PT92995B - Metodo para o tratamento da disfuncao leucocita com gm-csf - Google Patents
Metodo para o tratamento da disfuncao leucocita com gm-csf Download PDFInfo
- Publication number
- PT92995B PT92995B PT92995A PT9299590A PT92995B PT 92995 B PT92995 B PT 92995B PT 92995 A PT92995 A PT 92995A PT 9299590 A PT9299590 A PT 9299590A PT 92995 B PT92995 B PT 92995B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- csf
- dysfunction
- leukocyte
- thermal
- treatment
- Prior art date
Links
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 title claims abstract description 40
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title abstract description 25
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 44
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 13
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 3
- 101100007769 Arabidopsis thaliana CRB gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100007773 Arabidopsis thaliana CRD gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 35
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 18
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 2
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010069808 Electrical burn Diseases 0.000 description 2
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100024630 Asc-type amino acid transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000287127 Passeridae Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108091006242 SLC7A10 Proteins 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000009979 Traumatic Amputation Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N2 92.995
NOME: SCHERING CORPORATION
EPÍGRAFE: MÉTODO PARA O TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO
LEUCOCITA COM GM-CSF
INVENTORES: ERIC Μ. BONNEM
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Parie de 20 de Março de 1883.
de Janeiro de 1989 sob o No. 304.391 nos E.U.A.
SCHERING CORPORATION
MéTODO PARA □ TRATANENTO DA DISFUNÇÀO LEUCÓCITA CCU Sn-CSF”
NErióPIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um método de tratamento da disfunção leucócita num mamífero, preferivelmente um humano, em que a referida disfunção está associada com trauma físico. De preferência, o método é utilizado nas situações em cue - d j. i u í í ç cí o e s t a a ssoc i a 0 a o o m 1 e s —· e s t e r m o a s „ ij m é t o d o o o m— creende a administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de Gid-CSF para potenciar a função dos leucócitos disfuncionais.
Revela-se igualmente a utilização de GM-CSF para a preparação de um medicamento para utilização no tratamento de um paciente que tem aquela disfunção leucócita e uma composição farmacêutica que compreende GM—CSF para utilização neste tratamen to
U invento refere
-55 ?· tratamento de. d .is função leucócita associada roo trauma fisico, particularmento iesóes térmicas, por administração de doses eficazes de GM-CSF.
SÍT-CSF é Liiiis linfocona (estimuladora do sistema ímuno- lógico) que exibe um largo espectro de estimulação de células imunes coíso se descreveu em Burgsss e Metcalf, Blood, 56; 947 (1980) e Metcalf, Blood, 67 : 257 (1886). Tem-se verificado que o Gid-CSF aumentar o número os leucócitos em pacientes que ,z adquiriram o síndroma de imunodeficiêrtcia CBrandt et al., M.
Engl. J. Meei „ , 513: 869 (1988)3 e a pessoas que sofrem de mielossupressão induzida por quimioterapia CAntman et al-, N. Engl,, J. Med.. , 519: 593 (1988)3, e tem sido sugerido que vários factores de estimulação de colónias isolados ou. sm combinação com eritropoietina e/ou um agente antiviral ε/ou interleucina-2 (IL-2) podem ser úteis para o tratamento de pacientes que sofrem de doenças do tipo SIDA (Pedido de Patente PCT M2 87/03204).
Ainda que o GM-CSF tenha sido identificado devido à sua capacidade de estimular a proliferação de células percursoras hematopoièticas, ele é também capaz de estimular numerosas aspectos funcionais de macrófages e granulócitos maduros. Estes ' efeitos incluem a síntese de moléculas bioloqicamente activas tais como prostag 1 andina E [Hancock et al , 3 „ Immunol . , 140::
3021 (19SS) e Kurland et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 76: 2326 (1978)3; actividade faqocítica aumentada LWeisbart st al.„ Nature, 332:647 (1988)3; expressão e/ou afinidade de vários ,!!srcadorss de membrana tais como o receptor de IL-2 [Hancock et al., J . immunol . , 14ú ; 3021 ( 1988) 3 e o produto bac teria.no receptor de form11metιon11 — 1 suo11fani1 a I arína em neutráfilos, receptores esses que reduze® a joroduçã.o de sniões superó::ido i-Horonson et al . , Immunoloqy, ú4 519 (1988)3; s a requlação de •actividade enzimática tal como a estimulação de quariilato cicla.se
I X
— ί Π 1 b 3 7/ n rf θ Λ {j ζ?ΓΠ 1 3 Τ Ο Γ ϊ Γ 1 : 'Τ’ ;ΤΊ Í ί Γ1 1—Í 3 _ . ; ί . !. ·..·. ! . .. ,· q
Ο·3.Γ* ϊ. iC. U I 3 ΓΓΠΕ?Π tt? ίΤϊ'3Πέ< ί tlOS E? 1 EU.CcC 2. ίθ Ξ· . ΡΰΓ CC<iE EQ'J. ίΰ ÍE , E. ind-E. que posss haver número suticiente de WBu para a função — i. e. , empenhamento na fa.qcjc i toss e geração de suDeróxíoc - em operação norma 1, devido à disfunção leucócita há uma ma 1 função ou supressão do sistema imunoióoico. A ma 1 função dc· sistema imunolóqico é atribuível á disfunção leucócita mais do que à existência de um número insuficiente de leucócitos.
