JPH06506449A - コントラスト媒体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｎ旦批ハ 本発明用　多核部分の錯体からなるコントラスト剤の、診断用造影、特に、Ｘ線 造影、超音波造影およびシンチグラフィーにおける用途、およびそのような錯体 を含むコントラスト媒体に関する。

すべての診断用造影は、体内における異なった構造からの異なった信号レベルの 達成に基づいている。したがって、例えば影像にて観察可能となるべき所与の体 構造のＸ線造影においてＩＬ　その構造によるＸ線の減衰田周囲の組織の減衰と 異なっていなければならない。体構造とその周囲との間の信号の違いは、しばし く　コントラストと称さに＃断用造影において（戴　コントラストを増強する（ 　ｅｎｈａｎｃｉ■）手段に多くの努力がはられれてきた。何故なら憾体構造と その周囲との間のコントラストが大きくなる程、影像の質が向上Ｌ　かつ診断を 遂行する医師にとって、その価値が増加するがらである。さらに憾　コントラス トが大きくなる程、造影操作において視覚化され得る体構造が小さくなり、即ち 、増加したコントラスＭＬ　空間分解能の増加を導き出し得る。

影像の診断上の買置　造影操作における内在ノイズレベルに強く依存しており、 したがって、このノイズレベルに対するコントラストレベルの比鷹　診断用造影 のための効果的な診断上の質の因子を表すものと考えることができる。

このような診断上の質の因子における改善を達成すること１転　長年存在し続け 、かつ未だ残された重大な目標である。Ｘ線および超音波などの技術において、 診断上の質の因子を改善する１つのアプローチ代　コントラスト増強材料、即ち コントラスト剤を、造影される体区域に導入することであった。

したがって、例えばＸ線造影においては、コントラスト剤の初期の例は、不溶性 無機バリウム塩であり、このバリウム塩は、これらが分布する体区域におけるＸ 線減衰を増幅させた。より最近、Ｘ線コントラスト剤の分野は、商品名０ｍｎ１ 　ｐａｑｕｅおよびＡｍ１ｐａｑｕｅにて、Ｎｙｃｏｍｅｄ　ＡＳによって販売 されている化合物などを含む可溶性ヨウ素が優位を占めるようになった。

Ｘ線コントラスト剤のさらに最近の研究は、重金属イオンのアミノポリカルボン 酸（ＡＰＣＡ）キレートに集中しており、多くの体部位の効果的な造影は、標的 体部位における金属イオンの比較的高い濃度を要求するという認識から、１つよ り多い離間したキレート化部分を有する物質であるポリキレート化剤（ｃｈｅｌ ａｎｔ）が、これを達成するために使用できるかも知れないという示唆がなされ ている。

しかしながら、本発明者等は、錯化部分そのものが２以上のコントラスト増強原 子を含む錯体である多核錯体の使用によって、コントラスト増強が、特に効果的 に達成されることを発見した。したがって、Ｘ線造影または超音波造影のために は、錯体は２またはそれ以上の重金属原子を含み、ＭＲＩのためには、錯体は常 磁性の２またはそれ以上の金属原子を含むであろう。

明確にするために言うと、用語「原子」は、イオン形態および共有結合形態を指 すためにも用いられへ単に独立した無電荷の原子を指すためだけに用いられるの ではない。さらに、錯化した部分は、多核である一方で、一般的には、粒子その ものと考えられる程には大きくないことが理解されるであろう。したがって、錯 化部分は、一般的に５００オングストローム以下、例えば８０オングストローム 以下、特に４０オングストローム以下の最大寸法を有しているであろう。更に詳 しく６戴　多核本体（ｅｎｔｉｔｙ）　＋１　独特で特徴は　かつ再現可能な全 体構造および原子含有量を有し　したがって例え＋４結晶構造の単位格子（ｕｎ ｉｔ　ｃｅｌｌ）を非常に多く含むラティスを有するであろう金属酸化物などの フラグメントあるいは微小結晶とは対照的をミ　全く異なる。一方、多核本体用 　それ自身、その単位格子のサイズより大きくはなりえない。

したがって、一つの観点から見て、本発明は、一般式Ｉ（八Ｂ、Ａｖ）、ζ　（ 工） （式中、Ｍ、　Ｂ、　Ａ、は多核本体であり：各Ｍは同一でも異なってもよく、 少なくとも１個のＢ原子と共有結合したコントラスト増強金属であり、この場合 、Ｕはゼロでなく、各Ｂは同一でも異なってもよく、少なくとも２個の金属原子 Ｍおよび所望によりさらなる原子と共役結合した非金属の架橋原子であり、各Ａ は同一でも異なってもよく、金属原子Ｍと共役結合した非金属の非架橋原子であ り：各りは同一でも異なってもよく、少なくとも１個の金属原子Ｍと配位結合し た配位子であり、ｎは２以上の正の整数であり、ｎが２の場合、少なくとも１個 の金属原子Ｍはタングステンまたはランタノイドであり；　Ｕはゼロまたは正の 整数であり、ｎが少なくとも５でない場合または少なくとも１個のＭがランタノ イドでない場合Ｌ　ｕは少なくとも２であり：Ｘは正の整数であり、■およびＷ は独立して、ゼロまたは正の整数であり、ただし、ｎが２または３であり、かつ どのＭもランタノイドでない場合は、少なくとも１個のＢは酸素まである）で表 される生理的に容認される多核錯体または生理的に許容されるその塩を、少なく とも１つの医薬用担体または賦形剤と一緒に含む診断造影用コントラスト媒体を 提供する。

他の観点から見て、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の造影に適用さ れる上記コントラスト媒体の製造への多核錯体の使用を提供する。

更に他の観点から見て、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物、好ましくは鴫乳 類の身体の影像を生じせしめる方法を提供し　この方法は、生理的に許容される コントラスト増強量の上記多核錯体を上記身体に投与し　次いで、例えばＸ［Ｍ ＨＩ、超音波、またはシンチグラフィーなどによって、上記薬剤が分布する上記 身体の少なくとも一部の影像を生じせしめることを含んでいる。

更らなる観点から見て、本発明用　また、造影コントラスト増強剤トシテ用イル タメノ、多核錯体、特ニＩ　ｂ、ＩＩｂ、ｌｌＩｂ、ＩＶｂ、Ｖｂ、ＶＩｂ、Ｖ ＩＩｂまたはＶＩＩＩ（ＣＡＳ）族金属、またはランタノイドまたはアクチノイ ドの錯体、特にＶｂ、ＶＩｂＳＶＩＩｂまたはＶＩＩＩ族金属の錯体、更に特に 、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｈｆ、Ｇｄ５ＤｙＳＥｒ。

Ｈｏ、Ｔｍ、ＹｂおよびＣｕがら、およびより好ましくは、ｖｌＮｂ、Ｔａ、Ｍ ｏ、Ｗ、Ｆｅ、Ｒｅ、ＴｃＳ　ＲｕおよびＲｈから選択される２以上の原子を有 する化合物、より更に好ましくはタングステンおよび／またはモリブデン錯体を 提供する。

また更なる観点から見て、本発明は、少なくとも１つの滅菌医薬用担体または賦 形剤と一緒に、上記多核錯体を含む診断用造影コントラスト媒体を提供する。

多核錯体は、コントラスト剤として特に潜在力を有している。なぜならば、Ｘ線 コントラスト剤として従来提案された常磁性金属イオンＡＰＣＡキレートおよび ポリキレート等の単核錯体と比較して、分子のコントラスト増幅原子含有量の増 加カー　コントラスト剤錯体に占有される体積の比較的小さな増加しか伴わずに 達成されるからであり、即ち、多核錯体の使用力ξ　錯体体積全体に対して高い コントラスト増強原子含有量比を達成することを可能とするからである。

したがって、このようにコントラスト増強原子の相対量を増加させることにより 、同じコントラスト効果を達成するために必要なコントラスト剤の全体量を減少 させるとかでき、このようにして、コントラスト剤の可溶性または毒性に伴う、 またはコントラスト媒体の粘性に伴う問題をも減少させることができる。

上述したように、多核と速錯化した部分が２以上のコントラスト増強金属原子を （好ましく（転　分子イオンの形態で）有していることを意味する。多核部分は 、また更なる原子を有しており、これら原子は、コントラスト増強機能を少しし が有さないが、または全く有さ無いが、例えば、コントラスト増強原子を一緒に 結合する架橋原子として機能することができる。架橋原子および架橋基の特に好 Ｒｆｔ例Ｊ＝しＣＩ礼　ＩＶａ、Ｖａ、ＶＩａおよびＶＩＩａ　（ＣＡＳ）　族 （１）Ｗ子、例えば酸素、イオウ、セレン、テルル、ハロゲン原子など、窒化物 、および架橋基、例えばヒドロキシル、カルボン酸エステル、アルコキシ、アリ ーロキシなど、リン含有化合物、例えば置換窒素原子および置換リン原子、アル キル置換窒素原子、アルキル置換リン原子またはＰ−酸化物リン原子等を例示す ることができる。架橋原子としてのセレンおよびテルルの使用；ム　特に興味深 い。なぜならば、これら原子、特にテルルのＸ線散乱断面積は、より低原子量の イオウ、酸素および窒素よりも大きく、シたがってこのような原子は錯体による Ｘ線減衰全体に実質的に貢献するからである。カルボニル架橋基は、その生体内 における固有の毒性効果により好ましくなく、有利には、多核錯体はこのような 基を含まないであろう。

好ましくは、錯化多核部分は、少なくとも２以上、例えば１００まで（或いはよ り多い場合もある）、特に６０まで、殊に５０まで、例えば３０までの範囲の、 例えば２〜１５、特に２〜６、好ましくは３〜５のコントラスト増強金属原子を 含んでおり、特に好ましくは２．３または４個である。コントラスト増強金属原 子の適切な特性、例えば元素、同位体および酸化状態は、勿論多核錯体がコント ラスト剤として機能するよう意図される造影技術に依存している。

一般的に言えば、多核部分は、好ましくは少なくとも２個のｖｂｌＶＩｂ、ＶＩ ＩｂまたはＶＩＩＩ族原子を含んでいる一方、追加的に他の金属、特に遷移金属 、原子を含んでいてもよく、Ｘ線造影のためには、多核部分は、有利には２個ま たは好ましくは３個以上の、少なくとも３７、好ましくは少なくとも５０の原子 番号を有するコントラスト増強原子を含んでおり、一方、シンチグラフィーのた めには、多核部分＋４　有利には放射性同位本例えば放射性金属イオンなどであ るコントラスト増強原子を含んでおり、ＭＨＩのために１戴　多核部分は、常磁 性金属原子、特にランタノイド、または第一または第二系列の遷移金属原子を含 んでいる。

ＭＲＩコントラスト剤において有用な多核錯体の例として鷹　強磁性によって結 合された錯体を挙げることができ、これらＬ　例えばＨａｒｖｅｙ　ｅｔ　ａｌ 、のＡｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｗ　Ｉｎ七、　Ｅｄ　３０：５９８　（１９９１）　 （Ｓ＝５の規定状態を有する６核Ｆｅ　（ＩＩＩ）錯体）、およびＧｕｉｌｌｏ ｕ　ｅｔａｌ、のＩｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３１：１１０　（１９９２）およ びＩｎｏｒｇ、　ｃｈｅＩＩＬ２９：　１７５０（１９９０）　（強磁性によっ て結合されたＧｄ　（ＩＩＩ）　Ｃｕ　（ＩＩ）錯体群）によって報告されてい る。

したがって、ＭＨＩコントラスト増強に有用な強磁性により結合された常磁性錯 体は、クロム、鉄、ニッケル、マンガン、コバルト、バナジウム、モリブデン、 タングステン、鋼、白金（特に核錯体の形態を取ることができ、この場合、これ らの金属原子は強磁性あるいは超常磁性分子内錯体配置中で、外部錯化物質よっ て安定化されている。好ましい金属イオンとして＋４　クロム、マンガン、ガド リニウムおよび鉄を挙げることができ、好ましい外部錯化物質としては、有機ス ルフェートおよびその誘導体、カルボン酸、および特にアセテートイオン、アミ ノカルボキシレート等を挙げることができる。強磁性により結合された常磁性錯 体叫好ましくは約ｌ／２より大きな正味核スピンを有しており、約５以上の不対 電子を有している。また、この錯体は、好ましくは、不安定な水幕（ｌａｂｉｌ ｅ　ｗａｔｅｒ　ｇｒｏｕｐｓ）を含んでいる。

Ｘ線コントラスト剤として用いるためには、多核部分は２以上の重金属原子、例 えばランタノイド、遷移金属または他の金属原子、具体的にはＧｄ、Ｃｅ、Ｓｒ 、Ｙ、Ｚｒ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｎ。

Ｔａ５Ｎｂ、Ｄｙ５ＨｆＳＷ、Ｍｏ、Ｒｅ５ＯｓＳＰｂ、Ｂａ。

Ｂｉ、ＧａＳ　Ｓｎ、ＨｇおよびＴＩなどを含んでいることが一般的に好ましい 。有利には、多核錯体は、Ｗ、Ｍｏ、Ｒｅ５Ｒｈ、Ｔｃ。

Ｖ、ＮｂＳ　ＲｕおよびＲｅがら選択される少なくとも１個の金属イオンを含ん でいるが、ＭｏおよびＷが特に好ましい。多核錯体に用いられる重金属の選択は 、全錯体の毒性および重原子のＸ線吸収特性などの様々な要因によって決定され る。これに関し、原子のＸ線吸収断面積は、一般的に、原子番号の増加とともに 増加する一方、この吸収断面積、それ自体は、Ｘ線波長に依存し、Ｋエツジと称 される値よりすこし上までは光子エネルギーの増加とともに増加上その後、減衰 が減少することに注意すべきである。したがって、１つの元素が第二の元素より 優れたＸ４Ｉ減衰因子である光子エネルギー範囲が存在するとはいっても、これ ら範囲の外側では、第二の元素がより優れた減衰因子がもじれない。結果的に、 本発明に係る多核錯体は、これらをＸ線造影装置を用いた操作に特に適するよう にする最適光子エネルギー範囲を各々有しており、このＸ線造影装置には、この ような光子−エネルギー範囲を有するＸ線を適用する。しかしながら、１個より 多い重元素の原子を含む多核錯体を選択することにより、１つ以上の光子エネル ギー帯において、あるいはより広い帯域にわたって最適機能を有するＸ線コント ラスト剤を創り出すことができる。したがって、本発明で用いられる錯体は、特 定のＸ線源のＸ線照射プロフィールに、そのＸ線減衰プロフィールが適合するよ うに選択することができるため、特に興味深く、事実五本発明は［チューニング 可能なＪＸ線コントラスト媒体を提供する。

上記一般式１において、ｎ、ｕおよびＶは、好ましくは２〜１００、例えば２〜 ５０１好ましくは２〜３ｏ、特ニ２〜１０．特に好ましくは２〜８であり、特に 好ましくはｎ、および好ましくはりもまた、少なくとも３、特に少なくとも４で あり：Ｘは好ましくは１〜２０、特に１〜１ｏ、および特に好ましくは１である 。Ｗの値は、配位子のサイズおよび本質に依存する力ｔ、Ｗは好ましくは１また は２、特にｌである。

非キレート化（ｎｏｎ−ｃｈｅｌａｎｔ）　Ｐｉ化斉り例えば任意に、芳香族ア ミン（例えばピラゾールまたはピリジン）、ホスフィン（例えばアルキルおよび ／またはアリールホスフィン）、ホスフィツト、ボスフェート、ホスホネートお よびホスフィネートで置換されたアミンおよびモノカルボン酸、具体的には酢酸 およびアミノ酸などは公知であり、本発明の多核錯体の形成に用いることができ る。しかしながら、コントラスト増強多核本体の多くは、非常に毒性があるので 、多核錯体の生成定数ができるだけ高いことが明らかに好ましく、したがって多 核部分はキレート錯体中に拘束されていることが特に好ましい。キレートされた 多核錯体において、Ｌは、有利には、直鎖状、分岐状または環状のポリアミノ酸 、ポリアミノカルボン酸またはポリカルボン酸である。

より特定すれば、Ｌは一般式 （式中、Ｒ１は同一でも異なってもよく、Ｒ２、Ｃト□ヒドロキシアルキル基、 カルボキシ−０１−４アルキル基またはアミノ−Ｃ７−４アルキル基であり、あ るいはＲ３がＲ２であるか、あるいは所望により水酸基、カルボキシル基、アリ ール基またはアミノ基で置換されたＣ１−、アルキル基である場合に、両方のＲ １は一緒になって、基ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ”ＣＨ２ＣＨ２を示し、各Ｒ２は独立し て、水素原子、または所望によりアミド化またはエステル化されたカルボキシ− Ｃ８−、アルキル基であり、その何れかのアミン窒素は水素原子および所望によ りヒドロキシル化されたＣ５−４アルキル基であるから選ばれた基で置換されて いる）で表されるものであってもよい。

例えば、Ｌｌ礼　下記のもの、 Ｈ，ＮＣＨ，Ｃ１−１，ＮＩｃＨ４，Ｃ００ＨＩｃＨ，ＣＨ，ＮＩｃＨ，Ｃｏｏ ＨｌｃＨ，Ｃｌ−１，ＮＨ。

ＩＨＯＯＣＣＨ，ｌ、ＮＣ＋４．ＣＭ、ＮＣＣ）Ｉ、Ｃｏｏ）ＩＩｃＨ，Ｃｌ− １，Ｎ（ＣＨ，Ｃ００ＨＩｃＨ，ＣＨ，ＮＣＨ，Ｃ００ＨＩB （式中、Ｒ４は水素原子またはカルボキシメチル基であり、Ｒ３はヒドロキシア ルキル基またはＮ−カルボキシメチル化アミノアルキル基である）から選択する ことができる。

本発明にしたがって用いられる多核錯体は、イオン性であってもよく、より好ま しくは正味電荷を有しておらず：最も好ましく憾錯体は非イオン性である。さら に、水可溶性であってもよく、またはあまり好ましくないカー　水不溶性であっ てもよい。必要ないかなる対イオンも、勿論、最も好ましくは生理的に許容され るものである。

治療上活性な薬剤として生理的に受入れられ得る対イオンの範囲は、勿論、薬剤 師にとって公知である。

好適な対陽イオンとしては、例えば、陽子、アルカリおよびアルカリ土類金属の イオン、具体的にはナトリウム、方ルシウム、マグネシウムおよび亜鉛など、ア ンモニウムおよび有機の陽イオン（例えば有機アミン陽イオン、４級アンモニウ ム、ピリジニウム、メグルミン、アルキルアンモニウム、ポリヒドロキシ−アル キルアンモニウム、塩基性プロトン化アミノ酸など）、遷移金属錯体陽イオン、 有機金属陽イオンなどを挙げることができる。好適な対陰イオンとしては、例え は　ハロゲン化物（具体的には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、■′３など）を挙 げることができる。

他の好適なキレート化部分（戯　後により詳しく論する。

多くの多核錯体が知られており、例え％戴下記出版物に注意が払われる°Ｃｈｉ ｓｈｏ１ｍ、　Ｔｒａｎｓ、　Ｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　３：　３２１　（１９７ Ｂ）；　Ｌｅｅ　ｅｔａｌ、、　Ａｎｇ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔｌ、、　Ｅｄ、　Ｅ ｎｇ、　２９：　８４０−８５６　（１９９０）；　ｔｈｅａｂｓｔｒａｃｔｓ 　ｏｆ　ｔｈｅ　５ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ 　ｏｎ　ｔｈｅｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｍｏｌｙｂｄｅｎ ｕｍ、１９８５．　ｐａｇｅ　１３３；　Ｎｏｖａｋ　ｅｔａｌ、、　Ｊ、Ｉｎ ｏｒｇ、　Ｎｕｃｌ、　Ｃｈｅｍ、　３６：　１０６１−１０６５　（１９７４ ）；　Ｂｕｒｇｉ　ｅｔａｌ、　、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　２０：　３８２９ −３８３４　（１９８１）　；　Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｚ。

ａｎｏｒｇ、　ａｌｌｇ、　Ｃｈｅｍ、　５２１：　２３−３６　（１９８５） ；　Ｉｋａｒｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、２９：　５３−５６　（１９９０）；　Ｔｏｍｏｈｉｒｏ　ｅｔ　ａ ｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎ、ｑ、（１９９ｔ））　；　２４５９−２４６３；　Ｈ ｅｎｋｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｃｈａｎ、５ｃｃ（１９８９）　；　５ａｉ ｔｏ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２８：　３５８８−３５ ９２　（１９８９）　：　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ　（１９９０）；　１７６５ −１７６９；　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｒｒｈ　２７：３６２６−３６２９　（１ ９８８）；　ＪＡＣＳ　１０８：　２７５７−２７５８　（１，９８６）；　Ｊ ＣＳ　Ｄａｌｔｏｎ（１９７Ｂ）　９５−９９；　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　 ３０：　１５７５−１５７９　（１９９１）；　Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｎ２８：　 １６２１−１６２６（１９７９）　；　ＪＡＣＳ　９９：　４１６８−４１７０ 　（１９７７）　；　Ｉｎｏｒｇ　Ｃｈｃｍ１６：　２５３８−２５４５　（１ ９７７）：　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　２８：　１２４８−１２５４　（１９８ ９）；Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１５：　５９６−６０１　（１９７６）；　 ＪＡＣＳ　１０９：　３４９５−３４９６　（１９８７）；ＪＣＳ　Ｄａｌｔｏ ｎ　（１９９１）　５７−５９；　ＪＡＣＳ　１１２；　７４０２−７４０３　 （１９９０）；　ＪＡＣ３１１０：　１６４６−１６４７　（１９８８）　；　 Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ　Ｚ８：　３５ＢＢ−３５９２（１９８９）　；　−三 元化合物工における超伝導−、Ｅｄ、Ｆｉｓｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、Ｓｐｒｉｎ ｇｅｒＶｅｒｌａｚ　Ｂｅｒｌｉｎ、　１９８２；　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、 　９：　１３５４−１３６０　（１９７０）；　ＪＣＳ（１９６０）　１００７ ．　（１９６０）　３１０６．　（１９６１）　７５０．　（１９６２）　４１ ０．　（Ｉ９６３）４１８３および（１９６４）　１２８７；　Ｉｎｏｒｇ、　 Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａυ、６：　Ｒ２５−Ｒ２７（１９８６）；　ＪＣＳ　Ｃｈ ｅｍ、　Ｃｏｍｍ、（１９８５）　９５３−９５４；　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ 、　２５：３５２９−３５３２　（１９８６）　；　ＪＡＣＳ　１０６：　７８ ９−７９１　（１９＆４）　；　Ａｎｇｅｗ、　Ｏｘｅｍ、　Ｉ戊Ｅａ　Ｅｎｇ ｌ、２１：　’１９５−’！９６　（１９８２）；　ＪＣＳ　Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍ ｍ、（１９８３）　１３９５−２６９３−２６９９　（１９９１）　；　ＪＡＣ Ｓ　１００：　５２５２−５２５３　（１９７Ｂ）　；　Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ 。

