JPH06502420A - 直接圧縮によるセフアロスポラン酸誘導体の錠剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 直接圧縮によるセファロスポラン酸誘導体の錠剤の製造方法本発明は、セファロ スポリンをベースにした新規な薬学的形状に関するものである。それはより特に 、新規な錠剤にされた薬学的形状に関するものである。

本発明はたいへん特別には、経口的に投与することができる半一合成性７−アシ ルアミノセファ０スポラン酸誘導体をベースにした新規な錠剤にされた薬学的形 状に関するものである。それは好適には、７−アシルアミノ−３−ビニルセファ ロスポラン酸の誘導体に関するものである。

それは特に、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ ル）−２−カルボメトキシ−イミノアセトアミド］−８−オキソ−３−ビニル− ５−チア−１−アザ−２−ピックロ［４，２，０１オクテン−２−カルボン酸の 誘導体に関するものである。このセファロスポリンはセフィキシム（Ｃｅｆｉｘ ｔｍｅ）の国際的一般名称で良く知られている。

セファロスポリン種の化合物は高い抗生物質活性を示し、さらにそれらの用途は 池の抗生物質療法が不満足となった時の比較的重い症例のためにとっておかれる 。それらの非常に高い活性のため、これらの化合物はある国々ではそれらの製造 に関する非常に厳密な法律が制定されている。従って、この種の化合物は他の薬 品との交差−汚染を避けるために特別室中でのみ製造および成形することができ る。

これらの活性物質の成形における他の難点はそれらの価格によるものである。実 際に二４らの生成物は多数の合成段階を必要とする時間が長くかかる方法により 得られるため、購入時には非常に高い材料価格で供給される。

従って、上記の二つの理由のために、生成物の損失をできるだけ避けるような加 工技術を得ることが是非必要である。

錠剤に成形する薬学的技術に関する限り、二つの製造工程が知られているニ ー湿潤方式による形成 一直接圧縮による形成 第一の場合すなわち湿潤方式による活性物質の成形の場合には、下記の一連の段 階を推奨すべきであるニ ー活性物質および賦形薬の重量測定、 −最終的調剤の種々の成分類の粉砕およびふるいわけ、−活性物質および賦形薬 の最初の混合、並びに得られた混合物の均質性の検査、 一混合物の湿潤化、 一粒子の等吸付け、 一希釈、 一最終的混合、 一圧縮。

この一連の段階上８種の型の装置の存在を必要としている。活性物質の毒性のた めに一哉形操作全体又ψこれらの装置部品の各場合において汚れのない清浄化を 必要としている。装置の変更は一方では損失を２％以下の値に減じることができ ないため生産価格を相当増加させており、そして他方では該方法の自動化を妨げ ている。環境保護および工業的な衛生の調節が比例的に難しくなればなるほど、 合成段階および装置部品の数は多くなる。湿潤方式方法はさらに無視できないほ どの生成物劣化の危険性を伴う乾燥段階も必要とする。これらの全ての技術的拘 束並びに環境に関する法律的拘束のために工業関係者は湿潤方式による成形をあ きらめざるを得なかった。

活性物質の錠剤化された薬学的形状を製造するための第二の可能な方式は粉末混 合物の直接圧縮を行う方式であり、本発明の場合にはこの混合物はセファロスポ リンおよび賦形薬からなっている。

この技術は、賦形薬に関する活性物質の高い割合という観点から、本発明の範囲 内から除外されているようである。直接圧縮方法は一般的には、活性物質の量が １００ｍｇ以下であり且つ錠剤中の活性物質の割合が２５％を越えないような錠 剤に適用される。この百分率以上では、活性物質を賦形薬中に「埋め込み」そし て活性物質上の物理的および化学的拘束をなくすることは不可能である。

錠剤中の活性物質の重量割合が２０〜９０％の間そして好適には３０〜７０％の 間の範囲であるようなセファロスポリンおよび１種以上の賦形薬を含有している 混合物の直接圧縮を行うことにより、本発明の範囲内で全てのこれらの問題が解 決されるということを非常に驚くべきことであるが見いだした。

本発明で使用される％７７０スポリンは好適には７−アシルアミノ−３−ビニル セファロス域トン酸の誘導体であり、そして最も特別には該誘導体はセフィキシ メの名称で市販されているものである。

使用される賦形薬は特に下記のものから選択されるニー炭酸カルシウム類 一燐酸カルシウム類 一硫酸カルシウム類 一微結晶性セルロース類 一セルロース粉末 一フルクトース類 一種々の形のラクトース類 一マンニトール類 一ソルビトール類 一澱粉類 −あらかじめゲル化された澱粉類 一蔗糖類。

