JPH06509095A

JPH06509095A - パニック発作の治療に有用なコレシストキニン拮抗薬

Info

Publication number: JPH06509095A
Application number: JP5502212A
Authority: JP
Inventors: ウツドラフ，ジエフリー・ニール
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1991-07-12
Filing date: 1992-06-08
Publication date: 1994-10-13
Also published as: EP0594692A1; CZ282536B6; CA2110986A1; AU665562B2; US5451602A; WO1993000897A1; IE922268A1; CZ291093A3; AU2302292A; US5318981A; NO940093D0; NO940093L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】パニック発作の治療に有用なコレシストキニン拮抗薬発明の背景ニューロペプチドコレシストキニン−８（ＣＣＪ−８）は、脳における重要な神経調節剤および神経伝達物質である。

現在、ＣＣＫＡおよびＣＣＫ＋、受容体と称される２種の型のＣＣＫ受容体がある。脳内における大部分のＣＣＩ［受容体の型は、ＣＣ１［＋、受容体である［ＷｏｏｄｒｕｆｆおよびＩｌｕｇｈｅｓ、＾ｎｎｕａｌＲｅｂｉｅｗ　ｏｆ　Ｐｈａ−ｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　３１　：４６９〜５０１（１９９１）参照〕。

脳におけるＣＣＫの機能的役割は、十分に理解されていない。最近、ＣＣ１［が不安に関与していることおよびＣＣＫ。

拮抗薬が不安の動物モデルにおいて抗不安作用を有して最近、ヒト篤志家またはパニック（ｐａｎｉｃ）疾患の患者に対するペンタガストリンの注射はパニック発作を促進８３〜８５（１９９０）］。ペンタガストリンはＣＣＬ受容体を促進する物質であり、すなわちＣＣＬの拮抗薬である。ラットの脳の脳室に対するペンタガストリンの注射は、不安発生の開始を促進する。この不安発生反応は、ラットをＣＣＬ拮抗薬Ｃｌ−９８８により予備処理することによって防止することができる（Ｓｉｎｇ等、Ｐｒｏｅ　Ｎａｔｎｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳ＾８８　：　１１３０〜１１３３（＋９９１））。

本発明は、これらの発作の傾向のある患者のパニック発作を防止するために使用されるジペブトイドとして知られている化合物および（または）これらの化合物の医薬的に許容し得る塩に関するものである。適当な化合物は、（Ｒ−（ａ＊、Ｒ＊））−４−（［２−（［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−［（（トリシクロ〔３，３，１，１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］−プロピル）アミノコ−１−フエニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸のようなコレシストキニン（ＣＣに）、拮抗薬である。

本発明に有用な化合物は、１９９０年１２月１９日出願の０７／６２９、８０９に十分に記載されている。これらの化合物を製造する方法、これらの化合物の製造に有用な中間体、これらの化合物を含有する組成物およびこれらの化合物の使用も開示されている。開示されている使用は、肥満症、腸における胃腸の分泌過剰、ガストリン−依存腫瘍、精神病、不安、潰瘍、うつ病、ニコチン、ジアゼパム、アルコール、コカイン、カフェインまたはオピオイドからの慢性処理または使用と引き続く投与中止により生ずる禁断症状の治療を包含する。０７／６２９．８０９の開示を、参照として本明細書に引用する。

本発明は、単位投与形態の式の化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩の治療的に有効な量を、治療を必要とするヒトに投与することからなるパニック疾患を治療する新規な方法に関するものである。Ｒ１、＾、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ−および＾ｒは、後述する通りである。

本発明の方法は、体重１＆ｇ当り０．１〜２０ｍｇの量で化合物を投与する。好ましい量は、体重１ｈｇ当り１〜１ｏ■９である。

この方法に有用な好ましい化合物は、シクロアルキルまたはポリシクロアルキルが、置換されていないかまたは独立してメチル、弗素、塩素および臭素から選択された１個または２１１１以上の置換針により置換されている約６〜１０個の炭素原子を有するものである式■の化合物である。

この方法に有用な他の好ましい化合物は、Ｒ１がシクロアルキルまたはポリシクロアルキルであって、そしてポリシクロアルキルが〔式中、ｘＳＹおよびＺは、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ＣＦ、、　ＮＲ’Ｒ”、　−（ＣＩ（ｔ）ｎｃＯｚＲ本、　ＣＮ、Ｆ　Ｓ　ＣＩＳ　Ｂｒ、ＯＲ本、　ＳＲ本（式中、Ｒ本、Ｒ８およびＲｅは請求項１において定義された通りでありモしてｎは１〜３の整数である）である〕からなる群から選択されたものであり、Ａが−ＮＨＣＯ−１ＯＣ（＝０）−１−ＳＯｔ−１−３（＝Ｏ）−１−ＳＣＯ− または−ＣＦＩ、ＣＯ−であり、そして＾ｒが２−または３−チェニル、２−または３−フラニル、２−１３−または４ −ピリジニルまたは置換されないまたは置換されたフェニル（もし存在する場合は、置換針は、それぞれ独立して、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、０■、ＮＲ，、ＯＣＦ　３、ＮＨＣＯＣＦＩｔＣＨｔＣＯｔＨまたはＣＨｔＣ１’ｂＣＯｔＨである）である式Ｉの化合物である。

本発明のより好ましい化合物は、式Ｉの化合物において、Ｒ１が２−アダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンドボルニルであり、八が−ＮＨＣＯ−１−ＯＣＯ−１−ＳＯｔ−１−３（＝Ｏ）−または−（ＩＨ、Ｃｏ−であり、Ｒ１が−ＣＨ，、−ｃ■、ｃｏ、ｎまたは−Ｃｌｌ、Ｃ１Ｃｔｌであり、Ｒ３が −（Ｃｕｔ）。−Ｂ−Ｄまたは１１であり、Ｒ４が−（ＣＢりｎ−Ｂ−ＤまたはＨであり、そしてＲｅが水素またはメチルである式Ｉの化合物である。

さらに、本発明のより好ましい化合物は、式Ｉの化合物において、ｇ＋が２−アダマンチル、１−（Ｓ）−２−エンドボルニルまたは２−メチルシクロヘキシルであり、Ａが一〇Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１が−ＣＦ＋３であり、［！３が■（、ＣＨｔＯＦＩ、　ＣＩ（ｘＯｃＯｃｆｌｔｃＨｔｃ（ｈＩ！、ｃｏ、ｏｃｏｃｏ＝ｃｎｃｏ、ｉｉ。

ＣＨ，ＮＨＣＯＣｆｌ、ＣＮ、ＣＯ，［１、ＣＨｔＮｌｌＣＯＣｌｌ−ＣＩＩＣＯＩＢまたはｃｏ、ｃｏ、ｎであり、Ｒ４がＨ，−ｃ■、ｓｃｏ、ｃｏ、ｎ、−ｃｎｌｓｃｎｔｃｎ、ｃｏｔｎ、−Ｎ１１ＣＯＣＩＩ＝ＣＩＩＣＯ，Ｈ。

