JPH0651640B2 - Ｇｍ―ｃｓｆを用いる白血球機能障害の治療 - Google Patents
Ｇｍ―ｃｓｆを用いる白血球機能障害の治療Info
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- JPH0651640B2 JPH0651640B2 JP2503253A JP50325390A JPH0651640B2 JP H0651640 B2 JPH0651640 B2 JP H0651640B2 JP 2503253 A JP2503253 A JP 2503253A JP 50325390 A JP50325390 A JP 50325390A JP H0651640 B2 JPH0651640 B2 JP H0651640B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は身体損傷（physical trauma）、特に熱傷（th
ermal injury）に付随する白血球機能障害を有効量のG
M−CSFの投与により治療することに関する。
ermal injury）に付随する白血球機能障害を有効量のG
M−CSFの投与により治療することに関する。
GM−CSFはバーゲス（Burgess）およびメトカーフ（Metc
alf）,Blood,56:947（1980）、ならびにメトカーフ（Me
tcalf）,Blood,67:257（1986）に記載されるように広い
免疫細胞刺激スペクトルを示すリンホカイン（免疫系の
刺激因子）である。GM−CSFは白血球数を増加させるこ
とが、後天性の免疫欠損症候群を伴う患者［ブラント
（Brandt）ら,N.Engl.J.Med.,318:869（1988）］、およ
び化学療法誘導性脊髄抑制を伴う者［アントマン（Antm
an）ら,New Engl.J.Med.,319:593（1988）］において
示されており、種々のコロニー刺激因子が単独で、また
はエリスロポイエチンおよび／または抗ウイルス薬およ
び／またはインターロイキン−２（IL−２）と組み合わ
せて、エイズ型疾患を伴う患者の治療に有用であること
が示唆されている（PCT国際出願第87／03204号明細
書）。
alf）,Blood,56:947（1980）、ならびにメトカーフ（Me
tcalf）,Blood,67:257（1986）に記載されるように広い
免疫細胞刺激スペクトルを示すリンホカイン（免疫系の
刺激因子）である。GM−CSFは白血球数を増加させるこ
とが、後天性の免疫欠損症候群を伴う患者［ブラント
（Brandt）ら,N.Engl.J.Med.,318:869（1988）］、およ
び化学療法誘導性脊髄抑制を伴う者［アントマン（Antm
an）ら,New Engl.J.Med.,319:593（1988）］において
示されており、種々のコロニー刺激因子が単独で、また
はエリスロポイエチンおよび／または抗ウイルス薬およ
び／またはインターロイキン−２（IL−２）と組み合わ
せて、エイズ型疾患を伴う患者の治療に有用であること
が示唆されている（PCT国際出願第87／03204号明細
書）。
GM−CSFは造血性前駆細胞の増殖を刺激しうることによ
り確認されたが、それは成熟した顆粒状およびマクロフ
ァージの多数の機能面をも刺激しうる。これらの作用に
は以下のものが含まれる：生物活性分子、たとえばプロ
スタグランジンＥの合成［ハンコック（Hancock）ら,J.
Immunol.,140:3021（1988）、およびカーランド（Kurla
nd）ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,76:2326（1979）］；
食細胞活性の増大［ワイズバード（Weisbart）ら,Natur
e,332:647（1988）］;IL−２レセプター［ハンコック
（Hancock）ら,J.Immunol.,140:3021（1988）］および
好中球上の細菌産生物ホルミルメチオニルロイシルフェ
ニルアラニンレセプター（これらのレセプターは超過酸
化物アニオンの産生を誘発する）［アトキンソン（Atki
nson）ら,Immunology,64:519（1988）］などの種々の膜
マーカーの発現および／または親和；ならびに酸素活性
の調節、たとえばグアニレートサイクラーゼの刺激およ
びアデニレートサイクラーゼの抑制［コフィー（Coffe
y）ら,J.Immunol.,140:2695（1988）］。
り確認されたが、それは成熟した顆粒状およびマクロフ
ァージの多数の機能面をも刺激しうる。これらの作用に
は以下のものが含まれる：生物活性分子、たとえばプロ
スタグランジンＥの合成［ハンコック（Hancock）ら,J.
