JPH06506220A - N↑6−(ヒドラジノイミノメチル)リジン及び生体における一酸化窒素形成の阻止法 - Google Patents
N↑6−(ヒドラジノイミノメチル)リジン及び生体における一酸化窒素形成の阻止法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
N6−(ヒドラジノイミノメチル)リジン及び生体における一酸化窒素形成の阻
止法
本発明はナショナル・インスティテユート・オフ・ヘルス交付番号DK3711
6の下に少なくとも一部政府支援によりなされた。政府は本発明に確かな権利を
有する。
技術分野
本発明は生物学的−酸化窒素形成の新しいインヒビター等に向けられる。
発明の背景
数十年間、ニトログリセリンが心血管疾患の処置において血管拡張剤としてヒト
に投与されて来た。最近、このように投与されたニトログリセリンが、体内で、
薬理学的に活性な代謝物である一酸化窒素に変換することが判った。さらにより
最近になって、−酸化窒素は、内皮誘導弛緩因子類(EDRFs)の重要な成分
である正常代謝物としてアルギニンから触媒的に形成されることを示した。ED
RFsは血流及び血管抵抗の調整に関係しているとして、最近徹底的に研究され
ている。血管内皮に加えてマクロファージ類も細胞傷害及び/又は細胞増殖抑制
作用の成分である一酸化窒素を生体中で生産することを示した(イエンガー、ア
ール、等、プロン−ディンゲス・オフ・ナショナル・アカデミ−・オフ・サイエ
ンシズ、ニーニスエイ、84巻、6369−6373頁、9/87)。
さらに最近、アルギニンから一酸化窒素を形成する酵素、即ち一酸化窒素合成酵
素が二つの異なるイソ型、即ち構成イソ型及び誘導性イソ型で生じることが確立
された。構成イソ型は正常内皮細胞類、ニューロン類及び幾らかの他の組織類に
存在する。内皮細胞類における構成イソ型による一酸化窒素の形成は、正常な血
圧調節で役割を演じると考えられる。誘導性イソ型の一酸化窒素合成酵素は活性
化マクロファージ類から分離され、内皮細胞類又は血管平滑筋細胞類での種々の
サイトカイン類又はサイトカイン類の組合せにより誘導される。敗血症又はサイ
トカイン誘導ショックにおいて、観察された生命脅迫低血圧症は誘導性イソ型の
一酸化窒素合成酵素による一酸化窒素の過剰生産を主として、又は全て負うと考
えられる。確実な特異組織(複数もあり)はまだ知られていないが内皮及び血管
平滑筋を含むよってある。
上述の生理的重要性から、体内での一酸化窒素生成を阻止する化合物についての
研究がなされて来た。この効果を得るための使用が発見された最初の化合物はN
6−メチル−L−アルギニン(本明細書ではNMMAと称する)である(パーマ
−、アール・エム・ンエイ等、ネイチャー(ロンドン)、333.664−66
6頁、1988 +バーマー、アール・エム・ンエイ等、バイオケミカル・アン
ド・パイオフイノカル・リサーチ・コミュニケイションズ 153.1251−
1256頁、1988)。モルモット及びウサギへのNMMAの投与は血圧を上
昇させることを示した(アイサカ、ケイ 等、バイオケミカル・アンド・バイオ
フィジカル・リサーチ・コミュニケインヨンズ 160.2号、881−886
頁、4/28/89:リース、ディー・ディー等、プロン−ディンゲス・オフ・
ナショナル・アカデミイ・オフ・サイエンス・ニーニスエイ 86巻、3375
−3378.5/89)。この効果を得るための使用が発見された第二の化合物
はN’−二トローL−アルギニン(本明細書ではNNAと称する)である。本化
合物は、そのより可溶性のメチルエステルとしてしばしば用いられ、−酸化窒素
合成酵素の構成型の良好なインヒビターであるが誘導性のイソ型のインヒビター
としてNMMAよりも効力が低い(ニス・ニス・グロス等、バイオケミカル・ア
ンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケインヨンズ170.96−10
3頁(1990))。さらに別のインヒビターはN6−アミノ−し−アルギニン
