JPH06508863A - 薬剤送達用の生体分解性ポリマーブレンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤送達用の 生体分解性ポリマーブレンド 発明の背景 本発明は、薬理活性物質のキャリアとして用いるための、生体分解性ポリマーブ レンドに関する。

改変されない形態で投与されると、有効な濃度で標的器官に到達できない、ある いは、容易に代謝されて長時間にわたっては有効でないような、疾病の治療に有 用な薬剤が多く存在する。薬剤の有効性の欠如は、多くの要素に起因し得る。

そのような要素として、胃における酸加水分解、血液脳関門のような膜を薬剤が 通過しえない性質、標的器官に到達する前に肝臓で薬剤が分解されるような、化 合物の酵素による分解、および、細胞または血液中での薬剤の単なる分解あるい は望ましくない反応が含まれる。これらの問題を避けて、標的器官薬剤の有効濃 度を達成するために、薬剤は通常、生体適合性および生体分解性を備えたキャリ アと組み合わされる。

薬剤を取り込むための適切なキャリアの大きさは、小さな分子から高分子量ポリ マーを含む巨大分子までの範囲におよぶ。ポリマー性の装置は、一定期間にわた って制御された速度で、特定の位置において薬剤を放出するために使用され得る 。薬剤送達用の最も望ましいポリマー性マトリックスは、疎水性で、安定で、強 靭で、柔軟性がある、有機溶媒に可溶で、低融点の、水性環境下で一次的に分解 するマトリックスである。ポリ無水物は、制御された薬剤送達用に有用である。

なぜなら、非変異原性、非細胞毒性および非炎症性の非毒性分子に一様に分解す るからである。さらに、ポリ無水物製の装置の放出速度は、ポリマー骨格の単純 な変化によって千倍にも変化され得る。各クラスのポリマーは、個別の分解プロ フィール、および他の特性を有する。個別のポリマーを組み合わせて均一で安定 なブレンドを形成し得るかどうか、およびその混合物が機械的特性および放出特 性を含む所望の特性を有するかどうかを、予測することは困難である。

巨視的に均一で、単相のポリマー−ポリマーブレンド（または、ポリブレンド（ ｐｏＬｙｂｌｅｎｄ）と呼ぶ）は、塗装工業を含む種々の非医療的用途のために 、混和性あるいは適合性のポリマー溶液から調製されてきた。しかし、種々のポ リマー成分をブレンドすることによる、フェスおよび塗料の特性を改良する試み は、ポリマーの非適合性によりしばしば失敗に終わった。この非適合性は、形成 されるフィルムが、均質ではなく、不透明であり、個別のポリマー成分でできた フィルムより機械特性に劣ることによって明らかになる。

有効なポリマーブレンドを開発する試みにおいて塗装工業が直面したこの問題は 、巨大分子の特性を例示する。一般的に、ポリマー混合物が単相物質として予測 される特性と類似の特性を有する場合に、その混合物はブレンド（ｂｌｅｎｄ） であると判断される。大抵の例では、決定的な特性は、転移温度であって、単一 の融点を有するポリマーブレンドは、混和性あるいは適合性があるとして分類さ れる。ポリマー混合物が単一の転移温度を示さない場合は、混合された２つのポ リマーは、混合物の不均一性、不透明性、および、ある種の条件下での分離を含 む、非適合性を示す。

ポリマーとポリマーとの混和性を決定する最も広く使用されている方法は、共溶 媒法である。この方法では、２つのポリマーの等１混合物を、共溶媒中に低濃度 から中程度の濃度で溶解する。次に、混合物を、通常、１日から２日放置する。

その間に相分離が生じなければ混和性が優勢であると判断する。もし、相分離が 生じれば、２つのポリマーは非混和性であると判断する。

共溶媒法は、塗料およびラッカーの分野で最初に使用された。Ｄｏｂｒｙおよび Ｂｏｙｅｒ−Ｋａｗｅｎｏｋｉ、　ムニｈ上ロ、１０工２．　９０　（１９４７ ）には、１４種の個別のポリマーを１３種の溶媒に溶解して得られた、７８種の ポリマー混合物に関する研究が報告された。

その結論としては、はとんどのポリマーが、非混和性あるいは非適合性を示す分 離を示した。さらに、２つのポリマーが１つの溶媒中で非適合性であるときは、 それらは一般的に他の溶媒中でも非適合性であることが確認された。この研究者 たちは、さらに、ポリマーの分子量は混和性の問題には大いに重要ではあるもの の、２つのポリマーの適合性と、それらのモノマーの化学的性質との関係は明白 ではないことを見いだした。さらに、ポリマーの主鎖の類似性は、２つのポリマ ーの混和性を保証するには十分ではない。これらの結論に基づけば、２つのポリ マーの混和性を、予測することが非常に困難であることは明白である。

従って、本発明の目的は、送達装置におけるマトリックス物質として使用するた めの、生体分解性ポリマーからなる適合性のブレンド、ならびに、その調製法を 提供することにある。

本発明のさらなる目的は、長時間にわたって、取り込まれた物質を一様に放出す る、適合性のポリマーブレンドを提供することにある。

発明の要旨 個別のポリマー成分と異なる特性を有し、薬理活性物質のキャリアとしての使用 に適したポリマーブレンドが、２つ以上のポリ無水物、ポリエステル、あるいは 、ポリ無水物およびポリエステルの混合物から調製される。このブレンドは、ブ レンドを調製するために使用したポリマーとは異なる特性を有する。このことに より、成分ポリマーの化学構造を変えることなくポリマーマトリックスの特性を 変化させる手段を提供する。