Immunol.,140:3021（1988）、およびカーランド（Kurla
nd）ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,76:2326（1979）］；
食細胞活性の増大［ワイズバード（Weisbart）ら,Natur
e,332:647（1988）］;IL−２レセプター［ハンコック
（Hancock）ら,J.Immunol.,140:3021（1988）］および
好中球上の細菌産生物ホルミルメチオニルロイシルフェ
ニルアラニンレセプター（これらのレセプターは超過酸
化物アニオンの産生を誘発する）［アトキンソン（Atki
nson）ら,Immunology,64:519（1988）］などの種々の膜
マーカーの発現および／または親和；ならびに酸素活性
の調節、たとえばグアニレートサイクラーゼの刺激およ
びアデニレートサイクラーゼの抑制［コフィー（Coffe
y）ら,J.Immunol.,140:2695（1988）］。
身体損傷、特に熱傷の場合、白血球類（white blood
cell,WBC）、特に単球および白血球（leucocyte）の機
能障害を伴う。従って、正常に作動するならばたとえば
食作用および超過酸化物産生に関与するのには十分な数
のWBCがあるが、白血球機能障害であるため免疫系の機
能不全または抑制が生じる。免疫系の機能不全は白血球
数が不十分であるよりむしろ白血球機能障害に起因す
る。
cell,WBC）、特に単球および白血球（leucocyte）の機
能障害を伴う。従って、正常に作動するならばたとえば
食作用および超過酸化物産生に関与するのには十分な数
のWBCがあるが、白血球機能障害であるため免疫系の機
能不全または抑制が生じる。免疫系の機能不全は白血球
数が不十分であるよりむしろ白血球機能障害に起因す
る。
当業者にはこのような白血球機能障害が身体損傷を伴う
患者の回復を危うくすることが認識されるであろう。た
とえば火傷患者の場合、このような機能障害は感染の危
険性を高める。今日まで、熱傷（火傷）患者におけるイ
ンビボ白血球機能障害および付随する臨床結果、たとえ
ば感染の治療について、何ら顕著な対処はなされていな
い。
患者の回復を危うくすることが認識されるであろう。た
とえば火傷患者の場合、このような機能障害は感染の危
険性を高める。今日まで、熱傷（火傷）患者におけるイ
ンビボ白血球機能障害および付随する臨床結果、たとえ
ば感染の治療について、何ら顕著な対処はなされていな
い。
当技術分野にとって歓迎すべき貢献は、身体損傷、特に
熱傷に付随する白血球機能障害の治療方法であろう。こ
のような貢献が本発明によってなされる。
熱傷に付随する白血球機能障害の治療方法であろう。こ
のような貢献が本発明によってなされる。
本発明は下記のように要約される。驚くべきことに、身
体損傷、特に熱傷に付随する白血球機能障害がGM−CSF
の投与によって効果的に治療されることが予想外に見出
された。熱傷患者に投与されたGM−CSFは白血球の機能
を向上させること、すなわち白血球機能の増強が生じる
ことが見出された。従ってこのような治療によって、熱
傷患者における感染に対する応答が顕著に高まる。GM−
CSFによるインビボでの白血球機能の増強は、単に機能
障害白血球の数が増加するのと区別すべきである。白血
球機能障害は熱傷以外の種類の身体損傷にもあるので、
このような他の種類の身体損傷に付随する白血球機能障
害も同様にGM−CSFで治療しうると考えられる。
体損傷、特に熱傷に付随する白血球機能障害がGM−CSF
の投与によって効果的に治療されることが予想外に見出
