JPH06502167A - 駆虫薬活性な薬剤の組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 駆虫薬活性な薬剤の組み合わせ 本発明は医薬組成物、特に広域スペクトルの駆虫薬活性を有する組成物、ならび にヒトおよび獣医学におけるそれらの使用に関する。

本発明は、式（１） ｒ式中、Ｒは所７により置換されていてもよいフェニル、Ｃ３−８７クロアルキ ル、ＣＳ−ａノルカルボニル、直鎖状または分枝鎖状であってもよいＣ＋−ａア ルキル、直鎖状または分岐鎖状であってもよいＣ２−８アルケニル、５−または ６−員のへテロサイクリル、または所望により置換されていてもよいフェニルＣ １□アルキルであり、ＹおよびＺは、各々、同一または異なっていてもよく、酸 素または硫黄であり、Ｘは結合、−ＣＨ２−または酸素を意味する］で示される 化合物と、アベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）　＊たはミルベマイシン（ ｍｉｌｂｅ…ｙｃｉｎ）である少なくとも１つの他の駆虫薬活性な化合物とから なる医薬組成物を提供するものである。

Ｘが−ＣＨ２−４たは酸素である式（Ｉ）の化合物およびその製法が、欧州特許 公開明細書ＥＰ−，へ−０１３４９８４および欧州特許公開明細書Ｅ　Ｐ　−Ａ 　−０１８７０１２に記載されている。典型的なこのような化合物がエブンブラ ン子ル（ｅｐｓｉｐｒａｎｔｅｉ）　（２（ノクロへ”Ｆ−ノルカルボニル）− ４−７”キノ−１２゜３、４．６．７．８．１２ｂ−τクタヒｒ゛ロピラ／ノ　 Ｒ２，１ａ］　ｒ２′Ｊベンズアゼピンノである。

Ｘが結合である式（＋）の化合物およびその製法が、ＤＥ−、へ−１７９５７２ ８、ＤＥ−、へ−２４４１２６１、ＤＥ−、Ａ−２３６２５３９に、およびアン トリユース（＾ｎｄｒｅｖｓ）らによってメディシナル・リサーチ・レヴユース （Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）　（ンＨシーワイ リー・＆・サンズ社（Ｊ□ｈｎｆｉｉｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、）　Ｖｏｌ 、３．　Ｎｏ、２．　１４７−２００　（１９８３）に記載されている。典型的 なこのような化合物がブラジクアンテル（ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ）　（２− シクロへキシルカルボニルＣ１，２，３，６，７，１１ｂ］ヘキサヒドロ−４Ｈ −ピラジノ　［２，１−Ｃ３イソキノリン−４−オン）である。

本明細書にて用いる場合、「医薬」なる語は「獣医薬」なる語を包含し、「医薬 上」なる語は「獣医薬上」なる語を包含する。

式（１）の化合物は式（１）中に星印によりマークされた不斉炭素原子を有し、 したがって、少なくとも２つの立体異性体形にて存在しつる。本発明は、純粋で あるかまたはいずれかの割合で他の異性体と混合した式（１）の化合物のすべて の異性体を包含する。

Ｒが所望により置換されていてもよいフェニルである場合、それはハロゲン、Ｃ ３，６アルキル、ｃ、−６アルコキノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはノーｃｌ −６アルキルアミノおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基で置 換されていてもよい。

Ｒがヘテロサイクリルである場合、それは酸素、硫黄および呈素から選択される ３ｇまでのへテロ原子を含有する５または６−員の飽和または不飽和基であって もよい。不飽和のヘテロサイクリル基が、適当には、芳香族へテロサイクリル基 を包含することが認、識されるであろう。

「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。

好ましいＲ基はシクロヘキ／ルである。

式（１）の化合物は、タエニア・タエニアエポルミス（丁ａｅｎｉａ　ｔａｅｎ ｉａｅｆｏｒｏｉｓ）およびノビリジウム・カニナム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｌｌ ｃａｎｉｎｕｃ）のような条虫に対して特に駆虫薬活性を有する。