−ＮｔｌＣＯＣＬＣＩｌ、Ｃ０２ｌｌ　（ＣＤ）配置）またはＮｌＩＣ０ＣＲ＝ＣＩＩＣＯ，■（（Ｉ））配置Ｆ）である式■の化合物である。

パニック発作を予防するのにまたはパニックの症候を治療するのに有用な特に好ましい化合物は、次の通りである。

（±）−トランス−２−クロロシクロヘキシル〔１−（１１−インドール−３− イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバメート、２−クロロシクロヘキシル［２−（［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソエチル〕カルバメート、２−　（（２−［［（（２−クロロシクロヘキシル）オキシ］カルボニル〕アミノ）−３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、２−　［（２−（（［（２−メチルシクロヘキシル）オキシ］カルボニル〕アミノ）−３−（１■− インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、（±）−トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イル〔１−（１０−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］−エチル〕カルバメート、（＋）または（−）−２−クロロシクロへキシル（１−（１８−インドール−３ −イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバメート、トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デク−２−イル［２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（ｌｌ’ｌ−インドール−３ −イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート、２−　［［３ −（１８−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（）リシクロー［３，３，１，１８・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、（Ｒ−（Ｒｅ、Ｒｅ））　−４−（（２−（（３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２−（［（１−リシクロ〔３，３，１，１”・７〕デク− ２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕　−４−オキソブタン酸、（ＩＳ−（１α、２β　［５ｔ（Ｓ零）］、４　α］）−４−（（２−［（３− （ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（（１，７，７−１−リメチルビシクロ−［２，２，１］ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４− オキソブタン酸、［Ｒ−（Ｒｅ、Ｓ＊−（Ｅ）］）−４−（（２−［（３−（ｉｎ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ［３，３，１，１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル］アミノ］−３− フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、［Ｒ−（Ｒ本、８本））−４−（［２−［［３−（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル− １−オキソ−２−［（（）リシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］−３−フェニルプロピルコアミノ〕　−４−オキソ−２−ブタン酸、（Ｒ）−）リシクロ［３，３，１，１’・７〕デク−２−イル〔１−（Ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−〔メチル−（２−フェニルエチル）アミノ〕−２−オキソエチル力ルバメート、［Ｒ−（２本、８章））　−２−（［２−［［３−（１０−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（）リシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］−３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸、（Ｒ−（Ｒ京、Ｓｔ）：］−［［］２−　［（３−（１１’（−インドール−３ −４ル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（）リシクロ（３，３，１，１’ ・７］デク−２−イルオキシ）〕カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３ −フェニルプロピル〕スルホニル〕酢酸、（Ｒ−（２本、Ｓｔ））−［［２−［［３−（１Ｂ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−［（（）リシクロ〔３□３．１．１３・７〕デク −２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］−３−フェニルプロピル］スルフィニル〕酢酸、エチルエステル、（Ｒ−（２本、Ｓｔ））−（［２−（（３−（１■−インドール−３−、イル） −２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ［３，３，１，１３・）］］デクー２−イルオキシ）カルボニルコアミノ）プロピル）アミノコ−３−フエニルプロピル］スルホニル〕酢酸、（Ｒ−（２本、２本−（Ｅ）））　−４−’［（２−［（３−（ｌｒｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（Ｒ−（Ｒ＊、３本））−［（２−［（２−（（３−（１０−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２−［（（）リシクロ［３，３，１，１’・７］デク−２ −イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸、ｃｔｓ−ｃｉα、２β（Ｓｔ（Ｓｔ（Ｅ）））、　４α））−４−［［２−（［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（（１，７，７−）リメチルビシクロ−［２，２，１］ヘプト−２−イル）オキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ］−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４ −オキソ−２−ブテン酸、メチルエステル、（ビシクロ系はＩＳ−エンドである）、（ｉｓ−（１α、２β　〔Ｓｔ（Ｓ”（Ｅ）））、４α］）−４−（［２−［（３−（ｌｆｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（（１，７，７−トリメチルビシクロー（２，２，１３ヘプト−２−イル）オキシ］カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕− ４−オキソ−２−ブテン酸（ビシクロ系はＩＳ−エンドである）、（Ｒ−（Ｒ京、Ｒ＊）］−３−（［２−（（３−（１Ｂ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ（３，３，１，１’・７）デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチルコアミノ〕　−３−オキップロバン酸、［Ｒ−（２本、Ｓｔ））−３−（Ｉｎ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，１０−ジオキソ−６−（フェニルメチル）−１１−オキソ−８−チア −２，５−ジアザトリデカン酸、トリシクロ（３，３，１，ｔ”・７〕デク−２ −イルまたはエステル、（Ｒ−（Ｒ＊、　Ｓ’））−β−［［３−（１１１−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−［（（１−リシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ〕ベンゼンブタン酸、（Ｒ−（Ｒ市、３本）〕−β−（（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−［（（）リシクロ（３，３，１，ｌ’・７〕デク −２−イルオキシ）−カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−ヨード− ベンゼンブタン酸、ヨード基はｌ−１２５またはｌ−１２７である。

（Ｒ−（２本、Ｓｔ））−Ｎ　−（３−［［３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（）リシクロ（３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−フェニルブチルコグリシン、および［Ｒ−［Ｒ京、８章−（Ｅ）））−４−［［２−［［３−（ｉｌｌ−インドール −３−イル）−２−メチル−２−（（（ビシクロ（３，３，１３ノン−９−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−オキソ−２−ブテン酸。

−パニック疾患症候を治療するためのもっとも好ましい化合物は、２−　（（３ −（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチルブタンジオエートである。

詳細な説明本発明において有用な化合物は、２個の変性アミノ酸の縮合により形成されるそしてそれ故にペプチドでない。

むしろ、これらの化合物は、置換針Ｒ２が水素でない点において天然ジペプチドと異なっている合成ペプチド−関連化合物、“ジペブトイド”である。

本発明の化合物は、式により示される化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩である。

上記式において、Ｒ１は、それぞれ独立して、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、ハロゲン、ＣＮ、　ＯＲ本、ＳＲ＊、ＣＯ，２本、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ” または（ＣＨり。ＯＲ”　（式中、２本は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであり、モしてｎはＯ〜６の整数である）からなる群から選択された０〜４個の置換針を有している３〜１２個の炭素原子のシクロ−またはポリシクロアルキル炭化水素であり、Ａは、（ＣＬ）ｎＣＯ−１− ｓｏ、−１−３（＝０）−１−１１ＨＣＯ−１−（Ｃ１１１）ｎ−ＯＣ−１−ｓｃｏ−１０−（ＣＯＯ）ｎＣ’−または−ＩＴＣ＝ＣＩＩＣＵ−（式中、ｎは０〜６の整数である）であり、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状アルキル、−ＩＣ＝ＣＨｔ、−ＣｆＣ１’ｌ、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃｕｔ、−ＣＩＩｔＣ＝ＣＩＴ、−（ＣＪ）ｎＡｒ、−（ｉｔ）ｎＯＲ”、−（Ｃｕｔ）ｎｏ＾ｒ、−（Ｃ１１，）、ＣＯ，Ｒ零、＝（側、）、ＮＲ８Ｒ’　（式中、ｎ　、　Ｒ＊、　Ｒ’およびＲ＠は上述した通りでありモしてＡｒは以下に定義する通りである）であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、Ｒ１および−（Ｃｌｔ）ｎ−Ｂ−〇〔式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｂは、単一の結合、一〇Ｃ０（ＣＯＯ）ｎ−１ −Ｏ（ＣＨｔ）ｒｉ−１一５ＯＪＩＩ（ＣＨｌ）。− −ＮＲ３Ｏｚ（Ｃ１ｌｔ）。、 −ＮＨＣＯ（ＣＬ）ｎ−１ＣＯＮＦＩ（ＣＦｌｚ）。−１ＮＩ’１ＣＯＣＩｌ＝ＣＩ’ｌ−１ −ＣＯＯ（Ｃｔｌｔ）ｎ−１ −ＣＯ（ＣＬ）ｎ−１ −５−（Ｃｔｌｔ）ｎ−１一３Ｏ（ＣＨりｎ−１一３Ｏｚ（ＣＢｔ）。−１ −ＮＨ３Ｏｚ−（ＣＩｌｔ）ｎ−１ −３ＯＪト（Ｃ［Ｉｔ）ｎ−１（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素およびＲ２から選択されたものであるかまたは一緒になって（Ｃ１１りｌｌ　（式中、ｍは１〜５の整数である）を形成しモしてｎは上述した通りである）であり、Ｄは、−ＣＯＯＲ’、 −ＣＤ、ＯＲ本、 −（ｊｌＲ”ＯＲ本、 −ＣＯＮＲ’Ｒ’、 −ＣＮ。