された。熱傷患者に投与されたGM−CSFは白血球の機能
を向上させること、すなわち白血球機能の増強が生じる
ことが見出された。従ってこのような治療によって、熱
傷患者における感染に対する応答が顕著に高まる。GM−
CSFによるインビボでの白血球機能の増強は、単に機能
障害白血球の数が増加するのと区別すべきである。白血
球機能障害は熱傷以外の種類の身体損傷にもあるので、
このような他の種類の身体損傷に付随する白血球機能障
害も同様にGM−CSFで治療しうると考えられる。
本発明は、身体的損傷に付随する白血球機能障害治療剤
であって、白血球の機能を増強するのに有効な量のGM−
CSFを含む治療剤を提供する。
であって、白血球の機能を増強するのに有効な量のGM−
CSFを含む治療剤を提供する。
第１図は、GM−CSFにより処置した熱傷患者における単
球の増殖の増大をグラフで示したものである。
球の増殖の増大をグラフで示したものである。
第２および３図は、GM−CSFにより治療した熱傷患者に
おける単球の酸化バースト（burst）の増大をグラフで
示したものである。
おける単球の酸化バースト（burst）の増大をグラフで
示したものである。
第４および５図は、GM−CSFにより治療した熱傷患者に
おいて、FMLP（ホルミルメチオニルロイシルフェニルア
ラニン）単独では一定期間にわたって有意の単球酸化バ
ースト刺激が無いことをグラフで示したものである。
おいて、FMLP（ホルミルメチオニルロイシルフェニルア
ラニン）単独では一定期間にわたって有意の単球酸化バ
ースト刺激が無いことをグラフで示したものである。
好ましくは、治療される哺乳動物はヒトであり、用いら
れるGM−CSFはヒトアロタイプものものであろう。
れるGM−CSFはヒトアロタイプものものであろう。
特に好ましい態様においては、有効量のGM−CSFを静脈
内に、たとえば注射または注入により、GM−CSF活性の
有意の損失（たとえばGM−CSFの代謝による）無しにGM
−CSFが白血球の機能を増強するのに十分な期間にわた
って投与する。一般に有効量はGM−CSF約３−約30マイ
クログラム／体重kg／日であり、これが約30分ないし約
24時間にわたって静脈内注入により投与される。好まし
くは有効量は約３−約15マイクログラム／体重kgであ
り、これが約２−約６時間にわたって静脈内注入により
投与されるが、約２−約４時間がより好ましく、約４時
間が最も好ましい。使用量は、最も好ましくは３、10ま
たは15マイクログラム／体重kg／日である。実際の用量
は患者の体重およびGM−CSFに対する許容度に応じて異
なる。
内に、たとえば注射または注入により、GM−CSF活性の
有意の損失（たとえばGM−CSFの代謝による）無しにGM
−CSFが白血球の機能を増強するのに十分な期間にわた
って投与する。一般に有効量はGM−CSF約３−約30マイ
クログラム／体重kg／日であり、これが約30分ないし約
24時間にわたって静脈内注入により投与される。好まし
くは有効量は約３−約15マイクログラム／体重kgであ
り、これが約２−約６時間にわたって静脈内注入により
投与されるが、約２−約４時間がより好ましく、約４時
間が最も好ましい。使用量は、最も好ましくは３、10ま
たは15マイクログラム／体重kg／日である。実際の用量
は患者の体重およびGM−CSFに対する許容度に応じて異
なる。
特に指示しない限りここで用いる“身体損傷”という語
は、器官系、筋組織、骨格系、脈管系などを含めた身体
の種々の組織に対する損傷を意味する。損傷は傷害、た
とえば熱傷（火傷）、電気火傷、科学的火傷、鈍傷（bl
unt trauma）、たとえば事故または暴行により生じた