実施例により示されるように、薬理活性物質を含む、ポリ無水物、ポリエステル 、ならびに、ポリ無水物およびポリエステルのブレンドが、溶媒混合法、あるい は、溶融混合法により調製される。取り込まれた生物活性物質の、このブレンド からの放出速度は、個別のポリ無水物およびポリエステルポリマー成分からの放 出速度とは異なり、このブレンドの組成、すなわち両ポリマーの組成および成分 ポリマーの割合と相関があることが発見された。

発明の詳細な説明 本明細書に記載される方法は、ポリ無水物およびポリエステルポリマーのブレン ドを調製する技術である。このブレンドには、薬理活性物質、例えば、抗生物質 、抗炎症剤、麻酔剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗不整脈剤、また は神経刺激剤が、後にインビボで放出されるため（こ取り込まれる。２つ以上の ポリマーは、共溶媒ある−）（マ溶媒混合物中にブレンドされるとき、室温（２ ０°Ｃと３０℃との間）で少な（とも１日間、均質な溶液を形成する場合に、混 和性ある０は適合性であると判断される。

ポリ無水物、ポリエステルおよびそれらの混合物力）らなるあるいは溶融混合法 により調製され得ること力（発見された。

ポリマーブレンドの均質性は、取り込まれた薬剤のインビボにおける一様な放出 が起こるために必須である。マド１）・ノクスを形成するポリマーが、互いに、 あるＩ、％＋ｔ、取り込まれる薬剤と適合性あるいは混和性がなしＸときｉｔ、 成分の不均一な分散が生じ、その結果、薬剤はランダムに放出される０生体分解 性のポリマーブレンドの選択は、以下のｌくラメ−ターに基づく。

１、ブレンドは、共溶媒、一般的には、クロロホルムアルいはメチレンクロライ ド中で、澄明な単相の溶液を形成する。

２、ブレンドは、溶液から形成されるとき、あるいは、溶融加圧されるとき、均 質なフィルムを形成スる。

３、ブレンドは、もとの開始ポリマーとは異なる熱特性（融点あるいはＴｇ）を 有する。および、４、ブレンドは、もとのポリマーとは異なる放出特性を有する 。

さらに、ブレンドは、結晶化度および機械強度が低いなど、物理特性および機械 特性において相違し得る。

ポリマーのブレンドは、もとのポリマーとは異なる機械特性および物理特性を有 する。転移温度、溶解性、機械強度、および、結晶化度のような特性は、ブレン ドすることによりしばしば変化する。さらに、生体分解性ポリマーのブレンドは 、もとのポリマーとは、分解の仕方が異なり、また異なる放出特性を有する。本 明細書に記載されるブレンドは、もとのポリマーよりも、薬理物質の全放出量が より多く、放出速度がより速い。

コポリマーは、２つ以上のモノマーの、ポリマーを形成する化学反応の結果によ り得られる。ブレンドは、２つ以上のポリマーの物理的混合により得られる。コ ポリマーをつくるためには、モノマーは、重合されてコポリマーをつくられねば ならない。しばしば、ブレンドにおいては、いずれのポリマーも未反応のまま残 るが、分子レベルで物理的に均一に混合される。このとき、いずれのポリマーも 、もとのポリマーと同じ型の結合、すなわち、いずれも生体分解性の結合である エステル結合および無水物結合を有する。他方、乳酸とセバシン酸とのコポリマ ーが調製されるとき、乳酸とセンーｅシン酸との間に、容易には分解されないエ ステル結合が得られる。

乳酸（ｌａｃｔｉｄｅ）とセバシン酸とは一緒に重合されないので、ポリマーは 全く得られないかも知れない。

ブレンドにおいては、ブレンド中で変化しないことが予測される、よく判明して いるポリマーにより開始する。適合性のポリマーの組合せに関しては、任意の割 合で、任意の分子量のポリマーが混合され、新たな生成物を形成し得る。コポリ マーは、全ての割合のモノマーが重合される得ることはなく、あるいは常に所望 の分子量に重合され得ることはなｌ、Ｍ点で、限定される。

薬剤はブレンドの調製のときに取り込まれるが、１８０℃での共重合化のときに は、多くは取り込まれ得ない。なぜなら、薬剤が分解され、また重合過程におい て、相互作用あるＬＳＩま妨害を生じ得るからである。

制御された薬剤送達のためのポリマーマトリ・ノクスに使用するポリマーは、生 体適合性であり、均一に分解されて、非変異原性、非細胞毒性、および非炎症性 である、非毒性分子を生じなければならない。ポリマーブレンドの調製に有用な ポリ無水物およびポリエステルの限定されな０例（こ１よ、乳酸、グリコール酸 、ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、カプロラクトン、セバシン酸、１．３−ｂｉｓ 　（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン（ＣＰＰ）、ｂｉｓ　（ｐ−カルボキ シフェノキシ）メタン、ドデカンニ酸（（ｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）　 （ＤＤ）　）、イソフタル酸（ＩＳＯ）、テレフタル酸、アジピン酸、フマル酸 、アゼレイン酸（ａＺｅｌｅｉｃ　ａｃｉｄ）、ピメリン酸、スペリン酸（オク タンニ酸）、イタコン酸、ビフェニル−４，４−ジカルボン酸、および、ベンゾ フェノン−４，４−ジカルボン酸のポリマーおよびコポリマーが含まれる。さら に、Ｈｅ１ｌｅｒ、　Ｊ、ら、Ｊ、　Ｐａｌ　ｍｅｒ　Ｓｅｔ、　Ｐｇ２Ｊ１ｍ ｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｅｄ、　１８：９２　（１９８０）の方法を用いて、ケ テンアセタールとポリオールとの反応から得られるポリオルトエステル、および 、プロピレングリコールとフマル酸とのコポリマー（以後、ポリプロピレンフマ レートと呼ぶ）も適している。

