-(2-propenyi)stigmastan-3-o1 podie příkladu 96.
Příklad 96
Příprava (3α,4σ,5a)-4-(2-propenyl)stigmastan-3-o1u
K-Selectride (0,440 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu), (4a,24R)-4-(2-propenyi)-24-(ethyi)choiestan-3-on (100 mg, 0,220 mmol), tetřahydr.o f uran (2 ml), me tha no i (0,20 ml), 5N roztok hydroxidu sodného (0,264 mi, 1,32 mnrnioi) a 30¾ peroxid vodíku (0,-125 mi, 1,32 mmol) poskytuji 95,0 (95 % teorie) (3a,4a,5a)-4-(2-propenyl)stigmastan-3-oiu ve formě bílé pevné látky po bleskové chr oms toar a f i i na oxidu křemičitém (.'jakožto elučního činidla r>ou- 141 žito gradientu 70 % toluenu v hexanu až 5 % ethylacetátu v toluenu). Teplota táni je 118 až 120,5 ‘C.
300, MHz, :H NMR (CDC1;, ppm) <5 0,66 (3H, s), 0,β3 (3H, d, J =
,..6,5 „Hz 84 (3H, s), 0,85 (3H, d, J = 6,4 Hz) 0,86 (3H, t, J =
6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Kz), 0,65 - 2,07 (33H, m), 2,24 2,35 (1H, m), 3,91 - 3,93 (1H, m) , 5,00 - 5,15 (2H, m) , 5,80 5,98 (1H, m).
Způsobem podle shora uvedeného příkladu 88 se připravuje (3α,5α,14α,22E)-4-(2-propenyi)stigmast-22-en-3-on podle příkladu 97.
Příklad 97
Příprava (3α,5a,14a,22E)-4-(2-propenyl)stigmast-22-en-3-onu
Tento příklad dokiádá způsob přípravy v poloze 3 ketonu, užitečného jakožto meziproduktu pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I.
Lithiové třísky (67 mg, 9,76 mmol), systém kapalný amoniak (60 ml)/tetrahydrofuran (100 mi), (22E,24R)-24-(ethyl)cho1 esta-4,22-dien-3-on (1,0 g, 2,44 mmol), terč.-butano1 (0,230'mi, 3,44 mmol), 1,3-pentadien (2 mi) a 2-allyljodid (0,670 ml, 7,32 mmol) poskytují 526 mg (48 % teorie) (3α,5α,14α,22E)-4-(2-prope142 η y 1 ) s t i gros t- 2 2 -e nteplotě -76 ;C po ne oxidu křemičitém 60 ež 100 % toluenu ethyl ether/methyiky onu ve formě bílé pevné látky po míchání při bu šesti hodin e po bleskové chromatografií činidla použito gradientu (jakožto elučního v hexanu) a po překrysta1 ování ze systému dianid. Teplota táni je 109 až 111 eC.
300 MHz -H NMR (CDC1=, ppm) 5 0,71 (3H, s), 0,81 (3H, d, J = 6)5
Hz) , 0,82 ( 3 H, x., J = 6,5 Hz ) , 0,86 (3H, d, J = 6, 3 Hz), 1,02
(3H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3H, s), 0, 65 - 1,60 (1SH, m), 1,62:-
1,80 i (3H, m), 1,94 - 2,09 (3H,m) 2,20 - 2,54 (5H, m) , 5,70 — 5,88
(1H, m)
Způsobem podle shora uvedeného příkladu 89 se připravuje
(3a, 4α,5a, 22E)-4-(2-propeny1)stigmest- 22-e n-3-o i pod le příkladu
.
Příklad 98
Příprava (3α,4a,5a,
222)-4-(2-propenyl)sti gmast-22-en-3-o1u
K-Seiectride (0,880 ml
1M tok v tetrshyárofuranu), (4a22E, 24R)—4-(2—propeny1)cho i est-22-en-3-on (200 mg, 0,440 mmol), tetrahydrofuran (5'mi), methanol (0,20 mi), roztok hydroxid;
sodného (0,572 mi, 2,36 mmraol) a 30¾ peroxid vodíku
2,86 mmol) poskytují 186 mg (93 •o r i e ) ( 3a , 4a, 5a , (0,292 mi, 22E)-4-(2propenyl)stigmast-22-en-3-oi ve formě bílé pevné látky po bleško143 vé chromatografi i na oxidu křemičitém (jakožto elučního činidla použito gradientu 60 % toluenu v hexanu až 50 % ethylacetátu v toluenu). Teplota tání je 141 až 142 ‘C.
300 MHz IH NMR (CDC13, ppm) 6 0,68 (3H, s), 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz) 0,82 (3H, t, J = 6,7 Hz), 0,83 (3H, s) , O, 86 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,65 - 1,78 (26H, m), 2,23 - 2,34 (IH, m), 3,90 - 3,93 (IH, m), 4,97 - 5,21 (4H, m), 5,82 - 5,96 (IH, m)
Příklad 99
Příprava (3α,4a,5a)-4-(2-propeny1)cho 1estan-3-o1-oktadekanoátu (esteru)
Ίι
Chlorid kyseliny olejové se připravuje smíšením 4,0 g kyseliny olejové (14,0 mmol), 1,8 g oxalylchloridu (14,0 mmol), 1,1 g pyridinu (14,0 mmol), katalytického množství dimethy1formamidu a 50 ml methylenchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a přidá se 50 mi methylenchloridu do surového chloridu kyseliny. Reakční směs se ochladí na O ’C a po kapkách se přidá roztok [4α,5a]-4-(2-propeny1)cho1 estan-3a-oiu (7,0 mmol) ve 25 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přes noc po odstranění chladicí 'lázně. Reakčni směs se zkoncentruje ve vakuu a surový produkt se čisti preparazivní chromatografií HPLC (jakožto elučního činidla použito gradientu O až 5 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 2,25 g (46 % teorie) ve formě oleje.
144
M.S.(FD): ΜΗ- = 693 Analýza pro C.-!=Kjt.O: vypočteno:
nalezeno:
Θ2,53 82,91 n 12,4/
H 12,55
1H NMR (CDCia, ppm) δ 4,83 (s, 1H, HC-OCOCH;), 4,98 (m, 2H, CH), 5,36 (m, 2H, -HC=CH-), 5,62 - 5,79 (m, 1H, HC=CH;)
Příklad ÍOO
Příprava (3β,4a,5a)-3-methy1-4-(2-propenyl)cho1 estan-3-o1u
Roztok 2 g 4a-4-(2-propenyi)choiestan-3-o1u (4,7 mmol) v 1O ml diethy1 etheru se ochladí na teplotu -78 cC. Do roztoku se pomalu přidá 2,0 M roztok methylmagnesiumbromidu v diethy1 etheru. Reakční směs se míchá přes noc za pomalého ohřívání na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného, or ganická vrstva se izoluje, vysuší se síranem hořečnatým a zkon centruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou chromá tografií (jakožto elučního činidla použito systému 8 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 620 mg (3β,4a,5a)-3-methyl-4-(2 propeny1)cho i estan-3-o1u.
M.S.(FD): MH - = 442
Analýza pro C , H í 4 0
vypočteno : C 84,09 H 12,29
nalezeno: C’ 84,13 H 12,39
-H NMR (CDCi ; , ppm) 6 4,98 - 5,14
(m, 1H, HC=CH?)
145
Pří kle. i T-l
Následující příklady dokládají schopnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu regulovat LDL rsceptorovou .syntézu.