例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石またはポリエチレングリ コールの如き滑剤を加えることもできる。

本発明の乾燥方式による圧縮を行うために好適な活性物質の粒度分布は下記の如 くであるニ ー５％より少ない２５０μｍより大きい粒子、−５５〜９５％の２５０〜９０μ ｍの粒子、−５〜４０％の９０μｍより小さい粒子。

活性物質の相対す度は好適には０．６〜０．９である。

製造方法は、積荷の成分類を重量測定し、それらを粉砕しそして潤滑剤以外の全 ての成分類との最初の混合を行い、次に潤滑剤を加え、最終的混合を実施し、そ して圧縮を行うことからなっている。この方法は装置の４個の部品だけを使用し ており、そしてこれは活性物質の損失を１％以下に減じるという利点も与える。

これも本発明の一部である上記方法により得られる錠剤は湿潤方式の圧縮により 製造される同一錠剤より良好な破砕および分割基準を示す。

それらは活性物質の分布の優れた均一性を示す。

本発明を下記の実施例によりさらに完全に記載するが、それらは本発明を限定す るものであると考えるべきではない。

実施例１ 下記の物質を使用した： セフィキシメ三水塩　１８４．６０ｋｇあらかじめゲル化された澱粉（スターチ １５００）　４８．９８ｋｇ燐酸二カルシウムニ水塩　１２２．４４ｋｇステア リン酸マグネシウム　２．０３ｋｇ微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０２） 　４１．９５ｋｇ。

セフィキシメ三水塩は下記の粒子寸法分布を有していた：ふるい寸法、μ　百分 率 ｉｏｏｏ　Ｏ，１４ ７１００，２３ ５０００，３３ ３５５０，４２ ２５０１，６ １８０４，１３ １２５３７，１１ ９０３９，１６ 底　１６．８５ 種々の物質、活性物質および賦形薬を１ｍｍメツシュのふるい中に通して粉砕操 作を行った。

ステアリン酸マグネシウム以外の物質を重量測定しそして１，０００リットル混 合器中に充填した。混合を毎分１０回転の速度で１０分間行った。

あら力叱め領６８０ｍｍのふるい上で粉砕されているステアリン酸マグネシウム を加えた。混合を再び５分間行った。

４３の台数を有するフェッチＰ２Ｏ００プレスを圧縮用に使用した。

毎時２００，０００個の錠剤を製造した。製造された錠剤の重量は３９７ｋｇで あり、それは９９．２％の生産効率を表していた。錠剤はフランス薬事法に従う 散乱性を有する４９１．５ｍｇの平均重量を有してむまた。１５個の錠剤に対し て行われたセフイキシメの測定値は１９２．７ｍｇ〜２００．８ｍｇで変動した 。

錠剤の硬度を２０個の錠剤に対して一般的方法でシュレウニゲル４Ｍ型の装置上 で測定すると、該測定が１０〜１４キロの重量を与えた。

されている）の関数として伸び計上で上部および下部ノ（ンチの変形並びに圧縮 機械のマトリックス中の上部パンチの運動を測定する一組の感知器を使用して測 定された。混合物の圧縮性を表示している圧縮曲線が制定された。これらの曲線 はシュレウニゲル装置中で上部）（ンチに適用される力、ニューＪン、の関数と して錠剤の硬度の測定値から得られた。

この力は歪みゲージを用いて測定された。圧縮伸び計曲線が湿潤圧縮および直接 圧縮により得られた錠剤に関して制定された（図１を参照のこと）。得られた曲 線は、簡単な混合が圧縮に対する比較的良好な応答を供することを示している。

直接圧縮により得られた錠剤は湿潤造粒法により得られたものよりはるかに高い 硬度を示した。

エルヴエ力モデルＴＡＢ装置上で１０分後に２０回転／分で測定された２０個の 錠剤の破砕性は０．１％であった。

さらに、工業的記録は種々の直接圧縮バッチから生じた錠剤のガレン特性（硬度 、破砕性、崩壊、溶解）の一貫性も示している。これは湿潤造粒での場合にはそ うでなかった。

実施例２ 下記の物質を使用した： セフィキシメ三水塩　４６．６６６ｋｇあらかじめゲル化された澱粉（スターチ １５００）　７．０００ｋｇ燐酸水素カルシウム　３．２９０ｋｇ 微結晶性セルロース　１２．６２４ｋｇステアリン酸マグネシウム　０．４２０ ｋｇ。