Ｉｎｔ、　Ｅｄ　Ｅｎｇｌ、　１９：　’１２−’１３　（１９８０）；　ＪＡ ＣＳ　１０６：　１８４９−１８５１　（１９＆４）；３５７−３６１　（１９ ８６）；　ＪＡＣＳ　１０６：　２７１０−２７１１　（１９８４）；　Ｉｎｏ ｒｇ、　Ｃｈａｎ、　１６：２５３８−２５４５　（１９７７）；　ＪＣＳ　Ｃ ｈｅｒｎ、Ｃｏｍｍ、（１９８５）　１４３７−１４３９；　Ｉｎｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、　Ａｃｔａ　１１３：　Ｒ１９−Ｒ２１（１９８６）；　Ｉｎｏｒｇ 、　Ｃｈｅｍ、　３０：　１６８７−１６８８（１，９９１）；　ＪＡＣＳ　１ ０７：　６７３４−６７３５　（１９８５）；　Ｚ、　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ 　３４Ｂ：　４３４−４３６　（１９７９）　；　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅａ＋、 　Ａｃｔａ　１６９：　２３５−２４３　（１９９０）　；　ＪＡＣＳ　１０８ ：６４３０−６４３１　（１９８６）　；　ＪＡＣＳ　１００：　７７８６−７ ７８７　（１９７８）　；　Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。

Ａｃｔａ　１６７：　３９　（１９９０）；　Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔ ａ　１０２：　Ｒ２５−Ｒ２７（１９８５）；Ｉｎｏｒｇ、　ＣｈｅｌｌｌＬ２ ８：　３７９９　（１９８９）；　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２０：　３０６ ４　（１９８１）；Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ　２２：　２８０１　（１９＆３） ；　Ｉｎｏｒｇ、　（ｈｅｍ、　２５：　３５２９　（１９８６）；Ｉｎｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ　２１：　１３１１　（１９８２）；　ＪＣＳ　Ｄａｌｔｏｎ　（１ ９７８）　９５；　Ｚ。

Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ　３３Ｂ：　Ｃ３１および１３９８（１９７８）　；　 ＪＣＳ　Ｄａｌｔｏｎ　（１９９０）３１０１；５ｃｉｅｎｃｅ　２２８：　５ ３．３　（１９８５）　；　Ｔｓｉｇｄｉｎｏｓ　“モリブデンおよびタングス テンのへテロポリ化合物−Ｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍ　Ｃｈｅｎ＋１ｃａｌｓ、　Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ　ＤａｔａＳｅｒｉｅｓ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　Ｃｄｂ−１２ａ、 Ｎｏｖ、１９６９．ｐｐ、１−２４．ＣｌｉｍａｘＭｏｌｙｂｄｅｎｕｍ　Ｃｏ ｍｐａｎｙ、α：ｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、　ＵＳＡ；　−ヘテロポリおよびイソポ リオキソ金属塩−Ｍ、Ｔ−Ｐｏｐｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、　ＮＹ 、（１９８３）；Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｗ　Ｉｎｔ、　Ｅａ　Ｅｎｇｌ、１８：　 １５８　（１９７９）　；　Ａｎｐｗ、　Ｃｈｅｚ　Ｉｎｔ。

Ｅｄ　３０：　１１３９−１１４１　（１９９１）；　Ｊ、　（）＞ｅｍ、　Ｓ ｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、（１９９１）１４５３−１４５５；　Ａｎ ｐｗ、　Ｃｈｅｒｚ　Ｉｎｔ、阻嬰：田８−６８９　（１９９１）　；　Ｉｂ１ ｄ、　。

（１９９１）　５９８−６００；　Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、（１９９２）　３ １：　１１０−１１４；　Ｉｂ１ｄ、。

（１９９１）３０：　４９６３−４９７８；　Ｉｂ１ｄ、（１９９０）　２９： 　１７５０−１７５５；　ＰｏＬｙｈｅｄｒｃｎＶｏｌ、８．　Ｎｏ、１２．　 ｐｐ、１５３１−１５３６　（１９８９）；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

（１９９１）　１１３：　７９４０−７９４４；　５ｃｉｅｎｃｅ、２４１：　 １４７９−１４８１　（１９８８）；Ｐｏ１ｙｈｅｄｒｏｎ　１０：　２２０３ −２２１５　（１９９１）およびＣｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　Ｃｈｅｗ　Ｒｅｖ ａ４６：２４５−２８０　（１９８２）およびこれらに引用される文献。

したがって、例えば、一般式Ｉの単純な多核錯体は、以下のように表すことがで きる （式中、各ＭおよびＬは、先に定義した通りであり、各Ｌ°は、同一であっても 異なっていてもよく、分子、イオンあるいは多座配位子の配位部分であり、Ｗは 各々０または正の整数である）。

幾つかのＬ°基は、勿論、１つのキレート化剤（Ｌ）によって提供でき、金属原 子は、Ｌ、ＬまたはＢで示されず、かつ配位子としても、架橋としても機能しな い更なる原子（ここで引用される一般式中では、通常、文字Ａで示されている） に共有結合していてもよい。

一般式ＩＩの架橋原子Ｂに対するＭ−Ｂ結合は、共有結合と言うよりは、供与結 合であろう。したがって、このような錯体としてはマクロ環２核キレート、例え ば一般式ＩＩＩ（式中、各Ｒは、同一であっても異なっていてもよく、水素また は有機基であり、各Ｍ１戴　先に定義した通りであって、例えば金属原子または イオン、例えばＮｉ５Ｐｂ　（ＥＩ）またはＣｕ（ＩＩ）である）のマクロ環２ 核キレートを例示することができる。

金属原子Ｍが共有結合で連結されていない多核錯体の使用カー　本発明の範囲内 に入るが、多核錯体は、金属原子Ｍが結合原子あるいは原子対（例えばＳ２架橋 ）あるいは架橋配位子（例え（！、酢酸、ヒドロキシ等）を介して、共有結合的 に連結されている架橋型であることが特に好ましい。この範鴫の多くのポリオキ ソアニオン（およびＶＩａ族類似体）が知られており、それらおよびその錯体は 本発明にしたがって特にＸ線コントラスト剤として有用である。多くのこのよう な錯体が知られており、典型的な例示構造としては、下記一般式ＩＩ、ＩＩＩａ Ｓ　ＩＶおよびＶ゛Ｔｒａｎｓ、（１９９０）　１７６５−１７６９；　ＪＡＣ Ｓ　１０８：　２７５７−２７５８　（１９８６）；　ＪＡＣ３１０４＋　６７ ８１−６７８２　（１９８２）　；　ＪＡＣＳ　１０６：　７８９−７９１　（ １９＆４）　；　ＪＡＣＳ　１０７：６７３４−６７３５　（１９８５）；　Ｉ ｎｏｒｇ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　１↓６二　［シ！、５−１，２７（１９εｆｆ １）；ＪＡＣＳ（１９８８）；　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａ ｎｓ、（１９９１）　５１−５９；　Ｉｎｏｒｇ。

Ｃｈｅｎ、１７：３２４５　（１９７８）；　Ｊ、Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌ、Ｃ ｈｅＩＩＬａｎｄ　ＴｎｔｅｒｆａｃｉａｌＥｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍ　５４：　 １９７−２０７　（１９７４）　；　Ｚ　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ　Ｂ３３：　 １３４７（１９７８）　；およびＩｎｏｒｇ、　（ｈｅｍ、　、２８：　３５８ ８−３５９２　（１９８９）。

上記錯体は、荷電されていても、中性であってもよく、コントラスト剤として投 与されるには、これらは、配位子／キレート化剤と錆化されていることが望まし い。これら配位子／キレート化剤は、水溶性を改善し、毒性を低減し、攻撃され ないままとり、、錯体が担持する電荷全体の大きさを少ししか増加させないか、 あるいはより好ましくは低減させ、かつクラスターの酸化還元サイトを安定化さ せるのに役立つ。

これら４つの一般式の架橋構造の場合、有利には、その構造式は、各々Ｍ２Ｌ、 （μ２Ｂ）２、Ｍ、Ｌ、（μ３Ｂ）（μ２Ｂ）３、Ｍ、　Ｌ。

（μ３Ｂ）４およびＭａＬｔ（μ３Ｂ）８（μ３Ｂは、Ｂが３つの金属に結合す る結合原子であることを示し、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、各々錯化部分の総数を示 す整数である）で記述される。上述したように、多核錯体はキレート錯体である ことが特に好ましく、単一の多座キレート化剤を、少なくとも２つ、好ましくは 全ての配位中心に配位させるために用いることが特別好ましい。例えば、３つの 金属に配位する多座キレート化剤りは、これら一般式において、　（μ３Ｌ）と して示される。

したがって、例えば、一般式Ｉの多核本体は、一般式Ｍ３　（μ５Ｂ）（μ２Ｂ ）３、ＭＡ、（μ、Ｂ）４またはＭｅ（μｔＢ）ｓ（式中ＭおよびＢは、先に定 義した通りであるが、有利に；戯　各Ｍは、独立にＭｏまたはＷを示すことがで き、各Ｂは、独立に０、ＳＳ　ＳｅまたはＴｅ。

または陽子或いは有機基に共有結合する窒素原子またはリン原子を示すことがで きる）のユニットを含んでいてもよい。

本発明により、コントラスト媒体において用いるのに適する特に好ましい多核錯 体としては、モリブデンおよび／またはタングステンの混合または非混合の多核 （この場合、ｎ＝２．３．４．６または１２）酸化物、スルフィド、セレニドお よびテルリド、例えば下記一般式で表されるものである。

〔α′Ｐ５Ｍ３（μ、Ｚ）（μ２Ｚｈ）（町ち　Ｍ６（μ、ｚ）　１１ ’ｅｆ９　ＭＡ（ｕ７Ｚ）７） これらの式中、各Ｍは、独立してＷまたはＭＯであり、がっ各Ｚは、独立して、 ０．５ＳＳｅ、Ｔｅ、ＣＩ、Ｂｒまたは■である）の多核本体のＡＰＣＡキレー トであり、例えば、この多核本体は、Ｗ２Ｓ２　（１１’２ｓ）２．Ｗ２Ｏ２（ ，１７２０）（／’２ｓ）、Ｗ２０２　（ｌｉｔ　Ｓ　）　２゜ＭＯＷＯ２（／ ’２０）２．ＭＯ２０２（，４’２０）２．ＭＯ２０２（μ２Ｓ）２゜Ｗａ　（ μ１ｓ）ａ、ｗ３　（μ３Ｓ）　（μ２Ｓ）３．Ｗ３　（１１’３ｓｅ）（μ、 ５ｅ）１．ｗ３（Ｉ’３Ｔｅ）（／’ｚＴｅ）ｔ、Ｗａ　＜１’ｆｆ５ｅ）ａ。

Ｗａ　（μ３Ｔｅ）Ｊ、ＭＯ３（μ５ｓｅ）（μ２ｓｅ）３゜ＭＯａ　（μｔＳ 　ｅＬ、ＭＯ２０２（／’２Ｓｅ）２゜ＭＯ３（μｚｏ）（μ２０）３．Ｗｅ　 （／’ａｓ）ｓ、Ｍ　ｏ　Ｗ　Ｏ３（μ２０）（／Ｊ２Ｓ）Ｗ２Ｏ２（μ２０） ２およびＷ３　（１１’３Ｘ）　＊　（式中、Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ、Ｉである。

これら多核クラスターの多くは、先に引用した文献から公知であり、他のものは 、これら文献で説明された方法に類似の方法を用いて調製できる。

特に好ましいＭ２Ｂ２型の多核クラスターとしては、下記一般式の多核クラスタ ーを挙げることができる。

上記式中、Ｍは、好ましくはＭｏＳ　ＷまたはＲｅを表すが、ＢおよびＡは、好 ましくは各々０、Ｓ、ＳｅまたはＴｅを表す。

この型の多核クラスターの特別な例示としては、下記のものを挙げることができ る。

多核クラスターにおけるＬは、好ましく（よ、下記のものである。

これらの式中、各Ｒｓ　＠は、水素原子あるいは直鎖または分岐アルキル基であ り、この基は、任意に水酸基、チオール基、アルキＪレチオール基またはカルボ ニル基によって置換されていてもよく、カルボニル幕速　それ自身、任意にアミ ド窒素上にアルキル置換されていてもよい。好ましいＲ”ｌＬ　ｃ、−、アルキ ルを表し　これは上述したように置換されていてもよい。より好ましくＩＬ　Ｒ ５＠ｉＬ　下記式（これらの各々は、上述したように置換されていてもよい）で 表すＭ２Ｂ、型の多核クラスターとしては、下記一般式ここでも、上記式中、Ｍ は、好ましくはＭｏ、ＷまたはＲｅを表し、ＢおよびＡｌｊ　好ましくは各々０ 、ＳＳ　ＳｅまたはＴｅを表す。

この型の多核クラスターの好ましい例としては、下記のものを挙げることができ る。上述の多核クラスターは、好ましくは、炭水化物、例えば糖アルコール、特 に４〜７の炭素原子を含む主鎖を有する糖アルコールである配位子によりキレー ト化されている。特に好ましい糖アルコールとしては、バーセイトール、ガラク チトール、Ｄ−マンニトール、ユリスリトール、Ｄ−スレイトール、ｐ−アラビ ナトール、キシリトール、リビトールおよびＤ−グルシトールを挙げることがで きる。

好ましいＭ、Ｂ、型の多核クラスターは、下記一般式（式中、Ｍは、好ましくは Ｍｏ、ＷまたはＲｅを表し、Ｂは、好ましくは各々Ｏ，ＳＳ　ＳｅまたはＴｅを 表す）で表される。この多核クラスターとしては、下記のもの を挙げることができる。

Ｍ、Ｂ、クラスターの好ましい配付子としては、下記の一般式で表されるものが 挙げられる。

これらの式中、各Ｚは、窒素原子また＋１１Ｊン原子を表してよく。

各Ｙは、窒素、リン、ｗｋ素また％よりン原子、或〜＼（↓基Ｎ　Ｒ％　＠また 一二ＰＲ％θ（式中Ｒ５＠は、先に定義した通り）を表してよく、各基Ｒ５は、 下記の基 文献から公知の個々の多核本体の例として１よ、下言己のもの力Ｃ挙番デられる 。

［ＭＯ，Ｍ”Ｓ、（Ｈ，Ｏ）、ｏ］”　（Ｍ’　＝　Ｆｅ、　Ｃｕ　Ｏｒ　Ｎｉ ）　１［（Ｈ，Ｏ）９ＭＯ，Ｓ、ＭＯ５ＪＭＯＩ（Ｈ７０）Ｉ］　ｌＫ　［Ｍｏ 、　（μ２−ＯｚＣＣＨ＞）　（μｔ−０Ｈｈ（μ、−ＥＤＴＡＩ　］　。

Ｋ２〔ＭＯ７（μｚ−ＯＨ）２（ＮＣ５）ｚ（μ、−ＥＤＴＡ）　］　。

（Ｍｏ□（μ２−０．ＣＣＨ，）　（μ、−０Ｈ）、（μ、−ＨＥＤＴＡ）　］ 　。

［［”ｓ　Ｃｕ５−Ｃ６Ｆ６）　（μ、−ｏ）　（μ、−０２ＣＣＨ，）６（ｐ ｙ　）　＋　）　（ＢＦａ　）　、０．５ＰＹ　）　。

［［’３　（μ５−０）　（ｌｊｚ−ＯｔＣＣＨ＋）ｓ（ＨｚＯ）　、３　（Ｃ Ｆ＋５Ｏｔ）　ｚｌ　。

（ＭＯｘ（μｔ−５ｈＯＳ（ＳｚＣＮ（”２”５ｈｈｌ＋　［Ｍｏ□（μ、−ｓ ）　、Ｏ，（Ｓ、ＣＮＥｔ２）　２］　ｔ［Ｍ’２（μｚ−５）ｔｓ＋（ＳｔＣ ＮＥｅｌｘ１＋　（ＭＯ）（ｐＨ−５）２０Ｓ（Ｓ７ＣＮ（ｎ−ＣｍＨｖ１２ｈ ｌ＋［Ｎ（Ｃ２Ｈｓ）、ｈ［ＭＤ＋（μｚ−５ｈＳ７（Ｓ、Ｃ７Ｈ４１Ｂ＋、Ｎ ａ２［ＭＯ２（μ、−ｏ）ｚ０２（ＣＹｓ）２］　’５Ｈ２０１Ｎａ２（ＭＯｘ （／’ｚ−０）（、ＥＺｚ　５）０２（ＣＹＳ）ｘｌ　’　ｔｏ、ｏ、　Ｎａ、 ［Ｍｏ２（μ、−５ｈＯｚ（ｃｙｓｈ］　’　４Ｈｚｏ、Ｎａｔ［ＭＯ＋（μ４ −ＯｈＯｚ（μｔ−ＥＤＴＡ））　・　馬０゜Ｎａ、（Ｍｏ２（４−０）　（／ ｊ、−５）Ｏ，（μ、−ＥＤＴＡ）　］　−２Ｈ，Ｏ，Ｎａ、［ＭＯ，（μｚ− ５ｈＯｚ（μ２−ＥＤＴＡ）　］　’　２ｏ、ｏ、　Ｎａ２（ＭＯ，（μ、−０ ）７０．（ＥｔＣｙｓ）、］　、Ｎａ、［ＭＯ，（μ、−ｓ）　（μ２″″０） Ｏ，（ＥｔＣｙｓ）、］、Ｍｏ、（μ、−５）、０Ｌ（ＥｔＣｙｓ）、、　Ｎａ ［ＷＭｏ（μ２−Ｏｈ０２（μ２−ＥＤＴＡ）］　−５８，Ｏ，Ｎａｘ［ＭＯｚ （μ２−０）ｚ（ＣＹＤＴＡ）］　（ＣｙＤＴＡ　＝　）ランス−１，２−シク ロへ″＋咋ンＣ７ミｙテトラＭ　向”ｃ　）１（ＣＨ，Ｃ６Ｈ，Ｓｏ山［（Ｈ７ ０１＄’）（Ｐ＋−５）＋ＭＯ（／’＋−５）４Ｍｏ３（ＨｚＯ）、】　’　１ ８ＨｒＯｒＭ０６（μ＋−Ｔｅ）ｓｒ　ＭＯ６４Ｒｕ、（μｔ−Ｔｅ）＊　（ｎ ＝０．５．　ｘ、ｏ、Ｌｓｌ。

ＭＱｓ　５Ｒｈｏ　ｓ　（μ３−Ｔｅ）１．　Ｍｏａ０（ＯＥｔｌ、ｇ、［ＭＯ ６Ｓｓ（ＰＥｔ＋）６１＋　［Ｗ６Ｓｌ（ＰＥｔ３）６］；［Ｋ′ｒＭ０６ｘｓ ｌ　（Ｍ″＝　Ｐｂ、Ｓｎ、Ｃｕ　％　、　Ｘ　＝　Ｓ、Ｓｅ。

Ｔｅｌ　＋　［Ｗ６ｆμ＋−Ｘｌ＊］Ｘａ　（Ｘ　＝　ＣＬ　Ｂｒ、Ｉ）　ｒ　 ［Ｍｏ、（μＨ−Ｘ）！Ｘ。

（Ｘ　＝　Ｃ１，Ｂｒ、’　Ｉｌ、ｓａ、（ＭＯ，（μ、−５）、（ＥＤＴＡ） 、］　・　ＩＯＨ，Ｏ。

Ｎａ２［ＭＯａ（ｕ）−５）ｎ（ＥＤＴＡ）ｔｌ　・６．５Ｈ，ｏ、Ｃａ、［Ｍ ｏ４（μ３−５）ｎ（ＥＤＴＡ）２ｈ　・２６ＨｘＯ＋　Ｋｓ［Ｍｏ４（／’＋ −５）４（ＣＮｌ＋ｔ］　・４Ｈ＋Ｏｒ　［Ｍｏ（ｙ）−Ｃ，Ｈ，Ｐｒ’）（μ 、−５））４゜［Ｍｏａ０ｎ（Ｐ＋−０）ａ（Ｏ５ｌｆＣＨ＋）＋１Ｊ（ＨＮ（ ＣＨ＋ｌＪ＋、（ＮＨＪ）６［ＭＯＪｆμｍｍ−５）　（ＮＣ８）　１２）・　 ＩＯＨ，Ｏ，［Ｍｏ、Ｆｅ（μ、−９）、（ＥＤＴＡ））］Ｉｌ　［ＭＯａＮ１ （Ｐ＋−５）ａ（Ｈ２０１１ｏ］（”＞Ｃ５ＨＪＳＯｉＬＪ”　！（１０ｔ　Ｃ ａ＋＋［”＋Ｎ１（μ、−５）ｎ（ＨＮＴＡ）（ＮＴＡｈＣ１］　’　１４Ｈ２ ０１Ｃ５ｚ［ＭＯｓ（ｕ３−０）（ｕｉ−ＯＬ（Ｃｚｏａ）ｘ（ＨｚＯｈ］−４ Ｈ，Ｏ−’５Ｈ，ｃρａ、に、［Ｍｏ、（μ３−５）　（μｚ−５）３（ＣＮ） ＊）　’　３Ｋ”　・４Ｈ２０゜［（Ｃ２Ｈ５１ａＮ］ｚ　［Ｈ０３（ｐ）−５ ）　（μ、−５）　３　（ＳＣＨ）ＣＨ７Ｓ　）　］　、［Ｍｏ、　ｆμ＋−５ ）　（μｚ−T＋　＋　３１×４ （Ｘ　＝　ｃｌ、Ｂｒ）、ＭＯａ（Ｐ＋−５）　（μ、−５）、Ｃ１，（ＰＰｈ 、）、（Ｈ，Ｏ）、−：１ＴＨＦ。

ＭＯａ　（Ｐ＋−５）　（μｚ−５１＋Ｃ１＋　（（ＣＨ，）　ｔＰＧＨｚＣＨ ＞Ｐ　（ＣＨ３１７）　３　。

’ｔ（／”ｘ−Ｓ）（μｚ−Ｓ１３Ｂ１７４＋　（ｂＰＹＨ）ｓ［Ｈ３（ｕｔ− ５）（ｕｚ−Ｓ）＋（ＮＣＳｌ＊］　・３Ｈρ。

”［Ｍｏａ（／’＋−”）（μｚ−５ｈ（Ｎ）Ｉ（Ｃ）（７ｃＯＯｈ）＋］　・ 　１１．５Ｈ２０゜Ｂａ（ＭＯｓ（Ｐ＋−９）（＃’ｘ−０）＋（ＮＨ（ＣＨ７ ＣＯＯ）、）＋］　・ｌＯ１０Ｈ２Ｏ２［Ｍｏ３（ｕｚ−ＯＬ＋（μ５−５）（ ＥＤＴＡ）］　’　６ＨｚＯ１ｆＭｅ、Ｎ）ｓ［ＭＯｘ（μ３−５）（μ＞−０ １ｚ（μｚ−５）（ＮＣＳ）ｖｌ。

Ｎａ２［ＭＯｘ（Ｐ＋−５）（ｕｔ−０）ｔ（ＣＹＳ）２］　・４Ｈ１０，（Ｐ ＹＨ）５［Ｍｏ３（μ、−ｏ　）　２　（μ、−５）（／”ｓ−’Ｓ）（ＮＣ５ １ｇ］　・２Ｈ７ｏ、［Ｍ０２’ｆμｍ−５）＋ｆμ３−５ｔ（）（２０）ｔｌ （ＣＨ３Ｃ６ＨａＳＯ）ｌｉ・９Ｈ２ｏｌ　［Ｍ”ｘ（μｚ−５ｌ＋（／Ａ＋− ５）（ＨｚＯ）ｗｌ（ＣＨ＋ＣａＨ４５Ｏ３）４・９ＨｔＯ＋Ｃ８ｔ［Ｍｏ３（ μ、−５）（ｕｔ−５）＞（ＨｚＯ）３（ＣｔＯａ）３１　’　−ＩＨ２０１Ｃ ＮＨａ）＞ＣＭＯｓＣｐｓ−５）＜ＩＬｚ| ５ｚｈ（Ｓｘ＞ｓ］ｔ　［Ｎ（Ｃ７Ｈｓ）Ｊ］＋［ＭＯｚ（ｕｘ−５）　（μ、 −５．）　、Ｂｒ６）Ｖ＋Ｃ１（、ＣＮ。