Způsob
Sled 1545 páru bázi lidského LDL receptorovsho promotoru s· násobí
V.H·* +· 4 -p
OO i Val* Cl·? C 7ě ke áKinl .3 m— s , obsahující 20 pm;i kaiiáho ze syntetických oligonuk^eotidu
8,3, 50 mM KCi , 15 mM MgCi.. μί se podrobuje 20 cyklům 1! kudovým pří teplotě 55 C a
5'-GCGCCATATGAGTCTTAAOTGCCAAA?vATTCTT,áI ΌΑΤ0ΑΛΤ-3 (sled I . D. číslo 1) a 5'AAGCAAGCTTTCGCAGOCTCTGCCAGGCAGTGTCCCGACCCGGA-3‘ (sled I D. číslo 2) . 1 μσ lidská gene.-nové DNA čištěním zbavené adenokaroinomových buněk řady P3UCLA, 200 μίί kaZ-dé z dATP, dGTP, dCTP a TTP, 2,5 jednotek Taq DNA pol ymerasy, lOmil Tris-HCi, hodnota pH 0.1 % žeiatiny v konečném objemu 1OO sekáčovým pří teplotě 90 Ό, 30 se1 minutovým při teplotě 72 O. Mate-
pár O -L -L li. u1 izoluje a reatr
. Nde T· «·» - — .L ~ i . i c h * C plasmid se ligu
ch; . ίς* <. χ' V předem oigeruje
riái se podrobuje gelové eiektrcforese na 1% agarosovém gelu a kčni enzym se digeruje s Hind e dc plasmidu pSP72 (Prcííega s resoríkoním enzymem nukleása s Hind III a Ne? I. Eezultujic: vektor, pNLDLPP se restrikčne endonukieásově digeruje s Ndel a Hind IXi a materiál se opět vnáší na 1% agarosový gel k reisoiaoi 1546 bp receptorové sekvence.
Piasmidový vektor PSv2 ee konstruuje digescí plasmidu pSvL-giobin s Hind III a Bgi II, pak iigaci Rrul-Shol imkerem dc vektoru. Plasmid pSv2 giobin je popsán v americkém patentovém spise číslo 4 775524. Línker obsahuje následující siec:
5'-AGCTTCGCGACTCGAGA-3' :Sied I.D. cis i o 2; a 5'-GATCTCTCGAGTCGCGA- (sled 1 . D. čísic 4)
Ziskanv vektor se ozr-lu-ř iako pSvL-H řfXB. leiiKoZ ohsanuií
BamH I polohu, Nrul polohu. Shol polohu a 2qi li ps::n;
Honu
ΙΙΙ-Βσί II fragment píasmidu ρΑ.:·4 : NP.5.L 2-18 783). který obsahuje iuciferasový gen svate janských mušek. se pak iiguje do Hm IIIBgi II polohy plasmidu pSv2-HNXB. Gen odomosti neomyoinu se pak iiguje do Bam HI polohy rezultujícího plasmidu k vytvořeni plas146
S » £ - n v- «Τ ý- 4 Λ o jr ♦ — *·. 1 ': -í A Q_ Mfl Λ T rj ~ ·—’
-; t .-.- tl·“· ’ ’ * í1 * a '.S c * ’’ν λ ·£.-· ··**·· ^‘ * y v CfS* P ’ T “ * ** “* p γ r* flpj é ~* R CTÍ1 P*. i?
odolnost Π5 omyc i r.u. ?.e;uixu'Ííc·; vektor, pLDL—Luc 1 Neo—10 . obsahuje lidský LDL receptorcvý promotér oviiňujíci expresi i uc i Terasového genu sve.ro janských mušek. cer. kočující odolnost neimycir,'.' sicj rnan odei opii ampiciiinu a původ replikace.
Fissmid pLDL-Lue 1 Heo-lú sř poudova ke srsti i izo.oi transrekt o ·.'?. j e o ni ko vyon bur.ék cmrneho křečka za použiti činidla Lipc-iection Reagent a způsobu organizace Bibcc BP.L Research Produccs Divisicn Life Te ohne i o gi es lne. Tr snť o rmar.ty se vo ii převedením jednotlivých kolonii do prostředí Eagi? módí íiKcvar.éh Euiteeco . doplněného 10 % zárodečného hovězího sera a obsahujícího 500 pg/mi 25- hydroxychci estero iu. Vc i í se buněčná kolonie <S27/23Cj vykazující nejvyěsi íuci£erasivou produkci a alespoň 50¾ represi v přítomnosti Geneticinu (G-418). Klonu £27/£30 se používá k následujícímu vytřídění.
ve vývoji tříděni na bázi buněk je důležitě mít negativní kcntrc.u. Vira.ni £V40 promotér je pro· tento účel ideální tím, te né oerne SPi prvky, ktere podporu;.! genovou transkr ipo i · nemá vázu 'vooky stupeň siedcve homol cgie oe 15 párem bací prvku eteroiové odezvy, zjištěného v LEL receptorovém promoreru. £740 Fromoter by tedy měl byt citlivým mechanismem pro třídicí činidla, která z-hrnují nespecifiikou transkripci.
Vaječnlkove buňky čínského křečka ce stabilně kotransfektut ji s vektorem p£E2/L~A 5 obsahujícím EV 4·.· pror.ooor knajíoí expresi i u o 11 e r eso vehc genu svatojanských r.idek a druhy vektor p£V2 ber kem i ts ar.v·’i c: sicosir.; znak o.e o myc i nu . Tronsoekce se provádí •gamzáce
O -i Z,. í - l·· - ' Fjt - .
: z z f c z a . Ki:r. 7V4C LI? ?
> 47
ΟβββΐδβΛϊΐ^^Μ' 'ňí
- i 48 -
-, -V- kaliem i ycatu ^prioiizr.é 5 j. ? s? stanovuje laikovi. bz2ko''im-. ' čbál/ántn.iÉmoareg:Cooroasaie G25Ο·ο'bí'.'koI
........- .............
.......' , ug bílkoviny ' (specifická aktivita).' ' Minimální 'účinná ‘‘•dávka“- se’ stanovuje jako i* o mo-iarni koncentrace cmidia potřebná ke vzrůstů spéct zi-i-ke iuciťerascve aktivity o 30 % se zřetelem- na kontrolu. Relativní účinná davka je součin iucizer&sovo specifická aktivity siiučeniny déieny -specifickou aktivitou sloučeniny j. 4c; L; , ocj-4 -2-but enyl .i obo i es - zo;-3i-; í . číslo manil než 1 znamená sloučeninu aktivnější než [4α;ΰ).5c]-4-(2-butanyijch:ie~tan3<x--ci v případě derepres© iDL receptor;ve promotorové transkripce.
Výsledky hodnoceni sloučenin podle vynálezu jsou v rrasiedující tatuce 1.
149
Tabulka I (Zkouška in vitro iiciferásové aktivity
Příklad
číslo MED
3l 2.2
4l 2 '2 i4.
5^ 5,8
52 2.3
52 2,3
62 21.7
62 21'7
72 ? 11.2
72 45
81 5.6
9l 2 í 0
101 10.'3
ll1 /
12l
131
141
152
161
1?1
181
191
201
2ll
221
232 5,02
232 10,12
RED MA%
0,97 144
K00 80
ΐ/θ2 121
θ’20 1 120
1,00 135
0.96 72
1,90 67
1 .'97 4 6
45j’íi' 30
2,50 51
0,88 60
4.5(7 55
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
18% (NA)
0,44 49
1-8Ů 37
-.1
150 , · RED, lj57 0.78 0.-32 0^72 0^36 1.,.45 Ol·'79 ΐ'δί 4.0Í 2^50 3(20 3,2Ů 0,8/? 4'.3 0 3'' 8 ύ 4 ;3 4S 2'l?