もの、外傷性切断などを生じるのに十分な何れかの機構
または様式の作用により生じる。
は、器官系、筋組織、骨格系、脈管系などを含めた身体
の種々の組織に対する損傷を意味する。損傷は傷害、た
とえば熱傷（火傷）、電気火傷、科学的火傷、鈍傷（bl
unt trauma）、たとえば事故または暴行により生じた
もの、外傷性切断などを生じるのに十分な何れかの機構
または様式の作用により生じる。
特に指示しない限りここで用いる“熱傷”という語は、
個体に対する過度の熱により生じた生理的傷害を意味
し、電気火傷および化学的火傷と区別される。
個体に対する過度の熱により生じた生理的傷害を意味
し、電気火傷および化学的火傷と区別される。
特に指示しない限り、ここで用いる“白血球機能障害”
という語は、白血球、たとえば単球の機能性が有意に低
下し、または抗し難い感染からヒトを防御するそれらの
効力が完全に失われることを意味する。単球および顆粒
球の機能の一部には、食作用および／または超過酸化物
産生のインビトロまたはインビボ発現が含まれる。
という語は、白血球、たとえば単球の機能性が有意に低
下し、または抗し難い感染からヒトを防御するそれらの
効力が完全に失われることを意味する。単球および顆粒
球の機能の一部には、食作用および／または超過酸化物
産生のインビトロまたはインビボ発現が含まれる。
特に指示しない限りここで用いる“白血球の機能”とい
う語は、食作用および／または超過酸化物産生における
白血球、たとえば単球、の正常な機能を意味する。
う語は、食作用および／または超過酸化物産生における
白血球、たとえば単球、の正常な機能を意味する。
特に指示しない限りここで用いる“白血球”という語
は、その技術分野で一般に認められている意味を表し、
従ってたとえば骨髄系、リンパ系および単球系の細胞を
含めた白血球類として分類される種々の細胞タイプのも
のを含む。
は、その技術分野で一般に認められている意味を表し、
従ってたとえば骨髄系、リンパ系および単球系の細胞を
含めた白血球類として分類される種々の細胞タイプのも
のを含む。
本発明は、哺乳動物における機能障害白血球の白血球機
能を増強する方法を提供し、ここでこの機能障害は熱傷
その他の身体損傷に付随するものである。この方法にお
いては、白血球機能を高めるのに十分な期間にわたって
有効量のGM−CSFを投与する。実際に本発明方法は白血
球の機能障害を著しく低下させ、または逆転させる。
能を増強する方法を提供し、ここでこの機能障害は熱傷
その他の身体損傷に付随するものである。この方法にお
いては、白血球機能を高めるのに十分な期間にわたって
有効量のGM−CSFを投与する。実際に本発明方法は白血
球の機能障害を著しく低下させ、または逆転させる。
本発明には適切なGM−CSFをいずれも使用しうる。GM−C
SFに対する相補的DNA（cDNA）が最近多数の研究室によ
りクローン化および配列決定された：たとえばガフ（Go
ugh）ら,Nature,309:763（1984）（マウス）；リー（Le
e）ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:4360（1985）（ヒ
ト）；ワン（Wong）ら,Science,228:810（1985）（ヒト
およびテナガザル（gibbon））；カントレル（Cantrel
l）ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:6250（1985）（ヒ
ト）。さらに非組み換えGM−CSFが種々の培養上清から
精製された：バーガース（Burgers）ら,Exp.Hematol.