［Ｎ（Ｃ２Ｈ５）４１ｉ［Ｍｏ３（μ）−５）　（μｚ−５ｘ）、（ＣａＨ４０ ４Ｓ）３］　（Ｒ−Ｅｔ）　。

［’ｔ（Ｊ’ｔＯ）ｔ（ＪｊｉｏｔＣＭｅ１ａ＋１ｊＯ）ｔｌ”、［Ｗａ（μ＞ ｏ）ａＣｌａ（ＨｉＯ）ａｌ”。

［ＭＯａ（ＪＪ２Ｎ）４Ｃ１ｚ（ＨｚＯ）ａｌ、［’Ｊ（Ｊ’３Ｓ）４（μｍｄ ｔｐ）２（ｄｔｐ）４］　（ｄｔｐ＝Ｓ２Ｐ（ＯＣｔＨ３）ｚ）２［ＣｕａＧｄ ｚｃｌａＬｘ（ＬＨ＋Ｊ（Ｈｔ’）ａｌ　・２Ｃ１−Ｈｚｏ（Ｌ＝　Ｍｌ、７’ Ｄトンイし２−ヒＦ′口キレピリジン、　ＬＨ＝　２−ヒト′ロキンヒ０リジ／ ）、ｒＭｎｙ＜トリｘ７１？ｔ２ｘン）２０ａ＜ｏＡｃ）＊］（ｐｒ６）ａ　・ ２Ｈρ。

［Ｆｅａ（ｕｔ−０１ｔ（μｚ−ＯＨ１ｉ−（１，１−ビ′ス（Ｎ−メ＋＋レイ 菅ダシ゛ニルー２−イ＋Ｖ）エラノール）、（７ｉチーｈ−ｉキｙ’Ｌｏ］、　 ［Ｇｄ７（ＯＸ）］［Ｃｕ（Ｐｂａ）］３［Ｃｕ（Ｈ７０）５３−２０　Ｈ，Ｏ （ｏｘ−ヤｑすｔ、−ト、ｐｂａ　＝　１．３−　？０７＋ＶオロＴＥ−４−１ ｕ７ｋ）％−）−１Ｃｕ（ｓａｔｎ）Ｏｌ（＝　（Ｎ−（３−アミノ７Ｄ　ヒｏ 、　Ｖ）−ｇす＋＋Ｖ７＋ｖドイミネート〕ヒトｌ）ｌ／４１＝７（エエ））ア ・よｔ−：゛［’（Ｃ２Ｈｓ）ｎ］２［Ｍｏｌ（μ、−ｓ）　Ｉμｚ−５２”） ｓｃｃａＨａｏａｓＩ＋１−したがって、本発明において有用な多核体としては 、公知の多核無機分子、イオンおよびこれらの錯体（有機種との錯体を含む）が あげられ、一般名称ポリオキソアニオンとして知られるものを含む。

このような多核体は、下記一般式にて示される。

［ＭｒＤβＧδ〕εＪに　（Ｘ） ここで、各Ｍは、互いに同一であっても、異なっていてもよく、多核本体（クラ スター）中の金属原子を表し、各Ｄｌｉ、互いに同一であっても、異なっていて もよく、１以上の金属Ｍに結合されている多核体中の非金属原子、分子またはイ オンを示し　各Ｇは、互いに同一であっても、異なっていてもよく、ＭｆｆＤβ 本体に配位結合して、荷電または非荷電クラスターＭＵＤβＧδを生成する原子 、分子、イオンまたは金属錯体を示し、各Ｊは、互いに同一であっても、異なっ ていてもよく、生理的に容認される対イオン（たとえば、クラスターがアニオン 性の場合には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、４級アンモニ ウム、有機アミン等のカチオンである）であり、ａおよびβは、少なくとも２、 たとえば２〜１００の値を有する数であり、εは、正数であり、δおよびには各 々０または正数である。

ポリオキソアニオン（あるいは酸素の全部または一部がＶＩａ族あるいはＶＩＩ ａ族の他の元素により置換された類似体）に基づく多核本体の場合、Ｍ！子の少 なくとも２つ（好ましくは大部分）は、一般的Ｇ］ｉＶ　ｂ、　ＶＩｂ、　ＶＩ Ｉｂアルイ＋１ＶＩＩＩ族元素（タトエハ■、Ｆｅ。

Ｎｂ、Ｍｏ、ＴｃＳ　Ｒｕ、Ｒｈ、Ｔａ、ＷおよびＲｅであり、とりわけＮｂ、 Ｔａ、ＲｅＳ　Ｍｏ、■およびＷであり、特にはＭｏおよびＷである）であり、 一方、他の（少数部分の）Ｍ原子またはＭ原子錯体は、たとえば、Ｔｓｉｇｄｉ ｎｏｓ　（前出）およびＰｏｐｅ　（前出）ならびにこれらにおいて引用されて いる文献に記載されている、他の遷移金属、ＩＩａ族元素およびランタノイド、 ならびに他の種々の金属、たとえばＢｅ、ＡＩＳ　Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ等からなる 第２の群から選択することができる。以下、このような多核本体を「ポリオキソ アニオンおよび類似体」と呼び、好ましい群は、下記式で示される。

［Ｘ’、Ｍ’、暁Ｍ’、Ｏ，］”−（ＸＩ）二二で、　Ｘ−は、　Ｂ、ＡＩ、Ｓ ｉ１　Ｇｅ、ＰＳ　ＡｓＳ　Ｓｅ１　Ｔｅ。

Ｓ、Ｉ、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｃｕ、アルキルフオスフオネート、アリールフオスフォネ ート、アルキルアルソネートおよびアリールアルソネート（ならびにＰｏｐｅ　 （前出）およびこれにおいて引用されている文献に記載されている他のもの）か ら選択され；Ｍ−、Ｍｂ、Ｍ−は、独立にＷＳ　ＭｏＳ　Ｖ、Ｎｂ、Ｔａおよび Ｒｅがら選択され；　λ、μ、Ｐｌ　σ、τおよびφ代　０または正数であり、 イソポリオキソアニオンおよび混合イソポリオキソアニオンの場合にはλはゼロ であり、ヘテロポリオキソアニオンの場合にはλは正数であり；μ＋Ｐ＋σ≧２ である。

ポリオキソアニオンの対カチオンは、プロトン、有機カチオン（たとえ（！、Ａ Ｒ５ｅｉｄｌｅら、ＪＡＣ３１０８：　６４３０−６４３１　（１９８６）に示 されるようなｐｈ・、ＣＨ，・）、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カ チオン、遷移金属カチオン、有機金属カチオン（これらの例は、Ｖ、　Ｄａｙら 、５ｃｉｅｎｃｅ　２２８：　５３３−５４１　（１９８５）に見出される）、 アンモニウム、およびアルキルならびにアリール４級アンモニウム、あるいはピ リジニウムカチオンならびにこれらの混合物があげられ得る。

ポリオキソアニオンの４級アンモニウム塩を誘導することができ、これらの塩は 、特筆すべき加水分解安定性を示し　また有機溶媒への高い溶解性を有する。有 機溶解性塩（すなわち親油性）はイオン対として存在し、これにより、ポリオキ ソアニオンはグリース様の４級アンモニウム塩によって効果的に被覆される。

親油性ポリオキソアニオンおよびキレート化剤話体屯好適なオイルに溶解し　シ クロデキストリン内部に位１ｔ＋、、リポゾームあるいはミセル中に導入するこ とができる。オイル溶液は、水およびエマルジョン安定剤と組み合わせて、ＧＩ 　Ｘ線コントラスト剤として使用しうるエマルジョンを形成することができる。

リポソーム製剤は肝臓用薬剤（ｌｉｖｅｒ　ａｇｅｎｔｓ）として興味深い。シ クロデキストリン製剤は有能な血管内用薬剤である。

ポリオキソアニオンはまた、タングステン酸塩およびモリブデン酸塩（Ｍｏ、２ −１ここでＭ＝Ｗ、Ｍｏ）をポリアルコール（炭水化物、アルジトール等）と反 応させることによっても形成される。この反応は、糖類の分離および同定のため の分析法としても利用できる。

近年、これら錯体の構造的および物理無機的見地からの研究に興味が集まってい る。構造的研究は、モリブデンの場合には、ポリオキソアニオンが形成されるこ とを示しており、このポリオキソアニオンにおいて、ポリアルコール配位子は、 下記の一般的ポリアルコール配位子について示すように、配位子骨格中の４つの 隣接炭素原子に結合した水酸化物配位基を与える。

この錯体は、酸が関与する縮合プロセスにより形成される゛２Ｍ、０．２−十配 位子＋２Ｈ−→Ｍ２Ｏ５（配位子）２−＋３Ｈ２０電位差研究は、金属−配位子 結合定数が、最も強い錐体で２０に達し　典型的な値が１５であることを示して いる。金属の酸化状態は６＋（ｄ”）であり、この結果、これらの錯体は無色で ある。錯体は塩であり、がっ配位子の多価水酸基の性質を有するという二つの事 実のため、これら金属−配位子錯体は非常に高い水溶性を示す。

これらタングステン酸塩／モリブデン酸塩−ポリアルコール錯体を診断用Ｘ線儂 影用のコントラスト剤として使用すること叫　本発明の範囲に含まれる。これら 錯体の高結合定数、高水溶性、および無色の性質は、Ｘ線コントラスト剤として 理想的な特性である。さらに、配位している配位子（ポリアルコール、炭水化物 ）１礼　生体適合性である。より高次のクラスター錯体もまた同様に形成できる 。

多種のポリオキソアニオンが知られているカー　これらの材料は、はとんど全く 、離散したカチオンおよびアニオン（ポリオキソアニオン）を含む塩のみである 。カチオンの性質を変えることにより（有機と無機と）、ポリオキソアニオン錯 体（塩）全体としての溶解特性を変更することが可能である。ポリオキソアニオ ンへのこのような変化が化学的／物理的特性（電荷、溶解性、生体適合性）を変 更する能力は、コントラスト剤としてのこれらの成功した応用に重要であり、ま た文献は、変性されたポリオキソアニオン力τ、たとえば反応性金属−有機錯体 と「欠陥」　（置換活性）ポリオキソアニオンとの反応により形成できることを 示している（ＪＡＣ３１０１：　７５９（１９７９）およびＪＣ３Ｄａｌｔｏｎ 、　ｐａｇｅｓ　１９９１−１９９７　（１９９１）参照）。たとえ１４　Ｒ’ Ｓ　ｉＸ”ｓ　（こ、：でＲ”＝Ｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ２，ｃ、、ｕ２．、ｐｈであ り、Ｘ°＝Ｃ１，ＯＥｔである）　は、　［Ｋ］　ｅ　［Ｓ　ｉ　Ｗ＋＋　０ｓ ｓｌと反１１１ｉＳＬ、　［Ｒ”］　、［Ｓ　１ＷＩｌｏ、＠（Ｓ　ｉ　Ｒ−） ２］　（Ｒ”＝Ｈ・、に−。

ＮＲ’、；　Ｒ’＝Ｍｅ、Ｂｕ）を形成する。ここでケイ素原子はポリオキソメ タレートに共有結合する。この観察された反応は、より一般的に、ポリオキソア ニオンの電荷、その溶解性、あるいは他の望ましい物理的／化学的特性が系統的 に変更された変性ポリオキソアニオンを生成するのに使用できる。このような錯 体は、別の対イオンの必要性を除去するだろう。前述したような式（Ｘ）を有す るこれらの新規ポリオキソアニオンは、たとえば、Ｃ，Ｒ’Ｒ”Ｒ”’Ｒ””Ｒ ””’Ｍ’あるいは（ＲＯ）　ｚＭ”Ｒ（Ｍ’＝Ｔ　ｉ４・およびＭ”＝　Ｓ　 ｉ　”　；Ｒ、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ”’、　Ｒ””、　Ｒ””“＝Ｈ，ＣＨ，， アルキル、アリール、水酸化アルキル、アミン、４級アンモニウム、ＡＰＡＣ等 ）のような置換金属錯体Ｇの使用に基づいており、ここでＭｏおよびＭ”錯体は 、ポリオキソメタレートと反応し　結合する。Ｍｏの適切な選択は、好適な安定 化された置換ポリオキソメタレートを導き、一方、Ｒの適切な選択は、錯体全体 の電荷（浸透圧、ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）、溶解度等の変更を導くことができる 。たとえ（ｆ、Ｒがモノ４級アンモニウムの場合には、電気的に中性のポリオキ ソアニオン［ＳｉＷ＋＋Ｏａ＊（Ｓ　ｒ　（ＣＨ２）。（ＮＲ３）　）　２］　 ＠　を調製できる。このような変性されたポリオキソアニオンは、ポリキレート 化剤、たとえばＷＯ−Ａ−９０／１２０５０５ＷＯ−Ａ−９１１０５７６２およ びＴｏｍａ　ｌ　ｉ　ａらのＡｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｗ　Ｉｎ七。

Ｅｄ　Ｅｒ′Ｉｇ１．２９．　ｐａｇｅｓ　１３８−１７５　（１９９０）に開 示されているポリキレート化剤に結合するであろう。

同様の中性錯体は、好適な遷移金属に配位したＣ６Ｒ’Ｒ”Ｒ”’Ｒ””　Ｒ” ”　’基の適正な置換によっても形成されうる。このような錯体の利点１戯　ポ リオキソアニオン電荷の部分的あるいは完全な減少と、対応する錯体の浸透圧の 低下である。改善された溶解性および生体適合性は、ポリヒドロキシルあるいは ポリアミンポリヒドロキシルＲ基での置換によって実現できる。

変性されたポリオキソアニオンは、上述したようなヘテロポリアニオンの特性を 変更するために、クラスター中の元の金属原子を置換する１以上のへテロ原子を 含有していてもよい。適切なヘテロ原子は、　Ｂｅ、Ｙ、Ｌａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈ ｉ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｃｒ。

Ｍｏ、Ｗ、Ｍｎ、Ｒｅ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｂ。

ＡＩ、Ｇａ、Ｉｎ、ＴＩ、Ｃ，Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ。

Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｉ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｈｏ。

Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｈ、Ｕ、Ｎｐ　およびＡｍ等である。好ましいヘテロ原子は、Ｗ 、Ｍｏ、Ｖ、Ｔｉ、Ｓｎ、Ｎｂ、Ｒｈ、Ｇｅ、Ｒｅ。

Ｓｂ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、ＡＩ。

Ｇａ、Ｉｎ、ＴＩ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ。

Ｅｕ、Ｈｏ、Ｔｈ、Ｕ、Ｐｒ、Ｔｂ、Ｐｕ、Ｎｐ、Ａｍ、Ｃｍ。

Ｃｆ、Ｌａ、Ｓｒ、ＢａおよびＳｉ等である。

重金属（Ｘ線造影のコントラストを向上する）と常磁性金属（ＭＲＩのコントラ ストを向上する）との混合物を含む金属クラスター、特にＨＰＡはとりわけ魅力 的である。これらの中でも、特に重要なものは、常磁性金属がクラスターの外部 表面のサイトまたはそれと比較的近いサイト、すなわち周辺の水に充分に近接し たサイトにあり、それからのＭＲ傷信号影響を及ぼすクラスターである。

たとえば１０〜２０の重金属（ＭｏＳＷ等）と１〜４の常磁性金属（Ｇｄ、Ｍｎ 、ＦｅＳ　Ｄｙ等）とを含むクラスターは特に興味深い。

特に好都合には、多核本体はＥＤＴＡまたは他のＡＰＣＡを含むそれらのキレー ト錯体として存在する。このようなキレート錯体は、重金属イオンの放出に関し て特筆すべき安定性を有し、したがって、たとえばＷ２Ｏ２（μ２０）２（μ２ ＥＤＴＡ）は、水溶液中において約２９．１の熱力学的安定定数（ｌｏｇＫ）　 を有することが見出されている（Ｎｏｖａｃら、Ｊ、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｎｕｃｌ 、　０１ｅｕ　３６：　１０６１−１０６５　（１９７４）参照）。

ＥＤＴＡ以外（へ　他のキレートも本発明により用いられる多核キレート錯体の 調製に適している。

錯化部位により担持される電荷は、もし完全でなくても実質的へ錆化体により運 搬される電荷と平衡となることが特に好ましい。ＡＰＣＡキレート化剤で北側こ れはたとえｉｆ、１以上のカルボキシル部位の脱落、置換あるいは不活性化（た とえばエステルあるいはアミドの形成による）によって容易に達成できる。

多くの相応しいキレート化剤は広く知られているか、あるいは文献、とりわけ重 金属解毒剤用Ｚ官能キ１ノー）北側およびキレートに基づくコントラスト剤に関 する文献に記載されている。たとえばこれらはＷＯ−Ａ−８９１００５５７（Ｂ ｅｒｇ）およびこの中で言及されている文献ならびにこれに添付されたサーチレ ポート、ＵＳ−Ａ−４６４７４４７（Ｇｒｉｅｓ）、ＵＳ−Ａ−４８２６６７３ （Ｄｅａｎ）　、ＥＰ−Ａ−２３０８９３（Ｆｅｌｄｅｒ）　、ＥＰ−Ａ−２１ ７５７７（Ｆｒｉｎｃｋｅ）　、ＵＳ−Ａ−４６５２５１９（Ｗａｒｓｈａｗｓ ｋいおよびＵＳ−Ａ−４６８７６５９（Ｑｕａｙ）　、ならびにＮｙｃｏｍｅｄ 　ＡＳ、　５ａｌｕｔａｒ　Ｉｎｃ、　Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧ。

５ｑｕｉｔｂ、Ｂｒａｃｃｏ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｈ、ＤｏｗおよびＧｕｅ ｒｂｅｔの上記以外の最近の多くの特許公報に記載されている。

多核部位を錆化するのに有用であり、かつ多核部位の金属と直接的に配位結合を 形成するキレート化剤）転広範囲の構造から選択できる。最も有用なキレート化 剤の多くは一般式（ＸＩＩ）で示される。

Ｚ’　（Ｘ　（ＣＨＲＩ）−）ｂＸＺ３　（ＸＩＩ）ここで、ａは２〜１２、好 ましくは２〜ｌＯ１たとえば２．３あるいは４の整数であり、ｂは１〜８、好ま しくは２．３あるいは４の整数であり、 各Ｒは独立に水素、親水基あるいは架橋基（たとえばヒドロキシアルキル基）で あるか、あるいは２つの基Ｒ１１または１つＲ２と１つの基Ｚ３と叫　−緒にな って、好ましくは５〜７環原子の飽和または不飽和へテロ環または同素環を示し 各ｘｔｔ　独立に０、Ｓ、ＮＺｌｔた１ｉＰＺ３ｆあ１）、各２３　ハ、独立に 水素、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、カルボキシアルキル（または 、そのアミドまたはエステル誘導体、たとえばＣＨ２ＣＯＮ　ＨＣＨ，）　、ま たは所望によりとドロキシあるいはメルカプト置換アシルであるか、あるいは側 鎖（（ＣＨＲＩ）−Ｘ・）ＣＺ・（ここで、Ｃは１〜４であり、ＸｏおよびＺ・ は、ＸおよびＺ３と同じであるが、Ｘ−またはＺ°基を含む基ではない）、ある いは２つの基Ｚ３カー緒ニナッテ架橋基（（ＣＨＲＩ）　、Ｘ−）　、　（ＣＨ ＲＩ）　、）またはこれらの塩を形成する。

ポリアミンおよびポリエーテル、特に直鎖および環状ポリアミンおよびポリエー テル、たとえばエチレンジアミン、１，４．Ｔ−）リアザシクロノナンおよびサ イクレン１４　キレート化剤として用いられるが、一般的には、ＡＰＣＡおよび 星破裂様の樹状体（ｓｔａｒｂｕｒｓｔｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ）　（たとえば、 Ｔｏｍａｌｉａ、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｅｎｇｌ、　Ｅｄ　２９：１３ ８−１７５　（１９９０）参照）が好ましく、特にＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ。

ＴＴＨＡおよびこれらの誘導体ならびにＷＯ−Ａ−８９１００５５７に規定され ているような他の環状および非環状ＡＰＣＡおよび式Ｘ　ＩＩＩのＡＰＣＡが好 ましい。

（ＣＨＲ，）、Ｙ　（ＣＨＲ，）、Ｙ Ｘ”（ＣＨＲ，）、Ｎ　−Ｅ　−Ｎ（Ｃ１（Ｒ山Ｘ”　（ＸＩＩＩ）ここで、各 Ｒ，は独立に、水素または所望によりヒドロキシル化および／またはアルコキシ ル化されたアルキル基あるいは巨大分子の結合に採用されるかまたは巨大分子に 結合する有機側鎖であり、ｄおよびｅは、各々、１．２または３の値を有する整 数であり、各Ｘ＋＠は独立に、カルボキシル基（すなわちＣ００Ｈ）あるいはフ ォスフェート基（すなわちＰＯ，Ｒ３）もしくはこれらの誘導体であり、各Ｙは 独立に、基Ｘ１＠、ＳＲ，、ＯＲ＋、またはＮ（Ｒ３）２であり、Ｅは基（ＣＨ Ｒ２）　ｔ　（Ｘ　’″（ＣＨＲ２）　Ｉ　’）　９　であり、ここでｆは、２ 〜５、好ましくは２または３の整数であり、ｇは、０．１または２、好ましくは Ｏまｊ：は１であり、各ｆは、ｇが０でない場合にＣ戴好ま１−＜は２であり、 Ｘｏは、Ｏ，ＳまたはＮ　（ＣＨＲＩ）＊Ｙであり、好ましくはＯまｔ：はＳで あり、各Ｒ２は独立に、Ｒ１であるか、またはそれが結合する炭素が、窒素、ヒ ドロキシルあるいは２つのＲ２基に結合しない場合、特にｆが２の場合には、介 在する炭素と一緒になってシクロアルキル基を形成してもよく、このシクロアル キル基は所望により、ビトロキシルあるいはＲ２により置換されてぃてもよく、 各Ｒ３は独立に、基Ｒ２であり、またはＮ（Ｒｉ）２は、好ましくは５または６ 員環の飽和へテロ環基を示すことが好ましく、この環は所望によりもう１つのへ テロ原子として窒素または酸素を含有し、また所望によりＲ５により置換されて いてもよい。多核部分をキレート化剤によりキレート化し、このキレート化剤を それ自身で結合させて、オリゴマーまたはポリマー、たとえば星破裂様樹状体を 形成させることも可能である。

式ＸＩＩまたはＸ　ＩＩＩのキレート化剤において、どのアルキル部位も好まし くは８以下の炭素原子含量を有し　どのシクロアルキル基も好ましくはＣ１１環 、特にはＣＳ−を環であり、そしてどのカルボキシル誘導体も好ましくはＣＯＮ 　（Ｒ，）　２あるいはＣＯＮ　（ＯＨ）Ｒ。