ポリマーは芳香族、脂肪族、親水性あるいは疎水性であり得る。

ポリマーブレンドは、溶媒混合法および溶融混合法のような公知の方法により形 成される。溶媒混合法では、混合される各ポリマーの所望量を、適切な有機溶媒 あるいは溶媒混合物の所望量中で混合し、ポリマー溶液を混合する。次に、有機 溶媒を、例えば、エバポレーションにより除去し、ポリマーブレンド残渣を取り 出す。薬剤あるいは添加物を、溶媒を除去する前に、ブレンド溶液中に溶解ある いは分散させて取り込む。この方法は、特に、高温に感受性の、ポリマーブレン ドの調製あるいは薬剤の取り込みに有用である。

溶融混合法では、ポリマーは一緒に溶融されるか、あるいは、別々にそれぞれの 融解温度に至らせてから、短時間、例えば、約２分間で互いに混合する。次に、 そのブレンドを室温に冷却する。薬剤あるいは添加物を、ブレンド溶液中、ある いは、ブレンドする前の個別の溶融溶液中のいずれかに、溶解あるいは分散させ て取り込む。この方法は、特に、ポリマーあるいは取り込まれる薬剤の少なくと も１つが、有機溶媒にあまり溶解性でないポリマーブレンドの調製に有用である 。

転移温度は、ブレンドの決定的な特性である。ブレンドされるポリマーの混和性 あるいは適合性は、ブレンドの単一の溶融温度により示される。２つ以上の溶融 温度を有するブレンドは、ポリマーの非混和性、および、多相物質を示す。ブレ ンドの転移温度は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定し得る。

ポリマーの混合後の単相溶液の形成は、それらのポリマーが適合性および混和性 でありことを示す。この特性は、薬剤送達への使用に適した水性侵食速度を有す る、ポリマーマトリックスの形成に必須である。混合後、２０−３０°Ｃで１日 未満で相分離が生じるときは、それらのポリマーは、不溶性であると判断される 。

この方法に従って調製されたポリマーブレンドの利点は、このポリマーブレンド が開始ポリマーより一般的により柔軟であることである。高度の柔軟性を有する ブレンドは、容易に処理し得、患者に投与され得る錠剤あるいはカプセルのよう な形態に調製する間に、破損しにくい。この方法に従って調製されたポリマーブ レンドはまた、一般的には、物質の結晶化度の減少により、個別のポリマーに比 べて溶融温度および熱容量が低い。このことは、個別の成分ポリマーを溶融させ るのに必要な熱には耐えられないような、熱に感受性の薬剤の取り込みを可能に する。ブレンドの分子量および粘度は、典型的には、成分ポリマーの分子量およ び粘度の平均値である。

本発明は、以下の、本発明を限定しない実施例を参照することによりさらに理解 される。

実施例１：溶液中のポリマー混和性 ｏｏｂｒｙおよびＢｏｙｅｒ−Ｋａｗｅｎｏｋｉ、　Ｊ、　Ｐｏｌ　ｒａ、　Ｓ ｃｉ、　２．９０　（１９４７）、およびＰｏｌ　ｍｅｒ−Ｐｏｔ　ｍｅｒ　Ｍ ｉｓｃｉｂＨｉｔ　ｐ、１５９．０１ａｂｉｓｉ。

０、、　Ｒｏｂｅｓｏｎ、　Ｌ、Ｍ、、およびＳｈａｍ、　Ｍ、Ｔ、編（Ａｃａ ｄｅ＋＊ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７９）に記載の層分離溶液混和法を、生体分解性ポリ マーの混和性を測定するために使用した。試験されるポリマーのジクロロメタン 溶液を混合し、混合物を１日後と３日後に試験した。均質な透明溶液は、混和性 のポリマーであることを示し、層に分離したことは非混和性を示した。

ジクロロメタン中の２０％Ｖ／Ｖポリマー溶液を、原液として調製した。２つの 溶液を等容量で混合してブレンドを生成した。バイアルを室温で保存し、０時間 、２４時間、および７２時間に混和性を測定した。均質透明溶液は、混和性ポリ マーであることを示した。２層は、非混和性であることを示した。

分離層が形成されたときには、ＩＲスペクトルで各層の組成を決定し、次に、各 層の試料を脱水して乾燥させ、形成されたフィルムを’　Ｈ−ＮＭＲで試験して 分析した。

以下のポリマーをこの研究において混合した。Ｍｙは、重量平均分子量である。

炙丈良水生： ポリ（セバシン酸無水物）［ＰＳＡ］、Ｍｙ−５４，９００ポリ（脂肪酸二量体 −５Ａ）　［Ｐ（ＦＡＤ−ＳＡ）］（１：１）、Ｍｙ−４２，０００ ポリ　（ＣＰＰ−ＳＡ）　（２０：８０）、Ｍｙ−５６，７００ポリ　（ｌ５Ｏ −ＣＰＰ）　２０：８０．　Ｍｗ−１８，９００墓工玉五ヱ互： ポリ　（３−ヒドロキシ酪酸／３−ヒドロキシ吉草酸）　（１：３）［ＰＨＢ］ 、Ｍｙ−１５０，０００ ポリカプロラクトン［ＰＣｌ３、 ＣＨＣｌ３中、３０℃において、固有粘度１．１４　ｄｌ／ｇポリカプロラクト ン［低ＰＣＬ］、Ｍｗ−２，０００ポリ　（ＤＬ−乳酸）［低ＰＬＡ］、Ｍｗ− ２，０００ポリ　（ＤＬ−乳酸）　［ＰＬＡ］、Ｍｙ−４４，ｏｏ。