□s peritos na técnica avaliarão que esta disfunção leucócita compromete a recuperação do paciente de trauma físico. Por exemplo, no paciente de queimadura térmica esta disfunção pode resultar num maior risco de infecção. Até agora nenhum impacto significativo tem sido feito no tratamento da disfunção leucócita in vivo nos pacientes de lesões térmicas (queimaduras·) e ri as c on seq u t.; n c i. a s c 1 i n ic a s as s oc i. a d as t a i s c cmο ι π f ec ç s o .
Uma contribuição benvinda ã técnica seria um método de tratamento da disfunção leucócita associada com trauma físico, particularfliente lesSes térmicas. Uma tal contribuição é proporcionada por este invento.
j invento pode ser sumarixado da secuinte maneira. Foi .eucócita associada com trauma físico, particu1armente lesões jtí—CSF’. Foi descoberto que o BM—C3F administrado a pacientes de .esóes térmicas tem como resultado o aumento da função leucócita • i.e. , há. uma potenciação da função leucócita. Tal tratamento
resulta por conseguinte numa resposta significativamente mais elevada à infecção em pacientes de lesões térmicas. A potenciação in vivo da função leucócita com GM-CSF deve ser diferenciada de or> mero crescimento do número de leucócitos disfuncionar.tes. Uma vec que a disfunção leucócita está também presente em outros
..u tipos de trauma físico para além da lesões térmicas, é contemplado que as disfunções leucócitas associadas cora estes outros tipos tís trauma físico são igual mente tratáveis com GM-CSF.
. Por conseguinte, num encorporamento este invento proporciona um método de tratamento da disfunção leucócita em mamíferos, incluindo humanos, associada, com trauma físico pela administração de uma quantidade eficaz de GM-CSF para potenciar a função dos referidos leucócitos.
Noutro encorporasento, esta invento proporciona um método de tratamento da disfunção leucócita era mamíferas, incluindo humanos, associada com lesões térmicas peia administração de uma quantidade eficaz de GN-CSF para. ootenciar a função dos referidos leucócitos.
Este invento também proporciona a utilização de GM-CSF para preparação de um medicamento para uso num método de tratamento de um mamífero que tem disfunção leucócita que está associada com trauma físico tal como lesões térmicas pela administração ao referido mamífero cie uma quantidade eficaz de GM-CSF para potenciai a função dos referidos leucócitos.
U'.ã o e= cá a
Este invento também proporciona a tratamento de ura paciente que tem dis sociada cora trauma tísico tal como le utilização de GM-CSF função leucócita que sóes térmicas.
Este invento ainda uma composição farmacêutica que coaprsenda SM-CSF para utilização no tratamento de um paciente que tem disfunção leucócita. que está associada com trauma físico tal como lescss térmicas.
A Figura 1 é uma representação gráfica da proliferação melhorada de isonócitos em pacientas com lesSes térmicas que foram tratados com GM-CSF.
As Figuras 2 e 3 são representações gráficas de explosões oxidantes melhoradas de monócitos em pacientes com lesões térmicas que foram tratados com SM—CSF.
gráficas que losões oxidanp a r t. i r d e F M l„ F' pacientes com
As figuras 4 e 5 são representações mostram não haver estimulação significativa de exp tes em monócitos durante um período de tempo a (formilmetioni1-1euci1feni1 a 1anina) isolada em lesões térmicas que foram tratados com GM-CSF.