基である。

他の好適なキレート化剤としては、ピラゾールキレート（たとえばＰｒｏｇ　Ｉ ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３４：　１１５（１９８６）、特に式ＸＩＶの化合物 が挙げここで、Ｒ２ＢおよびＲ２１は、同一であっても異なっていてもよく、水 素原子あるいは所望によりヒドロキシル化さ瓢所望によりアルコキシル化された アルキル基（たとえばＣ１−８のアルキル）であるが、または式ＭｔＲ２４３の ピラゾリル基ＰＺ、またはである。ここで、基Ｒ２２およびＲ”の一つは結合で あり、残りのＲ２２およびＲ２３は、各々Ｒ２＠およびＲ２１で規定した基であ るが、ＰＺ基を示さないか、あるい（戯　一方は、式ＸＩＶのもう１つの基のい 。Ｍｔｌ戴　Ｂ、ＡＩまたはＧｅであり、Ｒ２４は水素、アルキル、アミン、Ａ ＰＣＡまたはアリール（たとえは　フェニルあるいはピラゾリル（たとえばＰＺ ）のような５〜８貝環のホモまたはへテロアリール）である。

特に重要なものは、式ＸＶのアニオン性配位子、および式ＸＶＩで示されるこれ らの二量体である。

ここで、２はＯまたは正数であり、たとえば１〜１０である。

より高度のオリゴマー、たとえば二量体、四量体あるいはポリマーもまた同様の 手法で形成することができる。

トリスピラゾリルボーレート配位子用　金属−イオンクラスタ一連結基として推 奨される幾つかの特色を有している。この分子は、金属イオン結合のための芳香 族アミン官能性を提示する王座配位子として機能する。これら配位子は、金属イ オンへの強いキレート化として知られている。硼素への４つの配位結合のため、 この配位子は単一負電荷を有する。したがって、この配位子は、得られたクラス ター／配位子錯体に負電荷を導入するのに用いられることができる。これは、カ ルボキシレートイオンの使用が望ましく無い場合番ミ特に有用である。置換は、 硼素イオン（Ｒ２’）およびＰＺの３つの環位置（Ｒ２２、Ｒｔｓ、）の両方で 起こり得る。これは、溶解性および生体適合性のための適正な置換により、最適 化されうる配位子の形成を許容する（たとえば、Ｒ２２、Ｒ”あるいはＲ２４が ポリヒドロキシル化された場合）。ポリ（トリスピラゾリルボーレート）配位子 は、さらに、　１以上の金属イオンに結合しうる単一配位分子を形成しうる このタイプのオリゴマ〜　トリス−ＰＺ配位子の応用の一つ（よ、中性タングス テン二量体の形成である。

好適なキレート化剤の他の例は、以下の式で示される化合物である。

（ＨＯＯＣＣＨ２）　２ＮＣＨ２ｃＨ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＯＯＨ）　２（１）（Ｈ ５ＣＨ２ＣＨ２）　、、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２５Ｈ）　２（１ｉ） Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２Ｃ０ＯＨ）　Ｃ１（、、ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２Ｃ ０ＯＨ）　ＣＨ２ＣＨ，、ＮＨ２（ｉｉ　ｉ　）Ｈ，、ＮＣＨ，、ＣＨ２Ｎ　（ ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２５Ｈ）　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ Ｈ２（ｉｖ　）ＨＯＯＣＣＨ２（ＮＣＨ，、ＣＨ２）　３ＮＣＨ２Ｃｏｏｌ　（ ｖ）Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２（ＮＣＨ２ＣＨ２）、ＳＨ（ｖｉ）（ここで、ｙ＝は、１ 以上であり、たとえば６．７．８．９または１０であり、ｚ　＝　Ｏまたは１で ある）（ＨＯＯＣＣＨ２）　２ＮＨ（Ｖｉｉｉ）（Ｈ９ＣＨ，、ＣＨ２）２Ｎ） Ｉ　’　（ｉｘ）（ＨＯＯＣＣＨ２）　２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２Ｃ０ＯＨ ）　ＣＭ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２Ｃ０ＯＨ）　ＣＭ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＭ２Ｃ０Ｏg ）　２ （Ｘ） （Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２）　２ＮＣＨ２ＣＭ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２９Ｒ）　ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２５Ｈ）　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２b０ＯＨ）　２ （ｘｉ） （ＨＯＯＣＣＨ２）　２Ｎ　（ＣＨ２Ｃ０ＯＨ）　２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２ ＣＯＯＨ）　２（ｘｉ　ｉ　１（Ｈ５ＣＨ２Ｃ）＋２）　２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２ Ｎ）（）　２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）　２　（ｘｉ　ｉ　ｉ　） ピリジン−２，６−ジカルボン酸　（ｘ　１ｖ）２．６−ピスーメルセプトメチ ルーピリジン　（ＸＶ）テトラ−Ｎ−アルキル−エチレンジアミン　（ｘ　ｉｘ ）ベンターＮ−アルキル−ジエチレントリアミン　（ＸＸ）（ここで、Ｘ３　＝ ＮＲ２４ｍまたはＰＲ２４＠、ｐ　＝１．２．３または４、 Ｘ２　＝ＯＳ　ＳまたはＮＲ’ｌ。

Ｒ”＝ＣＨ２ＣＯＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２５Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ。

ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２，Ｃ＋−ｓのアルキルアミン、Ｃ１−５のアルキルフォスフイ ン、あるいは置換されたＣａ−＋２のホモあるいはヘテロアリール、Ｒ１＝ＣＨ （ＣＨ２Ｘ’）２．ＣＨ２ＣＨＸ’ＣＨ２Ｘ’。

ＣＨ２ＣＨＸ４　ＣＨＸ４　ＣＨ，Ｘ４　。

ＣＲ２ＣＨＸ’　ＣＨｚ、　ＣＲ２ＣＲ２Ｘ’　。

ＣＲ２ＣＯＮ　Ｒ２４２、あるいは置換されたＣ□１２のホモあるいはへテロア リール、 Ｘｓ　＝ＯＨ，ＳＨアルイハＳＲ’２、Ｒ４２＝アルキル（たとえｉｆ、ｃｌ− ８のアルキル）、または置換されたＣ４−１２のホモあるいはへテロアリールで あり、 置換されたアリールとは、カルボキシル（およびその塩、アミド、エステル等の 誘導体）、ヒドロキシル、メルカプト、フォスフェート、アミンおよびフォスフ インから選択される１以上の基により置換されていることを意味する） （ＸＳ＝ＣＨ，Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ。

Ｘ６−ＮＲ４＠Ｓ　ＰＲＹ＠、Ｎ　（ＣＨ２）２Ｘ３または１つのＸ６１戴　マ クロ環を同様のマクロ環に連結するアルキレン鎖（例えばＣＨ２ＣＨ２）を提供 することができ、Ｘ　？　＝＝　Ｘ　２またはＸ６） ２−カルボキシピリジンにコチン酸）　（ｘｘｉｉｉ）および窒素−電子供与体 に基づく配位子のリン類似体。

Ｍ、Ｂ、多核錯体、たとえばＲ４（μ３Ｂ）−・（ここで、Ｂ＝Ｓ。

Ｓｅ、Ｔｅ、Ｏ，ハロゲン（たとえば、Ｃ１，Ｂｒ、Ｉ）　、Ｎ−Ｒ”Ｉあるい はｐ−Ｒ３１（ここで、Ｒ３１は、たとえば、水素、アリール（たとえばフェニ ル）、アルキル等の適正な置換基である））のためには、キレート化剤（ｉ）〜 （ｖｉｉ）　（ここで、ｚ＝１）が特に重要であり；ＭｓＢ−８８体、たとえば Ｒ３（μｓＢ’）（μ２Ｂ”）３’・（ここで、ＢｏおよびＢ”はＳ、Ｓｅ、Ｔ ｅ、０．　ハロゲン（たとえば、Ｃ１，Ｂｒ、Ｉ）、Ｎ　Ｒ３１あるいはＰＲ３ １であり、Ｂｏは好ましくはＳである）のためには、キレート化剤ｈｉｉ）　（ ここで、ｚ＝０）および（ｖｉｉｉ）〜（ＸＶ）が特に重要であり＋Ｍ、Ｂ、銘 体、たとえばＲ８（／’３　Ｓ）　＊のためには、　（ｘｖｉ）　〜（ｘｘ）等 のキレート化剤が特に重要である。Ｍ２Ｂ２錆体、たとえばＷ２Ｏ２（μ２０） ２”のためには、　ＮＴＡ、ＩＤＡ、ＥＤＴＡ、ＨＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＤＴＰ Ａ−ＢＭＡ、ＨＥＤＤＡ、ＴＴＤＡ、ＥＤＴＡ−ＢＭＡ、ＴＢＥＤＤＡ、ＭＥＥ ＤＤＡ、ＴＴＨＡ、ＥＤＤＡ、ＥＨＰＧ、ＰＤＴＡ、ＣＨＤＴＡ、ＨＰＤＴＡ、 ＴＡＣＮ、ＴＴＨＡ、ＣＭＰＡ−ＢＭＰＡ。

ＤＴＰＡ−ＢＭＰＡおよびトリアザシクロノナンモノ酢酸等のキレート化ｊｌＬ 　とりわけＴＴ）（Ａが特に重要である。

Ｍ、Ｂ、およびＭ　ｉ　Ｂ　ｓ多核錯体のためには、巨大環状キレート化斉した とえば式（ｖｉｉ）および（■１１）のもの、および式（ｘｘｉ）の直鎖キレー ト化剤の使用が、溶液安定性を向１する手段として特に好ましい。

特Ｉ：好ましいキレート化剤としては、サイクレン、ＴＴＨＡ。

ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ。

ＤＴＰＡの６−オキサおよび６−チア類似体およびこれらのアミド、たとえばＤ 　Ｔ　Ｐ　Ａ　−ＢＭＡおよびＤＴＰＡ−ＢＭＯ（６−カルポキシメチルー３， ９−ビス（モルフォリノ−カルボニル−メチル）　−３，６，９−）リアザウン デカンジオイック酸、そのＧｄ（ＩＩＩ）キレート服　場合によりガドベンアミ ドと称される）等があげられる。

ＡＰＣＡキレート化剤以北側も、特に言及されるべきものは、ポリオキサ／ポリ アザシクロアルカン巨大環状キレート化剤であり、たとえばｔｌｓ−Ａ−３８６ ０６１１，ＩＪＳ−Ａ−３９５２０１５およびＪ（Ｘ晋学：　１０２９　（１９ ５７）。

ＪＯＣ３９：　２３５１　（１９７４）　；　ＪＯＣ迎：　１２０５　（１９７ ５）およびＪＯＣ葡：　Ｈ’／’１（１９８０）に記載されている。

キレート化剤は、直接または架橋基を介してハプテン（すなわち、コレステロー ル、ヘパリン等のような比較的小さな非抗体性分子）に、あるいは巨大分子（好 都合には、任意の生体組織、生体器官あるいは細胞を標的とする巨大分子、たと えばタンパク質、抗体あるいは抗体フラグメントのような生体分子、または代わ りにポリサツカロイドあるいは多糖アルコールのような生物学的４″−、比較的 不活性の物質、たとえばデキストラン、スターチ、シクロデキストリン等）に結 合する。このような巨大分子は、コントラスト剤に係る最近の文献において広く 論じられている。

式ＸＩＩおよびＸ　ＩＩＩのキレート化剤は、既に文献より公知であるが、また は公知キレート化剤と類似の方法で調製される。しかしながら、式ＸＩＩおよび Ｘ　ＩＩＩのキレート化剤の調製１戴　一般的に２つの範晴の一つ：ポリアミン の誘導あるいは多官能性化合物のアミノ化に入る。

誘導は１以上の段階で行なうことができ、中間段階あるいは最終段階で、還元あ るいは脱保護工程を施して基を導入できる。

したがって、たとえ（１１直鎖ポリアミンＮＨ２−Ｅ’−ＮＨ２（ＸＶＩＩ） （ココア、Ｅ’は（ＣＨＲ２）＋　［Ｘ”’　（ＣＨＲ２）＋１　、でＪ’）、 Ｘ°パはＯＳ　ＳまたはＮＨである）から出発すると、誘導は、下記の非還元性 あるいは還元性反応スキームにしたがって行なうことができる。

（ＸＶＩＩ）　２．Ｌ（ＣＨＲ’、）ｃＸ’ここで、Ｌは脱離基であり、ＲＩｏ 、Ｙｏ及びｘ’＋４　所望により保護されたＲ２、Ｙ及びＸ基である。

あるいはまた、式 ％式％） の２官能試薬は、下記スキームにしたがって、後続の還元工程を用いるか、ある いはこれを用いずく　アミノ化することができる。

１、　Ｎ馬（ｃＨＲ’ｌ）ａ　” ここで、Ｅ”は、（ＣＨＲ’＋　）ｔ−ｈ　［Ｚ”　（ＣＨＲ＋　’）　＋　］ ：　［Ｚ３（ＣＨＲ’　＋　）　ｔ　−＋　］　ｒ　（ここで、ｊは０またはｌ であり、ｈ＋ｊは２であり、ｉは０または正数ｇ−１である。）であり、ＬＳＲ ’、、Ｙｏ及びＸ′は先に規定したとおりである。

ポリアミン出発材料１′ｉ、市販品として入手できるか、また常法によって調製 することができる。したがって、たとえば、市販の好適なポリアミンとしては、 Ｎ　Ｒ２（ＣＲ２）　＞−ｓ　Ｎ　Ｒ２、ＮＲ２（ＣＨ２）　２０　（ＣＨ２） 　２ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ，ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２、 ＮＲ２（ＣＨ）　２Ｓ　（ＣＨ２）２ＮＨ２等があげられる。所望により置換さ れたポリアミンは、ＥＰ−Ａ−２８７４６５（５ｃｈａｅｆｆｅｒ）、ＷＯ−Ａ −８９１００５５７（Ｂｅｒｇ）、Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌら、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅ ｍ、２５：　２７７２　（１９８６）ＳＹｅｈら。

Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｚ　１００：　１５２　（１９７９）、　 Ｖｏｇｔｌｅら、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、（１９’″７７）　１３４４　Ｋａｓｉｎａら、Ｊ、Ｍｅａ　Ｑｑｅ ｍ、２９：　１９３３　（１９８６）、Ｂｅｄｅ　１１ら、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃ ｈｅｍ、　２１：　８７４　（１９８２）等に記載の方法、あるいはその類似方 法によって調製できる。

ポリアミンの誘導は、アルキル化剤、たとえばＥＰ−Ａ−２３０８９３（Ｆｅｌ ｄｅｒ）に記載されたもの、たとえばＨａ　Ｉ　ＣＨ２ＣＯＬ　”、Ｈａ　ｌＣ Ｈ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２０ベンジルあるいはＨａ　ＩｃＨ（ＣＯＯＨ）２（ここで 、ＨａｌはＣ１またはＢｒであり、Ｌ”はＯＨ。

ＮＨＮアルキルＮアルキル、　（たとえば、ＮＨＣＨ，またはＮ　（ＣＨｓ）　 ２　）である）、またＨａｌＣＨ２Ｎフルキル、（たとえば、ＣＬＣＨ２Ｎ　＜ ＣＨ，）２）なとアルキル化剤を使用して行なうことができ、次いで必要に応じ て保護基を脱保護する。このようなスキームの例としては、次のものがあげられ る。

アミンの選択的アルキル化は、Ｎｏｒｄｌａｎｃｋ＋ｒら、Ｔｅｔｒ、　Ｌｅｔ ｔ　（１９７８）４９８７およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４９：　１３３　（１ ９８４）ならびにＡｓｐｉｎａｌｌら。

ＪＡＣ３μｓ：　８５２　（１９４１）によって記述されている。多くの他の好 適な誘導方法が文献に記載されている。

下記で論じた還元的操作法のためには、反応は大部分、ポリアミンとアルデヒド 、カルボキシルあるいはカルボキシル誘導体との反応と同一もしくは類似し、次 いでアミドカルボニル基の還元を、たとえばシアノボロヒドリドナトリウムある いはジポランを用し１、たとえば下記スキームで示されるようにして行うことが できる。

ＣＨ２５ｏ２ＣＯＯＣＨ３＋　ＮＲ２−Ｅ−ＮＲ２ＣＨ３Ｓ　（ＣＨ２）　２Ｎ Ｈ−Ｅ−ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＣＨ。

得られるチオエステルはまた、アミノカルボン酸試薬とクロロアルキルスルフィ ドとの反応により、たとえば下記のようにして製造することができる。

上述したように、式（ＸＩＩＩ）のキレート化剤は、多官能試薬のアミノ化によ っても調製できる。この手法の１例は、Ｈｕｂｅｒら、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、（１９８９）　８７９により与 えられている。すなわち、この反応は下記のとおりである。

（ＣＨ，ｌ□Ｎ（ＣＨす□ＮＨ（ＣＨ，）、　ＮＨ（ＣＩ−［、ｌ、　Ｎ（ＣＨ ３１゜アミン中間体高分子するニトリル化合物の水素化によっても調製できる。

得られたポリアミンは、次いで、ＸＩＣＨ２ＣＮ（ここで、ｘ９はＯＨであるか 、または好ましくはハロゲンである）と反応させ、続いて加水分解することによ り、弐Ｘ　ＩＩＩの化合物に転換することができる。このような反応での使用に 好適な他のポリハロおよびアミノ化合物の多くは、市販されているか、あるいは 教科書の反応により調製できる。

同様の手法により、多官能酸は、必要に応じ酸基の活性化の後、好適なアミンと 反応させることができ、アミドの還元およびアルキル化により、式Ｘ　ＩＩＩの キレート化剤が生成する。この方法に用いＨＯＯＣＥ’Ｃ０ＯＨ ここで、　Ｅ３は、ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２−１−（ＣＨＯＨ）２−１−　（ＣＨ ２）　＋−）−１または である）があげられる。

巨大分子、たとえばタンパク質、炭水化物にキレート化剤を結合させるためく　 キレート化剤には、反応性側鎖を与えることができる（たとえ番！、Ｍｅａｒｅ ｓら、　Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｔｎ、　１４２：６Ｂ　（１９Ｂ４）等に記 載されている）。あるいはまた、結合（戴　たとえば５ａｌｕｔａｒ　Ｉｎαに より開発された方法（たとえｉｆ、　ＷＯ−Ａ−９０／１２０５０およびＳｉｅ ｖｉｎｇら、。

Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ、　１：　６５−７ｉ　（１９９０）参照 ）、あるいはＫｒｅｊ　ｃａｒｅｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉ ｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｒｔｍ−’ＩＴ：　８８１（１９ ７７）またはＨｎａｔｏｗｉｃｈら、　５ｃｉｅｎｃｅ　２２０：　６１３　（ １９８３）の混合酸無水物法または混合環状酸無水物法によって行なうことがで きる。キレート化剤の結合は、巨大分子に直接行なってもよく、あるいは好まし くの上に複数のキレート化剤が載置されていてもよい中間体高分子、たとえばポ リーＬ−リシンまたはポリエチレン−イミンに対して行なうことができる。

したがって、文献には、たとえば下記のような巨大分子−架橋可能なキレート化 剤が文献に提案されている、（Ｒ’　−ＮＯ，、０）１） ＮＡｃ　ＮＡｃ２ ＮＡｃ　ＮＡｃ２ （Ｒ’　繻Ｃ０ＯＨ，ＮＨ，、ＣＨＯ）Ｈｏ１ｍら（ＪＡＣＳ　１１２：　８０ １５−８０２３　（１９９０）　およびＪＡＣ８υ−０：　２４８４−２４９４ 　（１９８Ｂ）参照）の王座トリスーチオールもまた、とりわけ４核クラスター のキレート化のために特筆に値する。

とりわけＭ、Ｂ、およびＭｉＢａ構造に適する直鎖、分枝および巨大環状キレー ト化剤の調製操作は、下記の反応スキームによって例示り、または類似の方法に より製造することができる。特に、新規化合物は、公知の錯体から配位子の交換 により製造できる。

したがって、たとえば前記のタングステンを基礎とする多核本体のためには、オ キサレートタングステート（ｖ）を出発物質としで用いることができ、ＡＰＣＡ ｓのカルシウムキレートとの配位子交換反応を行って、シュウ酸カルシウムを沈 澱させることができる。

クロマトグラフィーによる単離および精製方法、たとえばＩｋａｒｉ　（上記） が提案した方法が特しこ好ましい。

中間体オキサレートの製造は、文献公知の他の方法、たとえばＢａｂａらがＭｅ ｍ、Ｆａｃ、Ｔｅｃｈ、Ｔｏｋｙｏ　Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ　Ｕｎｉｖ、３ ２：　３２０７（１９８２）に提案した電気化学的還元を用いることにより省略 できる。

特に挙げるべき他の製造技術には、Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ　（上記）が提案した、 希望のキレート北側／銘化剤の添加によるタングステート錯体の酸化　およびＬ ｏｚａｎｏらがＰｏ１．ｙｈｅｄｒｏｎ　３１：　２５−２９　（１９８４）に 提案した、タングステートと還元体およびキレート北側／銘化剤（酸化性または 還元性の性質を有しうる）との反応がある。

本発明により用いられる多核錯体を製造できる合成経路のその他の例としては、 下記の経路が挙げられる。

（Ａ）　（ＮＨ，）２ＷＳ、　＋　Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＳＲ−」夏Ｌ−−５（ＸＸ ）　（Ｘ、　−ｓａｈ＋ｔｐ ”　”　Ｈ１Ｔ−１！　アル１Ｉｖ） （Ｂ）　（ＮＨ４）、、ｗｓ４−一旦４Ｆ−一。

ａＢＨ４ （ＸＸＩＩ （ｘ＋　−Ｎ泰れ１よＰ Ｚ’　−Ｈ）％ｌ友アシキ＋１．Ｔ） （ＣＩ　Ｗ、（μ、Ｓ）　（ｕ２ｓ）、”″　＋　（ＸＸＩ）　。

２＋ ５／［＼５ 会↓／Ｓ、、、、′７ＨＸ、ＣＨ，ＣＩ、Ｘ、Ｚ’ＣＨ，ＣＨ，Ｘ、！（−０， ＼ モリブデンおよびタングステン３核含水錯体　［Ｍ３（μ３Ｂ）（μ２Ｂ）１　 （Ｈ２Ｏ）＊］　’◆（ここに、ＭはＭＯまたはＷであり、ＢはＯまたはＳであ る）広　文献公知の方法により製造できる。これらの錯体において配位している 水は、キレート化剤（ｘｖｉ）〜（ｘｘｉｉｉ）で容易に置き換えらね、毒性を 低下することができる。単一または混合配位子の組み合わせを用いて、イオン性 または非イオン性化合物を製造することができる。

キレート化モリブデンおよびタングステンＭ３錯体代　キレート化剤（ｘｖｉ） 　〜（ｘｘｉｉｉ）と　［Ｍ３　（μ３−３）　ＣＩｇ−５２）　３］　Ｘ４　 （ここにＸ＝Ｃ１，Ｂｒまたは工であり、Ｍ＝ＭｏまたはＷである）または［Ｍ 、（μｔ−３）（μ２　Ｓ２）　（Ｓ２）　ｓ］　２−との反応によっても製造 できる。これら後者のＭ３コア錯体代　すでに文献から公知であるか、公知方法 と類似の方法により製造できる。

（Ｄ）　Ｗ、（ｕ３Ｓ）　（ｕ２Ｓ）、　＋　ＥＤＴＡ　。

（ＦＩ　Ｗ、（ｕ、５１　（ｕ、Ｓｌ、”　３ＮＲ３２（ＣＨ２Ｃｏｏｌ（）２ ４核含水錯体において配位している水１戴　配位子たとえばキレート化剤（ｉ） 〜（ｖｉｉ）で置き換えら蜆　毒性を低下することができる。選ばれた例を以下 に示す。

（Ｈｌ　［Ｗ４（ｕ、Ｓ）、１”　２　ＥＤＴＡ（Ｘｌ　２．ＷｚＯｚ（ｕ２Ｓ ）２（１”ＥＣＩＴＡ）　Ｌ＞　（ＸＸＸＸＸ）ＮａＢＨ４，Ｚｎ／Ｈ９ｔｊ： ＋ｚＮａ２ｓ、ｏ。