不発明を実施するのに用いる適当なアベルメクチンおよびミルベマイ／ンは、部 分的な式（１） ε式中、Ｒ１は所望により置換されていてもよいアミノまたはイミノ基、例えば 、所望により〇−置換されていてもよいオ土ンイミノ、所望によりＮ−置換され ていてもよいヒドラ゛ルまたは所望によりＮ−置換されていてもよいセミカルバ ゾンであり、Ｒ２ないしＲ５は、同一または異なって、その各々が水素または有 機基を意味する］ で示される化合物を包含する。

式（ｉ）の好ましい化合物は、式（■）：［式中、Ｒ１ないしＲ５は前記と同じ であって、Ｒ６は水素または所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ７ はアルコキン、所望により保護されていてもよいヒドロ千ン、オキソまたは所望 により〇−置換されていてもよいオキシイミ人およびＲｓは水素、所望により保 護されていてもよいヒドロキシまたは基４゛−（α−Ｌ−オレアンドロシル）− α−り一オレアンドロンルオキシまたはα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ（ここ で、その末端ヒドロキシ基は所望により保護されていてもよい）を意味するコ で示される化合物である。

式（ＩＩ）の化合物およびその製法は、欧州特許公開明細書ＥＰ−，Ａ、−０２ ５９７７９、ＥＰ−Ａ−ｏ　２９３　５４９、　ＥＰ−Ａ−０３０７２２５、Ｇ Ｂ−Ａ−２１９２６３０，ＥＰ−、Ａ−０２６０５３６、ＥＰ−Ａ−０２６０５ ３７、ＥＰ　、Ａ　Ｏ３０７２２０およびＥＰ　Ａ　Ｏ４２１５６８（ＵＳＳＮ 　５２５．０９４）に記載されている。

式（Ｉ［）の化合物は、好ましくは、欧州特許公開明細書ＥＰ−Ａ−０４２１５ ６８に係る化合物であり、さらに言えば、Ｒ１が。−置換オキソイミノで、Ｒ２ ないしＲ４が水素で、Ｒ５が有機基で　Ｒ６およびＲ８が水素であって、Ｒ７が ヒドロキシである化合物である。

ヒドロキシについての適当な保護基は、ＴＢＤＭＳ　（ｔ−プチルンメチルンリ ル）およびアシルを包含する。さらに適当な保護基が、例えば、“有機合成にお ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　−セオドラ・ダブリニ・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　ｊ Ｇｒｅｅｎｅ）　、　’）ビリー−イン９−サイｘンス（ｌｌｉｌｅｙ　−Ｉｎ ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）　１９８１　、第２童、１０−８６に記載されている。

Ｒ２ないしＲ５のいずれがが有機基である場合、それは、アルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、モノ−、ビーおよびトリルシクロ アルキル、モノ−、ビーおよびトリーシクロアルケニルおよびアラルキルからな る群より選択されることが宵利である。

本明細書にて用いる場合、アルキルは、直鎖状および分枝鎖状Ｃ１−２゜、さら に言えばＣｌ−＋Ｚ、とりわけｃｌ、６アルキルを包含し、アルケニルおよびア ルキニルは、１！鎮状および分枝鎖状Ｃ２−２ＯＮさらに言えばＣ２−１２、と りわけＣ２−６アルケニルおよびアルキニルを包含する。

Ｒ１ないしＲｓのいずれががアルキル、アルケニルまたはアルキニル基からなる 場合、その基は、ヒドロキシ、アル：キ／、アルキルチオ、オキソ、ハロゲン、 トリフルオフメチルおよび所望により置換されていてもよいアミノからなる群よ り選択される１またはそれ以上の置換基によって所望により置換されていてもよ い。