Preferivelmente os mamíferos tratados serão humanos e o GM-CSF utilizado será um dos alotipos humanos.
Numa encorporação particularaente preferida é administrada intravenosamente uma quantidade eficaz do CM-CSF, tal como por injecção ou por infusão, durante um período de tempo suficiente para permitir ao GM-CSF potenciar a função leucócita sem perda significativa na actividade de GM-CSF (tal como por metabolismo do GM-CSF). Em geral a quantidade eficaz é cerca de 3 até cerca de 30 microgramas de GM-CSF par quilograma de peso corporal por dia a qual é administrada por infusão intravenosa durante um período de tempo de cerca de 3u minutos ate cerca de 24 horas. Preferivelmente, a quantidade eficaz é cerca de 3 até cerca de 15 microgramas por quilograma de peso corporal que é administrada
ÍJ μυΓ intussiu íiitravifiiusa durante uíh íudi
s.té cerca de 6 heras, sendo mais· preferível cerca de 2 até cerca dnoras sendo o mais preferido cerca os A noras. ríaxs preferive 1 mente, as dosaqens utilizadas são 3 mas por quilograniã de peso corporal por dia pode ser variada dependendo do peso do pacien bf1~CóF .
iy ou. ip Ífiicroora-
A dosagem actual te e da tolerância a fi menos que estabelecido de outro modo, o termo trauma físico conta usado aqui refere-se ao trauma de vários tecidos e órescíos do corpo incluindo sistemas de órqSos, musculatura, sistema esquelético, sistema vascular s semelhantes.Q trauma pode resultar de qualquer mecanismo ou modo» de acc^o suficiente para causar lesão, tal como por exemplo, lesões térmicas (queimaduras) , queimadura eléctrica, queimadura química, trauma brusco como o resultante de um acidente ou assalto, amputação traumática e seme1han tes.
térmicas conto usado aqui siqnifica tro rodo, o termo lesSes insulto fisiolóqico a um queimaduras elêctricas e químicas.
A menos que estabelecido de outro modo, □ termo disfunção leucócita como usado aqui siqnifica que os leucócitos, e.q. monócitos, tém uma capacidade funcional significativamente reduz ida ou talha completa da sua capacidade de proteqer o humano cie intscçáo irresistível . Algumas das Tunpoes dos monócitos e qranulócitos incluem demonstrações in vitro ou in vivo de facioci-i menos aue estabelecido de outro modo, o termo ί U. Γ ! L orno usado aqui reter
leucócitos, e . q „ monócitos, no sou a·', pen hamsn to no fagocitose e/ou geração de superósido.
A nonos que estabelecido ds outro modo, o torno leucócito como usado aqui tera o seu significado geralmente reconhecido na técnica e por conseguinte inclui diferentes tipos celulares que são classificados como sendo células brancas do sangue incluindo, por exemplo, células cias séries mielóide, linfóide e monoc ítica,.
r · ··:
Este inven to proporciona um na todo para a potenciação da função leucócita em leucócitos disfuricionais em mamíferos, e«i que esta disfunção está associada com lesões térmicas ou outras formas de trauma físico. Neste método uma quantidade eficaz de SM-C3F é administrada durante um período de tempo suficiente para efectivar o aumento da função leucócita. Com efeito, o método deste invento reduz siqnificativamente ou inverte a disfunção dos 1eucócitos.
Uualquer órí-Uot adequado pode ser empregue no presente invento. Uomplementarmen te ssqusnciãdos por numerosos Gough et al., Natuce, Natl. Acad. Sei. USA Science, 222: Slv (193' Natl . Acad. 2ci. USA, tem side purificado GM-CSF culturas sobrenadantes, e.q S93 (1981) (rato); Sparrow (ratazana); Basson et al., Burgess et al.,
e.q.