−ＮＲ’Ｒ’、一〇Ｈ１ −Ｈ５および酸置換体例えばテトラゾール、および（式中、Ｓは０〜２の整数であり、Ｒ章、Ｒ１、Ｒ’、　Ｒ−およびＩ？１０は上述した通りである）である〕から選択されたものであり、Ｒ９は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、−（ＣＢｔ１）、ＣＯ，Ｒ＊、（Ｃｕ、）、ＯＡｒ’、（Ｃｎ、）、＾ｒ′、（ＣＬ）ｎＮＲ’Ｒ’　（式中、ｎ、Ｒ＊、Ｒ＠およびＲ６は上述した通りでありモして＾ｒ′は後述するようなＡｒから選ばれたものである）であるかまたはＲ３から選ばれたものであり、ＨＩ３および１ｌｊｌｌ＋は、それぞれ独立して水素（この場合において、それが結合している炭素原子はキシル中心である）であってもよ（またはそれぞれＲ３およびＲ４それぞれと一緒になって炭素原子に二重に結合した部分（この場合においては、炭素原子はキシルでない）を形成していてもよく、そしてＡｒは、一環式または多環式の置換されないまたは置換された炭素環式または複素環式の芳香族またはヒドロ芳香族部分である。

好ましいＡｒは、次の通りである。

■ ■ ＾「のより好ましい定義は、次の通りである。

■ さらにより好ましいＡｒは、２−または３−チェニル、２−または３−フラニル、２−１３−または４−ピリジニルまたは置換されないまたは置換されたベンゼン環（式中、ＥおよびＦは、それぞれ独立して、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＨ，、ＯＣＦ　、および上述したようなＲ３である）である。Ｒ３に対する好ましい定義は、ＮＨＣＯＣＲ，Ｃ１１，Ｃｏ、ｌ’ｌまたはＣＨｔＣＨｔＣＯｔｌ’ｌである。

式Ｉのインドール部分は、１個または２個のハロゲン、低級アルキル、ＣＦ５、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、７　エニルテアル’）　、−ＮＯ！、Ｎｉｌ、′ｓＲ，”　（式中、Ｒ，１６およびＲ１ｌ１＋は、それぞれ独立して水素または低級アルキルである）、−Ｎ−Ｃ−Ｒ”　（式中、Ｒ１は上述した通りである）により置換されていてもよい。

好ましい置換性は、５−フルオロ、５−クロロ、５−ヒドロキシ、５−メチル、５−メトキシ、５−ベンジルオキシ、５−ＣＦ３．５−Ｎｏ、および５４Ｈｔである。

インドールは、上記置換性の目的に対して次のように番号づけされる。

さらに、インドールは、−（（４−メチルフェニル）スルホニル〕によりまたはメチル基により、窒素上において置換されていてもよい。

好ましいシクロアルキルまたはポリシクロアルキル置換性は、６〜１０個の炭素原子を有している。

本発明の好ましい化合物は、シクロアルキルが置換されたまたは置換されないでありそしてポリシクロアルキルが〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ＣＦ３、ＮＲ’Ｒ＠、−（ＣＲ２）ｎＣｏ、Ｒ＊またはＣＮ、　Ｆ　、　Ｃｌ５ＢｒＳＯＲ”、ＳＲ＊　（式中、Ｒ本は水素、または１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルでありそしてＲ６およびＲ６は上述した通りでありそしてｎは１〜３の整数である）である〕から選択されたものである化合物である。

本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ１が２−アダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンドボルニルであり、Ａ　カーＮＨＣＯ−１−ＯＣＯ−１−ＳＯ，−１−３（＝Ｏ）−または−ｃｎ、ｃｏ−”ｃ’あり、Ｒ１が−ＣＨ３−１−ＣＨｔＣＯｚＣＨｓまたは−ｃｎ、ｃ＝ｃｎであり、Ｒ３が−（ＣＬ）ｎ’　−Ｂ−ＤまたはＨであり、Ｒ４が−（ＣＩ’ｌり。’−Ｂ− ＤまたはＨであり、そしてＲ１が水素またはメチルである化合物である。

本発明のより好ましい化合物は、Ｒ１が２−アダマンチル、１−（Ｓ）−２−エンドボルニルまたは２−メチルシクロヘキシルであり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ’カ１（、（Ｈ，ＯＲ，−Ｃ１１，０ＣＯＣＩＩ、Ｃ１１ＩＣｏ、Ｈ，−Ｃ１１，０ＣＯＣＩｌ＝ＣＩＩＣＯｔｌｌまたは−Ｃｌ’ｌ、ＮＨＣＯｃｔｌ、ＣＨＩＣＯ，Ｈ，または−Ｃ［１ｔＮＩＩＣＯＣＲ＝ＣＨＣＯＪであり、そしてＲ４がＨ，−ＣＩ’ｌ、５ＣＪＩ、Ｃ０，１１、−ｃｎ、５ｃｎｔｃＨｆｆｉｃｏ、ｔｔ、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ１−ＮｆｌＣＯＣＩｌ、ＣＩＩ、ＣＯ，Ｈ（（Ｄｌ配置）または−ＮｔｌＣＯＣｔｌ＝ＣＩＩＣＯ，Ｈ（〔Ｄ〕配装）である化合物である。

Ｄおよび■、配置がキシル中心において可能でありそして本発明の範囲に包含される。

■、Ｒ１が、−Ｃ１１３（Ｄ）配置である場合が好ましい。

２、Ｒ３が、Ｔｒｐα−炭素原子において［Ｄ］配装そしてＰｈｅ−α−炭素原子において［Ｌ）配置を有する一ＣＬＯＣＯＣＪ１２ＣＬＣＯフ■またはｃｕｔｃｏｔｏまたは−ｃｎ、５ｎｃｏｃｎ、ｃｏ２ｃｏ２ｎである場合が好ましい。

３、Ｒ４が、Ｔｒｐα−炭素原子において（Ｄ）配置を有する一ＮＨＣＯＣ１’ １ｔＣ１１２ＣＯ２Ｈ（Ｄ）配置またはＮＨＣ０Ｃ）Ｉ＝ＣＩｌＣＯ，Ｈ（Ｄｌ配置である場合が好ましい。

本発明のもっとも好ましい化合物は次の通りである。

１、　〔ＬＳ−（１α、２　β　〔Ｓ市　〔８本　（Ｅ）　）　）　、４　α〕〕−４−（（２−［（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１ −オキソ−２−［［（（１，７，７−）リメチルビシクロ（２，２，１）ヘプト −２−イル）オキシ］カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、２、　（ＩＳ−（１α。２β　［Ｓｔ　（Ｓ章）］　、４α］）−４−（［２−［（３−（ＩＨ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（（１，７，７−トリメチルビシクロ（２，２，１３ヘプト−２−イル）オキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕メチルアミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、３、　（ＩＳ−［１α。２β　〔８本　（Ｓ”））、４　α］）−４−（［２− ［［３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（（１，７，７−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル）アミノ］カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル］アミノ〕　−４−オキソブタン酸、４、（Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊））−４−［［２−（［３−（Ｉｌｌ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔（トリシクロ［３，３，１，１’・７］デク−２−イルスルホニル）アミノ〕プロピル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ〕　−４−オキソブタン酸、５、　（Ｒ−（Ｒ車、Ｓｔ）］　−４−［［：２−　［［３−（ＩＨ−イノド− ルー３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルスルホニル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、６、［ｌＲ−［１α〔Ｒ車（８本）〕、２β〕〕およびｃｉｓ　−〔１α　〔８本　（Ｒ本）〕　、２β］　）　−４−［［２−（［２−［［［（２−フルオロシクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ］−３−（ｉｌｌ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、？、［ＩＲ−（１α〔Ｒ本（８本）〕、２ β）〕および〔ＩＳ−〔１α　（Ｓｔ　（Ｒ本）〕　、２β））　−４−［［２ −（（２−［（（（２−フルオロシクロヘキシル）オキシ〕カルボニル］アミノ］−３−（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル］メチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、８、［ＩＲ−（１α〔Ｒネ（Ｓｔ）　）　、　２βＪ〕および〔ＩＳ−〔１α　〔８本　（Ｒ”））、２　β］　−４−［［２−［（３−（ｌｌ’１−インドール −３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［［（２−（）リフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ］カルボニル〕アミノ］プロピル］アミノ］−３− フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、９、　［１！１−　（１α［ＩＩＩ　（８本）］、２β〕〕および〔ＩＳ−〔１ α　〔Ｓ零　（Ｒ本）〕　、２β］　］　−４−（［２−（（３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（（２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕メチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、１０、（Ｒ−（Ｒ＊、Ｓｔ）　）　−４−（（２−（（３−（１，Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕メチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、１１、（ＩＳ −（１α、２β（Ｓｔ（Ｒす〕、４α））−［１−（１［１−インドール−３− イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（［２−（［１−オキソ−３−（１１１−テトラゾール−５−イル）プロピルコアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル〕アミノ〕エチル］−カルバミン酸、　１，７．７−１−リメチルビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルエステル、１２、［ＩＳ−（１α、２β［５ｔ（Ｒす〕、４α］）−（１−（１１１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（２−［（１−オキソ−３−（ＩＲ−テトラゾール−５−イル）プロピル）アミノゴー２−フエニルエチル］アミノ］エチル〕カルバミン酸、　１．７．７−トリメチルービシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルエステル、１３、Ｎ−（２−メチル−Ｎ−［（）リシクＣ１（３，３，１，１”・）〕〕デクー２−イルオキシカルボニル）−Ｄ−トリプトフィル］−Ｌ−フェニルアラニルグリシン、１４、　Ｎ−（２−メチル−Ｎ−（（）リシクロ（３，３，１，１ ”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル）−Ｄ−トリプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニンおよび１５、（Ｒ）−トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル（１−１１Ｔ−インドール−３−イルメチル）−１− メチル−２−〔メチル（２−フェニルエチル）アミノコ−２−オキソエチルカルバメート。