（Ｊ）　［Ｗ＆（ｕ、５）、］”　＋　（ＸＸＸ）　。

（ｎ−Ｑ↑−＋ｔ５） （Ｋ）　（ＸＸＩ工ｌ　＋　ＮａＢＨ４／ＨＣ１＠ｆ：（３Ｚｎ／Ｈｑｋｔ−Ｊ ｔ　Ｎ”２５２０４−＞　（ＸＸＩＶＩ（Ｌｌ　町（μ、５１．”　＋　［Ｎ（ ＣＯＣＨ，Ｃ（ＣＨ３１２５８１−（ＣＨ２１，−］、　。

（Ｍｌ　％４ＣＩ４Ｌ３ｕ＋Ｍ’、Ｓ−Ｗ、Ｓ＆Ｃ１，Ｌ’ｕ（ＸＸＶＩ（式中 、Ｌ３はＴ　ＨＦ、ジエチルチオエーテル、ＴＨＴ、ピリジン、ホスフィン等で あり１ＭＩは水素、アルカリ金属（たとえ１ｆＮａ。

、　Ｌｉ、Ｋ）、アンモニウム、第４級アンモニウム等であり−よ整数である） この反応は、不活性雰囲気下でＴＨＦ、ＴＨＴＳ　ＤＭＦ等の溶剤中で行うこと が好ましい。

次イテ生成物（ｘｘｖ）ヲ水’ｔ’処理１．で、Ｗｓ　Ｓａ　Ｃｌ　ａ　（Ｈ２ ０）　９［化合物（ＸＸＶＩ）　］を生成させる。このものは、より大きなりラ スターの製造に使用できる。

これらの反応は、前記（Ｍ）に記載したような溶剤および不活性雰囲気を用いて 行われる。

（０）　（ＸＸＶ）　＋　Ｗ（Ｃｏ）６−−−＞　（ＸＸＶＩＩ）この反応は、 前記（Ｍ）に記載したような溶剤中で不活性雰囲気下で光分解を用いて行われる 。

（式中、ｘＳｙ、ｚおよびはＷは整数である）酸化剤（［０］）は、好ましくは 過酸化水素、０ＣＩ−、ＴＢＨ）’、０２、Ｏ８または過酸である。酸化は、好 適に１よ前記（Ｍ）＆二記載したような溶剤中で行わ＞Ｗ（ＶＩ）混合イオウ／ 酸素クラスタ一群を生成させるように実施することができる。

（０］ （Ｑ）　Ｎａ、（ＴＭＥＤＡ）、Ｗ、Ｃ１，＋　Ｍ’、Ｓ　−−−−−−−−− −−＞　（ＸＸＶＩＩＩ）Ｗ（ＶＩ）混合イオウ／酸素りラスタ一群に至るもう 一つのこの経路もまた、好ましくは前記（Ｍ）および（Ｐ）に記載した酸イヒ斉 ｊおよび溶剤を用いて行われる。

方法（Ｍ）〜（Ｑ）により製造されたクラスター（ｉ、Ｌ３配イ之子を可溶性キ レ−・ト化触　たとえば前記のもので１き換えるように反応させて、さらに可溶 性の生成物を製造すること力Ｃできる。

モリブデンおよびタングステンを基礎とする４核含水銘体［Ｍ。

（μ、Ｂ）、（８２０）＋２］パ（式中、Ｍ＝Ｗまた］よＭｏであり、Ｂ＝Ｓ、 ０．　ＴｅまたはＳｅであり、ｎ＝４または５である）１よ、種々の化学的まｔ ：は電気化学的操作法により製造できる。４核タンゲスｆ　２４３体１ｉ　−５ タ、２核ｉＷ体ｔ−１たとえばＮａＢＨ，、Ｎａ、Ｓ、Ｏａ、Ｚ　ｎ　／　Ｈ２ およびＮａ／Ｈｇアマルガムのような還元体を用し１て還元することにより製造 することができ、そして式（ＸＸＩＶ　）の化合物ｌよ、タングステンヘキサカ ルボニルおよび硫化ナトリウムをメタノール中で、また１Ｂ核話体とタングステ ンヘキ寸力】νポ二】νとの混合物をメタノール中で光照射することにより、あ るいは３核銘体とＷ（ＩＩＩ）水イオンとを、還元条件下に加熱または光照射し ながら反応させることにより製造できる。

Ｘ線またはＭＲＩ用コントラスト剤として使用するためには、ランクメイド、鉄 およびマンガンの多核錯体が特に興味深い。これに関し、Ｌｎ、Ｃｕｂ（ここに 、ａ≧２であり、ｂ≧１であり、Ｌｎはランタノイド、特にＧｄまたはＤｙまた はＬａである）錯体、たとえばＬ　ｎａ　ＣＬｌ４、Ｌｎ２Ｃｕａ、Ｌｎ＠Ｃｕ ＋２、Ｌｎ２Ｃｕ２およびＬｎ、Ｃｕ、ならびに先に述べた文献、たとえばＡｎ ｐｗ、　Ｃｈｅｚ　Ｉｎｔ。

Ｅｄ　Ｅｎｇｌ　３０：　５９８．６６８　ａｎｄ　１１３９　（１９９１）、 　Ｉｎｏｒｇ、　ＣｈｅｒＬ２９：　１７５０（１９９０）　ａｎｄ　３１：　 １１０　（１９９２）、　ＪＡＣ３１１３：　７９４０　（１９９１）およびＰ ｏ１ｙｈｅｄｒｏｎ　Ｆ３：　１５３１　（１９８９）に記載された種類の６核 Ｆ　ｅ　（ＩＩＩ）錯体およびＭ　ｎ　（ＩＩ）　／　Ｍ　ｎ　（ＩＩＩ）　７ 核錆体が挙げられる。

多核錯体は、ヒトまたは動物に投与するために、医薬または獣医薬用の担体また は賦形剤と一緒に調剤するのが好都合である。本発明のコントラスト媒体は、好 都合には、医薬または獣医薬上の製剤用助斉Ｌ　たとえば安定斉Ｌ　抗酸化斉ｋ 　浸透圧調節剤Ｋ　緩衝舷　ｐＨ調節Ｋ　着色剤、香料、粘度調節剤、その他を 含有することができる。本コントラスト媒体は、非経口的または経腸的投与、た とえば注射または点滴に適する形態、あるいは外部排出管を有する体腔、たとえ ば胃腸管、膀胱または子宮内に直接投与するのに適する形態であってよい。した がって、本発明の媒体は、従来の製剤投与形態、たとえば錠ｌＰＫ　被覆錠剤、 カプセル、散斉Ｌ　溶液、懸濁液、分散液、シロップ、生存ｋ　乳液、リポソー ム等であってよいが、生理的に容認される担体媒体、たとえば注射用水中の溶液 、懸ｒｆＱ液および分散液が一般に好ましい。本媒体をたとえば非経口投与のた めに製剤化する場合に（戴　多核錯体と混合する担体媒体頃　好ましくは等強性 であるかまたは若干高張性である。さら番ミ　非経口投与のための媒体用　好ま しくは少量の、たとえば多核錯体に関して０．０１〜１０モル％の遊離キレート 化剤、または生理的に容認されるキレート化種（たとえばＣａ２・）との弱いキ レート錯体を含有しており、少量のナトリウム塩またはカルシウム塩を添加する ことも有利である。

Ｘ線コントラスト媒体として用いるために憾　本発明の媒体憾一般に１ミリモル ／ｌ〜５モル／ｌ、好ましくは０．１−２モル／ｌの重金属原子を含有すべきで ある。充分なコントラストを与えるために、０．０５〜２．０ミリモル／朦　た とえば０．５〜１．５ミリモル／ｋｇの用量で足りるが、０．８〜１．２ミリモ ル／ｋｇの用量が通常好ましい。

シンチグラフィーのためには、放射性種の用量は一般に低い。

特別の金属を身体に投与する必要がある場合に（戴　本質的に上記式Ｉに定義し 、かつ国際特許公開第９１／１４４６０号に開示されたクラスター、特にキレー ト化配位子Ｌ（たとえばＡＰＣＡ、ＰＺ等）によって錆化されたＭｎクラスター （ここに、Ｍは治療上またはコントラスト剤として有効な金属であり、ｎは２以 上である）を、治療のために投与することができる。投与しようとする媒体は、 治療上必要な金属（これは本発明の多核錯体における像増強金属と同じであるか 、またはその代わりの金属であってよい）を含有する。好ましい治療用の金属と しては、Ｓｂ、ＴｉＳ　ＭｏＳ　Ｐｄ、Ｗ等が挙げられる。治療用の媒体のため には、ポリオキシ陰イオン特にＨＰＡの陰イオン（ヘテロポリオキシ陰イオン） が好ましい配位子である。

さら＆ミ　本発明のクラスター哄生物学的分析の用途に有利に使用できる。した がって、本発明のもう一つの観点；戴　式１の多角錯体を治療および生物学的分 析に使用することである。

する重金属原子または常磁性重金属原子が占める分子体積の相対的比率を増加さ せることにより、コントラスト媒体の効率を増強することのできる特に有効な手 段が提供される。このことによって、Ｘ線用コントラスト媒体の場合は特１従来 のＸ線用コントラスト媒体のヨウ素よりも高いにエツジ値の原子を効果的に利用 することができる。

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるも のではない（特に指示しない限り、すべての割合および％は重量であり、すべて の温度は℃である）。

土皿伴り」 Ｎ３　ａ　Ｓ　（Ｓ）　ＨＯｅ　Ｃ１，の調製方法Ａ ２５ｇの（ＮＨ，）　２ＷＳ、を５００ｍ１の水に溶解して黄色溶液とした。２ ．５ｇのＮ　ａ　Ｂ　Ｈａおよび５０ｍ１のＨＣＩ（濃）のアリコートを交互に 加えた。次いで４５０ｍ１のＨＣＩ（濃）を混合物に加えた。

この物質を油浴中で１００℃に加熱した。３．２ｇのＳｎを数個のアリコートと して加え、混合物を６時間加熱した。この物質を冷却しパイレックスガラス漏斗 を通してろ過し、得られた褐色溶液を油浴中で１００℃で加熱しへ　この溶液が 紫色に変わるまで０２を約４時間吹き込み、溶液を数日間放置した。この溶液を 濃縮して容量を２００ｍ１にして、５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１５カラムに装填し 、２ＮのＨＣＩで溶離した。第４バンド（暗紫色）を回集した。この溶液を高度 真空下３６〜４０℃で蒸発乾固すると、青Ｍｐ化食聾が暗色固体として得られた 。収量は４．８０　ｇ　（１９，２％）であった。ＵＶ／ｖｉｓ分光分析は、３ Ｉ０ｔｍおよび５７０ｎｍでλｍａｘを示す。

方法書 ［１２イ、じ介ｇを、ＪＡＣ３１０８：　２７５７−２７５８　（１９８６）　 上記式すした方法を僅かに変更した方法で調製した。

３ｇの（ＮＨ，）　２ＷＳ、　（８，６２ミリモル〕を７５ｍ１の水に溶解して 黄色溶液とした。３ｇのＮ　ａ　Ｂ　Ｈａおよび３０ｍ１の濃ＨＣＩを交互にこ のタ：／ゲステン溶液に加えた。この添加で、色が黄色から暗褐色に直ちに変化 することが観察された。得られた褐色の懸濁液を１００℃で２時間加熱しへ　こ の混合物を冷却した後、ろ過して暗褐色固体を除去すると、褐色ろ液が得られた 。この褐色溶液を５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１５カラムに装填すると、カラムのト ップに褐色バンドが生じた。この褐色バンドを５日間空気酸化した後、２ＭのＨ ＣＩ溶液で溶離した。紫色の第２留分（λｍａ：ｃ＝５７０ｎｍおよび３２０ｎ ｍ）を回果し、高度真空下３６〜４０℃で蒸発乾固すると、暗色固体が生成し九 　この生成物をアセトンで洗浄し、空気中で乾燥した。収量は０．５０６ｇ　（ ０，６２ミリモル、２２％）であった。

ジチオスリエトール（ＤＴＴ）　／ジチオエリスリエトールのマトリックスにお けるマススペクトルデータは、　［Ｗａ　Ｓａ　（Ｄ　Ｔ　Ｔ　）　ｓ　］　＋ 　２Ｈ゛の質量に対応する１１３９で分子イオンを示した。

元素分析は、コノ生成物がＮ３ｓ４　（Ｎ２０）ｅｃ　ＩＡＴ、２．４％（７） ＨＣＩおよび３．９％のＮ２０を含むことを示した。

計算値：Ｗ（５２ｈ５３％）、Ｓ　（１２，２２％）、ＣＩ（１５，８６％）。

１．１Ｉ４ｔ：　Ｗ　（５Ｚ４６％）、Ｓ　（１２，２４％）、ＣＩ（ＩＫ９６ ％）。

（１９８６）に記載された方法を僅かに変更した方法で調製しｘ：ｏｉ、。

ｇのＷ　（Ｃｏ）、を１００ｍ１の無水酢酸中の０．８ｇの無水Ｎａ２ＳでＮ２ 下１２時間還流した。生成物を０．３ＭのＨＣＩに溶解した。この溶液をＡＧ　 ５０Ｗ−Ｘ８カチオン交換カラムに装填した。０．３ＭのＨＣＩで溶離すると、 ４５８ｎｍでピークを有しＷｓ　Ｏ３Ｓ　（Ｎ２０　）ｓＣＬ、（ε３４９Ｍ　 −’　ｃ　ｍ−りであると同定された橙色のバンド（第１バンド）を生じた。単 離されたバンドを２番目のカチオン交換カラム上で精製し、高度真空下４５℃で 蒸発乾固すると、橙色固体が得られた。収量は０．２ｇであった。

（１９９１）に記載された方法を僅かに変更した方法で調製した。Ｎ２０中の（ ＮＨ，）　２ＷＳ４の脱気溶液と３ＭのＨＣＩ中のＫ　ｓ　［Ｎ２　Ｃ１ｅ　］ の脱脱気液とを混合した。この溶液を９０℃に２時間加熱し、冷却してろ過した 。この溶液をＤｏｗｅｘ　５０１−Ｘ２カチオン交換カラムに装填した。カラム を初めに０．５ＭのＨＣＩで、次いで１．０ＭのＨＣＩで洗浄すると、３つのバ ンドが得られた。２ＭのＨＣＩで溶離すると、５４０ｎｍでピークを有しＷ＊Ｏ ３＊　（Ｈ２Ｏ）ｓＣ１−（ε４０８Ｍ−’　ｃ　ｍ−’　）であると同定され た紫赤色バンド（第２バンド）を生じた。単離されたバンドを２番目のカチオン 交換カラム上で精製した。

試薬Ｋ　ｓ　［Ｗ２　Ｃ１ｅ　］は、５ｈｉｂａｈａｒａ　ｅｔ　ａｌ、　、　 Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｍ　Ａｃｔａ１２７：　Ｌ３９　（１９８７）に記載され たようにして調製できる。

兜町傅ｊＡ Ｗ、　、−Ｓ　−Ｓ　（−づυ　Ｃ１，Ｈ２Ｏ、の調驚 退Ｊ１ダ干Δ１物を、　５ｙｋｅｓ　ｅｔ、ａｌ、、ＩｎｏｒＢ　Ｃｈｅｍ　３ ０：　５０４３−５０４６（１９９１）　に記載された方法にしたがって調製し た。Ｈ２Ｏ中の（ＮＨ−）２ＷＳ４の脱気溶液と３ＭのＨＣＩ中のＫｓ　［Ｗ２ ＣＬｅ］の脱気溶液とを混合した。この溶液を９０℃に２時間加熱し　冷却して ろ過した。この溶液をＤｏｗｅｘ　５０Ｗ−Ｘ２カチオン交換カラムに装填した 。カラムを初めに０．５ＭのＨＣＩで、次いで１．０ＭのＨＣＩで洗浄すると、 ３つのバンドが得られた。２ＭのＨＣＩで溶離すると、５０６ｎｍでピークを有 しＷ３０２Ｓ２　（Ｈ２Ｏ）ｓＣｌａ　（’３８１単離されたバンドを２番目の カチオン交換カラム上で精製した。

史Ｊ！ＬＩＬ５ Ｗ　−０−（２１１１Ｃ１，（ＨＯ９の調製衣凰Ω北澄脣を５ｙｋｅｓ　ｅｔ、 ａｌ、、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ　２７：　３６２６−３６２９（１９８８）に記 載された方法にしたがって調製した。２ＭのＨＰＴＳ中のに２［ＷＣｌ　ｅ］の 脱気溶液を９０℃に２．５時間加熱上　冷却してろ過した。この溶液をＤｏｗｅ ｘ　５０Ｗ−Ｘ２カチオン交換カラムに装填した。

洗浄した。４ＭのＨＰＴＳでの溶離＋４４５５ｎｍでピークを有しＷ、Ｏ，（Ｈ ２Ｏ）ｓＣＩ４（（３７５Ｍ−’　ｃｍ−１）であると同定された赤色バンドを 生じた。単離されたバンドを２番目のカチオン交換カラム上で精製した。

試薬Ｋ　２［Ｗ　Ｃｌ　ｅ　］は、Ｋｅｎｎｅｄｙ、ｅｔ、ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅ ｍ、Ｓｏｃ。

（１９６３）　３３９２に記載されたようにして調製できる。

土皿播ｊＪ ＴＴＨＡ−ＢＤＨＡリガンドの調製 ａ）　）リエチレンテトラアミンへキサセチック酸（５，０ｇ、１０．１ミリモ ル）と無水酢酸（９，５５ｍ１．１０１ミリモル）とを乾燥ピリジンに溶解し　 撹拌しながら６５℃に１８時間加熱した。得られた暗褐色スラリーにジエチルエ ーテルを加え、この溶液をろ過し　アセトニトリルで２回洗浄し、得られた固体 を真空中で乾燥すると、３．４３ｇのＴＴＨＡ−ビス−無水物（７４％）が淡褐 色粉末として得られた。

＋　ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳ　Ｏ）　２．６１　（ｔ、　４Ｈ）、　２．７９　 （ｍ、　９Ｈ）、　３．２４（ｓ、　４）Ｄ、　３．７０　（ｓ、　８）Ｄ。

ｂ）　ジェタノールアミン（４，６１ｍ１．４８．２ミリモル）を水に溶解し５ ℃に冷却した。この溶液４；ＴＴＨＡ−ビス−無水物（３，６８ｇ、８．０３ミ リモル）を少量ずつ加えた。この溶液を放置して常温に温め、２４時間撹拌した 。得られた溶液のｐＨを約９に調整し、イオン交換クロマトグラフィーで精製し た。所望の生成物を含む留分を同案し、カーボンブラックで脱色し、真空中５０ ℃で４８時間蒸発乾固すると、炙凰Ω＊ｗ　Ｎ、ｒｑ”　′−ジ（Ｎ、Ｎ−ビス −２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル）−トリエチレンテトラアミン −Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、ＮＨ−テトラ酢酸（２，１５ｇ、４０％）が淡黄色固体とし て得られた。ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）　３．０５　（ｓ、　４Ｈ）、　３．１０　 （ｓ、　４Ｈ）、　３．２８　（ｍ、　１２Ｈ）、　３．４６（ｓ、１２Ｈ）、 　３．６１　（ｓ、　４Ｈ）、　４．１４　（ｓ、　４Ｈ）。

＋３ＣＮＭＲ（Ｄ２０）　４８．２；　４９．８；　５１．０．５１．７；　５ ２．４．５５．７；　５６゜５；　５１．７：５８．５；郭、８；　１６８．６ ；　１７０．３．１７Ｚ４゜ＦＡＢ−ＭＳ　：　Ｍ　＋　Ｈ６６９，５゜血餅体 用Ｉ −ノー（ヒドロキシエチルしアミノエチル１ＮΔＮ”’、　Ｎ”’−７１）−酢 １１１ツノ五±と４力上フｌ迷ンの調製ａ）　）リエチレンテトラアミン（７， ８５ｍ１．８０．５ミリモル）をクロロホルムに溶解し、−５℃に冷却した。こ れにクロロホルム中のエチルトリフルオロ酢酸（１７ｍｌ、１ａ６ミリモル）溶 液を撹拌しながら徐々に加えた。添加が統Ｔしたとき、この溶液を放置して常温 に温め、１８時間撹拌した。得られたスラリーを再び一５℃に冷却し、ろ過し、 このケークを冷クロロホルムで洗浄し、真空中で乾燥すると、　１４．２ｇのＮ 、　Ｎ””−ジトリフルオロアセチルトリエチレンテトラアミン（５４％）が白 色粉末として得られ／らｂ）　アセトニトリル中のＮ、Ｎ””−ジトリフルオロ アセチルトリエチレンテトラアミン（１当量）、Ｎ−２−ブロモエチル−Ｎ、　 Ｎ−ジ（ｔ−ブチルアセチル）アミン（２，５当量）およびジイソプロピルエチ ルアミン（５当量）の溶液を還流下で２４時間撹拌する。この溶液を蒸発乾固し 、クロロホルムに溶解し水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、Ｍ　 ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、シリカゲルカラムで精製すると、Ｎ、Ｎ、Ｎ”’、　 Ｎ”’−テトラ（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ’、Ｎ”−ジトリフ ルオロアセチルアミノメチル−トリエチレンテトラアミンが得られる。

ｃ）　Ｎ、Ｎ、Ｎ”’、　Ｎ”’−テトラ（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル ）−Ｎ’、Ｎ”−ジトリフルオロアセチルアミノメチル−トリエチレンテトラア ミンを、メタノール／炭酸カリウムの水溶液（２０当量）に溶解し、撹拌しなが ら６０℃で６時間加熱する。この溶液を蒸発乾固し、クロロホルムで数回抽出す る。抽出物を蒸発させると、Ｎ、Ｎ、Ｎ”’、　Ｎ”’−テトラ（ｔ−ブチルオ キシカルボニルメチル）　−Ｎ’、　Ｎ”−ジ（２−アミノエチル）トリエチレ ンテトラアミンが得られる。

ｄ）　Ｎ、Ｎ、Ｎ”’、　Ｎ”’−テトラ（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル ）−Ｎ′、Ｎ゛−ジ（２−アミノエチル）−トリエチレンテトラアミンを、過剰 の炭酸カリウムを含むアセトニトリルに溶解し、アセトニトリル中のブロモエタ ノール（３当量）溶液を撹拌しながら滴下り次いでこの溶液を１８時間還流加熱 する。次いで反応溶液をろ過し　ろ液を蒸発乾固すると、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ”　’ 　、　Ｎ”　’−テトラ（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ“、Ｎ′− ジ（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエチル）−トリエチレ ンテトラアミンが得られる。

ｅ）　Ｎ、Ｎ、Ｎ”’、Ｎ”’−テトラ（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル） −Ｎ’、Ｎ”〜ジ（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエチル ）−トリエチレンテトラアミンを、塩化メチレンに溶解し　トリフルオロ酢酸を 滴下する。この溶液を１時間撹拌し、蒸発乾固し、加水分解をもう３回繰り返す と、去舅ｐ１冷躊が得られる。

土皿体例Ｊ Ｐ！ＬＬ［もみ（カルボキシメチル　アミノエチル　Ｎ”−ヒドロキシ玉±沙二 工Ａ且Ｎ匁１ｙ ａ）　アセトニトリル中のトリアザシクロノナン（ＴＡＣＮ）（１００ｍ　０． ７４ミリモル）の冷却溶液に、アセトニトリル中のトリフェニルメチルクロライ ド（２１６ｎｇ　０．７７４ミリモル）を撹拌しながら加えた。この溶液を放置 して室温に温め、１８時間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、このケークを アセトニトリルで２回洗浄し真空乾燥すると、１５１ｍｇの１−トリフェニルメ チル−１，４，７−トリアザシクロノナン（４８％）が得られた。