Proc ..
a 1 , ,
Proc „
Blood tem sido recentemente clonados e laboratórios DNAs CcDWAs) para GM--2SF, 509 : 763 ( 1 984 í ( rate í ; Lee et a 1 .. , , S2x 43ó8 Í19S5) (humano); Wcng et 5) (humano e gibão); Cantrell et al», (humano). Além disso, não recombinante a partir de várias Buraers et al., Exp. Hematol., 9:
?t al . , Exp. Hematol . , 1 2: 267 (1934)
Science, 230: 1Í7Í (1985) (humano);
( 19fci7 ) (humano)»
Entre cs GM-CFSs humanes, têm sido observadas heterogeneidades em sequências de aminoacido e em sequências de nucleótido. Por exemplo, fê'm sido observadas não só treonina mas também isoleucina na posição 10b do GM-CSF em relação à alanina de terminal M, sugerindo que as formas alélicas, ca polimcrfos, de GS-CSF podem existir entre p-oqulaçSes humanas. Do mesmo modo, podem ocorrer várias sequências guias na posição terminal N da sequência de aminoácido. Estas sequências guias oodem ser de varies comprimentos e co-i-posições de aminoácido, o que pode ou não afectar a actividade bioléqica.
Preferivelmente, o GU-CSE usado no presente invanto para tratamento de humanes será um GM-CSF humano hGM-CSF) , mais preferivelmente o Grl-CSF humano recombinante <rhGM-CSF) descrito em Lee st al . , F'roc. Natl. ftead. Sei. USA, 82: 4360 (1985), purificado como se descreve nc Pedida de Patente des E.U.A. N2 111 836, apresentado ém 23 de Outubro de 1887.
Todas as referências anteriormente discutidas são aqui encorporadas por referência pelas suas revelações dos GM-CSFs representativos adequados para utilização no presente invento incluindo as suas sequências de DNA e de aminoácido e pelas suas revelações des métodos para a produção e purificação de GM-CSF.
De acordo com este invento, é administrada aos mamíferos uma quantidade eficaz de GM-CSF. Uma quantidade eficaz é a quantidade requerida para potenciar a função dos leucócitos disfuncionais. Preferivelmente, como anteriormente foi estabelecido, o mamífero é um humano e o GM— C3F preferido é GM-CSF humano recombinante <rhGM—CSF). Geralmente, uma quantidade de GM-CSF de cerca de 3 até cerca de 30 oicroqramas por qui1cqrama de peso corporal per dia é suficiente na maior parte dos pacientes para produzir a desejada potenciação de função nos leucócitos
disfuneionais. Preferivelmente, sdntinistrs-ss oor dia cerca de 3 até esrea de 25 aicrcgraaas por quiI cgrama de peso corporal por dia, sendo isais preferível cerca, de 3 até cerca de 15 (nicrogramas aor qui lograra s sendo as dosagens mais p?~ef arodas as de 3, tá ou 15 microgramas por quilograma. Uma dose ainda mais preferível é de 10 microgramas por quilograma.
□ GM-CSF é mais eficaz quando administrado de modo a que haja um nível eficaz da Grí—CSF no sangue mar.tido durante um período de tempo o que se opõe a uma administração rápida que resulta num súbito crescimento dos níveis de GM-CSF no sangue seguido por uma. rápida, diminuição dos níveis de GM-CSF no sanque devido ao metabolismo do GM-CSF. Seralmenis, a administração por bolus intravenoso e/ou por infusão durante um período de tempo desde cerca de 30 minutes até cerca de 24 horas = suficiente. Preferivelmente, esta, administração é feita durante um período de tempo desde cerca, de 2 até cerca de á horas, de maior prsfer?ncia desde cerca de 2 até cerca de 4 horas e mais preferivelmente durante cerca de 4 horas. 0 GM-CSF pode também ser administrado intramuscularmente, subcutaneamente, topicamente por aplicação directa a uma região de lesão aberta, transdermicamente, nasalmente (spray nasal?, oralmente (spray oral), por insuflação e semelhantes. F’or conseguinte, qualquer método de administração de uma dose eficaz para, produzir níveis sanguíneos eficazes durante um período de tempo está contemplado.
GM-CSF, preferivelmente rhGM-CSF, pode ser preparado em qualquer número ds formas de dosagem convencionais tais como, por exemplo, parentérica, incluindo soluções ou suspensões estéreis; formas de dosagem tópicas tais como cremas, pomadas, loções, dispositivos transdérmicos íe.g., de reservatório convencional ou matriz ds tipo emplastro); s semelhantes.
As focou lacSes e composiçSss f arniac iuticas contempladas palas forsas de dosagesi anteriores podem ser preparadas com aditivos e excipientes venc tonais f armaceuticaínente aceitáveis , utilizando técnicas convencionais.