さらに、本発明のもっとも特に好ましい化合物は、次１６、（±）−トランス− ２−クロロシクロヘキシル〔１−（ｌｔｌ−インドール−３−イルメチル）−１ −メチル−２−オキソ−２−（（２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバメート、１７２−クロロシクロヘキシル［２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（１０−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート、ｆｉｌｌ、２−　［［２−［（［（２−クロロシクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ］−３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、１９．２− 　［［２−［［［（２−メチルシクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ］ −３−（ｌｔｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、２０、（±）−トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル（１−（ＩＩＩ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノコエチルカルバメート、２１、トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル〔２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］チルー１−オキソ−２−［（（）・リシクロ（３，３，１，１”・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、２３、　２−　［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ（３，３，１，１”・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチルブタンジオエート、２４、　［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ本）　）　−４−［［２−［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ］−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、２５、　［ＩＳ−（１α、２β　〔８本　（Ｓ車）〕　、４α）］−４−（［２−（（３−（ｉｐ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（（１，７，７−トリメチルビシクロ（２，２，１１ヘプト−２−イル）オキシ］カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチルコアミノ〕　−４−オキソブタン酸、２６、　［Ｒ−（Ｒ零、ｓ＊−（Ｅ）　）　）　−４−［（２−（（３−（１，Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（）リシクロ（３，３，１，１”・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕　−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、２７、　［Ｒ−（Ｒ章、８本）　１　−４−　（［２−［（３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−オキソブタン酸、２８゜（Ｒ） −トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イルｃｔ−（ｉｎ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−〔メチル（２−フェニルエチル）アミノコ−２−オキソエヂル力ルバメート、２９、（Ｒ−（２本、Ｓｔ））−［［２−（［３−（１Ｂ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［〔（トリシクロ［３，３，１，ｉｓ・７］デク−２−イルオキシ）〕カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸、エチルエステル、３０、［Ｒ−（２本、Ｓｔ）　’ｌ　−［［２−［（３−（１Ｂ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３，３，１，１１・７〕デク−２−イルオキシ）〕カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ］− ３−フェニルプロピル〕スルホニル〕酢酸、エチルエステル、３１、（Ｒ−（Ｒ＊、Ｓｔ）　］　−［［２−［［３−（１０−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２− イルオキシ）〕カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸、３２、　［Ｒ−［Ｒ＊、Ｒネー　（Ｅ）　）　］　−４−［（２−［［３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（）リシクロ（３，３，１，１”・７］デク−２−イルオキシ）］カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕＝１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、３３、　（Ｒ−（Ｒ章、Ｓｔ））　−（（２−（［２−［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ［３，３，１，１３・７〕デク−２−イルオキシ）］カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕千オ〕酢酸、３４、　［ＩＳ−Ｅｌ　α、２　β　〔８本　〔８本　（Ｅ）　）　’ｌ　、４　α〕〕−４−（［２−［［３−（１咥−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−（［（（１，７，７−トリメチルビシクロ（２，２，１３ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、メチルエステル、　（ビシクロ系はＩｓ−エンドである）、３５、　（ＩＳ−（１α。２　β　〔８本　〔８本　（Ｅ）　］　）　、４　α〕〕−４−［（２−［［３−（１Ｂ−インドール−３−イル）＝２−メチル−１−オキソ−２−（（ｍ、７．７−　）リメチルビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボニル〕−γミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（ビシクロ系はＩＳ−エンドである）、３６、　［Ｒ−ＣＲ本、Ｒ＊）　）　−３−［［２−（［３−（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ］プロピル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ〕−３−オキソ−プロパン酸、３７、（Ｒ− ＣＲ本、８本）：ｌ−３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，１０−ジオキソ−６−（フェニルメチル）−１１−オキソ−８−チア −２，５−ジアザトリデカン酸、トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デク−２ −イルまたはエステル、３ｇ、（Ｒ−（２本、Ｓｔ）　〕　−β−［［３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）］カルボニル］アミノ〕プロピル］アミノ〕ベンゼンブタン酸、３９、　（Ｒ−（２本、８本）　）　−Ｎ−［３−［［３−（ｉｎ−イ　ノド− ルー３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）〕カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−４−フェニルブチルコグリシン、４０、（Ｒ−ＣＲ本、８本−（Ｅ））　）　−４−［［２−［［３−（１■−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［［（ビシクロ（３，３，１）ノン− ９−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−３− フェニルプロピル］アミノ］　−４−オキソ−２−ブテン酸、４１、モノ　（Ｒ −（２本、２本））−２−［（３−（１８−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕−１−フェニルエチルブタンジオエート、４２、　３−　［［３−（［３−（１Ｂ−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−（［（）リシクロ〔３゜３、１．１’・７］デク−２−イルオキシ）］カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロピル〕アミノ〕プロパン酸（ＴＲＰはＲであり、他の中心はＲ３である）、４３、　［ＩＲ−［１α　［Ｒ＊（８本）　］　、］２β］　］　−４−（［２ −（（３−１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［（［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（−）−異性体、４４、　［ＩＲ−（１α　〔２本（８本）　〕　、２　β］］−４−［［２−（［３−１）１−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（（［（２−メチル −１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル〕アミノ］−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、（−）−異性体、４５、　［ＩＲ−［１α　〔２本（Ｓ車）　〕　、２　β］　）　−４−（［２ −［（３−１リーインドール−３−イル）−２−メチル−２−（［［（２−メチル−１−シクロへキシル）オキシ］カルボニル］アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（＝）−異性体、４６、（ＩＲ−（１α（ＲＳ（Ｓｔ）　）　、　２β））−４−［（２−（（３ −ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（［（（２−メチル−１− シクロヘキシル）オキシＪカルボニル］アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸。