ポリ　（Ｌ−乳酸）ＣＬ−ＰＬＡ］、 ＣＨＣＬ３中、３０℃において、固有粘度０．７０　ｄｌ／ｇポリ（乳酸−グリ コール酸）　（６５：６５）［ＰＬＡ−ＧＡ］、ＨＦＩＰ中、３０℃において、 固有粘度０．６５　ｄｌ／ｇポリ（マンデル酸）　［ＰＭＡ］、Ｍｗ−１，８０ ０ポリ（プロピレンフマレート）　［ＰＰＰ］、Ｍｙ−２，４００ポリ（オルト エステル’）　［ＰＯＥ］、ＣＨＣｌ３中、２５°Ｃにおいて、固有粘度０．２ ８　ｄｌ／ｇこれらはＪ、　Ｈｅ１ｌｅｒら、Ｊ、　Ｐｏｌ　ｍａｒ　Ｓｃｉ、 　Ｐｏｌ　ｍｅｒ　Ｌｅｔｔ　Ｅｄ。

１８．８２　（１９８０）の方法により、ケテン、アセタールおよびポリオール から生成した。この教示は、本明細書に参考文献として援用する。結果は表１に 示す。

（以下余白） 均質な溶液は、両成分を反映するＩＲスペクトルを有する。

分離した試料については、上層のＩＲスペクトルは、ポリ無水物のみを示した。

下層は、おもにポリエステルを含有するが、ポリ無水物に特徴的なピークも示す 。’Ｈ−ＮＭＲは、ポリ無水物のポリエステル層中の混和性を測定するのに使用 する。ＮＭＲにより、ポリ無水物がいつも上層に存在し、ポリエステルがいつも 下層に存在することを実証した。ＰＳＡおよびＰ　（ＣＰＰ−ＳＡ）のフィルム 、ならびに、それらのポリエステルとのブレンドは、不透明であるが、ポリエス テルとそれらのブレンドのフィルムは透明である。

以下の結論はこのデータから導かれる得る：　（１）２つ以上の可溶性無水物ポ リマーは、混和性であり、ブレンドを形成する；（２＞２つ以上の次のポリエス テルは混和性である：ラクチドおよびグリコリドポリマー、ヒドロキシ酪酸ポリ マー、ポリオルトエステル、マンデル酸ポリマー、ポリ（プロピレンフマレート ）およびポリカプロラクトン；（３）高分子ｍラクチドおよびグリコリドポリマ ー、ならびに、ポリカプロラクトンは、無水物ポリマーと混和性ではない；（４ ）ポリ（オルトエステル）は、Ｌ−ＰＬＡと混和性ではない；（５）ラクチドお よびグリコリド、マンデル酸、プロピレンフマレート、ナラヒに、カプロラクト ンの、５．０００　Ｍｙまでの低分子量ポリマーは、無水物ポリマーと混和性で ある；（６）ポリ（オルトエステル）およびヒドロキシ酪酸ポリマーは、無水物 ポリマーと混和性である。

実施例２：低分子量ポリ（乳酸）とポリセバシン酸無水物とのブレンド。

低分子量Ｐ　Ｌ　Ａ　（Ｍｖ＝　１．７５０）のジクｏｏメタン溶液（２０％Ｗ ／Ｖ）と、種々の量のＰＳＡの２０％ジクロロメタン溶液とを均一溶液となるよ うに混合して、ブレンドを調製した。溶媒を蒸散して、白い綿状である、５．１ ０．２０．３０．および５０％ｖ／ｗのＰＳＡを含有するＰＬＡ：　ＰＳＡブレ ンドを得た。

ＩＲスペクトルはポリマーブレンド中のＰＳＡ量に応じてＰＬＡおよびＰＳＡの ピークを示す（ＰＬＡピークは、２９９０．２９４０、および１７５０；　Ｐ　 Ｓ　Ａピークは２８３０．１９２０．１８１０．および１７４０ｃＩ＋＋−’） 。

ブレンドの分子量は２１．０００から２９，０００の範囲であった。

実施例３：ポリマーブレンドからのブビバカイン（マーカイン）の放出。

薬剤である塩酸ブピバカインを種々のポリマーの溶融ブレンド８中に混合し、ラ バー鋳型中に注型し、３Ｘ５Ｘ１０１１１の棒を作製した。これらを、ｐＦＩ７ ．４．３７℃で０．１Ｍリン酸緩衝液中でのインビトロ放出実験に供した。結果 を図１にまとめた。

本ブレンドは、薬剤をほぼ間断なく放出した。ＰＬＡからの薬剤の放出は、ＰＳ Ａをブレンドすることによって、高め得る。一般に、ＰＳＡの薬剤充填を増加さ せると、インビトロでの薬剤放出が増加する。例えば、１７日間以上かけて、１ ００％のブビバカインがＰＳＡ：　ＰＬＡ　（１：１）ブレンドから放出された 。ここで、わずか１３％のブビバカインが純粋なＰＬＡから放出されただけだっ た。