９:893（1981）（マウス）；スパロー（Sparro）ら,Ex
p.Hematol.12:267（1984）（ラット）；ガッソン（Gass
on）ら,Science,230:1171（1985）（ヒト）；バーゲス
（Burgess）ら,Blood,69:43（1987）（ヒト）。ヒトGM
−CSF間にはヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の異
質性が見られる。たとえばヒトGM−CSFのＮ−末端アラ
ニンに対して100位にトレオニンおよびイソロイシンの
両者が見られ、これはヒト集団内にGM−CSFの対立遺伝
子、すなわち多形性があることを示唆する。また種々の
リーダー配列がアミノ酸配列のＮ−末端位に生じる可能
性がある。これらのリーダー配列は種々の長さおよびア
ミノ酸組成のものであり、これは生物活性に影響を与え
る場合または与えない場合がある。好ましくは本発明に
おいてヒトの治療に用いられるGM−CSFはヒトGM−CSF
（hGM−CSF）であり、最も好ましくはリー（Lee）ら,Pr
oc.Natl.Acad.Sci.USA,82:4360（1985）に記載され、米
国特許出願第111,886号明細書（1987年10月23日出願）
において精製されたとして記載された、組み換えヒトGM
−CSF（rhGM−CSF）である。上記参考文献すべてを本発
明に用いるのに適した代表的GM−CSF（それらのDNAおよ
びアミノ酸配列を含む）の記載に関して、ならびにGM−
CSFの調製法および精製法の記載に関して、ここに参考
として引用する。
SFに対する相補的DNA（cDNA）が最近多数の研究室によ
りクローン化および配列決定された：たとえばガフ（Go
ugh）ら,Nature,309:763（1984）（マウス）；リー（Le
e）ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:4360（1985）（ヒ
ト）；ワン（Wong）ら,Science,228:810（1985）（ヒト
およびテナガザル（gibbon））；カントレル（Cantrel
l）ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:6250（1985）（ヒ
ト）。さらに非組み換えGM−CSFが種々の培養上清から
精製された：バーガース（Burgers）ら,Exp.Hematol.
９:893（1981）（マウス）；スパロー（Sparro）ら,Ex
p.Hematol.12:267（1984）（ラット）；ガッソン（Gass
on）ら,Science,230:1171（1985）（ヒト）；バーゲス
（Burgess）ら,Blood,69:43（1987）（ヒト）。ヒトGM
−CSF間にはヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の異
質性が見られる。たとえばヒトGM−CSFのＮ−末端アラ
ニンに対して100位にトレオニンおよびイソロイシンの
両者が見られ、これはヒト集団内にGM−CSFの対立遺伝
子、すなわち多形性があることを示唆する。また種々の
リーダー配列がアミノ酸配列のＮ−末端位に生じる可能
性がある。これらのリーダー配列は種々の長さおよびア
ミノ酸組成のものであり、これは生物活性に影響を与え
る場合または与えない場合がある。好ましくは本発明に
おいてヒトの治療に用いられるGM−CSFはヒトGM−CSF
（hGM−CSF）であり、最も好ましくはリー（Lee）ら,Pr
oc.Natl.Acad.Sci.USA,82:4360（1985）に記載され、米
国特許出願第111,886号明細書（1987年10月23日出願）
において精製されたとして記載された、組み換えヒトGM
−CSF（rhGM−CSF）である。上記参考文献すべてを本発
明に用いるのに適した代表的GM−CSF（それらのDNAおよ
びアミノ酸配列を含む）の記載に関して、ならびにGM−
CSFの調製法および精製法の記載に関して、ここに参考
として引用する。
本発明によれば哺乳動物に有効量のGM−CSFを投与す
る。有効量とは、機能障害白血球の機能を増強するのに