..6 V
37 3,75
í.oe o'51 o'52
2,5 í 1', 05 2,04 0,54
1,09
0,54
MA% -’ 37 48 87 89
79'
92 46 36 28
NA
NA
NA
58
NA
110
NA
NA
NA
56
NA
NA
NA
NA
NA
151
Příki ad
číslo MED RED MA%
512 1,28 1,16 173
511 6,4 1,13 112
521 1.5 0,13 121
521 12'3 Z 1.08 85
521 1.5 z 0,26 136
52l 3;Z? 0,53 86
52* 6,2 0.54 84
53l 11.9 2.1^ 57
53l 5 Z. 9 12'3 z 0Í 52 99
54l li 08 102
541 12.3 / 4> 92
55l NA
56l NA
581 NA
62* NA
642 6,2 2.73 141
642 12.4 1^09 49
642 6’2 ι,'ιο 5,46 8.8? 70
642 6Í2 z 77
642 24.9 119
652 11',3 100
652 22'5 3,96 9,9f> 71
652 ll'. 3 38
66l 12 z£ li 06 73
661 6 .. ? 0^53 73
661 24. ό 2l'. 8 100
66* M 5Í45 105
66l 3,0 1^06 0.48 118
672 5,5 116
672 5.0 * 5,011 118
672 22.2 ✓ 20 i 2 74
6?1 11,1 3 i 9 í* 111
67l 22.2 1i 9 0 76
68l 2,4 0.2 i > 42
681 NA
681 11.8 Z Í0.7 L‘ 33
68* 47.4 16 i 7 C 39
681 í NA
692 . - 46,5 20,5 c 48
691 - 46 .-5’ 16 i 4 Ú 39
691 ' 23.2 8Í2í> 47
701 NA
152
Přiklad
číslo MED RED MA%
7ll NA
732 11^0 0,97 27
771 40.8 t 4.6 60 (n=4)
79Ϊ 40,3 5.'4 29 (n=2)
801 NA
82.1 44,9 7,9 32
851 2.7 0,3 6 138 (n=2)
861 5,6 2.0 89
87l 23,2 8·3 14 (n=2)
891 2,8 0.'25 102 (n=2)
9ll 2.7 Z 0,24 96 (n=2)
931 4,9 0 '.43 131 (n=2)
961 8'3 0 '73 93 (n=3)
981 22 2.0 / 66
1) Testy za použiti 30% luciferásové aktivity (zkoušná sloučenina musí mít 30% vyšší světelnou emisi než kontrolní sloučenina podle přikladu 4)
2) Testy za použití 15% luciferásové aktivity (zkoušná sloučenina musí mít 15% vyšší světelnou emisi než kontrolní slouče-: nina podle příkladu 4)
MED je miniámálni účinná dávka
RED je relativní účinná dávka (ve srovnání se sloučeninou podle příkladu 4)
MA je maximální aktivita (5) ve srovnání s kontrolou
NA neaktivní
Počet vzorků při shora uvedeném testu je 1 (η - 1), pokud není uvedeno jinak.
Následující testy na zvířatech objasňují účinnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I při snižováni cholesterolu způsobem podle vynálezu.
Příklad T-2
Výsledky zkoušek sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I in vivo jsou uvedeny dále:
- i'3 -
π^ί*·' ;κ/-
-'rek’* z : o. koo^ek o i nrmi cho i-.-s-:?rc lovou cistou. kterou
?0 % kokre r vano olej; a 0,12 % : hc i es terč i u (procenta jsou mi-
réna hmotr.or-nč 1 ’ ?',·.ϊΐηε 5001 Scdent Chcw k navozeni hypercho-
1esterío 1erio
Po ,»νίι, -· /dnech po dáváni cho i ester o* 1 o ve cle z v se křečkovi
o-ťefcere krev ~ ortitamiho sin: a ;· mime ar.srtesie oxidem uhii-
čitým. řř i pr avi -e ř?r’,ri o, anaiyzu-? se na stanoveni cnc-1 estere. u
• - za použiji io-ě Žn τ zkoušky (Chul ester :1 higk řiríorínance , Single
Vi s.; ' * zr—iukt otueín : =ti £0 o ho i n jer kaňme i m Corp., Indi anoco-
* lis. IN, Spojer.e s-táty metioké/. Křečci se rciižii na skupiny pc
£ =.ť.* ‘tak. --i’?·v R.· oddá skutine. .tria oíibiiž.iě steinou řiiedmu sere —
v4 h c cb *' ?£ t? * u. Vybrané sloučeniny po-d.e vynalezu obecného
- r*r ·* <·· r* λ T A’ £· “ r7Ť .stulí do 0Ϊ10 0 «stero - ová diety v množství 0.2 %
/ ΓΠ1 Γ. § 2’j ·? hiTi; i ''Z Γ: Z z Z Γ •i?; a křečci se rak krmi jeden tyčen. Kontrolní
£ *' 4 '-* * * {-r *'· · dále podává choiesteruiová zkušecni dieta po
3 * » i * j, ’ — 7 ’ * 1; .oho týdne. Dávka zkoušena sloučeniny podle vyna-
£ ·*» ~ · ’ 27 · »=· i J i Á h Τ' * :-:rce Σ je ekvivalentní WC mg/kg/den na zaklade
hm01 no e t1 ;oř s κ u 5 jejioh oootiěbě krmivá. Po ukončeno zkušební
•io b v .: e ní - č k um o iiebeze krev a stanoví se 0 ho o es tero i
7 :? ' Tri · .not” oh ?. et ter ' . ·.., zkušebním kře.; ku «e nerovná-
_ Zkouši =« vvznem zři stejne
* · · » -r
n.-oo nozi: hladí z.-.- než O.Cč kunéttivou zkouškou, vysiecky jsou
U” = čeny v em·,. 7 τ
<· - j n 0 — · i ’ A - ti bon. “ V 3 3 rTiř 7 I Ξ ý Z řív-V” 7 7 C i £ 7 “ Γ C J. ’ ’7 Γ £ 7 A
.7 r A — -> · 17
* · .1 · ......_-·..· . _·.· . ..». - . , . ,_ ... i. , , ,- K .- c.
154
Tabulka II
Sloučenina Sérový cholesterol Procentové snížení cholesterolu ιυσ/dl z kontrolní hodnoty *
střední ± SEM střední ± SEM
337 11 0,0 3 7
(1) 163 9 51,8 49.2 2,7** 1 ’ 6 * *
(2) 171 5
(3) 181 15 46 ’. 3 47**
(4) 198 11 4l7 3 .' 4 * *
(5) 202 13 40^2 38.0 3 ,8**
(6) 209 13 4 7 * *
(7) 209 15 38*0 37.8 ý * *
(8) 210 14 4 7 * *
(9) 222 13 317 4 7**
(10) 234 12 30'7 3 7**
(11) 240 30 28 í 8 8.8**
(12) 245 14 277 4 7**
(13) 253 24 25'.1 77** 5,6
(14) 259 47 237 22 í 6 20.8 207
(15) 261 6 17
(16) 267 22 67 6.8
(17) 269 23
(18) 309 17 8'. 6 5 í 1 < ·“! 5. /
(19) 312 23 77
(20) 328 37 2',7 117
(21) 330 19 2:0 57
(22) 345 28 -27 8.2
(23). 3 64 26 -77 77
(24) 422 42 -25'0 12 7
(25) 464 22 -37'. 4 / 6,4
Identi fik ace sloučeni n v tabulce ΙΣ je nás 1 edu j ící :
4a-alkyl-5-cholestan-3a-ol [4α,5a]-4-(2-propenyl)cholestan-3a-ol
4a-(4-fluorobenzyl)cholestan-3a-ol (3a,4a,5a,20β)-4-(2-propenyl)cholestan-3-ol 4a-benzylcholestan-3-one . (2a, 3a,-5a)--2- (2-propenyl) cholestan-3 -ol 4a(4-trifluoromethoxybenzyl) cholestan-3a-ol [4a(E),5a]-4-92-butenyl)cholestan-3a-ol (3a,4a,5a,20β)-4-propylcholestan-3-ol
155 (3α,4α)-17-[4-(methvlpentyl)oxy]-4-(2propeny1)andrcstan-3-ol
4a-(4-iodobenzyl)cholestan-3a-ol (3β, 4a,5a)-4-(2-butenyl)cholestan-3-ol (3a,4a)-4-(2-propenyl)cholestan -3,20-diol (3a, 4a, 5a)-4-(3,3-dibrom -2-propenyl)cholestan-3-ol
4a-(4-hydroxybenzyl)cholestan-3a-ol
4a-4-(2-propenvl)cholestan-3-on {3β, 4a,5a)-4-(2-propenyl)cholestan-3-ol (3a, 4a) -17- ( f enylmethoxy) -4- (2-propenyl) androstan-3-ol
4a-benzylcholestan-3-on »
(3a, 4a, 5a) -4- (2-propenyl) cholestan-3-ol- o.fetadekanoat 4-(2-propenyl)cholestan-3-on (3β, 4α,5α,20β)-4-(2-propenyl)cholestan-3-amin
N- [ (3a, 4a, 5a, 20β) -4 - (2-propenyl) cholestan-3-yl] acetamid- . 5a-cholestan-3a-ol (3a, 4a, 5a, 20β) -4- (2-propenyl) cholestan-3-amin
Příklad T-3
Studie sloučeniny podle příkladu 5 se zřetelem na měnění hladiny cholesterolu v plasmě opice Předmět zkoušky
Studie vlivu krátkodobého snížení konmcentrace cholesterolu v plasmě afrických opic.