実施例４：脂肪族ポリ無水物のブレンド。

以下のジ酸の脂肪族ポリマー：アジピン酸（Ａ　Ａ）、スペリン酸（ＳＵ）、セ バシン酸（ＳＡ）、アゼライン酸（ＡＺ）、および１．１２−ドデカンジカルボ ン酸（Ｄ　Ｄ）を溶融重縮合で調製した。前記ポリマーを１＝１の重量比で溶融 または溶液混合して、均一ブレンドを得た。溶融混合により調製した種々のブレ ンドの物理的特性を表２に示す。

（以下余白） １ｋ　２；　呂１Ｒに塊取モ、ネタリアーゞ　ぜり７１１ゝＦ゛メＡＡ）　７１ 　６７　０．１９　１４．９００　′Ｉ’＋ｈ、％３＋’ｐ（ＡＺ）　８３　７ ８　０．６８　７５．３００　３；ｍ、ｔｑｌｌｐ（ＳＵ）　６９　７２　０． ５０　ｄＡ、５００３鍬、’ｃｓ−・ｐ（ＤＤ）　９３　７２　０．６５　６５ ．８００　）惟、＋３パｐ（ＳＡ）　８１　９１　０．３９　３７．７００　ｎ ’ＩＮ＋ｔ４１．７′°い七〇 （１：１） ホモポリマーのブレンドは、各ホモポリマーと比較して、より低温で溶融し、結 晶性が低い（低い熱容量から見積もられるように）。本ブレンドはＤＳＣクロマ トグラフィーでシングルビークを示し、単一化合物であることを示唆する。全て のブレンド品はジクロロメタンに溶解したとき、単相溶液であることを示した。

本ブレンドは、個々のポリマーだけのときよりも脆性が小さかった。

本ポリマー特性のこれらの変化は、熱感受性の薬剤を組み込むために低溶融温度 を有することが必要となる装置の構成に有用である。さらに、これらの柔軟なポ リマーブレンドは操作が容易であり、取り扱い時に割れない。本ブレンドの分子 量は、出発ポリマーの和（組み合せ）であり、ブレンド時に分子量特性に変化が 無いことを示している。溶液法で調製されたブレンドも同様の特性を有する。例 えば、ｐ（ＳＡ）とｐ　（ＡＡ）とのｌ：１重量比のブレンドは４６℃で溶融す る柔らかいろう質の物質であった。

実施例５：液状ポリマーであるポリ（ＦＡＤ）とポリ（セバシン酸無水物）との ブレンド。

ポリ（脂肪酸二量体）、即ちｐ　（ＦＡＤ）は、アブラノ）ムドーム（Ａｂｒａ ｈａｍ　Ｄｏｍｂ）による米国出願番号０７／４６７、６３５に従い合成される 。脂肪酸二量体（３６Ｐｒ１ｐｏｌ”　１００９　Ｕｎｉｃｈｅｍ）の液状ポリ マーである。その教示は本明細書に援用する。ポリ（セバシン酸無水物）、即ち ｐ（ＳＡ）は固体で、８１°Ｃで溶融する脆いポリマーである。これらの２つの ポリマーを配合してブレンドとするとき、均一な柔軟な物質が得られる。

これらのポリマーにより生成される種々のブレンドの特性を表３にまとめた。

Ｋ　３：　＄１）ｏＦＡＤ）　”ｔ　ｅ’）°（ＳＡ）　ｔ＃＋７””ｔ’ｌす ｑ−ＤＳＣ’Ｓ　ｑ；＠−，老晴　フ、＋しＬＩＱＬＮ“木、モスタリマー ｐ（ＦＡＤ）　＜’−り鯛執　−０，２４卑番本＊ａ、＠ｑ本±５８Ｘ（卆１ ｐ（ＳＡ）　８１　９１　０．４３　ｔし自発−ト蚤」。

３５准（！］４も釣瓶 ｐ（ＦＡＤ）＋　６２　３１　０．３７　１１Ｆｌ、　１電。

ｐ（ＳＡ）ｌ：１　町＋ｂｈ−フィ１しへＰ（ＦＡＩ））＋　４５　２８　０． ３２　Ｑ％檎ヤシ１萌ｐＳＡ）　２：１　フィ菅しム これらのポリマーのブレンドから、透明で可撓性の均一なフィルムを製造した。

フィルムの断面の種々のサンプルの１Ｈ−ＮＭＲ分析により、２つのポリマーが 均一に分散していることを示した。本ブレンドはジクロロメタン中で単相溶液を 形成する。

実施例６：無水物と無水物コポリマーとのブレンド０脂肪族および芳香族ジ酸の 種々のコポリマーを１８０°Ｃで６０秒間溶溶融金してブレンドした。ブレンド の特性を表４にまとめる。

−４：　ｌ＊ｒ＃１％＊ｃ物フＪｒｏ１ｎ−ａ＊ｉ”ｂ＞ト”Ｐ（ＣＰＰ−５Ａ ）（２：８）　ｎ−７４０，６５５２，０００勅！’１ＱＰ（ＳＡ）　Ｕ−８３ ０，７０５５，０００％５．・ＰＱ”ＡＤ−５Ａ）（１：１）　６４−６８　０ ．６０　４８．０００７１４−−、！ＱＰ（ＣＰＰ−ＩＳＯ）（２：８）　１１ ０−１１５　０．３１　２２．４００５１１＋ｙ　、　１ＱＰ（’ｒＡ−ＩＳＯ ）（２：８）　１１０−１１５　０．２２　１７．０１０　ｔｓｌ・、Ｌｏ１９ これらのポリマーおよびコポリマーの全ての混合物は、均一なブレンドを形成し た。本ブレンドは単一転移温度を有し、透明フィルムを形成した。溶融温度は、 開始ポリマーの溶融温度よりも低かった。Ｐ（ＳＡ）と芳香族コポリマーとのブ レンドは、出発ポリマーよりも、かなり低温で溶融し、柔らかく、より透明であ った。全てのブレンドは、溶融圧縮により、単一生成物であることを示す均一な 透明フィルムを産出した。本ブレンドの分子量および粘度は、個々のポリマーの 平均であり、芳香族コポリマーを含有するブレンドの場合には、分子量がわずか に低下した。