(NAAと称する)である。本化合物及びそのインヒビターとしての用途はグリ
フイス、米国特許出願番号、07/406.897に記載される。NAAは構成
及び誘導性イソ型の一酸化窒素合成酵素の優れたインヒビターであり、イヌでの
内毒素ショック及びサイトカイン誘導ショックで観察される重症低血圧を完全に
変えることを示した。しかしながらNAAは、これらの条件の低血圧を十分に調
節するのに必要な時間にわたって投与したとき、幾らか毒性を示す。
本発明の要約
広い局面では、本発明は構成イソ型の一酸化窒素合成酵素以上に誘導性イソ型の
一酸化窒素合成酵素を優先的に阻止する試薬を、−酸化窒素合成阻止量、患者に
投与することにより、かかる阻止の必要な磨者での一酸化窒素合成を阻止するこ
とに向けられる。
ここでは、生理的に活性なN6−(ヒドラジノイミノメチル)リジン及びその製
薬上許容しうる酸付加塩が体内での一酸化窒素合成のすぐれたインヒビターを構
成し、構成イソ型の一酸化窒素合成酵素以上に誘導性イソ型の一酸化窒素合成酵
素を阻止することにおいてNMMAXNNA及びNAAよりも選択的であり、そ
してNNA及びその酸付加塩よりも実質的に低毒性であることを発見した。用語
、N6− (ヒドラジノイミノメチル)リジンは遊離塩基形でのN6−(ヒドラ
ジノイミノメチル)リジンを意味する。用語、生理的に活性なN’−(ヒドラジ
ノイミノメチル)リジンはそのL−鏡像体を含んでいるN6−(ヒドラジノイミ
ノメチル)リジンを意味する:言いかえればL−鏡像体部分は生理的に活性であ
る。
好ましくは生理的に活性なN6−(ヒドラジノイミノメチル)リジンは50%か
ら100%のし一鏡像体と残りがD−鏡像体である形で、例えば50%L−鏡像
体及び50%D−鏡像体、ごく好ましくは100%L−鏡像体で構成される。用
語、製薬上許容しうる酸付加塩は、製薬の目的に許容されうるこれらの酸付加塩
を意味する。
以下に述べる用途については生理的に活性なN6−(ヒドラジノイミノメチル)
リジン及びその製薬上許容しつる酸付加塩からなる群から選ばれた試薬の99重
量%(無水基準で)以上を含んでいる組成物が好ましい。
本明細書て、阻止を必要とする患者における一酸化窒素合成を阻止する方法は、
生理的に活性なN6−(ヒドラジノイミノメチル)リジン及びその製薬上許容し
うる酸付加塩からなる群から選ばれた試薬の一酸化窒素合成阻止量を患者に投与
することを含む。この方法の適用において、該試薬は、誘導性イソ型の一酸化窒
素合成酵素により一酸化窒素の合成が増加したか増加する恐れのある患者に投与
され、又、構成イソ型の一酸化窒素合成酵素以上に誘導性イソ型の一酸化窒素合
成酵素を優先的に阻止する。
一酸化窒素の生合成、代謝又は生理的役割を明らかにするか調節するため、分離
された器管、無傷の細胞、細胞ホモジネート及び組織ホモジネートによる研究を
含むインビトロ研究でのアルギニンから一酸化窒素形成を阻止する本明細書での
方法は、薬理的に活性なN6−(ヒドラジノイミノメチル)リジン及びその製薬
上許容しうる酸付加塩を、該器管、細胞又はホモジネートを含む媒体に、−酸化
窒素形成を阻止するのに十分な濃度に加えることを含む。
用語、「患者」はアルギニンから一酸化窒素形成が起きるヒトを含む全ての動物
を意味するよう本明細書で用いられる。本明細書での患者への使用方法は、現在
の状態の治療での予防使用及び治療使用を意図する。
図面の簡単な説明
図1は、実施例■の結果を示すイヌの血圧トレーソングを示す。
図2は、インヒヒタ〜濃度の機能として亜硝酸塩の形成により測定して誘導性酵
素イソ型による一酸化窒素合成の阻止の程度を示し、そして実施例■の結果を描
く。
図3は、インヒヒター濃度の機能として構成酵素イソ型による一酸化窒素形成の
阻止の程度を示し、そして実施例■の結果を描く。
詳細な説明
既に述べたように、本明細書において発明組成物はN6−(ヒドラジノイミノメ
チル)−L−リジン又はその製薬上許容しうる酸付加塩を含む。
N6−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンは遊離塩基形で、構造式%式%