Způsob
Šesti africkým opicím (Afričan green monkey) se podává hyperchoiesteroieraická dieta obsahující 16,4 % vepřového sádla a 0,33 % cholesterolu po dobu dvou týdnů k nastavení hladiny choesteroiu. Pak se podávají d V;
hni dávky ί14α,5a]-4-(2-propeny 1 ) cho 1 es tan-3a-o i u , sloučeniny podle příkladu 5, spolu s potravou za celková denní dávky 25 mg/kg/den. Po deseti dnech se velikost dávky drogy zvýší na 50 mg/kg/den na další dobu tří týdnů, následuje období, kdy se nepodává žádná droga a obnoví se hyperV uvedený den se odebírají vzorky krve analýzu. Cholesterol se stanovuje stancho1 estere i emická a plasma se připraví pro dardními enzymatickými způsoby (způsob popsal Allain
156 použiti diagnostického vysoce účinného číslo 236691, což je produkt společnosti Indianopo1is, Indiana, Spojené státy uvedeny v tabulce lila a Illb
Tabulka lila c holesterol o vé ho činidla Boehringer Mannheim Co., americké). Výsledky jsou
Živočich číslo Dávka1 De. -12 žádná Den -5 žádná Den 0 žádná Den 5 25 Den 8 25 Den 4 50
1 270 280 275 268 208 184
2 363 400 382 411 386 878
3 182 185 183 175 172 155
4 197 190 194 182 184 159
5 208 202 205 189 174 148
6 254 295 275 252 249 211
Střed 246 258 252 244 226 205
SEM2 27 34 31 36 35 36
Tabulka Illb
Živočich Den Den Den 7 Den 14 Den 21
číslo 12 20 bez drogy bez drogy bez dro< Ví
Dávka 1
1 172 188 209 226 270
2 276 314 251 311 344
3 159 143 165 176 193
4 169 161 192 159 168
5 157 142 174 173 216
6 206. ····· 206 200 213 246
Střed 190 192 199 210 240
SEM2 19 26 12 23 26
dávka v mg/kg/den
SEM standardní střední chyba ivěry:
Odezvy ve 3 no i* a wedsae topeny!)cůviřstauvú~ci je uč: . adinv v p.asmě v případě pout:
Ulij; j.·. i ztch modele
a] -4-í 2ilžováni ciiclesieroiové . .4 i — v jat saors uvecenc, j sciuSÍúi aisoinš a kš snižovaní n.aciny serovenc cho íesxsrc i u. v^ rázem regulace se zde vždy mini, i ? přítomnost sloučenin;
kterou se RNA pciymerása může vázat ta gen. který ke duje LDL remnožstvi LDL receptorové mRNA vede pak k více LDL receptorům. Není jasně, zda tato regulace probíhá depresi LDL receptorové syntézy včetně LDL receptorové syntézy, zeslabením, odstraněním iígandu zccpcvédného za potlačení konečného produktu nebo kombinací těcnto jevů. Vynález se proto také týká způsobu regulace LDL receptorcve syntézy pocavamm savcům. Kteří tsKcré ošetřeni potře— suji, sloučeniny podie vynálezu cnecného maceutick; vhodné soli nebo so'vatu v dávce potřebné pro regulaci j_íO_, receptorové syntézy, vynález se rovněž tyna způsobů snižovaní madir.y serovénc LDL cholesterolu v savců podáváním savcům, kteří t alte ve ošetřeni petr snuji , s i c uč srn ny p o o. i e vy n a o e z u o ca o ne no v zores i ne no j e j i l a z m a o- e u t o ο κ y v ho cn e s o i . n a bo- s o i v<. . v c sve e potřebné pro snižovaní sérového LDL cholesterolu. Vynalez se rovněž t y ks podávaní s ave ům, Kteří takové o s e t i eη o po t ze bu ji, sloučeniny podie vynálezu obecného vzorce I nebo jeji farmaceuticky vnodr.é sou nebo» soivatu v atnerosKierose potlačuji·:r ar. s žeru ono . est e r o i o z KDL v _ X l — í px ·.· i Ϊ t * X ·. C.'.’ .«ιΰοzsxv: se fi*/ C-vt’3 Cll^xiO Vlvxí-i: x pCCíitr Vyi'; £.
i-ί i d* C ς? pX C 2. ·?V C 'x 2 VΓιL ’l , 5 ?» x L ·- V3 rtiu a/nebo mnibovat atneroskier u, ntere je schopno rkgu.ovat
158 biče atherosklerosy zahrnuje je laktické ošetření.
Specifickou dávku podávané žení terapeutického a/nebo pro lékař s přihlédnutí k okolnost sloučeniny cesta podání a ošs obsahuje netoxické množství při tělesně hmotnosti účinné látky ka obsahuje přibližně 0,05 až p ti účinné látky podle vynález přibližně 0,10 až přibližné 1 k lékařské terapeutické tak prcfysloučeniny podle vynálezu k dcsáfylaktiokého účinku stanovuje vždy em jako je například typ podávané třovaný stav. Typická denní dávka biižně 0,01 až přibližně 50 mg/kg podle vynálezu. Výhodná denní davřibližně 20 mg/kg tělesná hmotnoáu a ideální denní dávka obsahuje O mg/kg tělesné hmotnosti účinné
Farmaceuticky vhodným'’ se které jsou kompatibíi ni;s iátxy podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou podavát různými cestami, včetně orální, rektální, transdermálnl, subkutanni, intravenozni, intramuskulárni a intranasáiní cesty.
Sloučeniny obecného vzorce Σ se s. výhodou před podáním zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynalez se proto také tyká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzopcs £ podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo éxcipientem.
Takové farmaceutické prostředky obsahují hmotnostně O. i az '?'?, 9 % ale uče ni π v obecného vzo r ce I . mini nosič, ředidle nebo excicíent, ostatními složkami farmaceutického prostředku a nejsou škodlivé pro ošetřovaného· jedince.
Farmaceutické prostředky se připravují o sobě známým způsobem za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutického prostředku se účinná látka s výhodou misi 2 nosičem nebo se ředí nosičem nebo se uzavírá do nosiče, který může mít formu kapsι δ, sáčku, papíru neb? jiného obalu. Pokud je nosič současně ře.iiziem. může t' byt pevný τ.ν· i o pevný nebo kapalný mateři?..'., který působí jakp, p:jídlo. axoipíent nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mit proto formu například tablet, pilulek, craškú, kosočtverečků. sáčku, elixíru suspenzi, emulzi. roztoku, sirupů, aerosolů (jak jako pevné tak jako kapalné prostředí) mastí obsahujících například až hmotnos159 tně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatincvých kapslí, čípků, sterilních vstřikovat®lných roztoků a sterilních balených
Cú ?y i η.ί'Ω £ i“ ÍTiclC e meh; v ..přzpr i s e n e vne m ;· r až -
160
účinná látka Množství (mg/kap; 250
škrob, sušený 200
stearát hořečnatý 1O
celkem 460
Shora uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinovýoh kapsli v množství vždy 450 mg.