芳香族ポリ無水物および脂肪酸のホモまたはコポリマーのブレンドについても研 究した。芳香族ホモポリマーは不溶性であり、約２５０℃の温度で溶融する。

芳香族ホモポリマーｐ（ＣＰＰ）をｐ　（Ｓ　Ａ）　（Ｍｗ＝５６，０００、融 点（ＭＰ）８１°Ｃ）と、１：１または１：４の重量比で、２つのポリマーを共 に、均一透明溶融物が得られるまで、２２０℃で約１０分間溶融することにより 、混合した。芳香族ポリマーは融点が高く、不溶性であるので、これらの条件を 用いた。ｐ　（ＣＰＰ）と１）（ＳＡ）との１：１および１：４の混合物は、そ れぞれ６５°Ｃおよびｔｉｏ℃で溶融し、それぞれ５．６００および２２．００ ０の分子量を有した。化学的相互作用を決定するために、本生成物を’　Ｈ−Ｎ ＭＲで分析した。ｐ（ＣＰＰ）−ｉ−ｐ（ＳＡ）ブレンドのスペクトルは、新し いコポリマーを形成するためのポリマー相互作用を示す両組酸物に対応する新し いピークを示した（７゜８および２．２における小さい三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ ）　）。

これらの結果は、高融点ポリ無水物のブレンドが、共重合反応を開始することな しには、調製し得ないことを示唆する。

実施例７：乳酸ポリマーおよびポリ無水物のブレンド種々のポリ無水物（ｐ　（ ＳＡ）、ｐ　（ＦＡＤ）、およびｐ（ＣＰＰ−ＳＡ）（２：８）およびり（ＣＰ Ｐ−３Ａ）（１：１））をポリ（乳酸）またはポリ（乳酸−グリコール酸）　（ １：１）と溶融または溶媒混合法によりブレンドした。両タイプのポリマーは４ ０．０００から７０．０００の範囲の高い分子量を有した。

代表的な実験では、０．５ｇの１）（ＣＰＰ−３Ａ）（１：１）をＯ，Ｓｇのポ リ（乳酸）と１８０℃で１分間混合し、テフロンＩ被覆されたガラス板の間にキ ャストし、室温まで、冷却静置した。

透明ではあるが、均一でないフィルムを得た。ブレンドのＤＳＣは２つの明確な ピーク（ポリ無水物については６０−８０　”Ｃ、ポリエステルについては１３ ０−１７０℃）を示し、ポリマーの非相溶性を示唆した。フィルムの均一性は、 さらに赤外線スペクトル（ＩＲ）で以下のように測定した。ポリ無水物は１７４ ０および１８０５ｃａ＋−１に特徴的な無水物ピークを有し、ポリ（乳酸）？＊ １７２０ｃａ＋−１に特徴的なエステルピークを示す。均一フィルムは前記ブレ ンドフィルムを通じて、同じ無水物およびエステルのピーク比を示すはずである 。上記ポリ無水物と、ポリ（乳酸）またはポリ（乳酸−グリコール酸）（１：１ ）ブレンドから調製される全てのブレンドフィルムは、均一ではなかった。

そのことはブレンドフィルムの種々のサンプルのＩＲスペクトルの無水物ピーク とエステルピークとの比が異なることにより示された。ポリ（カプロラクトン） （ＣＨＣ１３中、３０℃での固有粘度が１．　ｔ４ｄｌ／ｇである）を同じ条件 下でポリ無水物とブレンドしたとき、同様の結果が得られた。高分子量ラクチド ポリマーおよびカプロラクトンはポリ無水物と均一ブレンドを形成しないことが 分かった。

実施例８：ポリオルトエステルとポリ無水物とのブレンドポリオルトエステル［ ＰＯＥ］を、溶融法または溶媒混合法によっていくつかのポリ無水物とブレンド した。このブレンドの特性を表５に示す。

表５＝ポリオルトエステルとポリ無水物とのブレンドポリマー　゛ ホモポリマー ＰＯＥ　８０−８４　０．１５　１３．０４０　透明、可撓性ＰＳＡ　８１−８ ３　０．３２　２２．９００　脆い、不透明な膜Ｐ　（ＦＡＤ）　液体　０．２ ２　２０．０２５　液体ブレンド　′ ＰＯＥ：ＰＳＡ（１：１）　５３−５６’　０．２５　６，２６０　均一、可撓 性ＰＯＥ：Ｐ（ＦＡＤ）　（４：１） ４３−４７０．２２１３７００　［１０ＰＯＥおよびポリ無水物は、それぞれの ポリマーの溶融温度よりも低い単一の溶融温度を有する均一なブレンドを形成し た。

このブレンドは、該ポリマーが均等に分配された均一な可撓性フィルムを形成す る。このことを、ＩＲ分析によって確認した（無水物およびエステルの吸光度の ピーク比に対して同一のピーク比）。