（−）−異性体、４７．２−メチルシクロへキシル−（ＩＲ−（１α［Ｒネ（Ｓｔ））］。

２β〕　−Ｃ２〜ｃ〔ｉ−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ）−１−（１１１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート、４８、　［Ｒ−［ＲＳ、８本−（Ｅ、Ｅ）　］　］　−６−（（３−（１１１− インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−７−フェニル−２，４−へブタジェン酸、４９、［Ｒ−（ＲＳ、２本））　−［２−［［２−［［１，４−ジオキソ−４− （Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イルアミノ）ブチル］アミノ］−２−フェニルエチル］アミノ］−１−（ｌｆ＋−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソエチル］カルバミン酸、５０、トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イル−（Ｓ−［２本、Ｓｔ−（Ｅ）　］　）　−１２−（ｌｆ＋−インドール−３−イルメチル）−１２ −メチル−３，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−２−オキサ−７、１０，１３−１−リアザテトラデク＝４−エン−１４−オエート、５１、　（Ｒ−（２本、８本）　）　−３−（（２−（［３−（１Ｂ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕 −３−フェニルプロピル〕アミノ〕−３−オキソプロパン酸、５２、エチル（Ｒ −（ＲＳ、５ｔ））−（（２−［（２−（３−（ＩＨ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−才キソー２−　［［（トリシクロ［３，３，１，１”・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］プロピル）アミノコ−３−フエニルブロピル〕チオ〕アセテート、５３、［Ｒ−（ＲＳ、Ｓｔ）　）−β−（（３ −（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−ヨード−ベンゼンブタン酸、５４、（Ｒ−（ＲＳ、Ｒ章）　）　−（２−［［３−（ＩＩＩ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（１（トリシクロ（１：　（３，３，１，１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル）アミノコ−１−フエニルエトキシ〕酢酸、５５、（（３−（（３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１− オキソ−２−［（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロピル〕アミノ〕酢酸（ＴＲＰ中心はＲであり、他の中心はＲＳである）、５６、（Ｒ）　−（［（２−（（３−（Ｉｎ−インドール−３−イル）−１−才キソー２− メチル−２−［［（トリシクロ（３，３，］、　ｌ’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸、５７、（Ｒ−（ＲＳ、Ｓｔ）　）−β−［［３−（ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ〕ベンゼンブタン酸、５８、　［Ｒ−（Ｒ木、８本）Ｅ　−Ｎ−（３−［（３−（ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１！・７）デク−２−イルオキシ）カルボニル〕プロピル〕アミノ〕− ４−フェニルブチル〕グリシン、５９、　２−　［（［２−（［３−（１８−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（）リシクロ［３，３，１，１’・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル］アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロパンカルボン酸（シクロプロパン環はトランス− （±）であり、他の中心はＲである）、６０、　カルバミン酸、（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［［２−［［１−オキソ−３−（ＩＨ−テトラゾール− ５−イル）プロピル］アミノ］−２−フェニルエチル］アミノ］エチル〕−。

トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イルエステル。

［Ｒ−（２本、Ｓｔ）　）　−，６１ベンゼンへブタン酸、α−［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２〜イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］　−、（Ｒ−（ＲＳ、８本）〕Ｃ６、メチル−（±）−β−〔〔（２−フェニルエチル）アミノコカルボニル〕−１β−〔〔（トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−１■−イノド−ルー３−ブタノエート、６３．　（Ｒ−（８本、Ｓ”）　］　−４−［［２−（Ｉｌｌ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ〔３，３゜１．１３・７〕デク−２−イルオキシルカルボニル〕アミノ］プロピル］アミノ］−３− フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、６４、ビシクロ（２，２，１〕へブタン−２−酢酸、３−　（［［［２−（［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕アミノ］カルボニル］オキシ］−４，７，７−トリメチル−、（ＩＲ−（１α、２β、３α〔Ｒ章　（８本）　〕　、４　α〕〕−，６５、ブタン酸、４−　（［２−（（３−（１１１−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕　−４−オキソ−（ＩＲ−［１α〔Ｒ車（８本）〕２β〕］− （（−）−異性体）、６６．２−ブテン酸、４−［［２−［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）− ２−メチル−２−［［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ〕　−４−オキソ−［ＩＲ−［１α［Ｒ＊（Ｒ＊）］、　２β〕］−（［−）−異性体）、６７、ブタン酸、４−　（（２−（（３−（Ｉｎ−インドール−３−イル）−２ −メチル−２−［［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕　−４−オキソ−［ＩＲ−（１α〔８本（Ｓす〕、２β〕〕−（（−）−異性体）、および６８．２−ブテン酸、４−　［［２−［［３−（ｉｎ−インドール−３−イル） −２−メチル−２−［［［（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−３−フェニルプロピル］アミノ〕　−４−オキソ−（ＩＲ（１α〔８本（Ｓｔ））、　２β〕）−（（−）− 異性体）。

さらに好ましい化合物は、次の通りである。

６９、［［３−（（３−（ｌｔｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１− オキソ−２−〔〔トリシクロ（３，３，１，１”・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロピル〕アミノ〕酢酸（ＴＲＰ中心はＲであり、他の中心はＲ３である）、７０、（Ｒ −（８本、Ｒ”）　）　−（２−（（３−（ｉｌｌ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ［３，３，１，１”・７］デク −２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエトキシ〕酢酸、７１、　（ＩＲ−（１α。２　β　（Ｒ＊（８本）））：ｌ　−２−（（［２− （（３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２− ［（（トリシクロ（３，３，１，ｔ”・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ］−１−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロパンカルボン酸、７２、　［ＩＳ−〔ｌ　α、２　β　〔８本（Ｓｔ）　〕　］３　−２−　（［［２−［［３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ− ２−（［（１−リシクロ（３，３，１，Ｌ”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル〕ンクロブロバンカルボン酸、７３、　（Ｒ−（Ｒネ、８本））　−３−（２−［（３−（１８−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３，３，１，１ ’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１ −フェニルエトキシ〕プロパン酸、７４、［Ｒ−（Ｒ＊、８本）］−モノ　２−　（（３−（１１−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１’ ・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ）−１−フェニルエチルブタンジオイック酸、７５−　３−　［（３−［（３−（ｌｆｔ−インドール−３−イル）＝２−メチル−１−オキソ−２−（［（１−リシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２− イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロピル〕アミノ〕プロパン酸、　（ＴＲＰはＲであり、他の中心はＲ３である）、７６、［Ｒ−（８本、８本）〕　−β−（［３−（１■−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル］アミノ〕−４−ヨードベンゼンブタン酸、７７、　［ＩＲ−［１α　［８本（Ｓｔ）　）　、２　β）］　−４−［［２− ［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［［（（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−３−フェニルプロピル］アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（（−）−異性体）、７８、　［ＩＲ−［１α　〔８本（Ｓ））　、（Ｓ）＄２　β））−４−（［２ −［（３−（ｌｆｔ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［（［（２− メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ］−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル］アミノ〕−４−オキソブタン酸、（（ −）−異性体）、７９、　（ＩＲ−［１α　［Ｒ＊（８本）　］　、］２β］　）　−４−［［２ −［（３−（１）１−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［［（（２− メチル−１−シクロヘキシル）オキシ］カルボニル］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（（−）−異性体）、８０、　１Ｒ−［１α　〔８本（８本）〕、２　β］）−４−（［２−［［３− （ＩＦＩ−インＦ−ルー　３−　イル）−２−）チル−２−（［［（２−メチル −１−シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、（（−）−異性体）、８１、（Ｒ−（Ｒ本、Ｓｔ）　３　−１δ−（［３−（ｉｌｌ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ（３，３，１，１” ・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕ベンゼンへブタン酸、８２、　２−　（［（２−（（３−（１８−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロパンカルボン酸（シクロプロピル環はトランス− （±）であり、他の中心はＲである）、８３．２−メチルシクロへ′キシル［Ｉ　Ｒ−（１α〔Ｒ本（Ｓｔ）））。