Presentemente, o GM-CSF, preferivelmente o rhSM-CSF humano reconibinante, é administrado por via intravenosa. A solução a ser administrada pode ser reconstituída a partir de pós I iofi1izados e podem conter adicionalmente conservantes, tampões, disparsantes, etc.. Preferivelmente, o rhSM-CSF é reconstituído com qualquer meio isotérico normalmente utilizado para injecção intravenosa, e.g. égua estéril livre de conservantes. A concentração máxima de rhGM-CSF não excederá de preferência 1500 microgramas por mililitro. A administração pode ser conseguida por infusão intravenosa contínua ou por injecção intravenosa. Para infusão contínua, a dose diária pode ser adicionada a solução salina normal sendo a solução infundida, por bomba mecânica ou por gravidade.
Os exemplos seguintes são apenas ilustrativos e de modo nenhum deverão ser entendidos como licitantes do invento. Os peritos na técnica apreciarão que são possíveis variações que se situam no espírito, âmbito e letra das reivindicações apensas.
efeito do Gin-CSF sobre a potenciação da função dos leucócitos disfuneionais em pacientes que sofrem de lesões térmicas sobra 2y 1 até 7õ % da área da superfície do seu corpo pode ser determinada pelo seguinte protocolo de teste:
Foram inicialmente tratados pacientes de 18 anos de idade, ou superior, com iesSes térmicas sobre 20 v até 4u “1 da âraa da superfície do seu corpo, nos quais teve luqar uma estabilização cardiovascular ou esta foi progressiva, e sem lesão por inalação dos pul.mSes, com primeiras 48 horas de lesão. Depois disso são tratados pacientes de IS anos de idade, ou superior, com lesões térmicas sobre 40 7 até 70 7 da área da superfície do seu corpo, nos quais teve lugar uma estabi1icação cardiovascular ou esta foi progressiva, e sem lesão por inalação, com rhGM-CSF nas primeiras 48 horas de lesão. Depois disso, serão tratadas pacientes de 18 anos de idade, ou superior, com lesões térmicas sobre 40 7. até 70 7 da área da superfície do seu corpo, nos quais tevg lugar uma estabilização cardiovascular ou esta foi progressiva, lesão por inalação (diagnosticada por s ;-;énon), mas sem evidência broncoscópica de lesão por inalação, com rhGM-CSF nas primeiras 48 noras de lesão.
rhGM-CSF numária recamoinan te nas e com leve a moderada me físico ou por exame rhbfl-CSF foi obtido como está descrito em Lee et al . , Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 32: 4360 (1985) e Pedido de Patente dos E.U.fi. N2 111 886, apresentado em 23 de Outubro de 1987. 0 forma de um pó liofilisado e foi preparado intravenosa pelo médico· ou f armac êu tico égua estéril, sendo em seguida rhSM-CSF estava na p a i ” a a d ra i n i s t r a ç ã. o assistente diluindo atê 1 m!_ adicionados a esta solução normal. Aos pacientes com resultante oO mL de solução salina foi mais preferivelmente adrainistrado rhGM-CSF em doses de 3, 1Θ ou 15 mioroqramae por quilograma de peso corporal por via intravenosa (bolus ou infusão) durante um período de tempo de 2 horas até 4 horas, mais preferivelraente 4 horas, uma vez por dia. Cada nível de dose de GM-CSF foi administrada a grupos de 3 até 5 cocientes, roruiií »_±rauSs amostras de sançue para aané.i is-o χη ’·· ιόό para determinar a função leucócita. fis amostras de sanque foram analisadas por meio de s-todos conhecidos na técnica. Um aumento de 50 7 ou mais acima da linha de base na contagera de células
sanoiiínsss brancas é indicativo da eficácia tsrspêO. ti ca e resultados clinicasents significativos.
'vXí’
Os resultadas combinados de todos os níveis de dosagem são dados nas Figuras 1 até 5. Nas Figuras 1 a 5 Normal ou Controlo” refere-se aos resultados com uma população normal de pacientes - i.e., sem lesòes térmicas “Controlo com queimadura (“cont c/ queim) refere-se a uma população ds pacientes com lesões térmicas e sem iratamento com Ubi-CEx-„ Na
Fiquras
-ré refere-se a pré-1ratamento
- i.e..
sem administração de
Gid-CSF e os numeros
SS SI XO ;O5 referam-se ao número de dias de tratamento com rhbrí-CEF ft Figura 1 representa uma comparação de incorporação de timidina tritiada num grupo de pacientes em comparação com um grupo de controlo histórico. Como se nota na Figura 1, num estudo de quatro pacientes (N=4) a mais do que 10 dias pós-queimadura, houve um melhoramento significativa da proliferação de monócitos manifestado pela incorporação de timidina tritiada. Há dois controlos qus se notam na Figura 1, a barra mais à esquerda <M=5) indica controlo normal sem nenhuma daença intercedente tal como lesães térmicas s a barra do meio mais de 15 dias pós-qusimadura) representa um coarte de pacientes que t'è'm na ocasião lesões térmicas.