Farmaceutický prostředek 2 ζηηέ látks ?ablet7 se připravují za použiti následujících sicžek:
Množství (mgr/tabi etč 2 50 celulóza, mikrekrystali ská 400 oxid křemičitý, sub·imováný 1O kvse i i na. st?arovi 5 celkem 662
Složky se smísí a siis-ovávají ss na íornu tablet vždy o hmi nosti 665 m.
ma c eut i c k’> or o středek
Aerosolový roztek se připravuje í3 použiti následujících siož-k:
Množs tví
Účinná látka O, 25 mg
e t ha.n o 1 25 , ~c mg * -
hnací ponstředrk 22 ' o h i z r d. i f 1 x-rme ikar. ‘Ό C-C
e 1 k - m 100.oo -
'.'činná látka o smísí ~ et har.z i o m a '-már se c-o časté ch vnehnscino pr: s r e oku í - - r.
λ převede ??..·, to plnicího zařízení. Požadované množství se pak zavěš (D do né dob z nerezavé t i c-í se zbylým arioistvim hnzeišů prostředku. Nádoby se opatři ventilem
151
Farmaceutický prostředek 4
Tablety s? obsahující vždy 50 mg účinné látky se připravují
za po už i t i nás ledujících složek: Množství (mg)
účinná látka 60, O
-*► l- >“ ť-i 4 5.0
celulóza, mikrokrvstaiicka 3 5,0
t λγτ·· 4 1? Ό ' “ •t'r'1 ( i 0¾ VO '7 ν'*'.”’·’ ir ♦
natřiumkarbcvýmetnýi rvaný skr or 4,5
stearát horečnatý 0,5
ΓΊ S tΛ li 1,0
celkem i 50,0
Účinná látka, škrob a cej Luióza se vedou sítem No. 45 mesh
V.S. (průměr ok 355 mikrometrů) s s. důkladné se promísi. Přimísí se
vodný roztok obsahující po iyvinyipyrrciidon do získaného prážku směs se vede sítem No. 14 ir.esh U.3. (průměr ok 1400 mikrometru) Tokt O Oř ίΟΓ S.V9 Γι O <TO 3.ΓίÍI i t? S r Sub - ut i ~’· & Ό 1 Ο t & 50 Ο ο 0.0 Ο 3 sítem No. 15 mesh V.S. (průměr :k 1000 mikrometrů). Ke arsnulim
3? přidá karboxyraethylovaný šk: U ^.4---- v- - d- i- - A - - X . VV . ú? '-,· C O. - CL ·. ti ·,. i C- uc „ > c. .·
vedou se sítem No. 60 mesh V.S. (prt-měr ck 250 mikrometrá) , vše
se promísi a směs se síisovává r is. iicxoV3.Ciíh stre-íi 2g siskéTií
tablet vídv o hmotnosti 150 sic.
. Farmaceuticky prostředek 5
Kapsle, obsahující vidy SO mg účinné látky, se připravují
Množstvo ·:. my/kaps t e 50
škrob
mi kr ojiř ve t e 1 o č kí o ; u iz a 5?
-
v* o J J' cp 200
étka. celulóza. škrob a stearát hoře*natý se sm.si em No. 45 saeh V.S. .průměr ok 355 mikrometrů) a
důkladná se premis! a plni do tvrdých že latinových kapslí
v množstvo vždy 200 mg
Příklad 5
Čípky, tosahujic-1 vidy 225 mg účinné látkv se cřiOr e.vuí i
z následujících sicžek:
účinná 225 mg . .
glyceríny nasycených mastných kyselen 2000 mg
,'dir.na iuthu s ? ve-že iit?- No 50 >8??h . S . 'TriisÝr ok 250
mixromstrú.; a s uspenm-žuj e se v giyceridech «sycených mastných
— i h o nutného tec i ?..
Směs se pik vlije do torny na tipky o kspe· ; i 11 o ~ 5 nechá ? ?
ztuha:ut.
Farmaceutický prostředek 7
tuspcr.r.e, obsahu·, i ci vždy 50 mg úíir.r.e átky na i mi, se
připravuji re po vžiti nesledujících složek: ίήρ π β t Ví
účinné. o'í:c. 00,00 mg
net.riumkarboooyn.&ihv 1ce1ui 'co. 1,25 mi
roztok kyselinv benzoová 0.10 mi *
chuťové přísada 7T V Ί · ·
S Γ V ' 7 r V v -
tištěnc voze do celkem - . 00 7.1 i
Účinné. lot ku se vece cítěn !.o <5 mesh U.S. tprumér ok 355
mikrometru) a on:*: se s r.t-ty i un-.ki ri·: xym-othyl J ó 1 ’21 í 2 í U B .? ? ČÍT 0 *“
pum oo o-skán: ps-ty. ;-f:ču o? z: mi: her.; rot· .: k kyše . : r.y ženo: o- , -
ve. oohUoovsc: přlsecía ?. bervivo. ktere jsou zředěny časti vory.
Pak s? přidá d~statečné ítnežstvi v: dv k oiosaží sni žádoucího objemu.
- 163
Ύ'ζ'
FermaceLitický prostředek 3
Prostředek pro intravenozní podání se připravuje za použiti následujících složek:
Množství (mg) účinná látka 100,00 isotonická solanka 1000,00
Roztok shora uvedených složek se obecně podává intravenozně v dávce 1 mi/min.
Jsou ovšem možné různé obměny nevybočující z rozsahu vynálezu. Jak shora uvedeno, jsou všechny příklady určeny k objasnění a nikoliv k omezení vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Derivát prostředku, látkami ke receptorové cholesterolu steroidu popřípadě ve formě který je jako takový nebo ve směsi s snižování cholesterolu genové exprese, pro vhodný pro snižováni a/nebo pro inhibici azheroskierosv.
farmaceutického jinými účinnými regulaci LDL sérového LDL

Claims (8)

  1. R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku s přimým řetězcem nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku nebo skupinu vzorce Hs \ /RÍ z// kde
    Poznamená atom alkylovou skupinu s 1 až 4 vodíku, atom halogenu, atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku
    R7 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenu nebo
    R6 a R7 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkenylovou skupinu s 5
    171 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloaikandienylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu
    Re atom vodíku, methylovou nebo halogenmethyiovou skupinu nebo atom halogenu• R4 atom vodíku, skupinu vzorce =C-X4, -CH;CH=C-(X4):, substituovanou benzylovou skupinu nebo skupinu vzorce -(CH;-)n-X4, kde znamená η 1 až 6 a
    X4 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu fenylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, atom halogenu, merkaptoskupinu, nebo -S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo monocykiickou heterocyklickou skupinu,
    R? skupinu obecného vzorce
    -A-Z-Rio-Xí kde znamená
    A vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu ♦ -CH(CH3)-, -CH(CH:CH3)-, -CH(halogen)-, -C(haiogen)> nebo skupinu vzorce '* CH:
    - C OH vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu -CH (CH : ) -CH (CH? CH - ) -, -CHťhalogen, nebo skupinu vzorce skupinu —C(halogen)
    172 cr/j i
    - c »
    OH za podmínky, že toliko jeden ze symbolů A a Z znamená atom kyslíku, skupinu vzorce -CH(CH3)-, -CH(CH;CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)nebo skupinu vzorce
    CH 3
    - Č OH
    R10 (i) (ii)
    X3 dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkanu s 1 až 12 atomy uhliku, dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou nenasycenou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozer nou od alkenu s 2 až 12 atomy uhliku, přičemž skupiny (i) a (ii) máji popřípadě jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů ze souboru zahrnujirciho hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CH2N(aikyl) ;, acetamidoskupinu, substituovanou aminoskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupínu, -S(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku), atom halogenu nebo dva sousední atom uhlíku jsou případně vázány na tentýž atom kyslíku za vytvořeni epoxidu atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu., substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovém, podílu) -C(O)alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenyiovém podilu, formylovou skupinu, karboxyskupinu, -COO(alkyi)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhiíku v alkylovém podílu,
    173 skupinu vzorce NRi^R1-, -C(O)RJiR2-, kde znamená
    R11 a Ri2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R13 atom vodíku, v případě, že je steroidové jádro nasyceno nebo skupina R13 chybí v případě, že je steroidové jádro nenasyceno v poloze 4,5 nebo 5,6,
    X1 hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, acetamidcskupinu, substituovanou aminoskupinu, merkaptoskupinu, atom kyslíku nebo alkoxykarbonyioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodí1u, a každé
    X2 na sobě nezávisle atom kyslíku: atom vodíku, atom vodíku; atom vodíku, hydroxyskupinu; atom vodíku, merkaptoskupinu; atom halogenu, atom vodíku; nebo atom halogenu, atom halogenu a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Derivát steroidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    Ri
    RXi
    X-: alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem atom vodíku nebo methylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, atom kyslíku, acetamidoskupinu nebo alkoxykarbonyioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodí1u, a každé na sobě nezávisle atom kyslíku; atom vodíku, atom vodíku; atom vodíku, hydroxyskupinu; atom vodíku, merkaptoskupinu , atom nebo vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku, skupinu vzorce /
    HCH ΣΓ \ /
    ... C
    HC
    174 atomem uhlíku, na který jsou vázány substitunesubstituovanou cykloalkenylovou skupinu s 5 uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou kde znamená
    Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku
    R7 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R° a R7 dohromady s ovanou nebo až 6 atomy cykloalkandienylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocykliokou skupinu
    R4 atom vodíku, skupinu vzorce =C-X4, kde znamená
    X4 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu fenylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, nebo atom dusíku obsahájící heterocyklickou skupinu,
    Rř skupinu obecného vzorce kde znamená A vazbu, atom —CH(CH3)—,
    Z vazbu, atom -CH(CH j)-, za podmínky, že toliko jeden ze symbolů A a Z znamená atom kyslíku, skupinu vzorce -CH(CH;·)- nebo CH(CH;CH3)-, R1 ' substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s jedním nebo se dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu a atom uhlíku jsou případně vytvořeni epoxidu nebo vanou alkenylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku s jedním nebo se dvěma stejnými nebo různými substituenty ze
    -A-Z-Ri'-'-X3 kysiíku, methylenovou skupinu, skupinu -CH(CH2CH3)-, kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu -CH(CH^CH?)-, halogenu nebo dva sousedni atom vázány na tentýž atom kyslíku za substituovanou nebo nesubstituo175 souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu a atom halogenu
    X5 atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkyiovém podílu, -C(O)alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylovém podílu, řormylovou skupinu,. karboxyskupinu, -COO(alkyl)ovoů skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkyiovém podílu, skupinu vzorce NSh2R1 2 nebo -C(O)RiiRi2, kde znamená rii a Ri2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou sku pinu s 1 až 4 atomy uhliku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    Derivát steroidu podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde znamená
    R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu,
    R5 skupinu obecného vzorce
    176
    -A-Z-RiO-X3 kde znamená
    A vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu
    -CH(CH3)-, -CH(CH2CH5)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2~, nebo skupinu vzorce
    CH3
    - č OH
    Z vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu
    -CH(CHs)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
    CH3
    OH za podmínky, že toliko jeden atom kyslíku, skupinu vzorce -CH(halogen)-, -C(halogen)?
    ze symbolů. A a Z znamená -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, , nebo skupinu vzorce
    CH3
    I
    - č i
    OH
    Ri '(i) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu s rozvětveným nebo s neróžvětveným řetězcem odvozenou od alkanu s 1 až 12 atomy uhlíku, (ii) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou nenasycenou skupinu s rozvětveným nebo s neróžvětveným řetězcem odvozey nou ód aikenu s 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž skupiny (i) a (ií) mají popřípadě jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CH; N (al ky i ,) ; , substi177 tuovanou aminoskupinu., aminoskupinu, merkaptoskupinu, -S(al kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), atom halogenu nebo dva sousední atom uhlíku jsou případně vázaný na tentýž atom kyslíku za vytvoření epoxidu
    X?· atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, atom halogenu, halogenaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupínu alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -C(O)alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylovém podílu, formylovou skupinu, karboxyskupinu, -COO(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce NR21R12 nebo -C(O)R12Ri2, kde znamená rii a R12 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    X4 atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzy1oxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -NR8R!’ , kde znamená Re a R* na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, substituovanou nebo nesubstituovanou , dusík obsahující heterocyklickou skupinu.
    a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    4 .
    Derivát steroidu podle nároku 1 obecného vzorce II
    178 kde znamená
    R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přimým řetězcem nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu,
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, hálogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku nebo skupinu vzorce \ /R' c/
    Z \ .
    Re R' kde znamená
    Rfc
    R7
    R'·· atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenu nebo a R7 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkandienylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou nebo
    179
    RR4
    R5 nesubstituovanou heterocyklickou skupinu atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenuatom vodíku, skupinu vzorce -CH;CH=C-(X·*) ? , substituovanou benzylovou skupinu nebo skupinu vzorce - (CH;) r,-X4, kde znamená η 1 až 6 a
    X4 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu fenylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, hydroxskupinu, merkaptoskupinu, nebo -S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu, skupinu obecného vzorce
    -A-Z-Ri°-X3 kde znamená
    A vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu -CH(CH?CHj)-, -CH(haiogen)-,
    -CH(CH5)-, nebo skupinu vzorce CH 3
    -C( hal o gen) -OH
    Z vazbu, atom kysiíku, methylenovou skupinu, skupinu
    -CH(CH;)~, -CH(CH:CH:)-, -CH(halogen)-, -C(halogen);nebo skupinu vzorce
    CH;
    . - C OH za podmínky, že toliko jeden ze symbolů A a Z znamená
    180 atom kysliku, skupinu vzorce -CH(CH;)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)?-, nebo skupinu vzorce
    CH;
    !
    -οι
    OH
    Ri'·' (i) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkanu s 1 až 12 atomy uhlíku, (ii) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou nenasycenog skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkenu s 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž skupiny (i) a (ii) mají popřípadě jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů ze souboru zahrnujit cího hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CH2N(alkyl)2, acetamir doskupinu, substituovanou aminoskupinu, aminoskupinu, merr kaptoskupinu, -S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo dva sousední atom uhliku jsou případně vázány na tentýž atom kyslíku za vytvořeni epoxidu
    X3 atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, atoih halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkylo-t vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu, -C(O)alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhiíku v alkenylovém podilu, formylovou skupinu, karboxyskupinu, -COO(alkyllovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu, skupinu vzorce NRi;Ri-, -C(ó)Ri3R--, kde znamená rii a R12 na sobě nezávisle atom vodíku nebo aikyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhiíku,
    181
    R-3 atom vodíku, v případě, že je steroidové jádro nasyceno nebo skupina Ri3 chybí v případě, že je steroidové jádro nenasyceno v poloze 4,5 nebo 5,6,
    X1 hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, acetamidoskupinu, substituovanou aminoskupinu, merkaptoskupinu, nebo alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, a každé
    X: na sobě nezávisle atom kyslíku; atom vodíku, atom vodíku;
    atom vodíku, hydroxyskupinu; atom vodíku, merkaptoskupinu; atom halogenu, atom vodíku; nebo atom halogenu, atom halogenu a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    5. Derivát steroidu podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího [4α(Ε),5a]-4-(2-butenyl)cholestan-3a -ol, [4a5a]-4-(1-propenyl)cholestan-3a -ol , [4a(E),5a]-4-(2-butenyl)-25hydroxycholestan-3a -ol , [4a,5a]-4-butylcholestan-3a -ol , [4a(E) , 5a] - 4- (2-butenyl) -3aaminocholestan [4a(E),5a]-4-(2-butenyl)-3aacetamidocholestan [4α(E),5a]-4-(2-butenyl)-3b acetamidocholestan,
    4a-(4-fluorobenzyl)cholestan-3a-ol ,
    4a-(4-bromobenzyl)cholestan-3a-ol,
    4a-(4-joaobenzyl)cholestan-3a-ol,
    4a-(4-trifluoromethylbenzyl)cholestan-3a-ol,
    4a-(4-dichlorobenzyl)cholestan-3a-ol,
    4a- (4-'kyanobenzyl) cnolestan-3a-ol,
    182