ｂ）　クロロホルム中の１−トリフェニルメチル−１，４，７−）リアザシクロ ノナン（１ミリモル）、Ｎ−２−ブロモエチル−Ｎ、Ｎ−ジ（ｔ−ブチルアセチ ル）−アミン（２，５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５ミリモ ル）の溶液を、還流下で２４時間撹拌する。この溶液を水で２回、飽和塩化ナト リウム溶液で１回洗浄し、Ｍ　ｇ　３０４上で乾燥し、シリカゲルカラム上で精 製すると、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｎ、Ｎ−ジーし一ブチルアセチル）アミノエチル−Ｎ” −（）リフェニル）メチルＴＡＣＮが得られる。

Ｃ）　このテトラエステル、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｎ、Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアセチル）ア ミノエチル−Ｎ”−（トリフェニル）メチルＴＡＣＮを、塩化メチレンに溶解し 、トリフルオロ酢酸を滴下する。この溶液を１時間撹拌上蓋発乾固し、加水分解 をもう３回繰り返すと、Ｎ、Ｎ’−ジ（Ｎ、Ｎ−ジ−アセチル）アミノエチルＴ ＡＣＮが得られる。

ｄ）　Ｎ、Ｎ’−ジ（Ｎ、Ｎ−ジ−７セチル）７ミ／ｘｆ−ルＴＡｃＮをｐＨ１ １のＮａＯＨ水溶液に溶解し、ブロモエタノールを撹拌しながら滴下する。次い でこの溶液を４０℃に１８時間加熱し得られた溶液をイオン交換カラムに通すと 、青貝Ω止金１が得られる。

土皿停舅」 トリス　（ジカルボキシメチル　アミノエチル　ＴＡＣＮの調製微量のヨウ化ナ トリウムを含む水中のＴＡＣＮ　（０，１２９ｇ、　０．００１モル）を、Ｎ− （２−クロロエチル）イミノジ酢酸塩酸塩（０，７６５ｇ、０、００３３モル） を用いて４０℃でｐＨ１１，５〜１２　（ＮａＯＨ）で処理した。３時間後、こ の溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ１２０イオン交換樹脂（酸形）に通過させて 蒸発乾固した。この固体残留物をメタノール／イソプロパツールから再結晶する と、トリス［（ジカルボキシメチル）−アミノエチル］　ＴＡＣＮが白色固体と して得らゎ、これをＦＡＢ−ＭＳで同定すると、ＭＨ−＝６０７であることが確 認された。

また去１ド８ζを惣は、ＴＡＣＮと、Ｎ−（２−クロロエチル）イミノジ酢酸の ジメチルエステルとを、還流アセトニトリル中で過剰のに２ＣＯ３の存在下に２ ４時間反応させて調製した。これによりヘキサメチルエステルが生成し、このエ ステルを３Ｎの塩酸で３時間還流させて遊離酸に変え、次いで蒸発乾固した。

ａ）　１５ｇ　（０，１０２モル）のトリエチレンテトラアミンと１５０ｍ１の クロロホルムとの溶液を、丸底フラスコ中ｏ℃で撹拌した。

２５ｍ１のクロロホルム中の２８．４　ｇのエチルトリフルオロ酢酸（０，２０ ０モル）溶液を滴下し、この反応溶液を放置して常温に温めた。

約１時間後、白色沈澱物が認められた。２０時間後、沈澱物をろ過し、エチルエ ーテルで洗浄すると、　１６．５ｇ（４８％）の白色固体が得られた。ＩＨＮＭ Ｒ（Ｄ２０）　δ２．６４　（ｓ、　２Ｈ）、　２．７２　（ｍ、　４Ｈ）。

３．３８　（ｍ、　４）Ｄ。

ｂ）　６．４５　ｇ　（０，０１９１モル）のＮ’、Ｎ”’−ビスートリフルオ ロアセチルートリエチレンテトラアミンと７．４０　ｇ　（０，０５７３モル） のジ−イソプロピルエチルアミンとを、７５ｍ１のアセトニトリルおよび２５ｍ １のクロロホルムに溶解した。２０ｍ１のアセトニトリル中の７．４４　ｇ（０ ，０３８１モル）のｔ−ブチルブロモ酢酸を滴下し、この反応溶液を６０℃に加 熱した。７２時間後、溶剤を除去し、得られた黄色固体を４０ｍ１のクロロホル ムに吸収させ、Ｈ２０（３Ｘ　２０ｍ１）で抽出ＬＭｇＳＯｔ上で乾燥し、濃縮 すると、黄色油状物が得られた。この油状物を５０ｎ＋１の石油エーテル中で撹 拌すると、白色固体１．１４ｇ（７０％）が生成し、これをろ過した。’　ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ１．４３　（ｓ、１８Ｈ）、　２．６７　（ｓ、　４Ｈ ）、　Ｚ７３　（ｍ、　４Ｈ）、　３．２４　（ｓ、　４Ｈ）。

３．３３　（ｍ、　４１Ｄ０ ｃ）　１．１４　ｇ　（０，００２０モル）のＮ、　Ｎ”　’−ビスートリフル オロアセチルーＮ　’　、　Ｎ”−ビス（ｔ−ブチル酢酸）トリエチレンテトラ アミンを、８０ｍ１のメタノールと１０ｍ１の水に溶解した。２．２２　ｇ　（ ０，０１６１モル）の炭酸カリウムを加え、反応溶液を６０℃に加熱した。２時 間後、溶剤を除去して白色固体とした。この固体を４０ｍ１のメタノール中で撹 拌し、固体をろ過した。この工程によってＴＦＡ基の加水分解の化合物と黄色油 状物が得られた。この油状物の精製は、さらにＢｉｏＲａｄ　ＡＧＩ−Ｘ８アニ オン交換樹脂を用いるイオン交換クロマトグラフィーによって達成された。ＩＨ ＮＭＲ（Ｄ２０）　δ２．５　（ｓ、　４Ｈ）。

２．５９　（ｍ、　４Ｈ）、　３．０　（ｓ、　４Ｈ）、　３．１５　（ｍ、　 ４Ｉ（）。

ａ）　２．０　ｇ　（０，０１３５モル）のビス−ヒドロキシエチルエチレンジ アミンを５０ｍ１のメタノールに溶解した。５ｍｌのメタノール中の５．８　ｇ 　（０，０２７モル）　＋７）ＢＯＣ−０−ＢＯＣを滴下狐、：（７）反応溶液 を２５℃で２０時間撹拌した。溶剤を除去すると白色固体が生成した。さらに精 製するため、この固体をエチルエーテルで洗浄すると、所望のＮ’、Ｎ“−ビス −ブトキシカルボニル−Ｎ’、　Ｎ’−ビス−ヒドロキシエチルエチレンジアミ ン４．０ｇ（８５％）が得られた。ＩＨＮＭＲδ１．４８　（ｓ、　１８Ｈ）、 　３．５　（ｍ、　８Ｈ）、　３．７　（ｍ、　４［。

ｂ）　２７．５　ｇ　（０，１６１％ル）　（１）’＜ンジルブロミドと３０ｍ １のＴＨＦとを、丸底フラスコ中で撹拌した。０．７　ｇ　（０，０２０３モル ）の水素化ナトリウムを加えると、烈しく泡立ち白色固体が生じた。

４−　Ｏｇ　（０，０１１５モル）のＮ’、Ｎ”−ビス−ブトキシカルボニル− Ｎ’　、　Ｎ”−ビス−ヒドロキシエチルエチレンジアミンを加え、この反応溶 液を２５℃で撹拌した。白色固体の沈澱物がさらに認められた。２４時間後、塩 化メチレンと水の１．ｌ混合物１５０ｍ１を加えて反応を停止させた。有機相を 分離し、水（４ｘ　５０ｍ１）で洗浄Ｌ　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥ｔ、Ｓ濃縮 すると、Ｎ’、Ｎ”−ビス−ブトキシカルボニル−Ｎ’、　Ｎ−ビス一二トキシ ベンジルエチレンジアミンが黄色油状物として得られた。この油状物を真空下で 蒸留して過剰のベンジルプロミドを除去し、真空下ニｆｆｉイタ。＋　ＨＮＭＲ δ１．４　（ｓ、　１８Ｈ）、　３．５　（ａ　１２Ｈ）、　４．４４（ｓ、　 ４）Ｄ、　７．３　（ｓ、　ｌ０Ｈ）。

ｃ）　Ｎ’、Ｎ’−ビス−ブトキシカルボニル−Ｎ’、Ｎ’−ビス−エトキシベ ンジルエチレンジアミンは、さらに精製しないで蒸留後そのまま用いた。

この油状物を５０ｍ１の塩化メチレンに溶解して２５℃で撹拌した。

５０ｍ１のトリフルオロ酢酸を滴下し、この反応溶液を２４時間撹拌し　次いで 溶剤を除去した。得られた褐色油状物には少量の塩化メチレンが付着していた。

この油状物、Ｎ’、Ｎ”−ビス−エトキシベンジルエチレンジアミンを数時間真 空下に置いて固化させた。ＩＨＮＭＲδ３．１７　（ｍ、　４Ｈ）、　δ５　（ ｓ、　４Ｈ）、　３．６４　（ｍ、　４Ｈ）、　４．４７　（ｓ、　４Ｈ）。

７．３　（Ｓ、　１０１（）０ ｄ）　１２．０　ｇ　（０，０５８６モル）のブロモエチルアミン臭化水素酸塩 と、３４．１ｇ　（０，２６４モル）のジイソプロピルエチルアミンとを、２０ ０ｍ１のアセトニトリルに溶解した。２５ｍ１のアセトニトリル中の２４．　Ｏ ｇのｔ−ブチルブロモ酢酸（０，１２３モル）を滴下し、この反応溶液を６０℃ で撹拌した。４８時間後、反応を停止し、溶剤を回転蒸発させて除去した。得ら れた固体を５０ｍ１のクロロホルムに吸収させ、Ｈ２０（３Ｘ　４０ｍ１）で抽 出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４上で乾燥し、濃縮すると、褐色油状物、Ｎ、Ｎ−ジー（ ｔ−ブチル酢酸）ブロモエチルアミンが生成した。１０％メタノール／クロロホ ルム（Ｒ＋　＝　０．９５）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーに よってさらに精製した。

このカラムは９．５ｇ（４８％）の純粋な生成物が生成した。ＩＨＮＭＲδ　１ ．４５　（ｓ、１８Ｈ）、ａｌ３　（ｍ、　２Ｈ）、　３．４７　（ａ　６Ｈ） 。

ｅ　）　５００ｍｇ　（０，００１５モル）のＮ、　Ｎ”−とスーエトキシベン ジルエチレンジアミンと、７７６■（ｏ、ｏｏｅｏモル）のジイソプロピルエチ ルアミンとを、３０ｍ１のアセトニトリルに合併して２５℃で撹拌した。

５ｍｌのアセトニトリル中の１　、０７　ｇ　（０，００３０モル）のＮ、Ｎ− ジー（１−ブチル酢酸）ブロモエチルアミンを滴下し　この反応溶液を６０℃に 加熱し　触媒量（１０％Ｗ／Ｗ）のヨウ化ナトリウムを加えた。

２４時間後、溶剤を回転蒸発させて除去すると、黄色固体が得られた。この固体 を３０ｍ１のクロロホルムに溶解し、水（６Ｘ　２０ｍ１）で抽出ｔ、、Ｍｇ５ Ｏ，上で乾燥し、濃縮すると、黄色油状物、Ｎ’、Ｎｌ。

Ｎ’　、　Ｎ’−テトラ−（ｔ−ブチル酢酸）−Ｎ’、Ｎ’−ビス−エトキシベ ンジルトリエチレンテトラアミンが得られた。

ｆ）　ステップ（ｅ）で得られた油状物を、さらに精製しないで用いた。この油 状物を２０ｍ１の塩化メチレンに溶解ｔ、、２０ｍ１のトリフルオロ酢酸を滴下 した。この反応溶液を２５℃で２４時間撹拌した。次いで溶剤を除去し　得られ た油状物を３０ｍ１のメタノールに吸収させた。触媒量のパラジウムを加え、こ の反応溶液を水素雰囲気下２５℃で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を炭素 を通過させてろ過して触媒を除去し濃縮すると、１１塁化介１が黄色固体として 得られた。表題の化合物をイオン交換クロマトグラフィーでさらに精製した。

中間体例６〜１１の配位子は、以下の実施例において実際に特定された配位子、 たとえばＤＴＰＡＳ　ＥＧＴＡ、ＥＤＴＡ等の代わりに用いることができる。

大施彰」 旦λ−〇知づλＸＱｌ（μ−Ｎ、Ｎ’−プロピレンジアミＺヱ上）酢屡ｍ冬」才 ｊ冗仁江と冬各二：）　（Ｖ　のノクリウム塩旦Ａ１茅Ｉｑユ０１０　）　２　 （μ２ＰＤＴＡタングステン（Ｖ）のオキサレート錯体のカリウム塩（１，６１ ｇ。

１ミリモル）　（Ｂａｂａ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｍｅｍ、　Ｆａｃ　Ｔｅｃｈ、 　Ｔｏｋｙｏ　ＭｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎＵｎｉｖ、　’４’ｊ：　３２０７− ３２２０　（１９８２）にしたがって調製）と、１．２−ジアミノプロパン−Ｎ 、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸（０，６１２ｇ１２ミリモル）とを、５０ｍ１の 脱酸素水と酢酸ナトリウム溶液（ＩＭ、８ｍ１）との混合物に窒素下で溶解し、 １００℃に加熱した。酢酸カルシウム溶液（ＩＭ。

１０ｍ１）を撹拌しながら加え、この混合物を放冷した。沈殿物をろ過した後、 酢酸バリウム溶液（ＩＭ、２ｍ１）を加え、この溶液をろ過し、炙凰ｎ化会物を エタノールを滴下して沈殿させた。これをフィルター上に同案し、５０％のメタ ノール水溶液で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。収量　ペンタ水和物０．４１３ ｇ（４３％）籏町 １　ｇ（７）１．２−シフ　ミ／プｏ　ハ：／　−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’− ｆ　）　ラ酢酸（ＰＤＴ＆　）と、１．０２ｇの酢酸ナトリウムとを、３５ｍ１ の熱水に溶解すると無色透明な溶液となり７’Ｑ＋１ｇのＮａ３　［ＷＯ２（Ｃ ２０Ｊ）　２］　・３　Ｈ２Ｏ（Ｓｏａｒｅｓ　ｅｔ、　ａｌ、、　Ｊ、Ｃ，Ｓ 、　Ｄａｌｔｏｎ、　１１０１−１１０４　（１９８０）の方法にｌ。

たがって調製）を、直接ＰＤＴＡ溶液に加えた。得られた橙色溶液を１０分間ホ ットプレート上で沸騰させ、ＰＤＴＡによる配位オキサレートの置換反応を終了 させた。次いで１０ｍ１の熱水中の２ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２０溶液を、この橙 色タングステン溶液に加えてＣａＣ２０ａを沈殿させた。ろ過してＣａＣ２Ｏ４ の白色固体を除去した後、この橙色ろ液を１．５ｇのＢａＣｌ２・２Ｈ２０で処 理すると、Ｂａ　［Ｗ２Ｏ２（μｔＯ）２　（ＰＤＴＡ）コが得られた。得られ た橙色溶液を、減圧下で２５ｍ１に濃縮して過剰の塩を沈殿させた。ろ過してこ の塩を除去した後、橙色ろ液を５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１５カラムに載せた。

水で溶離した橙色の溶離液をＮａ２５Ｏｉで処理して、バリウム錯体をナトリウ ム錯体に変えた。不溶性Ｂ　ａ　Ｓ　Ｏａをろ過し、橙色ろ液を少容量（１５ｍ ｌ）に減らした。この濃縮された橙色ろ液をエタノールと混合して生成物を沈殿 させた。ろ過して橙色生成物を同案しアセトンで洗浄し、空気中で乾燥させた。

収量は０．６３　ｇであった。

質量分光分析テークは、Ｎａ２　［Ｗ２Ｏ２（／’２０）　２　（μ＊Ｏ）　２ 　（μ２ＰＤＴＡ）］　＋Ｈ・の質量に対応する７６７．０で分子イオンを示し た。

力ｊ１月 表題の化合物は、実施例１のバリウム塩を温水に溶解することによって調製され る。計算量のＩＭの硫酸ナトリウム溶液を加えた後、混合物を放冷し、ろ過して ろ液を濃縮乾固する。

叉施遭４ Ｎ　Ｃ２Ｈ，）４　Ｗ２Ｓ２（２Ｓ　２　ＥＤＴ　２Ｊこの化合物は文献の方法 にしたがって調製した。（Ｉｎｏｒｇ、　ＣｈｅＩＬμｓ：　４２６５−４２６ ９　（１９＆４））。０．８１ｇ（２，３ミリモル）の（ＮＨ４）２ＷＳ４を、 ２５ｍ１のＮ２−飽和ＤＭＦに加えた。得られた混合物は帯緑黄色の懸濁液であ った。０．３ｍ１（３，６ミリモル）の１．２−エタンジチオール（ＥＤＴ）を 加えた後、あざやかな黄色が生じた。この反応混合物をＮ２流下、油浴中１２０ ℃で２時間加熱した。数分間加熱した後、この溶液は赤橙色になった。反応期間 の終了時に帯幅赤色懸濁液が認めらか、次いで０．６３ｇのＮ　（Ｃ３Ｈｓ）　 ａＣｌを常温で冷却懸濁液に加えた。２０ｍ１のジエチルエーテルを加えて生成 物を沈殿させた。ろ過１．て帯揚赤色結晶を同案Ｌ　メタノール、次いでエーテ ルで洗浄した。さらにエーテル（１５０ｍｌ）を赤橙色ろ液に加えると、さらに 生成物が得られた次いですべての留分を合併して、−回メタノールから再結晶し た。生成物の総収量は０．７５ｇ（１，６ミリモル、　（ＮＨ，）２　［ＷＳ− ］から６９％）であった。

この生成物のマススペクトルのデータは、Ｗ２Ｓ、（ＥＤＴ）２＋Ｈ◆に対応す る６８１で分子イオンを示した。

大Ｍ例−４ 一上、＋）Ａビ１にとｆト’　アミ−’　ＮｚＬＬ−ＮＬ１！二Ｎ”’二つ、＋ ＋　％２２．７０ｇのＷ、（μ３Ｓ）（μ２　Ｓ）　ｚ　（Ｎ２ｄ）　ａＣｌ、 （中間体例１）を１０１００ＯのＤＭＦに溶解して暗緑色溶液をつくった。

１３００ｍｌのＤＭＦに溶解したＴＴＨＡ　１１．７７　ｇをこのタングステン 溶液と混合した。この混合物を、紫色懸濁液が得られるまで５〜６時間還流した 。この懸濁液を冷却した後、ろ過して帯域紫色固体を同案し、イソプロパツール およびアセトンで洗浄した。この固形物を５０℃で真空乾燥した。この生成物は Ｗ、（μ１ｓ）（μ２−５）３　（ＴＴＨＡ、）のジメチルアンモニウム塩であ った。収量は２５．４６ｇであった。陽イオンＦＡＢ−ＭＳスペクトルのデータ 屯Ｗ、　（μｔＳ）（μ２　Ｓ）ｓ　（ＴＴＨＡ）＋Ｈ・の質量に対応する１１ ６９で分子イオンを示した。

このＷＳ　（μ１−５）（μ、−５）ｆｆ　（ＴＴＨＡ）のジメチルアンモニウ ム塩を、最小量の水に溶解し、プロトン形のＢｉｏＲａｄ　ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８樹 脂を含むカラムに装填した。ジメチルアンモニウムカチオンはカラムに残り、生 成物は水を用いて、Ｎ２　［Ｗｌ　（μ３Ｓ）（μ２−５）ｆｆ　（ＴＴＨＡ） ］としてカラムから溶離される。この紫色の流出液を回転蒸発Ｉ、て容量を減少 させ、ＩＮのＮａＯＨで注意深く中和する。ｐＨ７の紫色溶液を５ｅｐｈａｄｅ ｘ　Ｇ−１５１を脂を含むカラムに装填する。Ｎａ２［Ｗｌ　（μ１−ｓ）（μ ａ−３）３　（ＴＴＨＡ）］を含む第２バンドを水で溶離する。収量は７，３ｇ であった。陽イオンＦＡＢ−ＭＳス／＜クトルのデータは、Ｎａ２［Ｗｌ　（μ ｉ　５）Ｃｓ２５）３（ＴＴＨＡ）］　＋＋・の質量に対応する１２１６で分子 イオンを示した。ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、単一のタングステン含有ピー クを示す（５７０ｎｍで監視）。

方迭】 ２．８４５ｇのＷｌ　（μ５−３）（μ２　Ｓ）ｓ　（Ｎ２０）ａＣｌａ　（中 間体例１）を、２００ｍ１のＤＭＦに溶解して暗緑色溶液をつくった。

５００ｍ１のＤＭＦに溶解したＴＴＨＡｌ、６８２ｇを、このタングステン溶液 と混合しｂ　この混合物を、紫色の懸濁液が得られるまで還流した（３〜４時間 ）。この懸濁液を冷却した後、ろ過して帯域紫色固体を同案し、アセトンで洗浄 し、空気中で乾燥した。この生成物は、Ｗｌ　（μ３−３）（μ２−５）３　（ ＴＴＨＡ）のジメチルアンモニウム塩であった収量は３．０２１ｇであった。Ｍ Ｓスペクトルのデータは、Ｗｌ（μ、−５）（μ２　Ｓ）３　（ＴＴＨＡ）＋Ｈ ・の質量に対応する１１６８．６で分子イオンを示した。

トリエチレンテトラアミン−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ”、　Ｎ”’、　Ｎ”’− ヘキサ酢酸のＷｌ（／’ｔ　Ｓ）（／’２　Ｓ）３錯体のナトリウム塩（Ｎａ２ ［Ｗｌ　ＣＥｓ−５）（μ２−５）３　（ＴＴＨＡ）］　）は、以下の方法で定 量的に得られた。この錯体のジメチルアンモニウム塩を最小量の水に溶解上この 溶液のｐＨをＮ　ａ　ＯＨ溶液を用いて７．０に調整した。次いで生成物を塩化 ナトリウムまたは酢酸ナトリウムの存在下でインプロパツールを用いて沈澱させ 、メタノールで洗浄Ｌ、５０℃で真空乾燥した。元素分析は、生成物がＮａ２　 ［Ｗｌ　（μ３Ｓ）　（ｐ２Ｓ）　３（ＴＴＨＡ）］　−Ｈ３Ｏであることを示 した。

計算値　Ｃ（１７，５３％）、Ｎ（４，５４％）、Ｎａ（３，７３％）。

実測値　Ｃ（１７，５８％）、Ｎ（４，５７％）、Ｎａ（３，７８％）。

実施例４Ａの塩（３，００ｇ、２，４６９ミリモル）を水（２４ｍｌ）に溶解し た。１Ｍの塩酸を注意深く加えて、この溶液のｐＨを６．９に調整した。水を加 えて２４．６０ｎｘｌとした。浸透圧（２５４ｍＯｓｍ／ｋｇ）を、７３ｍｇの ＮａＣ１を加えて３３７ｍ０５ｍ／ｋＨに調整した。この溶液を０．２２ｇＭの 滅菌フィルターを通して、各３０ｍ１のバイアルに入れた。この溶液は、実施例 ４Ａのジナトリウム塩を１ｍｌ当り０．１０ミリモル含んでいた。マウスにおけ るＬＤｓｓｉＡ５ミリモル／ｋｇより大きいことがわがった。