実施例９：ポリ無水物と種々のポリエステルとのブレンドポリ（無水セバシン酸 ）であるＰＳＡを、低分子量のポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシ酪酸 ）およびポリ（プロピレンフマレート）とブレンドした。ポリマーを重量比１： ３のｐ　（ＳＡ）およびポリエステル中に１８０’Ｃで６０秒間溶溶融金し、フ ィルムとして成形した。これらの組成物から不透明で濁っているがしかし強固な フィルムを得た。このことは不完全なブレンドであることを示している。

ポリマーがブレンド中に均一に分散されることは、フィルムの種々の試料片のＩ Ｒスペクトルにおいて無水物およびエステルの吸光度のピーク比と同一の比を示 すことによって証明された。

実施例１０：ポリマーおよびブレンドからの薬物放出Ａ、　５％のインドメタシ ンを含有する種々のポリ無水物ブレンド（ＰＳＡ：ＰＦＡＤ（２＋１）　；　Ｐ ＤＤ：ＰＦＡＤ（２：１）　；　ＰＤＤ：ＰＳＵ（１：１）およびｐｓＵ　：Ｐ ＳＡ　（１：　１））の錠剤を、溶融ブレンド中にインドメタシンを溶融混合し 、そしてこの配合物を１０×５×３１１ＩＩ１１のゴム製鋳型中にキャスティン グすることによって調製した。この装置を３７°ＣでｐＨ７，４の０．１Ｍリン 酸緩衝液２０ｉｌ中に置いた。溶液を毎日、新たに調製した緩衝溶液と交換し、 緩衝液のインドメタシン含量を米国薬局方（ＵＳＰ）第２１巻に記載された方法 をに従いＨＰＬＣにより分析した。

結果を図２に示す。最大放出率はＰＤＤ：ＰＳＵ（１：１）ブレンドおよびＰＳ Ｕ：ＰＳＡ（１：１）ブレンドから得られた。最小放出率はＰＤＤ：ＰＦＡＤ（ ２：１）ブレンドから得られた。

Ｂ、　ＰＬＡ−ポリ（マンデル酸）ブレンドからのトリアムシメロンの放出を検 討した。ポリ（マンデル酸）を、溶融縮合により調製した。マンデル酸のメチル エステル（ＰＭＥ）をｐ−）ルエンスルホン酸と混合し、０．５ｍｍの真空下で １４０°Ｃで２４時間、そして１８０℃で６時間静置した。得られたポリマーの 分子量は２，５００であり、ＰＬＡの分子量は４４．０００である。ポリマーを 重量比１：１で溶融混合することによりブレンドを調製した。そのブレンドまた は単独のＰＬＡ中に薬物を溶融混合することにより、１０％のトリアムシメロン を加えた。ＰＬＡおよびＰＬＡ−ＰＭＥブレンドからの放出を、３７°ＣでｐＨ ７，４の０．１Ｍリン酸緩衝液中で、２００ｎ＋Ｈの装置を用いて検討した。

ＰＬＡポリマーの場合は、約８００時間のラグタイムを有する１６００時間後に 、約７０％のトリアムシメロンを放出した。一方、５０％のポリ（マンデル酸） を含有するブレンドの場合は、２００時間のラグタイムを有する１６００時間後 に、８０％の薬物を放出した。

結果を図３に示す。

Ｃ，ＰＳＡ−ＰＨＢブレンドからのマーカインＨＣＩの放出もまた、検討した。

１０：９０．２０：８０、および５０：５０の割合ノＰＳＡ：　ＰＨＢブレンド を、溶媒混合法を用いて調製した。ＰＳＡ　（Ｍｗ・５４．１００）およびＰＨ Ｂ（ｌｆｌ＝１５０．０００）をそれぞれ２５ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、 次に２つの溶液を上記割合でそれぞれ混合した。溶媒を真空で除去した。それぞ れの予め調製した３つのブレンドのそれぞれに薬物を溶融キャスティングして、 １０％のマーカインＦＩＣＩを含有スる錠剤を調製した。

３０日後、マーカインＨＣＩの約２０％がＰＳＡ：ＰＨＢ（１０：９０）から、 約５０％がＰＳＡ：ＰＨＢ（２０：８０）から、そして約８０％がＰＳＡ：ＰＨ Ｂ（５０：５０）から、それぞれ放出された。結果を図４に示す。これらの結果 は、ポリ無水物およびポリエステルが等しい割合で混合される場合に、最も均一 にブレンドされマーカインＨｃｌが最も放出されることを示唆する。

これらの実施例は、ポリ無水物のブレンド、ポリエステルのブレンド、およびポ リ無水物とポリエステルとのブレンドが薬剤のの有効な担体として用いられ得る ことを証明する。

さらに、これらのブレンドは、成分であるポリマー単独の場合に比べてより低い 融点およびより高い溶解性を含む、薬物送達用のポリマーマトリックスに用いる ための、望ましい特性を有する。これらの実施例はまた、これらのブレンドが、 個々の成分ポリマーとは異なる組み込まれた薬物の放出率を有することを示す。

本発明の生物分解性ポリブレンドの改変および変更は、前述した発明の詳細な説 明から当業者に目明であり、そして以下の請求の範囲内に入るものである。

図面の簡単な説明 図１は、３７℃、０，１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中での、ポリ（乳酸）［Ｐ ＬＡ］　（白四角）、ＰＬＡ　：ポリ（セバシン酸無水物）　ＣＰＳＡ］（９０ ：１０）　（白三角）、ＰＬＡ：ＰＳＡ（８０：２０）　（−０−）、ＰＬＡ： ＰＳＡ（７０：３０）（−−＊−）、および、ＰＬＡ：ＰＳＡ（５０：５０）　 （黒四角）から放出されたマーカイン（ｍａｒｃａｆｎｅ）　ＨＣＩの割合（パ ーセント）を経時的に（日数で）示すグラフである。