N6−(ヒドラジノイミノメチル)−D、L−リジンは遊離塩基形で、50%N
6− (ヒドラジノイミノメチル)−L−リジン及び構造式を有する50% N
6−(ヒドラジノイミノメチル)−D−リジンから成る。
製薬上許容しつる酸付加塩はより高いpKaにより窒素で最初に形成され、例え
ば塩酸、硫酸、酢酸、グルコン酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、
付加塩を含む。これらはこの分野でよく知られた方法により作られる。
N6−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンの酸付加塩は、以下の段階を含
む方法により容易に製造される。
(a)水性溶液中、N’−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンを形成する
穏やかなアルカリpHでL−リジンとS−メチルイソチオセミカルバジドを反応
させること、
(b)N’−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンの不溶性フラビアン酸塩
を形成させることにより未反応の出発物質からN6−(ヒドラジノイミノメチル
)−し−リジンを分離すること及び鎖環を単離すること、(C)水中、N6−(
ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンフラビアナートの懸濁液を強塩基イオン
交換樹脂(水酸化物形)と撹拌することによりフラビアナートを除去して遊離塩
基を形成させること及び樹脂を含んでいるフラビアナートを分離すること、
(d)得られるN6−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンの溶液に製薬上
許容しうる酸を加えてpH中性の酸付加塩を形成させること、(e)鎖環を水性
アルコールから結晶化させること、そして鎖環を回収すること。
D、L形はり、L−リジンで出発する場合を除き上述のように容易に造られる。
50%より大で100%より小の種々のパーセントの鏡像体のN6−(ヒドラジ
ノイミノメチル)リジンは、適当なパーセントでL−形とり、L−形を混合する
ことにより容易に製造される。
我々はより詳しく製造の各段階に目を向ける。
まず段階(a)に目を向ける。L−リジン及びり、L−リジン共に市販品から容
易に入手しうる。S−メチルイソチオセミカルバジドは、チオセミカルバジド(
市販品として入手しつる)とヨウ化メチルとを反応させることにより容易に製造
される。一般的方法は、トムクツキク、エイ、ニス 、ケミカル・アブストラク
ツ、72 : 90113Cに記載されている。段階(a)の適当な反応溶媒は
水である。
反応は、25℃ないし100℃で1ないし50時間に及ぶ時間で、8−10に及
ぶpHて容易に実施される。段階(a)の生成物はN’−(ヒドラジノイミノメ
チル)す/ン及び未反応のリジンの水性溶液である。
段階(b)において、pHを約7に減するまで無機酸を添加し、元のリジンの等
モル量、フラビアン酸を加えることにより、水に不溶で分離するN6−(ヒドラ
ジノイミノメチル)リジンフラビアナートを形成させて未反応のリジン及び無機
塩からN6−(ヒドラジノイミノメチル)リジンを分離する。分離された物質は
要すれば、メタノールと共に粉砕し、水から再結晶することにより容易に精製さ
れる。
段階(C)において、樹脂は、水酸化物をフラビアナートと交換し、フラビアナ
ートは樹脂に強固に結合する。水酸化物は、プロトン化N6−(ヒドラジノイミ
ノメチル)リジンからプロトンを除き水を形成しN6−(ヒドラジノイミノメチ
ル)リジンを遊離塩基形とする。樹脂の分離後、遊離塩基形でのN6−(ヒドラ
ジノイミノメチル)リジンの水溶液が残り、これは適当な緩衝化システムで、本
明細書での方法に用いることができる。
段階(d)において、酸付加塩を造るのに必要とされる製薬上許容しうる酸は、