必要な量である。好ましくは、前記のように哺乳動物は
ヒトであり、好ましいGM−CSFは組み換えヒトGM−CSF
（rhGM−CSF）である。一般にGM−CSF約３−約30マイク
ログラム／体重kg／日の量が大部分の患者において機能
障害白血球の機能を増強するのに十分である。好ましく
は１日当たり約３−約25マイクログラム／体重kgが投与
され、約３−約15マイクログラム／体重kgがより好まし
く、３、10または15マイクログラム／体重kgの用量が最
も好ましい。よりいっそう好ましい用量は10マイクログ
ラム／体重kgである。
る。有効量とは、機能障害白血球の機能を増強するのに
必要な量である。好ましくは、前記のように哺乳動物は
ヒトであり、好ましいGM−CSFは組み換えヒトGM−CSF
（rhGM−CSF）である。一般にGM−CSF約３−約30マイク
ログラム／体重kg／日の量が大部分の患者において機能
障害白血球の機能を増強するのに十分である。好ましく
は１日当たり約３−約25マイクログラム／体重kgが投与
され、約３−約15マイクログラム／体重kgがより好まし
く、３、10または15マイクログラム／体重kgの用量が最
も好ましい。よりいっそう好ましい用量は10マイクログ
ラム／体重kgである。
GM−CSFはGM−CSFの血中濃度が上昇したのちGM−CSFの
代謝によってGM−CSFの血中濃度が急激に低下する急速
投与に対比して、血中のGM−CSFの有効濃度が一定期間
にわたって維持されるように投与するのが極めて有効で
ある。一般に静脈内ボルスおよび／または約30分ないし
約24時間にわたる注入による投与で十分である。この投
与は好ましくは約２−約６時間、より好ましくは約２−
約４時間、最も好ましくは約４時間にわたって行われ
る。GM−CSFは筋肉内に、皮下に、開口創傷部位への直
接投与により局所的に、経皮的に、鼻内に（鼻内スプレ
ー）、経口的に（経口スプレー）、吸入により、その他
により投与することもできる。従って有効血中濃度を一
定期間にわたって与える有効量を投与する方法はいずれ
も考慮される。
代謝によってGM−CSFの血中濃度が急激に低下する急速
投与に対比して、血中のGM−CSFの有効濃度が一定期間
にわたって維持されるように投与するのが極めて有効で
ある。一般に静脈内ボルスおよび／または約30分ないし
約24時間にわたる注入による投与で十分である。この投
与は好ましくは約２−約６時間、より好ましくは約２−
約４時間、最も好ましくは約４時間にわたって行われ
る。GM−CSFは筋肉内に、皮下に、開口創傷部位への直
接投与により局所的に、経皮的に、鼻内に（鼻内スプレ
ー）、経口的に（経口スプレー）、吸入により、その他
により投与することもできる。従って有効血中濃度を一
定期間にわたって与える有効量を投与する方法はいずれ
も考慮される。
GM−CSF、好ましくはrhGM−CSFは通常の多数の剤形のう
ちいずれかに調製しうる：たとえば非経口用（無菌液剤
または懸濁剤が含まれる）；局所用剤形、たとえばクリ
ーム、軟膏、ローション、経皮デバイス（たとえば通常
のレザバー（reservoir）またはマトリックスパッチ
型）などである。
ちいずれかに調製しうる：たとえば非経口用（無菌液剤
または懸濁剤が含まれる）；局所用剤形、たとえばクリ
ーム、軟膏、ローション、経皮デバイス（たとえば通常
のレザバー（reservoir）またはマトリックスパッチ
型）などである。
上記剤形により考慮される製剤および薬剤組成物は、通
常の薬剤学的に受容しうる賦形剤および添加物を用い
て、常法により調製することができる。
常の薬剤学的に受容しうる賦形剤および添加物を用い
て、常法により調製することができる。
現在GM−CSF、好ましくは組み換えヒトrhGM−CSFは、静
脈内経路で投与される。投与される液剤は凍結乾燥粉末
から再構成されてもよく、それらはさらに防腐剤、緩衝
剤、分散剤などを含有しうる。好ましくはrhGM−CSF
は、静脈注射に普通に用いられるいずれかの等張媒質、
たとえば防腐剤不含の無菌水を用いて再構成される。rh
GM−CSFの最高濃度は、好ましくは1500マイクログラム
／ｍを越えるべきでない。投与は連続静脈内注入によ