大施舅Ｊ エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　Ｎ’〜テトラ酢　とジエチレントリアミンと のＷｌ　（μ３５）（μ２　Ｓ）３昔　６Ｗ３　（μ、−５）　−３３ＥＤＴＡ 　ジエン　の調製３２ｍｇのＥＤＴＡを２５ｍ１のＤＭＦに溶解して、白色懸濁 液をっくっ八　１００ｍｇのＷｌ　（μ５−５）（μ２−３）３　（Ｎ２０）ａ Ｃｌａ（中間体例Ｉ）を、このＥＤＴＡ懸濁液に加えた。得られた緑色懸濁液を ３０分間還流した。次いで２３ｍｇのジエン・ｎＨｃｌを、徐々に還流混合物に 加えると、ただちに青色沈澱物が生成した。この青色懸濁液を４５分間還流して 、反応を終了させた。この懸濁液を冷却した後、ろ過して帯域紫色固体を同案し 、エーテルで洗浄して、空気中で乾燥した。収量は０．０４７ｇであった。ＭＳ スペクトルのテータハ、Ｗｌ　（／’３　Ｓ）（，４’２　Ｓ）３　（ＥＤＴＡ ）（ジエン）＋Ｈの質量に対応する１０７２で分子イオンを示した。

実施例７ トリエチレンテトラアミン−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ”、　Ｎ“−へキサ酸　 とジエチレン）ＩＪニア５ンノＷ３　３　Ｓ　Ｏ３のジメチルアンモニ０．３０ ０ｇのＷｉ　（μ５Ｓ）（μ２　０）　３（Ｈｚ０）ｓＣ１４（中間体例２）を ２０ｍ１のＤＭＦに溶解して、暗橙色溶液をつくった。

８０ｍ１のＤＭＦに溶解したＴＴＨＡ　０．１５０　ｇを、このタングステン溶 液と混合した。この混合物を桃色懸濁液が得られるまで３〜４時間還流した。こ の懸濁液を冷却した後、ろ過して桃色固体を同案し、イソプロパツールおよびア セトンで洗浄した。この固形物を５０℃で真空乾燥した。この生成物はＷｉ　（ μ３−５）（μ２０）３（ＴＴＨＡ）のジメチルアンモニウム塩であった。収量 は０．２５０ｇであった。ＵＶ／ＶＩ　Ｓ吸光は、２８０ｎｍおよび４８０ｎｍ 。

類似の錯体は、下記のものを用いて調製される。

Ｗ、（μ１ｓ）Ｃｕ２Ｓ）２（μ２　０）ＣＬ　（Ｈｚ０）９；ＷＳ　（μ３− ３）（μ２Ｓ）（μ２　０）２ｃＬ（Ｈｚ０）ｅ：　および Ｗ、（ｕｓ　Ｏ）　（μ２　０）３Ｃ１，（Ｈｚ０）ｅ　（中間体例３．４およ び５） 大施眉」 エチレ４に囚バオＪしＧ暫しレンニ１ハυ二＝Ｌヒ列１隈９！、Ｑり二下法−０ ５−二上尤ｊ１（ 」ア支ｋＬじ」リ　（２Ｓ）３　（ＥＧＴＡ−工状パυ−ＬΔ週１４４０ｍｇの ＥＧＴＡを２００ｍ１のＤＭＦに溶解して無色溶液をつくった。１ｇのＷＳ　（ μ）Ｓ）（μ２　Ｓ）　ｓ　（Ｈｚ０）　ｓＣｉ、（中間体例１）を、この（Ｅ ＧＴＡ）溶液に加えた。得られた暗緑色溶液を、青色懸濁液が得られるまで還流 した（３〜６時間）。この懸濁液を冷却した後、ろ過して帯域紫色固体を同案し 、エーテルで洗浄し　空気中で乾燥した。収量は０．７９　ｇであった。ｄ６− ＤＭＳＯにおけるこの生成物（７）ＩＨＮＭＲ共鳴は、４．４９　ｐｐｍ　（ｔ 、　４Ｈ）、　４．１９ｐｐＩＩｎ　（（Ｌ　４Ｈ，Ｊ　−１５，８１Ｈｚ）、 　３．郭ｐｎ　（ｔ、　４Ｈ）、および３．６０ｐｐｎａ（ｓ、　４Ｈ）である ことがわかった。

この生成物を、水−メタノール−イソプロパノール混合物で再結晶Ｉ−５０℃で 真空乾燥した。分析結果は、この生成物が［Ｗｉ　（ｕｓ　Ｓ）（／ｊ２　Ｓ） ３　（ＥＧＴＡ）（Ｈｚ０）］　であることを示した。

類似の錯体は、下記のものを用いて調製される。

Ｗｉ　（μ１−５）（μ２−５）２　（μｔ−０）ｃ　１４　（）１２０）ｅ： Ｗｉ　（、ｕｓ−３）（μ２−３）（μｚ−０）２ｃｌａ　（Ｈｚ０）＊、お、 ！：び Ｗｉ　（μ３　０）　（μ２　０）３Ｃ１，（Ｈｚ０）、（中間体例３．４およ び５） 叉施遭」 ’）ｘ９−ｋ＞Ｘ）７Ｅ＞−Ｎ、ＮＮ’Ｎ”、Ｎ”−ヘン９　（７）Ｗｉ、−５ （２−５３，体のモノナトリウム塩： Ｎａ　Ｗｉ　（３Ｓ）（２Ｓ　３（ＤＴＰＡ）（Ｈｚ０　２　ｆ）ｍ玉 １００ｍｇのＷｉ　（μ３　ｓ）（μ２　Ｓ）３　（Ｈｚ０）ｅｃ　１４　（中 間体例１）を、１００ｍ１の丸底フラスコ中で最小量のＤＭＦに溶解して、緑色 溶液をつくった。３８ｍｇのＤＴＰＡを、このフラスコに加えた。

ＤＭＦの総量を２５ｍ１にした。この混合物を灰紫色懸濁液が得られるまで還流 した（２〜４時間）。冷却した後、ろ過して帯域紫色生成物を同案し、空気中で 乾燥し島　収量は６９ｍｇであった。この生成物は、ジメチルアンモニウム塩と して得られ、次いで実施例４に示したのと同じ操作を用いて［Ｗｉ（μ３−５） （μ２−３）、（ＤＴＰＡ）（Ｈｚ０）２］のナトリウム塩に変えた。

類似の錯体は、下記のものを用いて調製される。

Ｗｉ　（μ３−３）（μ２Ｓ）２（μ２　０）Ｃ１４（Ｈ２Ｏ）＊：Ｗｉ　（μ ３Ｓ）（μ２−５）（μ２−０）２Ｃｌ、（Ｈｚ０）、；　および Ｗｉ　（μ３０）（μ２０）３Ｃｌ、（Ｈｚ０）＊　（中間体例３．４および５ ） 龍例１０ １００■のＷｉ　（μ３３）（μ２　Ｓ）３　（Ｈｚ０）ｏｃ　Ｌｍを、１００ ｍ１の丸底フラスコ中で最小量のＤＭＦに溶解して、緑色溶液をつくりβ　４２ ｍｇのＩＤＡをこのフラスコに加え１次いでＤＭＦを加え７−ｏ　ｒ）ＭＦの総 量を２５ｍ１にした。この混合物を青色懸濁液が得られるまで２〜４時間還流し た。この懸濁液を冷却した後、ろ過して青色生成物を同案し、空気中で乾燥した 。収量は９６ｍｇであった。

ＭＳスペクトルのデータは、Ｗｓ　（μ、−５）（μ２　５）３（ＩＤＡ）３＋ ６Ｈの質量に対応する１０７６で分子イオンを示した。Ｄ２０におけるこの生成 物のＩＨＮＭＲ共鳴は、４．１１　ｐｐｍ（ｑ、　Ｊ　−１６，３七）および４ ．０７　ｐｐｍ　（ｑ、　Ｊ　−１７，０Ｈｚ）であることがゎがっｔら　この 生成物は、ジメチルアンモニウム塩として得られ、次いで実施例４に示したのと 同じ操作を用いて［Ｗ、（μ３−５）（μ２Ｓ）３（ＩＤＡ）３のジナトリウム 塩に変えた。

類似の錯体は、下記のものを用いて調製される。

Ｗｉ　Ｃｓ２−３）（μ２−３）２　（μ２−０）Ｃ１４（Ｈｚ０）９；Ｗｚ　 （／’３　Ｓ）（／’２　Ｓ）（／Ｊ２　０ＬＣＬ　（Ｈｚ０）９；　および ＷＳ　（μｚ　Ｏ）　（μ２　０）ｓＣ１４（Ｈｚ０）９　（中間体例３．４お Ｎ　’　、　Ｎ　’−シ１」便（工旦」」リドン五４」ｏ−７引〕１ヒ１）ｋ　 −Ｎ、　Ｎ、　Ｎ”　’　。

（−フニト之量」１トリエチレンテトラアミ＞　（７）　Ｗｉ　（ｐ−ど−Ｓ） 　４ｐｚ二５）ｚｑ体のジメたアンモニウム塩ニ ーｒ　に−Ｈ、）　２　ｈ見ｈユｙ１工Ｌピ醪ｐ（ジニμｓニューに工ＴＨＡ、 −ＢＤＨ人）］１２１１ １７５ｍｇ（２，６ｚｘ　１　（１’モル）のＴＴＨＡ−ＢＤＨＡを、２５ｍｂ ７）　Ｄ　Ｍ　Ｆ　４：溶解し７’、、２５０ｍｇ（２，３９Ｘ　１０−’モル ）　ｃ７）Ｗｉ（Ｐ３　Ｓ）（、ｌ’２　Ｓ）３　（Ｈｚ０）ｓＣＬａ’ｋ、コ ノ溶液ニ加Ｌｆ、：。

得られた暗緑色溶液を黒色懸濁液が得られるまで還流した（２〜４時間）。この 懸濁液を冷却した後、ろ過して黒色固体を同案し、イソプロパツールおよびアセ トンで洗浄した。この固形物を５０’Ｃで真空乾燥した。生成物は、　［Ｗｉ　 （μ５−３）（μ２−３）３　（ＴＴＨＡ−ＢＤＨＡ）］のジメチルアンモニウ ム塩であった。収量は３５０ｍｇであった。ＩＪＶ／ｖｉｓ分光分析は、３１０ ｎｍおよび５７０ｎｍでλｍａｘを示した。

大旌例ユヱ ４至−に竺Ｚ力上う−Ｌイー、Ｌ／　ＩＪのＷ、Ｏ□　−〇ごｊ１困９テトラナ トリ久り１− Ｎａ、　ＬｏらにｋＡＥ２二Ｏｕｔヂ１工旦Ｊ」」リリニＬへ尊射ａ）　１．． ２，４．５−ベンゼンテトラ（イミノジ−Ｌ−ブチル酢酸）の合成１当量の１． ２．４．５−ベンゼンテトラアミンテトラヒドロクロライドを、　１０当量のジ イソプロピルエチルアミンを含むクロロホルムに溶解する。この溶液に、１０当 量のブロモ−ｔ−ブチル酢酸を撹拌しながら滴下する。得られた溶液を５０℃で ４８時間加熱する。次いでこの溶液を水で３回洗浄１．、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾 燥し、溶剤を真空蒸発させる。

ｂ）　１，２，４．５−ベンゼンテトラ（イミノジ酢酸”）［ＢＴＩＤＡ］の合 成 １、２．４．５−ベンゼンテトラ（イミノ−ｔ−ブチル酢酸）を塩化メチレンに 溶解し、トリフルオロ酢酸を滴下する。この溶液を１時間撹拌し、加水分解を３ 回繰り返すと、１．２．４．５−ベンゼンテトラ（イミノジ酢酸）が生成し、次 いでこれをＡＧＩ−Ｘ８イオン交換樹脂のクロマトグラフィーで精製する。

Ｃ）　表題の化合物の合成 ０．５ｇの１．λ４，５−ベンゼンテトラ（イミノジ酢酸）［ＢＴＩＤＡ］と、 Ｉｇの酢酸ナトリウムとを３５ｍ１の熱水に溶解する。１ｇのＮ　ａｔ　［ＷＯ ２（Ｃ２０４）　２］　・３　（Ｎ２０）　（Ｓｏａｒｅｓ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ 、　Ｃ，ＦＥｈＤａｌｔｏｎ、　１１０１−１１０４　（１９８０）にしたがっ て調製）を、このＢＴＩＤＡ溶液に直接加える。得られた溶液を１０分間ホット プレートで沸騰させて、ＢＴＩＤＡにょる配位オキサレートの置換反応を終了さ せる。次いで１０ｍ１の温水中の２ｇのＣａＣ１，・２Ｈ２０溶液を、タングス テンの橙色溶液に加えて、Ｃａ　Ｃ２０ａを沈澱させる。ろ過してＣａ　Ｃ２０ ｍの白色固体を除去した後、橙色ろ液を１．５ｇのＢａＣｌ２−２Ｈ２０’処理 すると、Ｂａ　［Ｗ２Ｏ２（μ２０２）ｔ　（ＢＴＩＤＡ）］が得られる。

得られた橙色溶液を、減圧下で２５ｍ１に濃縮して過剰の塩を沈澱させる。ろ過 して塩を除去した後、橙色ろ液を５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１５カラムに載せる。

水で溶離した橙色の溶離液を、Ｎ　ａ、　Ｓ　０４で処理して、バリウム錯体を ナトリウム錯体に変える。不溶性Ｂａ５Ｏａをろ過し橙色ろ液を少容量（１５ｍ ｌ）に減少させる。この濃縮された橙色ろ液をエタノールと混合して、去ｌＶど し亀唆を沈澱させる。ろ過して橙色沈澱物を同案獣　アセトンで洗浄し　空気中 で乾燥する。

叉施り」Ｊ Ｎａ２　（ＷＯ２−オキソ　−ビス　−ヒドロキソ　−マンニトール：　Ｎ　ａ ２Ｗ２０５　６　Ｈ＋ｉ　０　の調製この方法は、Ｌｌｏｐｉｓ　ｅｔ　ａｌ、 　Ｐｏ１ｙｈｅｄｒｏｎ　”ｒ：　２０６９−２０７４（１９８６）を変更した ものである。１０ｇのタングステン酸ナトリウムニ水和物（０，０３モル）と、 ２．７６ｇのトマンニトール（ｏ、０１５モル）を、脱イオン水２５ｍ１に攪拌 しながら溶解した。次いで濃縮塩酸（２，５３ｍＬ０．０３モル）を滴下した（ ｐＨが６以下にならないようにする）。酸を加えると白黄色の沈澱物が生成した 。この溶液を加熱し沈澱物が溶解し、透明の均質溶液になるまで攪拌した。次い でアセトン（１５０ｍｌ）を加えると透明の油状物が分離した。溶液をデカント し、残った油状物に新たなアセトンを加えると油状物は固化し始めた。

デカント後、新たなアセトンを３回目に加えると、元の油状物はついて流動しな い白いペーストに変化ｔ、　′ｐ４　このペーストに無水エタノール（１５０ｍ ｌ）を加え、この混合物を沸騰するまで加熱した。加熱中、このペーストを粉砕 して自由に流動する微粉状固体にした。この固体を同集して、無水エタノールで 洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、衣鳳皇化冷句が得られた。収量１０．２ｇ（ ９９％）。ＦＡＢ十質十分量分光分析つの親イオン、すなわち、６７２．９にお いて（Ｍ＋Ｈ）＋（δ↑算値は６７２．、８）および６９４．９において（Ｍ＋ Ｎａ）＋　（計算値は６９４．８）を示した。

」劃−１−４ 前月９１し汗旬を、ピリジン中のＷ３　（μ３Ｓ）（μ２　５）３（Ｈ２Ｏ）ｅ ｃ　ｉ、（中間体例１）とＷ　（ＣＯ）、との混合物を還流することにより調製 し５た。５０ｍｇノＷ３（１１７３−３）　（／’ａ−３）３（Ｎ２０）ｅｃ　 １．を、Ｎ２飽和ピリジンに溶解して暗緑色の溶液となし、次いで２０ｍｇのＷ 　（ＣＯ）　ｓ　を加えた。得られた緑色の懸濁液をＮ２下で１時間還流した。

還流中、Ｗ（Ｃｏ）ｓが緑色溶液に溶解１〜　その結果、褐色の懸濁液となった 。この褐色の懸濁液に２へ・３ｍｌのエーテルを混合すると、さらに生成物が沈 澱した。帯緑黄色の固体をろ過して同案し−エーテルで洗浄し　空気中で乾燥し た。収量８０−　質量分光データは、ＷａＳａ　（１）Ｖ）ｎ＋Ｈの質量に対応 する１１８０で１つの親イオンを示した。１０９９．　１０２３゜９４４および ８６５における他のフラグメントイオンも、それぞれＷａＳａ　（１）ｙ）ａ＋ ２Ｈ，Ｗａｓｊ　（１）Ｙ）　２＋２Ｈ，ＷａＳａ　Ｃｐ’Ｊ＞＋ＨおよびＷ、 Ｓ、＋Ｈの質量に対応することが認められた。

実施り」ｊ Ｗｔｑ２　、Ｌり二ｐ］ユ犯」巳し７．（ｅｊ’！’）！リーヒドリトホレート □体：　（ＨＢ　（ＰＺ　、２Ｗ２０□工Ｅｘ二ｑＪｌＮａ３　［ＷＯ２（Ｃ２ ０＊）２］　３Ｈ２０で表される塩（Ｉｇ、２ミリモル；　Ｊ、　Ｃ，Ｓ、　Ｄ ａｌｔｏｎ　（１９８０）　１１０１−１１０４の方法にしたがって調製）を、 Ｎａ、　［ＨＢ　（ＰＺ）　ｓ］　（０，９６ｇ、４ミリモル、ＰＺ＝ピラゾー ル、　ＪＡＣ３印：　３１７０．３９０４．６２８８　（１９６７）の方法にし たがって調製）を含有する蒸留水５０ｍ１に加える。得られた溶液を約８０℃に ０．５時間加熱し　ピラゾリルボレート配位子の配位を終了させる。カラムクロ マトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１５）を用いて精製すると、五凰丘北 鉤が単離される。

実施男」Ｊ Ｌ工影ｉＷ、、Ｏ，己ΣＬ工りｈエバ（匹Ｍ迂山Ｊ−リ１１Ｋ　＠　Ｓ　ｉＷ＋ 　＋　０３　ｅで表される塩（４ｇ、０．１２５ミリモル；　Ｉｎｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　１６；　２１１５　（１９７７）の方法にしたがって調製）を蒸留 水１００ｍ１に溶解する。Ｎ−）リメトキシシリルプロビルーＮ、　Ｎ、　Ｎ− トリメチルアンモニウムクロリド（５０％Ｍ　ｅ　ＯＨ溶液５１ｍ１；約１０ミ リモル）を激しく攪拌しながら加える。ＩＮのＨＣＩを用いて溶液のｐＨを１に 調整する。ろ過して白色固体を除去し、結晶化すると、衣凰ｐ化會惣が単離され る。

叉胤舛↓Ｉ ＣＨＣＨＮＰＷＯ １，００ｇ　（３，４６ｘｌ叶４モル）の１２−リンタングステン酸（Ｉ３　Ｐ 　Ｉ１２０ａｍ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｍａｔｔｂｅｙ）を最小量の脱イオン水に 溶解し　また０、３６４ｇ　（１，１３Ｘ１０−３モル）のテトラブチルアンモ ニウムプロミド（［ＣＨ３（ＣＨ２）　３］　、ＮＢｒ、　Ａｌｄｒｉｃｈ）を 脱イオン水１０ｍ１に溶解した。これら２つの溶液を混合し、２５℃で１時間放 置した。その間へ　白色の沈澱物が生成した。この固体を単離し　最小量の熱Ｃ Ｈ，ＣＮから再結晶した。ろ過して、約８００■の白色固体を同案した。

実施貝ユ彰 」１≦’、ＨＣＨａＮ　ＳｉＷ　Ｏ ｌ、ＯＯｇ　（３，４６Ｘ１０−’モル）の１２−タングステン珪酸（Ｈ３Ｓ　 ｉ　Ｗ、　２（Ｌ＠、　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ　５ｅｒｖｉ ｃｅｓ）を最小量の脱イオン水に溶解し、また０、４７６ｇ　（１，４７Ｘ１（ １３モル）のテトラブチルアンモニウムプロミド（［ＣＩ３　（ＣＩ２　）ａ　 ］、　Ｎ　Ｂ　ｒ　、　Ａｌｄｒｉｃｈ）を脱イオン水１０ｍ１に溶解した。こ れら２つの溶液を混合し、２５℃で１時間放置した。その間に、白色の沈澱物が 生成した。この固体を単離し、最小量の熱ＣＨ３ＣＮから再結晶した。ろ過して 、白色固体を同案した。

実施碧ユｊ ＣＨＣＨＮＣＨ３ＰＷ、Ｏ□の調１ １．００ｇ　（３，４７ｘｌＣ１’ｔ−ル）の１２−’Ｊンタングスｙン酸（Ｈ ，ＦＷ、２０４．、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＰＡａｔｔｈｅｙ）を最小量の脱イオン 水に溶解し　また０、３４８ｇ　（１，１３Ｘ１０−３モル）のドデシルトリメ チルアンモニウムプロミド（ＣＨ３（ＣＨ２）ＩＩ　Ｎ（ＣＨ３）５Ｂ　ｒ、　 Ａｌｄｒｉｃｈ）を脱イオン水１０ｍ１に溶解した。これら２つの溶液を混合し 、２兜で１時間放置した。その間に、白色の沈澱物が生成した。この固体を単離 し、最小量の熱ＣＨ３ＣＮから再結晶し、ろ過して同案した。