２β）−［２−［（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ） −１−（１１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート、（（−）−異性体、８４、　（Ｒ−ＣＲ車、８本−（Ｅ、Ｅ）　）　）　−６−［（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（１−リシクロ［３，３，１，１”・勺デクー２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−７−フ二二ルー２，４−へブタジェン酸、８５、）リシクｏ　（３，３，１，１”］　テ’）−２−イｈ　［２−（（１（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（ｌＩｌ−インドール−３−イルメチル）−１−メチルエチル〕カルバメート、８６、トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本））　−（１−（ＬＩＴ−インドール−３−イルメチル−１−メチル−２−オキソ −２−　（　［２−　［　［１−オキソ−３−（Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イル）プロピル］アミノ］ー２ーフェニルエチル］アミノ〕エチル〕カルバメート、８７、［Ｒ−　（Ｒ本，８本））−２−　［　［２−　［　［３−（１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３。３．　１．　１’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル］アミノ］−３−フェニルプロピル］スルフィニル〕酢酸、８８、［　Ｒ　−　（Ｒ本．８本）］　−　（　（２−　［　［３−（ＩＩＩ− インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（１−リシクロ（　３．　３．　１．　１”・７〕デク−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルホニル〕酢酸、８９、エチル［Ｒ−（Ｒ本，Ｓｔ）　］　−　（　（２−　（　（３−（１■− インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（）リシクロ（３．３．１．１”・勺デクー２ーイルオキシ）〕カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕　−３−フエニルブロピル〕スルホニル〕アセテート、９０、２−クロロシクロヘキシル（２−　［　（１−　（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２ −オキソエチル〕カルバメート、異性体ＩＩ，　（環中心はトランスであり、ＴＲＰ中心はＤであり、他の中心はＳである）（（−）または（＋）形態）、９１、（Ｒ−（Ｒ本，Ｒ本（Ｅ））　］　−４　−　（　［２−　［　［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−　（（（１−リシクロ（３．　３．　１．　１”・７］デク−２−イルアミノ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２− ブテン酸、９２、　（Ｒ−　（１？本，Ｒ本）　）　−４−　（　（２−　（　［３−（ＩＩＩ−　インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（〔（トリシクロ［３．３．１．１３・７）デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエヂル〕アミノ〕ー４ーオキソブタン酸、９３、［Ｒ−　（Ｒ本，８本）］　−モノ　（２−　［　［３−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ［３．３．１．１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕 −３−フェニルプロピルコブタンジオエート、９４トリシクロ［３．　３．　１．　１’・７〕デク−２−イル［Ｒ−（Ｒ本．８本）−２−　［［１−　（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ〕−ｉ−（ｔｎ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕ーカルバメート、９５、　［ＩＳ−　［１　α。２　β　〔Ｓネ　〔８本　（Ｅ）　）　］　、４　α〕〕−４−　［　（２−　（　（３−　（ｌｔｌ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２　−　（　［　（（１．７．７−　１−リメチルビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）オキシ］カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ】−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸（ビシクロ系はＩＳ−エンドである）、９６、　（ＩＳ−　（１　α．２β　〔Ｓ零　（８本）〕　、４α））−４−［　［２−　［　（３−　（１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２　−　（　［　（（１．７．７−トリメチルビシクロ［２．２．１．］］ヘプトー２ーイルオキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸（ビシクロ系はｌＳ−エンドである）、９７、［Ｒ−　［Ｒ本．Ｓｔ−（Ｅ））］−４−（　［２−　（　（３−（ｌＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（１−リシクロ（３．３．１．１’・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、９８、Ｎ−　（２−メチル−Ｎ−［（１−リシクロ（３．　３．　１．　１’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］−Ｄ−トリブトフイル）−Ｌ−フェニルアラニルグリジン、９９．　（Ｒ−（Ｒ＊、Ｓす）　−４−［［２−（［３− （ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−し〔（トリシクロ［３，３，１，１１・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル］アミノ〕−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−オキソブタン酸、１００、［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）　）　−［２−［（２−（［１，４−ジオキソ− ４−（ｉｌｌ−テトラゾール−５−イルアミノ）ブチル１アミノ］−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（Ｉｎ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソエチル］カルバミン酸、１０１、（Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）　）　−３−（［２−［［３−（Ｉｎ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］ −１−フェニルエチル］アミノ〕−３−オキソプロパン酸、１０２、　［Ｒ−（Ｒ＊、３本）　）　−３−（（２−［（３−（ＩＢ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ［３，３，１，１’・７）デク −２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−３−フ１ニルプロピル〕アミノ〕−３−オキソプロパン酸、１０３、　（Ｒ−（Ｒ＊、３本　（（Ｅ）　）　）　−４−（（２−（（３−（１■−インドール−３−イル）−２ −メチル−２−［〔（ビンクロ（３，３，１）ノン−９−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］　−１−オキソプロピル］アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、１０４、　（Ｒ−（Ｒ本、Ｓｔ）　）　−５−［［２−（［３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（）リシクロ（３，３，１，１”・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−５−オキソペンタン酸、１０５、エチル［Ｒ−（Ｒ＊、Ｓ車））−［（２−［［３−（１■−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−（［（ｌリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル］アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕アセテート、１０６、　［Ｒ−［Ｒ＊、Ｒ本−（Ｅ）　］　］　−４−［［２−（［３−（１■−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（１−リシクロ［３，３，１，１”・７］デク−２− イルオキシ）カルボニル〕アミノ］プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、１０７、　（Ｒ−（Ｒ本、Ｓ’）　）　−Ｎ−［３−［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］プロピル］アミノ〕 −１−オキソ−４−フェニルブチル〕−β−アラニン、１０８、Ｎ−（Ｎ−［α −メチル−Ｎ−（（トリシクロ（３，３，１，１３・７）デク−２−イルオキシ）カルボニル］−Ｄ−トリプトフィル〕−１２−フェニルアラニル〕−Ｌ−アラニン、１０９、　［Ｒ−（Ｒ本、３本）　）　−３−［［２−［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（１−リシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］−３−フェニルプロピル］チオ〕プロパン酸、１１０、［Ｒ−（Ｉｔ、Ｓｔ）　］　−（［２−（［２−［３−（１１−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（＋−リシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］−３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸、１１１、　［Ｒ−（Ｒ本、３本）］　−β−［［３−（ｌｔｌ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ［３，３，１，１’ ・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル］アミノ〕ベンゼンブタン酸、１１２、トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デク−２−イル（Ｒ −（Ｒ＊、　３本））−３−（１８−インドール−３−イルメチル）＝３−メチル−４，ｌＯ−ジオキソ−６−（フェニルエチル）−１１−オキサ−８−チア− ２，５−ジアザトリデカン酸、１１３　カルバミン酸、［２−（（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］アミノ〕−１−メチル−１−〔（１−メチル−〇ｌ−インドールー３−イル）メチル〕−２−オキソエチル］−，トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルエステル１１４、グリシン、　Ｎ−　ｒ３−　（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２−［［（）リシクロ（３．３．１．１”・７〕デク−２ −イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル）−Ｎ−（２−フェニルエチル） −、（±）１１５、グリシン、　Ｎ−　［３−（ＩＩＩ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（）リシクロ［３．３．１．１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル）−Ｎ−　（２−フェニルエチル）−、メチルエステル、（±）−、１１６、メチル（±）　−７−　（　（３−　（１８−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−［［（１−リシクロ［３．３．１．１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕（２−フェニルエチル）アミノコヘプタノエート、１１７、（±）　−７−　（　（３−　（１８−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２−（［１−リシクロ（３．３．１．１”・７）デク−２ −イルオキシカルボニル〕アミノ〕プロピル〕　（２−フェニルエチル）アミノ〕へブタン酸、１１８、カルバミン酸，　［２−　［［２−　（１−シクロヘキセン−１−イル）エチルコアミノ］−１−（１８−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソエチル］−．（Ｒ）−、１１９、カルバミン酸，［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−（２−ビリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕 −，トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルエステル、（Ｒ）−１１２０、ベンゼンブタン酸、４−アミノ−β−〔〔３−（ｌｌ’ｌ−インドール −３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（１−リシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕 −１［Ｒ−（Ｒ本、８本）］−，１２１、酢酸、［［３−［［３−（１１−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−（［（）リシクロ（３，３，１，ｌ”・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕　−２−フェニルプロピルコチオ］−（ＴＲＰ中心はＲであり、他の中心はＲ３である）、１２２、　１２− オキサ−９−チア−２，５−ジアザテトラデカン酸、３−（Ｉｎ−インドール− ３−イルメチル）−３−メチル−４，１１−ジオキソ−７−フェニル−、トリシクロ［３，３，１，ｌ’・７］デク−２−イルエステル（ＴＲＰ中心はＲであり、他の中心はＲ３である）、１２３、ベンゼンブタン酸、γ−［［［３−（Ｈｌ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デク −２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕メチル〕＝（ＴＩ？Ｐ中心はＲであり、他の中心はＲ３である）、１２４、　２−ペンテン酸、５ −　（［３−（ｌｌ’ｌ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ− ２−（（（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−フェニル〕−。