pH7まで加える。酸付加塩を必要とする場合、段階(C)および(d)は、共
に、pHが9をこえない方法でそれらを加えることにより実施される。
段階(e)の実際的達成には、段階(d)の生成物は好ましくは、まず減圧で回
転蒸発により濃縮する。
段階(e)は、濃縮した、段階(d)の生成物に、エタノール又はメタノール−
エタノール混合物を混合することによって容易に実施され、これによりN6−(
ヒドラジノイミノメチル)リジンの酸塩が結晶し、濾過により容易に回収される
。
N6−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジン及びその酸付加塩も、L−ホモ
アルキニン(商業的に入手できる)から、ニトロ化によりN’−ニトロ−L−ホ
モアルギニンを形成し、この化合物をN6−(ヒドラジノイミノメチル)〜L−
リジンへ部分還元する段階によって製造できる。ニトロ化は(グリーンシュタイ
ン、ジエイ・ピー等、ケミストリイ・オフ・アミノ・アシッド 3巻、1852
頁。
ノヨーン・ウイリイ・アンド・ソング・インコーホレイテッド 1961により
L−アルギニノについて既に記載されるように)発煙硝酸と発煙硫酸の混合物を
用いて容易に実施される。部分還元は、溶液中の形成したN6−ニトロ−し−ホ
モアルギニンを適当な還元触媒(例えば木炭上pt、pto、木炭上Pd、及び
還元分野でよく知られた他のもの)上、過剰の水素ガスにより還元することによ
り容易に実施される。適当な溶媒は水性酸、例えば15%の酢酸水である。還元
反応は室温で容易に実施されるが、例えば0℃から100℃に及ぶ温度又はそれ
より高温を適用できる。還元反応は4Qpsiの圧力で容易に進行するが、1か
ら2000psiに及ぶ圧力で実施できる。生成物はイオン交換クロマトグラフ
ィにより容易に分離する。
我々は今やここでインビボ方法に目を向け、それは、−酸化窒素合成阻止量の、
生理的に活性なN6−(ヒドラジノイミノメチル)リジン及びその付加塩から選
ばれる試薬を、かかる阻止の必要な患者に投与することを含む。
患者の一群は病理学上低血圧の者を含む。
本グループの一クラスは特発性低血圧症の者である。
本グループ内の他のクラスは、薬剤誘発低血圧症、例えば抗腫瘍有効用量のサイ
トカイン、例えば腫瘍壊死因子及びインターロイキン−1の投与により誘発され
た低血圧症の者である。この場合、本明細書での方法に伴う共同投与は、さもな
ければ受け入れられない副作用を有する薬物の使用を可能にする。
本グループ内のさらに他のクラスは(敗血症性ショックを含む)ショックにかか
っている者である。
1989年9月13日に出願された「生物学性応答修飾物により起きた全身性低
血圧の阻止」と題するロバート・ノー・キルボーン、ステイーブン・ニス・グロ
ス・オーワエン・ダブリュ・グリフイス及びロハート・レビの特許出願第07/
406.909号を引用する。キルボーン等の出願は、本明細書で請求するもの
を含む化合物を、全身性低血圧を阻止するのに使用することを含む。
磨者の他のグループは、−酸化窒素形成の調節低下が強い免疫疾患、例えば自己
免疫疾病又は移植目的用の治療免疫抑制の者を含む。
投与量に目を向けると、それは、所望する効果と個々の患者の反応性に依る。
例えば血圧を上げるには、血圧有効上昇量を投与する。免疫抑制を要する疾患に
は免疫抑制有効量を投与する。一般に、L−化合物についての投与量は、体重の
Kg当り10ggから100mg/kg体重に及び、好ましくは1ないし10m
g/kg体重が有用である。D、L−化合物については、投与量はL−化合物の
それの2倍である。
投与は、連続的に、或は単−又は多投与量で実施しうる。
投与は、例えば経口又は非経口(例えば静脈内に)経路により容易に実施される
。
生理的に活性なN6−(ヒドラジノイミノメチル)リジン及びその製薬上許容し
うる酸付加塩は典型的な充填剤、調味料等と組合せて容易に投与される。
我々は、今やここてインビトロ方法に目を向ける。典型的には、培地は、心臓潅
流培地、組織培養培地、細胞又は組織ホモジネート又は精製蛋白と用いられるイ