収量約２００喝 実施ガ１説 ＣＨＣＨＮＣＨ］工影匣も、ｑ。

１、ＯＯｇ　（３，４７Ｘ１０−４モル）の１２−タングステン珪酸（Ｉ３　Ｓ 　ｉ　Ｗ＋　２０ｎｅ　、　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ　５ｅｒ ｖｉｃｅｓ）を最小量の脱イオン水に溶解し、また０、４５３ｇ　（１，４７Ｘ ＩＯ−”モル）のドデシルトリメチルアンモニウムプロミド（ＣＨｓ　（ＣＨ２ ）ｚＮ（ＣＩ３）　ｓ　Ｂ　ｒ　、　Ａｌｄｒｉｃｈ）を脱イオン水１０ｍ１に 溶解した。これら２つの溶液を混合Ｌ−２５℃で１時間放置した。その間へ　黄 白色の沈澱物が生成した。この固体を単離し、最小量の熱ＣＨ，ＣＮがら再結晶 し、ろ過して同案した。収量約２００１叉施■ス」 ｃ、−、ｐｗ２ｏ□の調製 １、ＯＯｇ　（３，４７ｘｌＯ”モル）の１２−リンタングステン酸（Ｈｚ　Ｐ 　Ｗ＋　２０　ｍｓ　、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＦＡａｔｔｈｅｙ）を最小量の脱イ オン水に溶解し　また０、３４１ｇ　（１，１３ｘｌＯ−ｉモル）のドデシルピ リジニウムクロリド（Ｃ，、ｐ　ｙ　Ｃｌ　、　Ａｌｄｒｉｃｈ）を脱イオン水 １０ｍ１に溶解した。これら２つの溶液を混合し　２５℃で１時間放置した。そ の間に、白色の沈澱物が生成した。この固体を単離し、最小量の熱ＣＨ，ＣＮか ら再結晶し、ろ過して同案した。収量約２００１叉施■スλ ＣＩ　−４５ｉ　Ｉ１２０ａ＠の調製 １、ＯＯｇ　（３，４７Ｘ１０−’モル）の１２−タングステン珪酸（Ｈ３Ｓ　 ｉ　Ｗ、　２０ｎｓ、　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ　５ｅｒｖｉ ｃｅｓ）を最小量の脱イオン水に溶解し、０．４４３ｇ　（１，４７Ｘ１０−’ モル）のドデシルピリジニウムクロリド（ＣＩ２　１）　Ｙ　Ｃｌ、　Ａｌｄｒ ｉｃｈ）を、脱イオン水１０ｍ１に溶解した。これら２つの溶液を混合し、２５ ℃で１時間放置した。その間に、黄白色の沈澱物が生成した。この固体を単離し 、最小量の熱ＣＨ３ＣＮから再結晶し、ろ過して同案した。収量約８００毛 χ１ｔ１しジ 工ｑ旦、　（、Ｃ）ち−Ｙ」下」ｑ且りユＪ−−ジ忙１１ｑすｐｌｌｌ、００ｇ 　（３，４７Ｘ１０−’モル）の１２−リンタングステン酸（Ｈ３Ｐ　Ｗ＋　２ ０　ｍｓ　、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｍａｔｔｂｅｙ）を最小量の脱イオン水に溶解 し、また０、６３２ｇ　（１，１３Ｘ１０−３モル）のセチルトリメチルアンモ ニウムプロミド（ＣＩ３　（ＣＩ２）１５　Ｎ　（ＣＩ３）３　Ｂ　ｒ　、　Ａ ｌｄｒｉｃｈ）を脱イオン水１０ｍ１に溶解した。これら２つの溶液を混合し、 ２５℃で１時間放置し八　その間に、白色の沈澱物が生成した。この固体を単離 し、最小量の熱ＣＨ，ＣＮから再結晶し、ろ過して同案した。

収量約６００曝 貼−季 工ｑ旦Ｌｋｑ用？）、　」ＮバーＣＨ，上テトｉしい５２０１の貴玉１、００　 ｇ　（３，４７Ｘ　１０−’モル）　ノ１２−９：ｙ！ステ：ｙ珪酸（Ｈ３Ｓ　 ｉ　Ｗ、　２０　ｔ　ｓ　、　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ　５ｅ ｒｖｉｃｅｓ）を最小量の脱イオン水に溶解し　また０、８４２ｇ　（２，３ｔ ｘｌｏ−ｉモル）のセチルトリメチルアンモニウムプロミド（ＣＨ３（ＣＨ２） 　＋５Ｎ（ＣＩ３）　３Ｂ　ｒ　、　Ａｌｄｒｉｃｈ）を脱イオン水１０ｍ１に 溶解した。これら２つの溶液を混合ｔ、、２５℃で１時間放置した。その間に、 黄白色の沈澱物が生成した。この固体を単離し、最小量の熱ＣＨ，ＣＮから再結 晶狐　ろ過して同案した。収量約８００１叉施■１Ｊ （ＣＩｅ−３Ｆ　Ｗ＋　０４ｓの調製 １、ＯＯｇ　（３，４７ｘｌＯ”モル）の１２−リンタングステン酸（Ｈ，ＰＷ １２０．ｅ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＦＡａｔｔｈｅいを最小量の脱イオン水に溶解 し、また０、６９８ｇ　（１，７３ｘｌＯ−ｔモル）の１−ヘキサデシルピリジ ニウムクロリド（Ｃ，ａ−ｐｙＣｌ、　Ａｌｄｒｉｃｈ）を脱イオン水１０ｍ１ に溶解した。これら２つの溶液を混合し　２５℃で１時間放置した。その間に、 白色の沈澱物が生成した。この固体を単離し　最小量の熱ＣＨ，ＣＮから再結晶 し、ろ過して同案した。収量約６００項も 実施遭ｊ」 −Ｌが≧土二■Ｌロー、Ｓ　ｉＷ、　２ｐ旦ｐ１１１．００ｇ　（３，４７ｘｌ 　Ｏ−’モル）の１２−タングステン珪酸（Ｈ３Ｓ　ｉ　Ｗ、　２０ａ　＠、　 Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｏｏｐｙ　５ｅｒｖｉｃｅｓ）を最小量の脱イ オン水ニＷｊ解’ｌ、、マｆ、＝０．９２９　ｇ　（２，３１ｘ　１０−３モル ）　ノ１−ヘキサデシルピリジニウムクロリド（Ｃ，、−ｐ　ｙ　Ｃ１、Ａｌｄ ｒｉｃｈ）を脱イオン水１０ｍ１に溶解した。これら２つの溶液を混合１．．２ ５℃で１時間放置した。その間番ミ　黄白色の沈澱物が生成した。この固体を単 離し、最小量の熱ＣＨ，ＣＮから再結晶し、ろ過して同案した。収量的７００１ 大施町２７ 旦ニー５ｏＭ夙−ａＱ工（磁−的にカップリングした６　二　量　の践驚 ３．１当量のキレート化配位子、１．１−ビス（Ｎ−メチルイミダゾール−２− イル）エタノール（１）を、アセテート−オキ７　Ｆ　ｅｓ　Ｄｘｒ）　−４ａ 体［ＦｅａＯ（ＯＡｃ）ｓ　（ｐＹ）ｅｌ　Ｃｌ０ａ　（２）　と反応させ、　 ６核Ｆｅ（ＩＩＩ）錯体の褐色溶液を得る。２０分後、この溶液を真空下で濃縮 し、褐色油状物を得る。この褐色油状物にＣＨ２Ｃｌ２を加えて得た褐色溶液を 、開口フラスコ中で常温で保存する。溶剤を徐々に蒸発させると、青■葛北冷１ （３）のブロック状赤色結晶カー　Ｘ線結晶法による特性決定に適した８当量の ＣＨ２Ｃｌ２を含有するＣ　Ｈ２Ｃｌ　２溶媒和化合物として得られる。さらに 乾燥すると、　（３）がモノメチレンクロリド溶媒和化合物として４０％の収率 で得られる。

叉旌ガ１−β これらの錯体は、２つの異なる手順で合成できる。まず、等モル量のＬｎ　（ｈ 　ｆ　ａ　ｃ）　、−Ｈ，ＯおよびＣｕ５ＡＬｔｎをＣＨＣｌ３中で混合する。

異なる２種類の結晶、すなわち、Ｌｎ（ｈｆａｃ）ｚＣｕＳａｔｎ付加物に対応 する緑色結晶、および式Ｌｎ（ｈｆａｃ）３ＣｕＳａ　ｔｎＯＨ（Ｃｕ５ａｔｎ ＯＨ＝　［Ｎ−（３−アミノプロピル）−サリヂルアルドイミナートコヒドロキ シ鋼（ＩＩ）　）で表される少量の淡青色結晶が得られる。

これらの誘導体は、銅（ＩＩ）配位シッフ塩基リガンドの部分加水分解生成物で ある。

もう１つの合成は、Ｃｕ５ａｔｎＯＨリガンドの調製から始める。

２０ミリモル（ｒ）Ｃｕ　（ＣＨ３ＣＯＯ）　２・Ｈ２Ｏの試料を、５０％エタ ノール水溶液１００ｍ１に溶解する。次いで２０ミリモルのサリチルアルデヒド と２．５ミリモルのＮａＯＨを加え、攪拌しながら加熱する。５分後、２０ミリ モルの１．３−ジアミノプロパンを加え、溶液を５０ｍ１に減らす。冷却した後 、暗緑色の沈澱物を同案する。このものの分析は、Ｃｕ５ａｔｎＯＨであること をよく示す。

純りｏｏホルム中のＬｎ　（ｈｆａｃ）３とＣｕ５ａｔｎＯＨとの等モル溶液か らは、淡青色結晶だけが得られ、このものの分析は、Ｌｎ　（ｈｆａｃ）３Ｃｕ ＳａｔｎＯＨであることをよく示す。

実施例２９ 診断用組成物 化会資至り新里皿國隻Ｕ形疼 有機溶剤に可溶な化合物、例えば［［ＣＨ，（ＣＨ２）　３］　、Ｎｌ　３ｐｗ 、２ｏ、、、　［［ＣＨ３（ＣＨ２）　３］　ｎＮ］　ａ　Ｓ　ｉＷ＋２０４ｓ 、　［ＣＨ３（ＣＨ２）　Ｉ＋Ｎ　（ＣＨｉ）　ｔ］　ｉＰＷ＋２０ａｍ、　［ ＣＨ３（ＣＨ２）　＋＋Ｎ　（ＣＨ３）　３］　ａ　Ｓ　ｔ　Ｗ１８Ｏ４９、［ （Ｃ＋２−ｐｙ］　、ｐｗ、２ｏ、。、　［（Ｃ１□−り　’Ｉ　）　］　ａ　 Ｓ　Ｉ　Ｗ１２０４＠、　［ＣＨ３（ＣＨ２）　＋ｓＮ　（ＣＨ３）　３］　ｓ ＦＷ、２０．、、　［ＣＨ３（ＣＨ２）　＋ｓＮ　（ＣＨａ）　ａ］　ａｓ　ｉ Ｗ＋２ｏｎ。、［（Ｃ＋ｅ　Ｅｌ）’／　コ　３　Ｐ　Ｗ　＋　２０４・・　［ （Ｃ＋ｓ　ｉ）　Ｙ）　］ａＳ　ｉＷ＋　２０ｎｓおよび前述の実施例に記載し た他の化合物ζ戴乳濁液にして食用油を用いた経口診断用ＣＭを調製することが できる。これらの油と他の重要な乳化剤の一覧を以下に示す。

セトマクローガル乳化ワックス：セトステアリルアルコールとセトマクローガル とを含有する非イオン性乳化剤：無毒性と思われる１５％ワックスを用いて注入 可能な生成物となる；多価金属の塩および含窒素化合物をベースにした薬剤とと もに用いることが望ましい。参考文献：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒｍａｏｏ ｌ、　、　６：　８１６（１９５４）。

セチルアルコール’　ＣＨ３（ＣＨ２）＋、ＣＨ２０Ｈ：　２−５％濃度で乳化 剤として用いる３通常座薬に用いる。

コレステロール：　Ｃ２ｖＨ＝ｓＯ；乳化剤として使用できる；アテローム硬化 症および組方においては、コレステロールが悪影響を及ぼすという報告がある。

参考文献　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ　Ｓｃｉ、　、　７１（３）３７０（１９８２）　 ；Ｊ、円囲ｉ　Ｓｃｉ、　、　７１（２）１８２（１％の。

コーンオイル°　４４％オレイン酸；　３９％リノール酸ニア％パルミチン酸； 　３％ステアリン酸および他の成分からなる；乳Ｓ液状態で経口栄養補助剤６７ ％として用いる：経口摂取での無毒性が報告された。

綿実油　３９％リノール酸、３３％オレイン酸；　１９％バルミチン醗；　２％ ステアリン酸および他の成分からなる；　ｌＯ〜１５％Ｗ／Ｖ濃度でＩＶ乳化剤 として用いる；　Ｉｖ使用による幾つかの副作用の報告がある。参考文献：　Ｊ 、　Ａｍ、　Ｍｅｄ　Ａｓ５ｏｃ、、　１６６．１０４２（１９５８）。

ジェタノールアミン：　（ＨＯＣＨ２ＣＨａ）２ＮＨ；経口摂取でのＬＤｓｓ＝ ｉ、５　ｇ／檀、コントラスト媒体として用いるヨウ素化有機酸を可溶化するた め塩形成を経て用いることが報告された。

グリセロールモノステアレート：Ｃ２・Ｈ４゜０□、無壽および可食：乳化補助 剤として用いる：第四級塩とともに有用。参考文献：ＡｍＰｒｏｆ、　Ｐｈａｒ ｍａｃｙ、　１６．８７４（１９５０）；　Ａｍ、　Ｊ、　Ｈｏ５ｐ、　Ｐｈａ ｒｍ、、　２４．１４３（１９６７）。

ごま油　４５％オレイン酸；　４０％リノール酸；　９％バルミチン酸、４％ス テアリン酸、および他の成分からなる；急性経口ＬＤ、。

＝＞　１５　ｇ／Ｓｓ　参考文献：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ　Ｓｃｉ、、　７１（５ ）　４９５（１９８２）。

乳化安定剤　ベントナイト、カルシウムステアレート：カルナバワソクス、デキ ストリン、グリセロールモノステアレート、ヒドロキシロイルセルロース、ヒド ロキシロイルメチルセルロース：珪酸マグネシウムアルミニウム、鉱油、ラノリ ン油：ポラクリリンカリウム、プロピレングリコール、ポロザマー。

国際調査報告 ＋ｍｗＭ−ηｍ＋　ムＮ町ｄｌ１品１１Ａ　ＰｍＴ／Ｔ’ｌ’０７／ＩＹＩＡＯ ９国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ　９２００６９８ フロントページの続き Ａ　９１５５−４Ｈ １５１００Ｂ　９１５５−４Ｈ １５１０２９１５５−４Ｈ Ｏ，ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＵＳ （７２）発明者　チャック、シー　アレンアメリカ合衆国　カリフォルニア州、 シーニー−９４３０３パロ　アルド　チャールストン　コート　７１５ （７２）発明者　ドロージェ、マイケルアメリカ合衆国、カリフォルニア州　シ ーニー−９４５５０リバーモア　ベンス　ウェイ９７７ （７２）発明者　ダグスタッド、ハラルドノールウェー　オス口　５　エヌーｏ ５７６トレ　ロング　ベイ　６ Ｉ （７２）発明者　フェルマン、シェアー　ディーアメリカ合衆国　カリフォルニ ア州　シーニー−９４５５０リバーモア　レキシントンウェイ　１４７４ （７２）発明者　キム、スークーフイ アメリカ合衆国　カリフォルニア州　シーニー−９４０４０マウンテン　ビュー 　ファイエツト　ドライブ　エヌオー、１０６（７２）発明者　クレーフェネス 、ジョーノールウェー　オス口　２　エソ−０２フ６スコーイエン　テラッセ　 １５ （７２）発明者　ロックレージ、　スコツト　エムアメリカ合衆国　カリフォル ニア州　シーニー−９５０３２ロス　ゲートス　ビーエルヴイディー、３４９ （７２）発明者　ロングフェト、ベル ノールウェー　へルヴイック　エフ−１４５フホブデンス　ベイ　１１ （７２）発明者　シーガル、ブレンド アメリカ合衆国、　カリフォルニア州　シーニー−９４０８７サニーベール　バ ンブードライブ　７３９ （７２）発明者　ワトソン、アラン　ディーアメリカ合衆国、　カリフォルニア 州　シーニー−９５００８キャンベル　リンカンアベニュー　２６２エー

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 （ＭｎＢｕＡｖ）ｘＬｗ（Ｉ） （式中、ＭｎＢｕＡｖは多核本体であ；各Ｍは同一でも異なってもよく、少なく とも１個のＢ原子と共有結合したコントラスト増強金属であり、この場合、ｕは ゼロでなく；各Ｂは同一でも異なってもよく、少なくとも２個の金属原子Ｍおよ び所望によりさらなる原子と共有結合した非金属の架橋原子であり；各Ａは同一 でも異なってもよく、金属原子Ｍと共有結合した非金属の非架橋原子であり；各 Ｌは同一でも異なってもよく、少なくとも１個の金属原子Ｍと配位結合した配位 子であり；ｎは２以上の正の整数であり、ｎが２である場合は、少なくとも１個 の金属原子Ｍはタングステンまたはランタノイドであり；ｕはゼロまたは正の整 数であり、ｎが少なくとも５でない場合、または少なくとも１個のＭがランタノ イドでない場合は、ｕは少なくとも２であり；ｘは正の整数であり；ｖおよびｗ は独立して、０または正の整数であり；ただし、ｎが２または３であり、かつど のＭもランタノイドでない場合は、少なくとも１個のＢは酸素またはイオウ以外 のものであるか、またはＷは正の整数であり、かつ少なくとも１個のＬはＥＤＴ Ａ以外の多座配位子であるかの何れかである）で表される生理的に容認される多 核錯体、またはその生理的に容認される塩を、少なくとも１種の製剤用担体また は賦形剤と一緒に含む、診断造影用コントラスト媒体。
2. ２．ｎが３以上の正の整数である、請求項１に記載の媒体。
3. ３．ｎが２または３の正の整数であり、しがＰＤＴＡ、ＥＤＴ、ＴＴＨＡ、ジエ ン、ＥＧＴＡ、ＩＤＡおよびＨＢ（ＰＺ）３から選ばれたものである、請求項１ または２に記載の媒体。
4. ４．ｎが４の正の整数である、請求項１〜３の何れかに記載の媒体。
5. ５．ｎが６〜１００の正の整数である、請求項１に記載の媒体。
6. ６．ｎが４、６、９〜１２または１５〜１８の正の整数である、請求項１〜５の 何れかに記載の媒体。
7. ７．ｎが４、６、１１、１２または１８の整数である、請求項１〜６の何れかに 記載の媒体。
8. ８．ｎが２または３であるとき、少なくとも１個のＢが酸素またはイオウ以外の ものである、請求項１〜６の何れかに記載の媒体。
9. ９．式Ｉにおいて、少なくとも１個のＭがＷ、Ｍｏ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｔｃ、Ｖ、Ｎ ｂ、Ｔａ、Ｒｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、ＭｎまたはＦｅである、請求項１〜８の何れかに 記載の媒体。
10. １０．少なくとも１個のＢがＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮおよびＰ から選ばれたものである、請求項１〜９の何れかに記載の媒体。
11. １１．ｎが３０までの正の整数であり、ｕが２から３０の整数である、請求項１ 〜１０の何れかに記載の媒体。
12. １２．前記錯体が１２〜２００の酸素または酸素含有架橋基を含むポリオキシド である、請求項１〜１０の何れかに記載の媒体。
13. １３．ｗが少なくとも１であり、少なくとも１個のしが所望により置換されたポ リアミン、ポリアルコール、ポリエーテルまたはポリ酸である、請求項１〜１２ の何れかに記載の媒体。
14. １４．少なくとも１個のしが直鎖状、分岐状または環状のポリアミノーポリカル ボン酸である、請求項１３に記載の媒体。
15. １５．Ｌが一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は同一でも異なってもよく、Ｒ２、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基 、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル基またはアミノ−Ｃ１−４アルキル基であるか 、両方のＲ１は一緒になって、基ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２を示し、ここ にＲ３はＲ２基であるか、あるいは所望により水酸基、カルボキシル基、アリー ル基またはアミノ基で置換されたＣ１−４アルキル基であり、各Ｒ２は独立して 、水素原子、または所望によりアミド化またはエステル化されたカルボキシ−Ｃ １−４アルキル基であり、その何れかのアミン窒素は水素原子および所望により ヒドロキシル化されたＣ１−４アルキル基から選ばれた基で置換されている）で 表される、請求項１４に記載の媒体。
16. １６． Ｌが下記のもの 【配列があります】 および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素原子またはカルボキシメチル基であり、Ｒ３はヒドロキシア ルキル基またはＮ−カルボキシメチル化アミノアルキル基である）から選ばれた ものである、請求項１０に記載の媒体。
17. １７．ｗが少なくとも１であり、少なくとも１個のＬが所望により置換されたピ ラゾールである、請求項１〜１２の何れかに記載の媒体。
18. １８．少なくとも１個のしがトリスピラゾリルボレートである、請求項１７に記 載の媒体。
19. １９．少なくとも１個のしがポリキレート化剤である、請求項１〜１８の何れか に記載の媒体。
20. ２０．ｎが３〜６の整数であり、ｕが４〜８の整数であり、少なくとも１個のＭ がＷおよびＭｏから選ばれたものであり、少なくとも１個のＢがＯ、Ｓ、Ｓｅお よびＴｅから選ばれたものである、請求項１〜１９の何れかに記載の媒体。
21. ２１．多核本体が下記式 Ｗ３（μ３Ｓ）（μ２Ｓ）３ Ｍ３（μ３Ｂ）（μ２Ｂ）３ Ｍ４（μ３Ｂ）４または Ｍ６（μ３Ｂ）■ （式中、各Ｍは独立して、ＭｏまたはＷであり、各Ｂは独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ またはＴｅ、またはプロトンまたは有機基と共有結合した窒素原子またはリン原 子であり、ただし、Ｍ３（μ３Ｂ）（μ２Ｂ）３の場合は、少なくとも１個のＢ が酸素またはイオウ以外のものである）で表される単位を含む、請求項１〜１６ の何れかに記載の媒体。
22. ２２．Ｗ４Ｓ４、Ｗ１２Ｏ４０およびＷ１８Ｏ６２のキレート錯体から選ばれた コントラスト剤を含む、請求項１〜２１の何れかに記載の媒体。
23. ２３．Ｗ３Ｓ４のＥＤＴＡ、ＴＴＨＡ、ＤＴＰＡ、ＩＤＡおよびＥＧＴＡキレー ト錯体から選ばれたコントラスト剤を含む、請求項２２に記載の媒体。
24. ２４．式ＷａＳｂＯｃ（式中、ａは３であり、ｂは１、２、３または４であり、 ｃは０、１、２または３であり、ｂ＋ｃは４である）で表される多核本体を含む 、請求項１〜２３の何れかに記載の媒体。
25. ２５．式ＷａＳｂＯｃ（式中、ａは４であり、ｂは１、２、３または４であり、 ｃは０、１、２または３であり、ｂ＋ｃは４である）で表される多核本体を含む 、請求項１〜２３の何れかに記載の媒体。
26. ２６．請求項１〜２５の何れかに記載の多核錯体を、診断造影用コントラスト媒 体の製造に使用すること。
27. ２７．請求項１〜２５の何れかに記載の多核錯体を、ＭＲＩ用コントラスト媒体 の製造に使用すること。
28. ２８．ヒトまたは動物の身体に、請求項１〜２１の何れかに記載のコントラスト 媒体を投与し、該媒体が分布した該身体の少なくとも一部分の像を生じさせるこ とからなる、ヒトまたは動物の身体の像の生成方法。
29. ２９．ＴＴＨＡ−ＢＤＨＡ；Ｎ′，Ｎ′′−ジ［ピス（ヒドロキシエチル）アミ ノエチル］Ｎ，Ｎ，Ｎ′′Ｎ　′′′−テトテトラ酢酸−トリエチレンテトラア ミンＮ，Ｎ′−ジ［ピス（カルボキシメチル）アミノエチル］Ｎ′′−ヒドロキ シエチル−ＴＡＣＮ；トリス［（ジカルボキシメチル）アミノエチル］−ＴＡＣ Ｎ；Ｎ，Ｎ′′−ピス（カルボキシメチル）トリエチレンテトラアミン；Ｎ，Ｎ ，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ（カルボキシメチル）−Ｎ′，Ｎ′′−ピス（ヒド ロキシエチル）トリエチレンテトラアミンから選ばれた化合物およびその塩およ びキレート錯体。
30. ３０．式（Ｍ２Ｂ１Ａｖ）ｘＬｗ（Ｍ、Ｂ、Ａ、Ｌ、ｖおよびｘは請求項１で定 義したとおりであり、ｗは１以上の整数であり、Ｌは炭化水素である）で表され る、治療または診断用媒体の使用。