図２は、３７°Ｃ５０，１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中での、ポリ　（セバシ ン酸）　［ＰＳＡ］：ポリ（脂肪酸ダイマー）　（３６Ｐｒ１ｐｏｌ”１００９ 、　Ｕｎｉｃｈｅｍａ）　［ＰＦＡＤ］（２：１）　（白四角）、ポリ（１，１ ２−ドデカンジカルボン酸）［ＰＤＤ］：ＰＦＡＤ（２：１）　（黒丸）、ＰＤ Ｄニポリ　（スペリン酸）　［ＰＳＵ］（１：１）　（、黒四角）、および、Ｐ ＳＵ：ＰＳＡ（１：１）　（ひし形）ポリ無水物ブレンドから放出されたインド メタシンの割合（パーセント）を経時的に（時間で）示すグラフである。

図３は、３７℃、０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中での、ポリ（乳酸）　［ ＰＬＡ］　（白四角）、および、ＰＬＡ：ポリ（マンデル酸エステル）　［ＰＭ Ｅ］（１：１）　（白三角）ブレンドから放出されたトリアムシノロン（ｔｒｉ ａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）の、割合（パーセント）を経時的に（時間で）示すグラ フである。

図４は、３７°Ｃ％　０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７，４中での、ポリ　（セバ シン酸）［ＰＳＡ］：ポリ（３−ヒドロキシ酪酸／３−ヒドロキシ吉草酸）　（ ８６：１４）［Ｐ［ＩＢ］（２０：８０）　（白画角）、ＰＳＡ：ＰＨＢ（１０ ：９０）　（白玉角）、および、ＰＳＡ：ＰＨＢ（５０：５０）　（−Ｏ−）ブ レンドから放出されたマーカインＨＣＩの割合（／寸−セント）を経時的に（日 数で）示すグラフである。

凹　ｌ 晴間　（Ｑ　ｊ 口　２ ０　５００　＋、０００　１，５００　２．０００噂閉（ａ４） ０　５　Ｔｏ　１５　２０　２５　３０　３５ａ〜間Ｃ日） ロ　４ 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ハファ一、アンドリュー　ティー、ニス。

アメリカ合衆国　メリーランド　２１２２２ポルテイモア、パーク　へブン　ロ ード

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも２種のポリマーを含むポリマーブレンドであって、該ポリマーが 、少なくとも１日間に２０と３０℃との間の温度で共溶媒中に混和性である、ポ リ無水物およびポリエステルからなる群より選択される、ポリマーブレンド。
2. ２．少なくとも３種のポリマーが前記ブレンドを形成する、請求項１に記載の組 成物。
3. ３．生物活性物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
4. ４．前記ポリ無水物が、セバシン酸、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ ）プロパン、ビス−（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン、ドデカン二酸（ｄｏ ｄｅｃａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、イソフタル酸、テレフタル酸、アジピン酸、フ マル酸、アゼレイン酸（ａｚｅｌｅｉｃ　ａｃｉｄ）、ピメリン酸、スベリン酸 （オクタン二酸）、イタコン酸、ビフェニル−４，４′−ジカルボン酸、および ベンゾフェノン−４，４′−ジカルボン酸からなる群より選択されるモノマーか ら重合または共重合される、請求項１に記載の組成物。
5. ５．前記ポリエステルが、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ吉草酸、カプロ ラクトン、乳酸、グリコール酸、およびマンデル酸からなる群より選択されるモ ノマー；フマル酸ポリプロピレン、およびポリオルトエステルから重合される、 請求項１に記載の組成物。
6. ６．前記ポリ（オルトエステル）がケテンアセタールおよびポリオールの反応生 成物である、請求項５に記載の組成物。
7. ７．前記ブレンドが、少なくとも１種のポリ無水物および少なくとも１種のポリ エステルから形成される、請求項１に記載の組成物。
8. ８．前記生物活性物質が、抗生物質、抗炎症剤、麻酔剤、抗ウィルス剤、抗真菌 剤、抗高血圧剤、抗不整脈剤および神経刺激剤からなる群より選択される、請求 項３に記載の組成物。
9. ９．制御された物質送達の方法であって、少なくとも２種のポリマーから形成さ れるポリマーブレンド中に生物活性物質を供給する工程を包含し、該ポリマーが 、少なくとも１日間に２０と３０℃との間の温度で共溶媒中に混和性である、ポ リエステルおよびポリ無水物からなる群より選択される、方法。
10. １０．ポリマーブレンドを調製する方法であって、２種のポリマーをポリ無水物 およびポリエステルからなる群より選択する工程、ならびに少なくとも１日間２ ０と３０℃との間の温度で混和性である、共溶媒中での該ポリマーの溶液を形成 する工程を包含する、方法。
11. １１．請求項１０に記載の方法であって、前記ポリマーブレンドが： 共溶媒中で澄明な単相の溶液を形成し；溶媒から成形されるかまたは溶融加圧さ れるとき、均質なフィルムを形成し； もとの開始ポリマーとは異なる熱特性を有し；そして、取り込まれた物質につい てもとのポリマーとは異なる放出特性を有する、方法。
12. １２．前記ブレンドが溶融混合によって形成される、請求項１０に記載の方法。
13. １３．前記ブレンドが溶媒混合によって形成される、請求項１０に記載の方法。