ンキュベーション培地を含む。処理された血管は典型的には血管、肺又は腎臓で
ある。無傷の細胞は内皮血管又はマクロファーンを含む。ホモジネートは、例え
ば、心臓、血管、神経又は他の組織及び細胞からであることができる。生理的に
活性なN’−(ヒドラジノイミノメチル)リジン又はその塩は、1ナノモルから
300ミリモルに及ぶa変で培地に加える。
本発明を以下の実施例に示す。
実施例■
36.5g(0,2モル)のし−リジンモノ塩酸を400mlのIMNaOHに
溶解した。その清浄溶液に46.6g(0,2モル)のS−メチルインチオセミ
カルバジドモノ塩酸を加えた。得られる溶液、pH約10を撹拌しながら7時間
70℃で過熱した。その時点で反応混合物は、約57%のN6−(ヒドラジノイ
ミノメチル)−L−リジン、41%L−リジン及び以下に示すようにHPLCに
より認められる二つの少しの副生成物を含有した。次いで、反応混合物を、濃H
CIの添加(約13〜15I111)によりpH7まで中和し、0℃に冷却した
。その冷却、撹拌溶液に、フラビアン酸の溶液(100mlの温水中、62.8
g、0.20モル)を数回で加えた。暗褐色のゴム状物質が形成し分離した。上
積溶液をデカントし、残渣を150+alのメタノールに懸濁した。撹拌後、赤
みがかったオレンジ色の固体が沈澱し、濾過により捕集した。固体をメタノール
(3X 50m1) 、エタノール(2X 50Ill)及びエチルエーテル(
2X 50m1)て洗浄した。高真空下、数日乾燥後、粗N8−(ヒドラジノイ
ミノメチル)−L−リジンフラビアナート(第一収穫物)は42.3g (0,
082モル、収率41%)であった。元のゴム状固体からデカントした水性溶液
を0℃に冷却することにより1.7.5gの結晶性物質の第二収穫物(0,03
4モル、収率17%)を得た。
第一収穫物物質を300m1の沸騰メタノール中、5分間撹拌し、次いで熱濾過
した。固体を熱メタノール(3x 50+++1) 、室温メタノール(2X
50+al)及びエーテル(2X 50I!l)で洗浄し、高真空下に乾燥した
(重量=21.83g)。
次いで固体を200ffilの水に懸濁し、lQMNaOHの添加によりpHを
7.5に上げた。固体は溶解して濃いオレンジ色の溶液となった。次いで濃HC
Iの添加によりpHを25に下げ、混合物を0℃に冷却することによりN6−(
ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンフラビアナートが結晶化した。8時間後
、結晶を濾過により集め、メタノール(3X50ml)、エタノール(2X 5
0+*l)及びエーテル(2X50ml)で洗浄した。高真空下の乾燥後、収量
は16gのN’−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リシンフラヒアナート(0
,031モル、全収率16%)であった。
フラヒアン酸を除去し、製薬上許容しうるN6− (ヒドラジノイミノメチル)
−L−リジンモノ塩酸塩を形成させるため、16gの上記生成物を150m1の
水に懸濁し、約42gの空気乾燥ダウエックス−1(200−400メツシユ、
強塩基イオン交換樹脂OH形)を少量づつ静かに加えた。pHを注意深くモニタ
ーして、添加の速度をpHが8.5以下を維持するよう調節した。中和が完了に
近づいたとき、pHを7と85の間に維持するのに必要とする場合濃HCIを添
加した。全てのイオン交換樹脂を添加したのち、#HC1でpHを7,0に調節
した。
次いて溶液を濾過して樹脂(それは中和されフラビアン酸を結合する)を除き、
明褐色濾液を5gの酸洗浄脱色木炭で処理した。セライト(けい藻土フィルター
物質)を通す濾過により木炭を除去し、無色の濾液を減圧での回転蒸発により約
lQmlまで減少させた。得られる清澄溶液に、6011のメタノール、40m
1のエタノール及び2mlの水を含む溶液100ffllを加えた。得られる溶
液を減圧でゆるやかに蒸発させて(浴温、約10℃) 、N’−(ヒドラジノイ
ミノメチル)−L−リジンモノ塩酸の結晶が自然に形成した。結晶を冷エタノー