セフィキシメ三水塩は下記の粒子寸法分布を有していた：ふるい寸法、μ　百分 率 １０００　０．０４ ７１０　０．０３ ５００　０．７０ ３５５　１．０６ ２５０　１．４７ １８０　４．５２ １２５　２０．１９ 充填後の相対的密度＝０．６７ 種々の物質、活性物質および賦形薬を０．８ｍｍのメツシュ開口部を有するグリ ッドふるい中に通した。

ステアリン酸マグネシウム以外の物質を重量測定しそして１５０リットル混合器 中に充填した。混合を毎分１０回転の速度で１０分間行った。

あらかじめ０．６５０ｍｍふるい上で粉砕されているステアリン酸マグネシウム を加えた。混合を再び５分間行った。

２４の台数を有するクールトイＲ１００プレスを圧縮用に使用した。

毎時１００．０００個の錠剤を製造した。

錠剤はフランス薬事法に従う散乱性を有する５　９６．３ｍｇの平均重量を有し ていた。２０個の錠剤に対して行われたセフィキシメの測定値は３９４．４ｍｇ −４０７，１２ｍｇで変動した。２０個の錠剤に対してシュレウニゲル４Ｍ型の 装置上で測定された錠剤の硬度は１１０−１４Ｋで変動した。

比較例１ 下記の物質を使用した： セフィキシメ三水塩　１０６．６２０ｋｇあらかじめゲルイロれた澱粉（スター チ１５００）　６．７５０ｋｇ燐酸二カルシウム−水塩　２．７００ｋｇ微結晶 性セルロース（アビセルＰＨ１０２）　７．８６８ｋｇ。

出発物質を重量測定し、ふるいにかけ、そして次に４００リットル混合器−造位 器中に充填した。乾燥混合を５分間行った。次に２４ｋｇの水を加え、そして次 に２７％の水を含有している造粒された物質が得られるまで８．３２ｋｇの水を 徐々に加えた。造粒を７分間行った。次に顆粒を流動空気法乾燥機中で４５℃の 入り口温度および１８℃−２２℃の出口温度で１時間１５分乾燥した。得られた 顆粒を次に１ｍｍのメツシュ寸法を有するふるい上を通した。１１９．９３８ｋ ｇの顆粒が得られた。

次に下記のものを重量測定した： 微結晶性セルロース　１４．３９４ｋｇあらかじめゲル化された澱粉　１９．９ ４８ｋｇ燐酸二カルシウムニ水塩　６３．８３８ｋｇステアリン酸マグネシウム 　０．８８６ｋｇ０前に得られたＨ粒をセルロース、澱粉および燐酸塩と混合し 、次にステアリン酸塩を加え、そして２１７．５５０ｋｇの最終的生成物が得ら れた。この混合物をフェッチＰ２Ｏ００プレス中で圧縮した。２１５゜３８ｋｇ の錠剤質量が得られ、それは使用された質量の９８％の収率を表していた。錠剤 は４９０ｍｇの単位重量および図１の図表に示されている伸び計曲線を有してい た。ＴＡＢ方法により１０分間で測定された錠剤の破砕性は０．３％であった。

錠剤の硬度は８．５　９．５ｋｗで変動した。

Ｎ　−２ 補正口の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平Ｉ！ｔ５年５月１ ３日

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．７−アシルアミノセファロスポラン酸を錠剤の質量に関して２０〜９０％の 重量で含有する混合物の直接圧縮を行うことを特徴とする７−アシルアミノセフ ァロスポラン酸の誘導体の錠剤の製造方法。
2. ２．直接圧縮に使用される混合物が最終錠剤の重量に関して３０〜７０重量％の 該酸を含有することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の製造方法。
3. ３．７−アシルアミノセファロスポラン酸が−粒子の５％より少ない部分が２５ ０μより大きい直径を有しており、−粒子の５５〜９５％が２５０〜９０μの直 径を有しており、−粒子の５〜４０％が９０μより小さい直径を有しているよう な粒度分布を有することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の製造方法。
4. ４．７−アシルアミノセファロスポラン酸が０．６〜０．９の相対的密度を有す ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の製造方法。
5. ５．７−アシルアミノセファロスポラン酸誘導体が７−アシルアミノ−３−ビニ ルセファロスポラン酸の誘導体であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載 の製造方法。
6. ６．賦形薬が −炭酸カルシウム類 −燐酸カルシウム類 −硫酸カルシウム類 −微結晶性セルロース類 −セルロース粉末 −フルクトース類 −種々の形のラクトース類 −マンニトール類 −ソルビトール類 −澱粉類 −あらかじめゲル化された澱粉類 −蔗糖類 から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の製造方法。
7. ７．ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクおよびポリエチレングリ コールから選択される滑剤を加えることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の 製造方法。
8. ８．上記の請求の範囲のいずれかに従い得られた錠剤。