り、または静脈注射により行われる。連続注入のために
は、１日量を生理食塩液に添加し、この溶液をメカニカ
ルポンプにより、または比重（gravity）により注入す
ることができる。
脈内経路で投与される。投与される液剤は凍結乾燥粉末
から再構成されてもよく、それらはさらに防腐剤、緩衝
剤、分散剤などを含有しうる。好ましくはrhGM−CSF
は、静脈注射に普通に用いられるいずれかの等張媒質、
たとえば防腐剤不含の無菌水を用いて再構成される。rh
GM−CSFの最高濃度は、好ましくは1500マイクログラム
／ｍを越えるべきでない。投与は連続静脈内注入によ
り、または静脈注射により行われる。連続注入のために
は、１日量を生理食塩液に添加し、この溶液をメカニカ
ルポンプにより、または比重（gravity）により注入す
ることができる。
以下の実施例は説明のためのものにすぎず、何らかの形
で本発明を限定するものと解すべきでない。請求の範囲
に記載の精神および範囲内において変更しうることは当
業者に認識されるであろう。
で本発明を限定するものと解すべきでない。請求の範囲
に記載の精神および範囲内において変更しうることは当
業者に認識されるであろう。
体表面積の20−70％にわたる熱傷を伴う患者において機
能障害白血球の機能増強にGM−CSFが与える効果は、下
記の試験プロトコールにより判定しうる：まず年齢18歳
以上、体表面積の20−40％にわたる熱傷を伴い、心臓血
管安定化処置がなされた、または継続中であり、肺への
吸入障害は無い患者を傷害の48時間以内に組み換えヒト
rhGM−CSFで治療した。次いで年齢18歳以上、体表面積
の40−70％にわたる熱傷を伴い、心臓血管安定化処置が
なされた、または継続中であり、肺への吸入傷害は無い
患者を傷害の48時間以内にrhGM−CSFで治療する。次い
で年齢18歳以上、体表面積の40−70％にわたる熱傷を伴
い、心臓血管安定化処置がなされた、または継続中であ
り、緩和ないし中程度の吸入傷害を伴う（身体検査また
はキセノンスキャンにより診断）が、気管支鏡検査によ
る吸入の兆候は無い患者を障害の48時間以内にrhGM−CS
Fで治療する。rhGM−CSFはリー（Lee）ら、Proc.Natl.A
cad.Sci.USA,82:4360（1985）および米国特許出願第11
1,886号明細書（1987年10月23日出願）の記載に従って
得られた。rhGM−CSFは凍結乾燥粉末の形であり、担当
の医師または薬剤師により、無菌水で1mに希釈し、次
いでこの得られた溶液に50mの生理食塩液を添加する
ことによって、静脈内投与用に調製された。患者は、よ
り好ましくはrhGM−CSFを３、10または15マイクログラ
ム／体重kgの用量で静脈内に（ボルスまたは注入）２−
４時間、最も好ましくは４時間にわたって、１日１回投
与された。各用量レベルのGM−CSFが３−５人の患者グ
ループに投与された。
能障害白血球の機能増強にGM−CSFが与える効果は、下
記の試験プロトコールにより判定しうる：まず年齢18歳
以上、体表面積の20−40％にわたる熱傷を伴い、心臓血
管安定化処置がなされた、または継続中であり、肺への
吸入障害は無い患者を傷害の48時間以内に組み換えヒト
rhGM−CSFで治療した。次いで年齢18歳以上、体表面積
の40−70％にわたる熱傷を伴い、心臓血管安定化処置が
なされた、または継続中であり、肺への吸入傷害は無い
患者を傷害の48時間以内にrhGM−CSFで治療する。次い
で年齢18歳以上、体表面積の40−70％にわたる熱傷を伴
い、心臓血管安定化処置がなされた、または継続中であ
り、緩和ないし中程度の吸入傷害を伴う（身体検査また
はキセノンスキャンにより診断）が、気管支鏡検査によ
る吸入の兆候は無い患者を障害の48時間以内にrhGM−CS
Fで治療する。rhGM−CSFはリー（Lee）ら、Proc.Natl.A
cad.Sci.USA,82:4360（1985）および米国特許出願第11
1,886号明細書（1987年10月23日出願）の記載に従って
得られた。rhGM−CSFは凍結乾燥粉末の形であり、担当
の医師または薬剤師により、無菌水で1mに希釈し、次
いでこの得られた溶液に50mの生理食塩液を添加する