    4α-{4-methoxykarbonylbenzy1)cholestan-3a-ol,
    4α-(4-trifluoromethoxybenzyl)cholestan-3a-ol, 4a-(4-chlorobenzyl)cholestan-3a-ol,
    4a-(4-benzyloxybenzyl)cholestan-3a-ol,
    4a-(4-hydroxymethylbenzyl)cholestan-3a-ol,
    4a-(4-karboxybenzyl)cholestan-3a-ol,
    4a-(4-hydroxybenzyl)cholestan-3a-ol, 4a-benzyl-4-cholestan-3a-ol,
    4a-allyl-5-cholestan-3a-ol, 4a-allyl-cholan-24-N,N-dimethylamino-3a-ol,
  3. 3a, 12a-dihydroxy-25-azacoprostan , 3a-hydroxy-25-azacoprostan ,
    3a, 7a-dihydroxy-25-azacoprostan ,
    3a,7a, 12a-trihydroxy-25-azacoprostan 3a,7a, 12a-áihydroxy-25-azacoprostan , (3a,
  4. 4a,
  5. 5a)-17-(pentyloxy)-4-(2-propenyl)androstan-3-ol , (3a,4a, 5a)-17-(oktyloxy)-4-(2-propenyl)anarostan-3-ol , (3a, 4a)-17-[(4-methylpěntyl)oxy]-4-(2-propenyl)androstan-3-ol , (3a,4a) -17-(3- fenylpropoxy)-4-(2-propenyl)androstan-3-ol , (3a, 4a) -17- ( f .enylmethoxy) -4- (2-propenyl) androstan-3-ol , (3a,4a)-17-[(4,4-dimethylpentyl)oxy] -4(2-propenyl) androstan-3-ol ,
    2-(hydroxymethylenr)-4a- (2-propenyl)cholestan -3-one, (2a, 3a, 5a) -2- (2-propenyl) cholestan-3-ol,
    3 β,4a,5a,20β)-4-(2-propenyl)cholestan-3-ob (3a, 4a,5α,20β)-4-(3,3-difluoro-2-propenyl)cholestan-3-ol/ (3a, 4a,5a,20β)-4-(2-propenyl)cholestan-3-amin(3a, 4a,5a,2Οβ)-4-propylcholestan-3-olz (3a,4a)-4-(2-methyl-2-propenyl)cholestan-3-ol (3a, 4a)-4-(2-chloro-2-propenyl)cholestan-3-ol, (3a, 4a)-4-(2-bromo-2-propenyl)cholestan-3-ol,
    183 (3a,4a,24R)-4-(2-propenyl)-24-(ethyl)cholestan 3ol, (3α,4a,22E, 24R)-4-(2-propenyl)-24(ethyl) cholest-22-en-3-oJ,
    N-[(3a,4a,5a 2Οβ)-4-(2-propenyl)cholestan-361]acetamid.
  6. 6. Způsob přípravy derivátu steroidu obecného vzorce I kde znamená
    R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce h2cx Z
    /.S’ kde znamená
    RG atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4
    184
    R7
    Rí·
    Re
    R4
    R5 atomy uhliku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenu nebo a R7 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkandienylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenu, atom vodíku, skupinu vzorce =C-X4, -CH2CH=C-(X4)?, substituovanou benzylovou skupinu nebo skupinu vzorce -(CH2)n-X4, kde znamená η 1 až 6 a
    X4 na sobě nezávisle atom vodiku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu fenylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo zyloxyskupinu, atom halogenu,
    -S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu, skupinu obecného vzorce
    -A-Z-R1-’-X2 kde znamená
    A vazbu, atom' kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu
    -CH(CH;)-, -CH(CH:CH3)-, -CH(halogen'-, -C(halogen):nebo skupinu vzorce nesubstituovanou benmerkaptoskupinu, nebo
    185
    CH =
    - C f l
    OH
    Z vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu —CH(CH3) —, -CH(CH-CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)2-, nebo skupinu vzorce
    CH3 i
    - C OH za podmínky, že toliko jeden ze symbolů A a Z znamená atom kyslíku, skupinu vzorce -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-,
    -CH(halogen)-, -C(halogen)>-, nebo skupinu vzorce
    CH3 i
    - é I
    OH
    Ri O (i) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkanu s 1 až 12 atomy uhliku, (ii) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou nenasycenou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvoze> nou od alkenu s 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž skupiny (i) a (ii) mají popřípadě jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CH?N(a 1ky1)3, acetamídoskupinu, substituovanou aminoskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, -S(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), atom halogenu nebo dva sousední atom uhlíku jsou případně .vázaný na tentýž atom kyslíku za vytvoření epoxidu atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyioxyskupinu, atom
    X186 halogenu, halogenalkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém, podílu, -C(O)alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylovém podílu, formylovou skupinu, karboxyskupinu, -COO(alkyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu) skupinu vzorce NRiiRi?, -CCOIR1 iR1, kde znamená rii a R1- na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Ri3 atom vodíku, v případě, že je steroidové jádro nasyceno ne? bo skupina R13 chybí v případě, že je steroidové jádro nenasyceno v poloze 4,5 nebo 5,6,
    X1 hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, acetamidoskupinu, substituovanou aminoskupinu, merkaptoskupinu, atom kyslíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodí1u, a každé
    X- na sobě nezávisle atom kysiíku; atom vodíku, atom vodíku; atom vodíku, hydroxyskupinu; atom vodíku, merkaptoskupinu; atom halogenu, atom vodíku; nebo atom halogenu, atom halogenu a jeho farmaceuticky vhodné soli, vyznačující se tím, že se postupně provádějí operace (i), (ii) a (iii); přičemž operací (i) je reakce 4-choiesten-3-onem se sekundárním aminem, (ii) je alkylace a hydrolyza reakčního produktu podle odstavce (i) a (iii) je redukce reakčního produktu podle odstavce (ii).
    Způsob přípravy derivátu steroidu obecného vzorce III
    187
    Ri
    R2
    R3 kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem nebo halogenaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,' halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce n2C\ z /\7 kde
    Rt· znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo ha1ogenalkeny1ovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenu nebo
    R7 dohromady s atomem uhlíku; na který jsou vázány substitu··' ovanou nebo· nesubstizuovanou cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkandienylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou fenviovou skuninu nebo substituovanou nebo
    R7
    R6' a
    188
    Re
    R5 nesubstituovanou. heterocyklickou skupinu atom vodíku, methylovou nebo halogenmethylovou skupinu nebo atom halogenuskupinu obecného vzorce
    -A-Z-Rio-X-kde znamená
    A vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, -CH(CH3)-, -CH(CH-CH3)-, -CH(halogen)-, nebo skupinu vzorce skupinu
    -C(halogen)--,
    CH;
    I
    - c í :
    OH
    Z vazbu, atom kyslíku, methylenovou skupinu, skupinu -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(halogen)-, -C(halogen) nebo skupinu vzorce
    CH3 i
    - C OH za podmínky, že toliko jeden ze symbolů A a Z znamená atom kyslíku, skupinu vzorce -CH(CH=)-, -CH(CHíCH5)-, -CH(halogen)-, -C(halogen)?-, nebo skupinu vzorce
    CH;
    I
    - Č OH
    Ri ·-'· (i ) dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozenou od alkanu s 1 -až 12 atomy uhliku, dvouvaznou substituovanou nebo nesubstituovanou nenasycenou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem odvozer nou od alkenu s 2 až 12 atomy uhiíku, (ii)
    189 přičemž skupiny (i) a (ii) mají popřípadě jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu vzorce -CH2N(alky1)-, acetamidoskupinu, substituovanou aminoskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, -S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo dva sousední atom uhliku jsou případně • vázány na tentýž atom kyslíku za vytvoření epoxidu
    X= atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzyloxyskupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, trif1uormethoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)alkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -C(O)alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylovém podílu, formylovou skupinu, karboxyskupinu, -COO(aikyl)ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce NRi iRi , -C(O)R! iR1 2 , kde znamená ríi a rí2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rí2 atom vodíku a X1 hydroxyskupinu $ a jeho farmaceuticky vhodné soli, vyznačující se tím, že se provádí postupně reakční stupeň (i) a (ii), přičemž reakčním stupněm (i) je redukční aikyiace 4-choiesten-3-onu podle sledu IX
    190 « T a stupněm (ii) je redukce reakčního produktu podle stupně (i) podle sledu X
    191 redukce
    X
  7. 8. Farmaceutický prostředek pro snižování sérového LLL cholesterolu, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát steroidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředid1 em.