メチルエステル（ＴＲＰ中心はＲであり、他の中心はＲ３であり、二重結合は（Ｅ）である）、１２５、ベンゼンブタン酸、γ−［（［３−（１１１−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕メチル〕−、メチルエステル（ＴＲＰ中心はＲであり、他の中心はＲＳである）、１２６、ブタン酸、４−　（（２−（２−［［３−（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２ −イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル）アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕−４−オキソ−、（Ｒ）−１１２７、カルバミン酸、［１−（１１１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−（［（（ｌｌ’ｌ−１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ）アセチル）アミノコ−２ −フエニルエチル］アミノ〕エチル〕−、トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルエステル。

（Ｒ−（Ｒ本、ＲＳ）　）　−，１２８、カルバミン酸、［２−（［２−（（（ＩＨ−イミダゾール−２−イルチオ）アセチル〕アミノ］−２−フェニルエチル〕アミノ）−１−（１Ｂ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−，トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルエステル、　〔Ｒ−（ＲＳ、　Ｒす〕−１１２９、ブタン酸、４−　［［２−［［３−（ｌｆｌ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル］アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−１（フェニル中心はＲであり、他の中心はＳまたはＲである）（ジアステレオマー■）、１３０、ブタン酸、４−　（［２−［［３−（ｉｌｌ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ［３，３，１，Ｉ’・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−（フェニル中心はＲであり、他の中心はＲまたはＳである）（ジアステレオマー■）、１３１、　１３−オキサ−２，５，８− トリアザテトラデカン酸。

３−（ＩＦ＋−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２−トリオキソ−７，１４−ジフェニルー、トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク −２−イルエステル（フェニル中心はＲであり、他の中心はＳまたはＲである）（ジアステレオマー２）、１３２、　１３−オキサ−２，５，８−トリアザテトラデカン酸。

３−（ＩＨ−インドール−２−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２−トリオキソ−７，１４−ジフェニル−、トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デク− ２−イルエステル（フェニル中心はＲであり、他の中心はＲまたはＳである）（ジアステレオマー１）、１３３、カルバミン酸、［２−［（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］アミノ）−１−（ＩＩＩ−インドール−２−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソエチル〕−，トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルエステル（ヒドロキシメチル中心はＳであり、他の中心はＲまたはＳである）（ジアステレオマー１）、１３４、カルバミン酸、［２−［（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（１１−インドール−２−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−，トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デク−２−イルエステル（ヒドロキシメチル中心はＳであり、他の中心はＳまたはＲである）（ジアステレオマー２）、および１３５、カルバミン酸、　〔１ −メチル−１−［［１−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−１１−インドール−２−イル］メチル〕−２−オキソ−２−（（２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕、トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イルエステル、（±）−０上記化合物のほかに、本発明の化合物は、インドール部分が２−インドリルである式Ｉの化合物を包含する。

これらの化合物は、式ｌの化合物の溶媒和物および水和物および医薬的に許容し得る塩を包含する。

好ましい医薬的に許容し得る塩は、ベンザシン、クロロプロカイン、コリン、ジェタノールアミン、エチレンクアミン、メグルミン、プロ力イン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、ジエチルアミンおよびトロメタン塩である。

特に好ましい医薬的に許容し得る塩は、Ｎ−メチルグルカミンおよびナトリウム塩である。

本発明の化合物は、構造に対する　斗−１牛、牢によって、上記式Ｉにおいて示されるものを包含する多数のキシル中心を有することができる。例えば、Ｒ３がＲＩ２と一緒になっておよびＲ４がｇｌｆｉと一緒になってこれらの炭素原子に対する二重結合を形成する場合は、これらの炭素原子はもはやキシルではない。

さらに、不斉の中心は、貢換分Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ４および（または）へｒ上に存在することができる。特に、本発明の化合物は、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物または混合したもしくは個々の光学的エナンチオマーとして存在することができる。本発明は、すべてのこのような形態の化合物を包含する。ジアステレオマーの混合物は、典型的に、以下に詳細に記載する反応の結果として得られる。個々のジアステレオマーは、普通の技術、例えばカラムクロマトグラフィーまたは反復再結晶によって、ジアステレオマーの混合物から分離することができる。個々のエナンチオマーは、当該技術においてよく知られている普通の方法、例えば光学的に活性な化合物による塩への変換、次いでクロマトグラフィーまたは再結晶による分離および非塩の形態への再変換によって分離することができる。

本発明の化合物は、当該技術においてよく知られている方法により個々の置換されたα−アミノ酸をカップリングさせることによって形成することができる。

〔例えば、多脂の学術論文”Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ａｎａｌｙｓｉｓ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ’　ｂｙ　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｉｅｆｅｎｈｏｆｅｒ、＾ｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ参照〕。個々の置換されたアルファアミノ酸出発物質は、一般に既知であるか、または未知である場合は、当該技術において知られている方法により合成しそして必要に応じ、分割することができる。〔ラセミ体（１）Ｌｌ　−α−メチルトリプトファンメチルエステルの合成−Ｂｒａｎａ、Ｍ、Ｆ、等、Ｊ、ｔｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｃ１９８０、　１７　：　８２９参照〕。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際しては、不活性の医薬的に許容し得る担体は、固体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および坐剤を包含する。

固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもできる１種または２種以上の物質である。それはまた、封入物質であってもよい。

粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性成分を、適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。

坐剤製剤を製造するに際しては、はじめに脂肪酸グリセリドおよびココアバターの混合物のような低融点ワックスを溶融しそして活性成分を、例えば撹拌によりその中に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を普通の大きさの型に注加しそして冷却および固化させる。

粉剤および錠剤は、好ましくは、活性成分５〜約７０％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。

“製剤”なる用語は、活性成分（他の担体を有するかまたは有していない）が担体により囲まれそしてその結果この担体が活性成分と一緒になったカプセルを与える担体としての封入物質と活性成分との処方を包含するよう企図するものである。同様に、カシェ−も包含される。

錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。

液状形態の製剤は、溶液、−濁液および乳濁液を包含する。活性化合物の滅菌した水または水−プロピレングリコール溶液を、非経口投与に適した液状製剤の例としてあげることができる。液状製剤は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することもできる。

経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を添加することにより製造することができる。

経口的に使用される水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬処方技術において知られている他の懸濁剤と一緒に、水に分散させることによって製造することができる。

好ましくは、医薬製剤は、単位投薬形態にある。このような形態においては、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に小分けされる。単位投薬形態は、包装が不連続の量の製剤、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有している包装された製剤であってもよい。単位投薬形態は、また、カプセル、カシェ−または錠剤それ自体であってもよく、または、それは適当な数のこれらの包装された形態の何れかであってもよい。

ジペブトイド、これらの化合物の医薬的に許容し得る塩、水和物および溶媒和物は、哺乳動物、例えばヒトに投与される。

本明細書に包含される疾患の群の診断は、米国精神病学協会（１９８７）により発行されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　１ｌａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　（ＤＳＩＩ−１１１−Ｒ）の第３版改訂におけるパニック疾患におけるような障害本発明による医薬処方の以下の実施例において、特にことわらない限り、“活性成分”なる用語は、上述した本発明のジペブトイドまたはその医薬的に許容し得る塩を示す。投与量は基物實に対して適当な投与量を示す。