As Figuras 2 e 3 representam o oxidado humano de explosões da sstioulaqác de FHA de nonócitos. Estas fiquras
| tentam demonstrar q | u e | com administracã | ío | continuada de | rhGM-CSF |
| durante um período | de | 11 dias ha um | melhoramento de | ex ρ 1osSes | |
| oxidar) tes de eonõci | tos . | ||||
| As Figura | s 4 | e 5 demonstram | d | — o; u .ί. ‘Π Lí .l í__ iA Cu d co.1 | FHLP da |
respitação oxidante humana. Estas figuras demonstram que durante
u ?τι pg r í od o d s t ο γρ p o n mu d E Γ; d D o i π vr» r O d E iW.r
DSC DOdem Ser C ΟΠ 5.1 dS?r”-5 d àuioito do invento s? prs sejam incluídas na letra como afastamento do esoírito, letra â m b i t o d e. s r e i v i n d i ο .=·. r 3 e *
/.·· A
Claims (3)
- m a m í f s r o, q u e est á a s s o c i a d a c o m t r a u. m a f í s i c ο, η o m e a d a me n t1 referido mamífero de uma quantidade eficaz de GM-CSF para potenciar a função dos referidos leucócitos.
- 2â. — Método de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por o referido GM-CSF ser administrado numa quantidade desde cerca de 3 até cerca, de 3ϋ Bticrooramas per quiloqrama dej.jt:· uí C 10 Γ p Ο Γ 5. ί p Ο Γ O O — 5 «
- 3ã. — Método de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido GM-CSF ser GM-CSF h u m a no reo om b i n a.n t e.jivmcicaí preceoences, caracterizado por mjecção ou infusão intravenosa.idffiinistração ser feita oarMétodo de acordo com qualquer das reivindicaçoe precedentes, caracterizado por a referida adtnini durante um oeríodo de tempo de cerca de 4 horas.·.- ,_j ...__2.' ·- /* 0 ~ Γ OC -t ύ j- i 1 i-i -=í iy iz1 x o r e ced en t e s , c a r a c t e r i z a. d ο ρ o r a d o s e s e r d e s d e c e r c a d e 3 a t (1J. PEREIRA DA CRU2 Agente Oficiai ria Prsprtearic Industrial RUA V1CTOR COROÔN. 10-A. 1.' 1200 LISBOAFOLHA 1 (5 FOLHAS)EFEITO DE CSF SOBRE QUEIMADURAS
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30439189A | 1989-01-30 | 1989-01-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT92995A PT92995A (pt) | 1990-07-31 |
| PT92995B true PT92995B (pt) | 1995-12-29 |
Family
ID=23176323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT92995A PT92995B (pt) | 1989-01-30 | 1990-01-29 | Metodo para o tratamento da disfuncao leucocita com gm-csf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5178855A (pt) |
| EP (2) | EP0455726A1 (pt) |
| JP (1) | JPH0651640B2 (pt) |
| KR (1) | KR0137361B1 (pt) |
| AT (1) | ATE89737T1 (pt) |
| AU (1) | AU633054B2 (pt) |
| CA (1) | CA2045605C (pt) |
| DE (1) | DE69001686T2 (pt) |
| DK (1) | DK0382381T3 (pt) |
| ES (1) | ES2055314T3 (pt) |
| FI (1) | FI913625A0 (pt) |
| HK (1) | HK46196A (pt) |
| HU (1) | HU207229B (pt) |
| IE (1) | IE64234B1 (pt) |
| IL (1) | IL93219A (pt) |
| MY (1) | MY105798A (pt) |
| NZ (1) | NZ243953A (pt) |
| OA (1) | OA09509A (pt) |
| PT (1) | PT92995B (pt) |
| WO (1) | WO1990008554A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA90600B (pt) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1462392A (en) * | 1991-02-22 | 1992-09-15 | Amgen, Inc. | Use of gm-csf and g-csf to promote accelerated wound healing |
| GB9120304D0 (en) * | 1991-09-24 | 1991-11-06 | Erba Carlo Spa | Stable pharmaceutical compositions containing a granulocyte macrophage colony stimulating factor |
| WO1994028919A1 (en) * | 1993-06-08 | 1994-12-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Hematopoietic cell proliferation accelerator |
| EP0791061A4 (en) * | 1994-03-04 | 1998-07-15 | Ludwig Inst Cancer Res | ANIMALS WITH TARGETED INTERRUPTION |
| US5942253A (en) | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