ことによって、静脈内投与用に調製された。患者は、よ
り好ましくはrhGM−CSFを３、10または15マイクログラ
ム／体重kgの用量で静脈内に（ボルスまたは注入）２−
４時間、最も好ましくは４時間にわたって、１日１回投
与された。各用量レベルのGM−CSFが３−５人の患者グ
ループに投与された。
白血球の機能を判定するためにインビトロ分析用血液試
料を採取した。これらの血液試料を当技術分野で既知の
方法により分析した。ベースラインから50％以上高い白
血球類の計数の増加は、治療効果および臨床的に有意の
結果を指示する。
料を採取した。これらの血液試料を当技術分野で既知の
方法により分析した。ベースラインから50％以上高い白
血球類の計数の増加は、治療効果および臨床的に有意の
結果を指示する。
すべての用量についての結果を合わせて第１−５図に示
す。第１−５図において“正常”または“対照”は正常
な患者集団（すなわち熱傷を伴わない）についての結果
を意味し、“火傷対照”は熱傷を伴い、GM−CSF処置を
行わない患者集団を意味する。第２−５図において
“前”は処置前（すなわちGM−CSF投与無し）を意味
し、ｘ軸上の数字“1"、“8"および“15"はrhGM−CSFに
よる治療の日数を意味する。
す。第１−５図において“正常”または“対照”は正常
な患者集団（すなわち熱傷を伴わない）についての結果
を意味し、“火傷対照”は熱傷を伴い、GM−CSF処置を
行わない患者集団を意味する。第２−５図において
“前”は処置前（すなわちGM−CSF投与無し）を意味
し、ｘ軸上の数字“1"、“8"および“15"はrhGM−CSFに
よる治療の日数を意味する。
第１図は、ヒストリカル（hitorical）対照群と比較し
た患者群におけるトリチウム化チミジンの取り込みの比
較を示す。第１図に示すように、火傷後10日以上の患者
４人の試験（Ｎ＝４）においてトリチウム化チミジン取
り込みの有意の増加により明らかなように、有意の単球
増殖増加が認められた。第１図には２種類の対照があ
り、最も左側の棒（Ｎ＝５）は熱傷などのイントラセデ
ントな疾患（intracedent illness）を伴わない正常対
照を示し、中央の棒（Ｎ＝７、火傷後15日以上）は実際
に熱傷を伴う患者群を表す。
た患者群におけるトリチウム化チミジンの取り込みの比
較を示す。第１図に示すように、火傷後10日以上の患者
４人の試験（Ｎ＝４）においてトリチウム化チミジン取
り込みの有意の増加により明らかなように、有意の単球
増殖増加が認められた。第１図には２種類の対照があ
り、最も左側の棒（Ｎ＝５）は熱傷などのイントラセデ
ントな疾患（intracedent illness）を伴わない正常対
照を示し、中央の棒（Ｎ＝７、火傷後15日以上）は実際
に熱傷を伴う患者群を表す。
第２および３図は単球のPMA刺激によるヒト酸化生成物
バーストを表す。これらの図は15日間以上にわたってrh
GM−CSFを連続投与すると単球の酸化的バーストが増大
することを立証するためのものである。
バーストを表す。これらの図は15日間以上にわたってrh
GM−CSFを連続投与すると単球の酸化的バーストが増大
することを立証するためのものである。
第４および５図はヒトの酸化呼吸のFMLP刺激を立証す
る。これらの図は一定期間にわたってFMLP単独では単球
の酸化的バーストに有意の刺激が無いことを立証する。
る。これらの図は一定期間にわたってFMLP単独では単球
の酸化的バーストに有意の刺激が無いことを立証する。
以上、本発明につき述べたが、これを多様に変更しうる
ことは明らかであろう。これらの変更は本発明の精神お
よび範囲から逸脱するものではないと考えられ、これら
の変更はすべて請求の範囲の記載に包含されるものとす
る。
ことは明らかであろう。これらの変更は本発明の精神お
よび範囲から逸脱するものではないと考えられ、これら
の変更はすべて請求の範囲の記載に包含されるものとす
る。
Claims (1)
- 【請求項１】身体的損傷に付随する白血球機能障害治療
剤であって、白血球の機能を増強するのに有効な量のGM
−CSFを含む治療剤。
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