  8. 9. Několikasložkový farmaceutický prostředek pro snižováni sérového LDL cholesterolu, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku (1) derivát steroidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 spolu (2) se sloučeninou omezující cholesterol a/nebo lipid, volenou ze souboru zahrnujícího (a) sekvestrantý kyseliny žlučové, (b) kyselinu nikotinovou a její deriváty, (c.) .HMG-CoA reduktásove inhibitory, (d) gemfibrosil a kyselinu fibrovou, (e) probuco i, (f) raloxifen a jeho deriváty a
    192 (g) jejich Směsi
CZ93505A 1992-03-27 1993-03-25 Steroid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised CZ50593A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85890892A 1992-03-27 1992-03-27
US1898593A 1993-03-03 1993-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ50593A3 true CZ50593A3 (en) 1993-12-15

Family

ID=26691704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93505A CZ50593A3 (en) 1992-03-27 1993-03-25 Steroid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0562849A2 (cs)
JP (1) JPH0656670A (cs)
CN (1) CN1081682A (cs)
AU (1) AU3551493A (cs)
BR (1) BR9301342A (cs)
CA (1) CA2092766A1 (cs)
CZ (1) CZ50593A3 (cs)
FI (1) FI931373A (cs)
HU (1) HUT64082A (cs)
IL (1) IL105050A0 (cs)
MX (1) MX9301653A (cs)
NO (1) NO931117L (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2724174B1 (fr) 1994-09-06 1997-01-17 Roussel Uclaf Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires
US6444659B1 (en) * 1996-11-28 2002-09-03 Cognis Deutschland Gmbh Use of mixtures of active substances, containing phytostenols and/or phytostenol esters and potentiators, for the production of hypocholesterolemic agents
CN1063449C (zh) * 1996-12-27 2001-03-21 中国科学院广州化学研究所 一种胆甾醇化合物及其提取方法
JP3873097B2 (ja) * 1997-11-06 2007-01-24 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
US6531462B2 (en) 1997-11-06 2003-03-11 Riken Medicament for treating obesity and improving lipid metabolism
US6093389A (en) * 1997-12-01 2000-07-25 American Cyanamid Company Methods and compositions for attracting and controlling termites
GB9804861D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
US6579862B1 (en) 1999-01-12 2003-06-17 Council Of Scientific & Industrial Research Method of treating hyperlipidemic and hyperglycemic conditions in mammals using pregnadienols and pregnadienones
US20070197484A1 (en) * 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
WO2002090375A2 (en) * 2001-05-03 2002-11-14 The University Of Chicago Liver x receptor agonists
US7078396B2 (en) 2001-05-03 2006-07-18 Arch Development Corporation Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
AU2002356919B2 (en) * 2001-11-08 2008-04-17 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
CA2466033A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
WO2010024930A2 (en) 2008-08-28 2010-03-04 President And Fellows Of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses therof
EP2459581A4 (en) 2009-07-29 2012-12-26 Univ Chicago LIVER X RECEPTOR AGONISTS
JP2015509538A (ja) * 2012-03-07 2015-03-30 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド １つに統合された恒常性システムとしてのステロイドホルモン経路およびコレステロール経路
EA201891279A1 (ru) 2013-12-24 2019-01-31 Президент Энд Феллоус Оф Гарвард Колледж Аналоги кортистатина, их синтез и применения
EP3294298A4 (en) 2015-05-08 2018-10-17 President and Fellows of Harvard College Cortistatin analogues, syntheses, and uses thereof
WO2017004411A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 President And Fellows Of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof
US9637514B1 (en) 2015-10-26 2017-05-02 MAX BioPharma, Inc. Oxysterols and hedgehog signaling
CN111973606B (zh) * 2019-05-22 2023-05-12 王伟 一种化合物治疗血管增生以及糖尿病视网膜病变的新用途
WO2023143399A1 (zh) * 2022-01-28 2023-08-03 珂阑(上海)医药科技有限公司 甾类化合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH372297A (de) * 1959-02-10 1963-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-2-tert.-Aminomethyl-3-keto-steroiden
US3256302A (en) * 1960-10-20 1966-06-14 Parke Davis & Co 2-hydroxymethylene-17alpha-ethinyl-17beta-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-one
US3314977A (en) * 1962-06-18 1967-04-18 Searle & Co Optionally 17alpha-alkylated 3-oxygenated 2alpha-dialkylaminomethyl-5alpha-androstan-17beta-ols and esters thereof
GB1015214A (en) * 1963-03-11 1965-12-31 Merck Ag E Cholesterol derivatives and preparation thereof
US3980638A (en) * 1974-09-20 1976-09-14 The Upjohn Company Testosterone derivatives
IT1106121B (it) * 1977-08-29 1985-11-11 Searle & Co Derivati 25-alchilcolesterolici e relativo procedimento di produzione
US4297350A (en) * 1978-10-10 1981-10-27 The Upjohn Company Male contraceptive steroids and methods of use
JP2550777B2 (ja) * 1990-06-29 1996-11-06 日立化成工業株式会社 ステロイドケトン系化合物，その製造法，非線形光学材料および非線形光学素子

Also Published As

Publication number Publication date
NO931117L (no) 1993-09-28
AU3551493A (en) 1993-09-30
HU9300901D0 (en) 1993-06-28
MX9301653A (es) 1994-02-28
EP0562849A2 (en) 1993-09-29
FI931373A0 (fi) 1993-03-26
HUT64082A (en) 1993-11-29
NO931117D0 (no) 1993-03-25
JPH0656670A (ja) 1994-03-01
FI931373A (fi) 1993-09-28
IL105050A0 (en) 1993-07-08
CN1081682A (zh) 1994-02-09
CA2092766A1 (en) 1993-09-28
BR9301342A (pt) 1993-10-05
EP0562849A3 (cs) 1994-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ50593A3 (en) Steroid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised
JP4866740B2 (ja) へリックス１２指向ステロイド系医薬品
EP0991618B1 (en) Selective thyroid hormone analogs
EP1608671B1 (en) Oestrogen derivatives as inhibitors of steroid sulphatase
FI85377C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-11 -fenylgonaner.
SE452325B (sv) 10-alkynyl-steroider samt forfarande for framstellning av dessa
JP5731499B2 (ja) １７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチルエストラ−４，９−（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体、その調製方法、その誘導体を利用した諸疾患の治療
EP2499151A2 (en) Mammalian metabolites of steroids
AU2004292555A1 (en) Estrogen receptor modulators
JP2008502725A (ja) エストロゲン受容体モジュレーター
JP6456373B2 (ja) １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１の阻害剤として治療活性のあるエストラトリエンチアゾール誘導体
JP5781070B2 (ja) １７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチルエストラ−４，９（１０）−ジエン１１−ベンジリデン誘導体、その製造方法、及び疾患治療のためのその使用
JP2016523885A (ja) １７βヒドロキシステロイド脱水素酵素、タイプＩの阻害剤としての治療活性エストラトリエンチアゾール誘導体
Lin et al. Synthesis and biological evaluation of a new series of sterols as potential hypocholesterolemic agents
FR2771096A1 (fr) Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
CN100384868C (zh) 类固醇硫酸酯酶抑制剂的雌激素衍生物
WO1998028324A1 (fr) Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP3584050B2 (ja) ステロイド化合物
JP2002338555A (ja) ブタン酸誘導体
Titus Inhibition of human steroidogenic enzymes: Steriod 5-alpha reductase and cytochrome P450 aromatase
JPH08151375A (ja) イソベンゾフラノン系化合物及び脂質低下剤
JPH1067710A (ja) プロゲステロンリセプター結合阻害活性を有する新規セスキテルペン誘導体
JP2001335406A (ja) 植物成長調節剤