| US7153943B2 (en) * | 1997-07-14 | 2006-12-26 | Bolder Biotechnology, Inc. | Derivatives of growth hormone and related proteins, and methods of use thereof |
| US20080076706A1 (en) | 1997-07-14 | 2008-03-27 | Bolder Biotechnology, Inc. | Derivatives of Growth Hormone and Related Proteins, and Methods of Use Thereof |
| US6753165B1 (en) * | 1999-01-14 | 2004-06-22 | Bolder Biotechnology, Inc. | Methods for making proteins containing free cysteine residues |
| US8288126B2 (en) | 1999-01-14 | 2012-10-16 | Bolder Biotechnology, Inc. | Methods for making proteins containing free cysteine residues |
| US6911204B2 (en) | 2000-08-11 | 2005-06-28 | Favrille, Inc. | Method and composition for altering a B cell mediated pathology |
| JP2010513525A (ja) * | 2006-12-22 | 2010-04-30 | ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド | 安定な抗嘔吐経口噴霧製剤および方法 |
| US7697268B2 (en) * | 2007-08-09 | 2010-04-13 | Haworth, Inc. | Modular electrical distribution system for a building |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5078996A (en) * | 1985-08-16 | 1992-01-07 | Immunex Corporation | Activation of macrophage tumoricidal activity by granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
| WO1987002060A1 (en) * | 1985-10-03 | 1987-04-09 | Biogen N.V. | Human granulocyte-macrophage colony stimulating factor-like polypeptides and processes for producing them in high yields in microbial cells |
| JPH0618778B2 (ja) * | 1985-10-04 | 1994-03-16 | 中外製薬株式会社 | 白血球減少症治療剤 |
| DE3686582T2 (de) * | 1985-11-27 | 1993-01-28 | Genetics Inst | Behandlung einer krankheit vom aids-typ. |
| HU212277B (en) * | 1986-05-06 | 1996-04-29 | Genetics Inst | Process for producing m-csf |
| US5162111A (en) * | 1986-07-30 | 1992-11-10 | Grabstein Kenneth H | Treatment of bacterial diseases with granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
| EP0276846A3 (en) * | 1987-01-29 | 1989-07-26 | Zymogenetics, Inc. | Colony-stimulating factor derivatives |
| WO1989004173A1 (en) * | 1987-11-12 | 1989-05-18 | Schering Corporation | Acceleration of bone formation with gm-csf |
-
1990
- 1990-01-26 EP EP90903118A patent/EP0455726A1/en active Pending
- 1990-01-26 US US07/721,586 patent/US5178855A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-26 ZA ZA90600A patent/ZA90600B/xx unknown
- 1990-01-26 ES ES90300840T patent/ES2055314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 CA CA002045605A patent/CA2045605C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-26 DE DE9090300840T patent/DE69001686T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-26 MY MYPI90000141A patent/MY105798A/en unknown
- 1990-01-26 DK DK90300840.7T patent/DK0382381T3/da active
- 1990-01-26 JP JP2503253A patent/JPH0651640B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 WO PCT/US1990/000379 patent/WO1990008554A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-01-26 AU AU50488/90A patent/AU633054B2/en not_active Ceased
- 1990-01-26 EP EP90300840A patent/EP0382381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 HU HU901977A patent/HU207229B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-01-26 AT AT90300840T patent/ATE89737T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-26 NZ NZ243953A patent/NZ243953A/en unknown
- 1990-01-26 KR KR1019900702160A patent/KR0137361B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-29 PT PT92995A patent/PT92995B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-29 IE IE31890A patent/IE64234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 IL IL9321990A patent/IL93219A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-23 OA OA60047A patent/OA09509A/en unknown