ル(3X25+ll)及びエーテルで洗浄した。P2O5上、高真空上乾燥後、
7.0g (2911モル、全収率15%)の重さて第一収穫物から収率36%
であった。
最終物質は〉99%純粋HPLCてあった(以下参照)。C7H,aN502c
l計算値:C=35.07%、H= 7.58%及びN=29.22%。実測値
:C=35、40%、H= 7.30%及びN=28.79%。
N6−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンの純度は、8+sM酢酸第二銅
及び17mML−プロリンを含むキラル溶媒を用いるC−18被覆ンリカの43
×250mmカラムで、1 ml/分でポンプ操作した逆相HPLCにより測定
した(ギル−アブ、イー、ティシュビー、エイ及びヘアー、ピー・イー (19
80)ジャーナル・オフ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ102.5115
−5117)。測定は0゜5 ml/分てポンプにより送ったO−フタルアルデ
ヒド溶液によるポスト−カラム誘導体化後インライン蛍光モニターを用いて行っ
た(上記のようにギル−アブ、イー、等)。この系において、L−リジン及びN
6−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンはそれぞれ6.3及び20分に溶
出する。
実施例■
N@−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンの毒性を試験するため、30k
gの目覚めているイヌに薬剤の塩酸塩を20mg/kg体重の投与量で単一静脈
内(i。
■)ポーラスとして投与した。毒性の徴候及び血圧の上昇はなかった。30分後
、20II1g/kgの追加投与量を与え、時間当りlQmg/kg体重の速度
でi、■注入を開始した。注入を5時間続けた。イヌは血圧で有意な変化を示さ
ず、態度に変化を示さず、嘔吐又は不安定を示さなかった。24時間後、イヌは
まだ一般的に良好に見えたが、イヌに痛みのないようにみえる、周期的に分けら
れたミオクロヌスの痙れんを示した。痙れんは24時間以内に終り(実験開始後
48時間)、イヌは全ての点で正常で良好に見えた。
同様の条件の下に同じ投与量のN6−アミノ−し−アルギニンを与えたイヌは大
きな発作を経験した。
実施例■
N6−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンの長期毒性を試験するために、
薬剤の塩酸塩の0.209i1の200■M溶液(48mg/+1)を3台のア
ルゼット浸透ポンプ(モデル2001)の各々に供給し、ポンプを3匹の個々の
スイス−ウェブスターマウス(重量30.7.34.8及び33.4 g)の背
中に、ベンドパルビタール麻酔下、皮下に移植した。各ポンプは0.92±00
5μm/時の速さで1週間、薬剤の溶液を送付した。マウスは毒性の徴候を示さ
ず、4週間より以上生存した。そこで実験を終えた。
実施例■
N6−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンの効果を試験するため、28k
gの絶食したイヌをベントハルビタールで麻酔しく 25mg/kgSi、 v
、 ) 、気管に(orotracheally)挿管してバーバードポンプて
通気できるようにし、中枢カテーテルを経て動脈血圧をモニターできるように取
付けた。一定の正常血圧を約90分間観察したのち、2mg/kg体重のエント
ドキノン(シグマ・ケミカル・カンパニーから得られるエセリノア・コリリポ多
糖体)を含む溶液を静脈内ポーラス注入として与えた。血圧は数分後、速やかに
低下し自然に回加した。約150分に開始し、続く35分にわたり続けて、イヌ
は敗血症(エントドキノンの)ンヨ、ツクの様子、特徴において除々に低血圧症
となった。平均動脈血圧が約7QmmHgに減少したとき、20mg/kgのN