もしも塩を使用する場合は、投与量は、勿論適当に増加しなければならない。

実施例　１錠剤惑−分　１錠当りの量（胃ｇ）活性成分（請求項９の化合物）零６０．０ラクトース　１２５．０とうもろこし澱粉　５０．０ポリビニルピロリドン　３．０ステアリン酸　１．０ステアリン酸マグネシウム　１．０＊　（Ｒ−（Ｒ”、Ｒ本））−４−（［２−（［３−（ＬＩＴ−インドール−３ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ（３，３，１，１’ ・７〕デク−２−イルオキシ）−カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１ −フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸実施例　２活性成分＊　６０．０ラクトース　１７４．０とうもろこし澱粉　１７４．０ステアリン酸　２．０本［Ｒ−（Ｒ＊、　Ｒ＊））　−４−［（２−（（３−（ＩＩＩ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ（３，３，１，１ ’・７〕デク−２−イルオキシ）−カルボニル）アミノ〕プロピル］アミノ〕− １−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸実施例　３活性成分本　６０．　Ｏり注射用水（十分な量）　１．０ｍｌ零［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ本））−４−［（２−（（３−（１１１−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（トリシクロ［３，３，１，１’・７］デク−２−イルオキシ）−カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１− フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸実施例　４坐薬成　分　１坐剤当りの量活性成分＊　６０．　（１＋ｇ＊（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ＊））　−４−（（２−（（３−（ＩＨ−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（（（トリシクロ［３，３，１，１”・７）デク−２−イルオキシ）−カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１− フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（５１月吐０．５　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／６７５　８３１４ −４ＣＣＯ７Ｄ４０１／１２　２０９　７６０２−４Ｃ４０３／１２　２０７　７６０２−４Ｃ２０９７６０２−４Ｃ４０７／１２　３０７　７６０２−４Ｃ４０９／１２　２０９　７６０２−４Ｃ４７１１０４１０３Ａ　７６０２−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ｛上記式において、Ｒ１は、それぞれ独立して、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ＊、ＳＲ＊、ＣＯ２＊、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ５（式中、Ｒ＊は、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであり、そしてｎは０〜６の整数である）からなる群から選択された０〜４個の置換分を有している３〜１２個の炭素原子のシクローまたはポリシクロアルキル炭化水素であり、Ａは、（ＣＨ２）ｎＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−▲数式、化学式、表等があります▼、−ＳＣＯ−、Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯ−または−ＨＣ＝ＣＨＣＯ−（式中、ｎは０〜６の整数である）であり、Ｒ２は、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状アルキル、−ＨＣ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ＊、−（ＣＨ２）ｎＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ３Ｒ＊、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（式中、ｎ、Ｒ＊、Ｒ５およびＲ６は上述した通りでありそしてＡｒは以下に定義する通りである）であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素、Ｒ２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ−Ｄ〔式中、ｎ′は０〜３の整数であり、Ｂは、単一の結合、 −ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎ− −ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、ＨＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、 −ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、 −ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、 −ＳＯ２ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素およびＲ２から選択されたものであるかまたは一緒になって（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは１〜５の整数である）を形成しそしてｎは上述した通りである）であり、Ｄは、−ＣＯＯＲ′、 −ＣＨ２ＯＲ＊、 −ＣＨＲ２ＯＲ＊、 −ＣＨ２ＳＲ＊、 −ＣＲ２ＳＲ＊、 −ＣＯＮＲ５Ｒ６、 −ＣＮ、 −ＮＲ５Ｒ６、 −ＯＨ、 −Ｈ、および酸置換体例えばテトラゾール、および ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ １，２，４オキサジアゾールＲ１０＝ＯＲ＊、ＮＲ５Ｒ＊、ＣＨ３またはＣｌ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ１１＝ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＣＦ３ ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｓは０〜２の整数であり、Ｒ＊、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は上述した通りである）である〕から選択されたものであり、Ｒ９は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ＊、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ′、（ＣＨ２）ｎＡｒ′、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（式中、ｎ、Ｒ＊、Ｒ５およびＲ６は上述した通りでありそしてＡｒ′は後述するようなＡｒから選ばれたものである）であるかまたはＲ３から選ばれたものであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して水素（この場合において、それが結合している炭素原子はキラル中心である）であってもよくまたそれぞれ、Ｒ３よびＲ４それぞれと一緒になって炭素原子に二重に結合した部分（この場合においては、炭素原子はキラルでない）を形成していてもよく、そしてＡｒは、一環式または多環式の置換されないまたは置換された炭素環式または複素環式の芳香族またはヒドロ芳香族部分である｝の化合物の治療的に有効な量をヒトに投与することからなるパニック疾患症候を示すものとして確認されたヒトのパニック疾患の治療方法。２．投与量が体重１ｋｇ当り０．２５〜１５ｍｇである請求項１記載の方法。３．投与量が体重１ｋｇ当り１〜１０ｍｇである請求項１記載の方法。４．式Ｉの化合物において、シクロアルキルまたはポリシクロアルキルが約６〜１０個の炭素原子を有しそして置換されていないかまたは独立してメチル、弗素、塩素および臭素から選択された１個または２個以上の置換分により置換されている請求項１記載の方法。５．式Ｉの化合物において、Ｒ１が、シクロアルキルまたはポリシクロアルキル｛式中、ポリシクロアルキルは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，および▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ＊、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ＊、ＳＲ＊（式中、Ｒ＊、Ｒ５およびＲ６は請求項１において定義した通りでありそしてｎは１〜３の整数である）である〕からなる群から選択されたものである｝であり、Ａが−ＮＨＣＯ−、ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＣＯ− または−ＣＨ２ＣＯ−であり、そしてＡｒが２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−、３−または４ −ピリジニルまたは置換されないまたは置換されたフェニル（もし存在する場合は、置換分はそれぞれ独立して、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である請求項１記載の方法。６．式Ｉの化合物において、Ｒ１が２−アダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンドボルニルであり、Ａが−ＨＨＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＯ−であり、Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ′−Ｂ−ＤまたはＨであり、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎ−Ｂ−ＤまたはＨであり、そしてＲ９が水素またはメチルである請求項１記載の方法。７．式Ｉの化合物において、Ｒ１が２−アダマンチル、１−（Ｓ）−２−エンドポルニルまたは２−メチルシクロヘキシルであり、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ２が− ＣＨ３であり、Ｒ３がＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、そしてＲ４がＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（〔Ｄ〕配置）または−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ（〔Ｄ〕配置）である請求項１記載の方法。８．化合物が、（±）−トランス−２−クロロシクロヘキシル〔１−（１Ｈ−インドール−３− イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバメート、２−クロロシクロヘキシル〔２−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソエチル〕カルバメート、２−〔〔２−〔〔〔（２−クロロシクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、２−〔〔２−〔〔〔（２− メチルシクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、（±）−トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク− ２−イル〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバメート、（＋）または（−）−２−クロロシクロヘキシル〔１−（１Ｈ−インドール−３ −イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバメート、トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イル〔２−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート、２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１− オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕− ４−オキソブタン酸、〔１Ｓ−〔１α，２β〔Ｓ＊（Ｓ＊）〕，４α〕〕−４− 〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ− ２−〔〔〔（１，７，７−トリメチルビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、〔Ｒ−〔Ｒ＊，Ｓ＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３，−（１Ｈ−インドール −３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３ −フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−ブタン酸、（Ｒ）−トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イル〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）− １−メチル−２−〔メチル−（２−フェニルエチル）アミノ〕−２−オキソエチルカルバメート、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−２−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク −２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルホニル〕す酸、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）− ２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク −２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸，エチルエステル、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２− 〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕スルホニル〕酢酸、〔Ｒ−〔Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１ −フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−〔〔２−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル −１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸、〔１Ｓ−〔１α，２β〔Ｓ＊〔Ｓ＊（Ｅ）〕〕，４α〕〕−４−〔〔２−〔〔３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（１，７，７−トリメチルビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−プテン酸，メチルエステル，（ビシクロ系は１Ｓ−エンドである）、〔１Ｓ−〔１α，２β〔Ｓ＊〔Ｓ＊（Ｅ）〕〕，４α〕〕−４−〔〔２−〔〔３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（１，７，７−トリメチルビシクロー〔２，２，１〕ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４− オキソ−２−プテン酸（ビシクロ系は１Ｓ−エンドである）、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−３−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−３−オキソプロパン酸、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，１０−ジオキソ−６− （フェニルメチル）−１１−オキソ−８−チア−２，５−ジアザトリデカン酸，トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルまたはエステル、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−β−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２ −イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕ベンゼンブタン酸、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−β−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２− イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−ヨード−ベンゼンブタン酸（ヨード基はＩ−１２５またはＩ−１２７であり得る）。〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−Ｎ−〔３−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕グリシン、および〔Ｒ−〔Ｒ＊，Ｓ＊ー（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−メチル−２−〔〔ビシクロ〔３．３．１〕ノン−９−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸から選択されたものである請求項１記載の方法。９．〔Ｒ−〔Ｒ＊，Ｒ＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔３．３．１．１３．７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸またはその医薬的に許容し得る塩の治療的に有効な量をヒトに投与することからなるパニック疾患症候を示すものとして確認されたヒトのパニック疾患の治療方法。