- 1991-07-30 FI FI913625A patent/FI913625A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-03-14 HK HK46196A patent/HK46196A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL93219A0 (en) | 1990-11-05 |
| WO1990008554A1 (en) | 1990-08-09 |
| JPH0651640B2 (ja) | 1994-07-06 |
| CA2045605C (en) | 1997-02-11 |
| US5178855A (en) | 1993-01-12 |
| EP0455726A1 (en) | 1991-11-13 |
| NZ243953A (en) | 1997-06-24 |
| HK46196A (en) | 1996-03-22 |
| ES2055314T3 (es) | 1994-08-16 |
| KR0137361B1 (ko) | 1998-04-25 |
| IE64234B1 (en) | 1995-07-26 |
| HUT57607A (en) | 1991-12-30 |
| MY105798A (en) | 1995-01-30 |
| ZA90600B (en) | 1990-10-31 |
| OA09509A (en) | 1992-11-15 |
| PT92995A (pt) | 1990-07-31 |
| DK0382381T3 (da) | 1993-07-12 |
| KR910700069A (ko) | 1991-03-13 |
| FI913625A0 (fi) | 1991-07-30 |
| EP0382381A1 (en) | 1990-08-16 |
| IE900318L (en) | 1990-07-30 |
| JPH03504980A (ja) | 1991-10-31 |
| DE69001686T2 (de) | 1993-09-02 |
| EP0382381B1 (en) | 1993-05-26 |
| AU5048890A (en) | 1990-08-24 |
| CA2045605A1 (en) | 1990-07-31 |
| ATE89737T1 (de) | 1993-06-15 |
| AU633054B2 (en) | 1993-01-21 |
| HU207229B (en) | 1993-03-29 |
| IL93219A (en) | 1998-12-27 |
| DE69001686D1 (de) | 1993-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Perkins et al. | Renal and cardiac lesions in potassium deficiency due to chronic diarrhea | |
| Koscove et al. | Successful resuscitation from cardiac arrest using high-dose epinephrine therapy: report of two cases | |
| PT92995B (pt) | Metodo para o tratamento da disfuncao leucocita com gm-csf | |
| Schmall et al. | Haemodynamic effects of small volume hypertonic saline in experimentally induced haemorrhagic shock | |
| WO1997027870A1 (fr) | Medicaments prevenant ou guerissant la thrombopenie | |
| Riley et al. | Prolongation of the QT interval by volatile anesthetics in chronically instrumented dogs | |
| Karhunen et al. | Syncope and QT prolongation without deafness: the Romano-Ward syndrome | |
| Kasten et al. | Successful cardiovascular resuscitation after massive intravenous bupivacaine overdosage in anesthetized dogs | |
| US4513007A (en) | Method for treating heart disease | |
| EP2571516B1 (en) | Il-12 formulations for enhancing hematopoiesis | |
| JPH03503418A (ja) | 哺乳動物におけるリポタンパクコレステロールプロフィール改善のための組成物および用途 | |
| JP2007532537A (ja) | 局所的な細菌感染および細菌関連疾患の治療のためのコロニー刺激因子を含む組成物 | |
| CA2843014C (en) | Use of il-12 to generate endogenous erythropoietin | |
| Burzynski et al. | Phase I clinical studies of antineoplaston A5 injections | |
| Noseda et al. | Sympathomimetics in acute severe asthma: inhaled or parenteral, nebulizer or spacer? | |
| Behan et al. | Abnormalities of lymphocyte subsets in polymyositis. | |
| US6303127B1 (en) | Treatment of disease states | |
| EP0563177A1 (en) | Oral administration of alpha interferon to treat lung malignancies | |
| EP1203585B1 (en) | Anti-ischemic agent | |
| RU2239450C1 (ru) | Способ лечения пневмоний у новорождённых детей | |
| RU2179447C2 (ru) | Способ профилактики и лечения цитостатической и постлучевой лейкопении | |
| Marrazzo et al. | Intracerebroventricular infusion of metotrexate induced hypertension in rats | |
| Thomas | Clonazepam: Browne TR, N Engl J Med 299: 812–815,(Oct) 1978 | |
| Cress et al. | Acute cardiac toxicity (ACT) of epirubicin in adults and elderly patients | |
| Gupta et al. | Observations on Agranulocytosis Complicating Indian Kala-Azar |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19950908 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20030331 |