6−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンモノ塩酸(HAAと称す)のポー
ラス陵内注入を行った。血圧は数分以内に約30n+mHgまで増加し、約45
分間、生理的に許容しうる範囲を維持した。その時点て、イヌに400mg/k
gのL−アルキニン(L−ARGと称した)、−酸化窒素合成酵素の基質及びL
−アルギニン結合部位と競合する一酸化窒素合成酵素の特異的拮抗物質のポーラ
ス陵内注入を行った。し−アルギニンによる逆転によって、N6−(ヒドラジノ
イミノメチル)−L−リジンで見られる血圧上昇は一酸化窒素合成酵素の阻止に
よることが確立した。本実施例の結果は図1に示す。
実施例V
確立したインヒビターに対応するサイトカイン誘発−酸化窒素合成酵素アイソザ
イムのインヒビターとしてN’−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンの効
力を試験するために、培養内皮細胞によるインビトロ研究を実施した。培養マウ
ス脳内皮細胞を、1000単位/mlのγ−インターフェロンと5000単位/
mlの腫瘍壊死因子の存在で、酵素誘発を起こすために既に示された条件(rL
−アルギニンからの一酸化窒素、生物調節系」 (ニス・モンカダ及びイー・エ
イ・ヒグス等)61−67頁、エルスピア−・サイエンス・バブリッ/ヤー、ア
ムステルダムにおけるアール・キルボーン及びピー・ベロニ(1990))で、
18時間生育した。対照細胞用に、培養培地は50%デュルベツコ修飾イーグル
培地、45%ハムF12培地と5%ウン胎児血清を含んだ。実験グループでは、
細胞の培養培地は、上記表示の成分及び種々の濃度のN’−(ヒドラジノイミノ
メチル)−L−リジン(HAA) 、N’−メチル−L−アルギニン(NMMA
) 、又はN6−アミノ−L−アルギニン(NAA)を含有した。NMMA及び
NAAは、−酸化窒素合成酵素の誘発しうるイソザイムの既述のよく特徴づけら
れたインヒビターである(グロス、ニス・ニス等(1990)バイオケミカル・
アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ 170.96−
103)。−酸化窒素形成は、培養培地中の硝酸塩の濃度の増加を追跡すること
によりモニターした。−酸化窒素はインキュベーターの条件下、自然に硝酸塩に
酸化する。実験結果は図2に示す。
図2に示すように、HAAは、これまでに確認された最善の競合インヒビター、
NAA又はNMMAよりも酵素の実質的により良好なインヒビターである。図2
に示すように、約50%阻止に必要な投与量(ED50%近似)は、NMMAに
ついて0.125ミリモル、NAAについて0.0625ミリモルそしてHAA
について0.0156ミリモルて、HAAはNAAよりも約4倍有効でNMMA
よりも約8倍有効であることを示す。
実施例■
ラットに動脈環によるインヒドロ研究を実施し、構成イソ型の一酸化窒素合成酵
素の既知の他のインヒビターに対応するN6−(ヒドラジノイミノメチル)−L
−リジンの効果を試験した。大動脈環(2−3mm)を分離し、モルモットから
の静脈環について既に記載されるように(オウ・エイ・ヘイズハン等、(199
0)ジャーナル・オフ・ファーマコロジイ・アンド・エクスペリメンタル・テラ
ビューティクス 255.1438−1353) 、37℃で95%0□及び5
%CO2のガスで処理したクレープスーヘンゼイト溶液を含む5a+1カラス容
器中に2.OOgの静止張力(resting tension)の下に懸垂し
た。次いで大動脈環は、浸漬溶液に0.03μMフェニルエフリンを添加するこ
とにより収縮させ、環の張力を測定した。次に、血管内皮中、構造−酸化窒素合
成酵素による一酸化窒素の形成を促進するアゴニスト、アセチルコリンを1μM
の最終濃度まで加えた。アセチルコリンに反応して形成した一酸化窒素力伏動脈
環の血管平滑筋を弛緩させ、張力の減少を測定した。−酸化窒素合成酵素のイン
ヒビターは、アセチルコリンがフェニルエフリン収縮大動脈環の弛緩を起こす割
合を減じる。この研究で、環はフェニルエフリンにより収縮し、アセチルコリン
により弛緩し、そして大量の投与量のインヒビターを浸漬溶液に加えるとアセチ
ルコリンの効果を無くした。結果は図3に示す。
インヒビターの投与量をX軸に示す。「弛緩の阻止(%)」と標識されるY軸上
で、0%はアセチルコリンにより起きる弛緩の阻止のない状態を示し、100%
はアセチルコリンの弛緩効果が完全に無くなったインヒビターに対応する最大収
縮の状態を示す。インヒビターの有効性は典型的には、アセチルコリンにより起
きる弛緩の50%を失なわせるに必要な濃度(EDso)を基に比較する。図3
に示すように、N6−ニトロ−し−アルギニン(NNA) 、N’−アミノ−L
−アルギニン(NAA) 、N’−メチル−L−アルギニン(NMMA)及びN
6−(ヒドラツノイミノメチル)−L−リジンについてのED、。を測定し、そ
れぞれ約1゜5u〜1.4.2%M、10.2%M及び10.311Mであった
。これは、N8−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジン(HAA)がNNA
またはNANよりも構成イソ型の一酸化窒素合成酵素のより有効でないインヒビ
ターであり、NMMAと似ていることを示す。実施例Vに示すようにN6−(ヒ
ドラジノイミノメチル)−L−リジンは誘導イソ型の一酸化窒素合成酵素のイン
ヒビターとしてNMMA及びNAAよりもはるかに有効である。名付けた化合物
中、NNAは誘導イソ型の最も有効でないインヒビターである(ニス・ニス・グ
ロス等(1990)バイオケミカル・アンド・バイオフィンカル・リサーチ・コ
ミュニケーションズ170.96−103)。実施例Iにおいて、L−リジン等
モル量のり、L−リジンで置き換えると、純粋のN6−(ヒドラジノイミノメチ
ル)−D、L−リジンモノ塩酸が得られる。
実施例■及びVにおいて、N6−(ヒドラジノイミノメチル)−L−リジンを、
投与量又は濃度の二倍量N6−(ヒドラツノイミノメチル)−D、L−リジンで
置き換えると、血圧上昇及び内皮細胞を誘発することによる硝酸塩形成の阻止の
実質的に等しい結果が得られる。
発明の実施態様の多くの変形は当業者にとって明らかである。従って、本発明は
請求の範囲により定義する。
0 0 0 OL1′) OLI−) 0 0 0寸 寸 1410 へ N
−−
Claims (8)
- 1.生理的に活性なN6−(ヒドラジノイミノメチル)リジン又はその製薬上許 容しうる酸付加塩。
- 2.N6−(ヒドラジノイミノメチル)リジンのモノ塩酸塩酸付加塩である請求 項1の化合物。
- 3.一酸化窒素合成の阻止を必要とする患者の一酸化窒素合成を阻止する方法で あって、該方法は、一酸化窒素合成阻止量の生理的に活性なN6−(ヒドラジノ イミノメチル)リジン及びその製薬上許容しうる酸付加塩からなる群から選ばれ る薬剤を該患者に投与することを含む。
- 4.患者が誘導イソ型の一酸化窒素合成酵素により一酸化窒素の合成を増加した か増加させる危険にさらされている、請求項3の方法。
- 5.該薬剤を投与し、構成イソ型の一酸化窒素合成酵素以上に誘導性イソ型の一 酸化窒素合成酸素を優先的に阻止する、請求項4の方法。
- 6.該薬剤を投与し、構成イソ型の一酸化窒素合成酵素以上に誘導性イソ型の一 酸化窒素合成酵素を優先的に阻止する、請求項3の方法。
- 7.生理的に活性なN6−(ヒドラジノイミノメチル)リジン及びその酸付加塩 からなる群から選ばれた薬剤を、分離した器官、無傷の細胞、細胞ホモジネート 又は組織ホモジネートを一酸化窒素形成を阻止するのに十分な濃度を含む媒体に 加えることを含む一酸化窒素の生合成代謝又は生理的役割を明らかにし、又は調 節する方法。
- 8.一酸化窒素合成の阻止を必要とする患者の一酸化窒素合成を阻止する方法で あって、該方法は、構成イソ型の一酸化窒素合成酵素以上に誘導型一酸化窒素合 成酸素を優先的に阻止する薬剤を、一酸化窒素合成阻止量、該患者に投与するこ とを含む。
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