不明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、所望により、５個までの、好 ましくは３個までの、ハロゲン、Ｃ３−６アルキル、アリール、Ｃｌ−６アルコ キシ、ハロ置換（Ｃｌ−ｓ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキ ン、Ｃ１−６アルコキンカルボニル、Ｃ１，□、アルコキノカルボニルー（Ｃｌ −ｇ）アルキル、Ｃ１−６フルキルカルポニルオキ／またはＣ１−６アルキルカ ルボニル基から構成される装置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包 含する。

「ヘテロサイクリル」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される、−環中 、４個までのへテロ原子を含有し、所望により、３個までのハロゲン、Ｃ１−６ アルキル、Ｃｌ−６アル：キノ、ハロー（Ｃｌ−５）−アルキル、ヒドロキシ、 アミノ、カルボキン、Ｃ１６アルコキシカルボニル、ｃ１４アルコキシカルボニ ル（Ｃｌ−ａ）アルキル、アリールまたはオキソ基で置換されていてもよい飽和 、不飽和で芳香族の単環または縮合環を包含する。

該ヘテロサイクリル環は、適当には、４ないし７個の環原子、好ましくは５ない し６個の原子からなる。

「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。

オキ／ム、ヒドラゾンまたはセミカルバゾン基のようなアミノまたはイミノ基に 対して特に適当な置換基は、Ｒ２ないしＲ８について前記した１またはそれ以上 の有機基、例えば、欧州特許公開明細書ＥＰ−Ａ−０２８８２０５、ＥＰ−Ａ− ０２５９７７９、ＥＰ−Ａ−０２６０５３７、ＥＰ−Ａ−０２６０５３６、ＧＢ −Ａ−２１９２６３０およびＥＰ−Ａ−０３０７２２５に記載されている置換基 を包含する。

その分野における当業者であれば、オキ／ムのようなＮ−置換イミノ基がＥまた はＺ異性体のいずれかで、またはＥと２異性体の混合物として存在し、かつＥま たはＺ異性体が、酸処理のような標準的技法により他の異性体にまたは異性体混 合物に変換できることを認識するであろう。

本明細書で用いる場合、モノ−、ビーおよびトリーシクロアルキルは、Ｃ３−２ ゜、特にＣ５−１２ｓさらに言えばＣ４−８の基を包含し、モノ−、ビーおよび トリーシクロアルケニルは、Ｃ４−２０、特にＣ４−Ｈｌさらに言えばＣ５−ａ 基を包含する。Ｒ２ないしＲ５のいずれかがモノ〜、ビーあるいはトリーシクロ アルキルまたはモノ−、ビーあるいはトリーシクロアルキル基である場合、その 基は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルについて前記されているように、 および／またはメチレンおよびアルキルからなる群より選択される１またはそれ 以上の置換基により買換されていてもよい。二環式および三環式基が縮合または 架橋してもよく、２つの環に共通する炭素原子を介して結合していることが好ま しい。

Ｒ２ないしＲ５のうちいずれか２つの基が、それらが結合する炭素原子（複数） と−緒になって、所１により前記のように置換されていてもよいシクロアルキル 、シクロアルケニル、了り−ルまたはヘテロサイクリル基を表してもよい。

本発明の医薬組成物は、ヒトまたはヒトでない動物の蛎虫病の治療において、特 に飼育動物および家畜動物の条虫および／または線虫のインフエステーノヨンの 治療に有用である。

したがって、本発明はさらｌこ、寄生虫を駆除するに有効な量の本発明の医薬組 成物をその治療を必要とするヒトまたは飼育動物に投与することからなる、ヒト または飼育動物の蛎虫病、特に条虫および／または線虫のインフエステーノヨン の治療方法を提供する。

かくして、本発明はまた、＝トまたはヒトでない動物の治療において、特に蛎虫 病を治療するに、とりわけ飼育動物、さらに言えばイヌおよびネコおよび家畜動 物の条虫および／または線虫インフェステーションの治療に用いるための＠記の ような医薬組成物（以下、「組成物」と称する）を提供する。

適当には、該組成物は、医薬上許容される担体、すなわち、選択される投与手段 に依存して用いる特定の担体を含有する。

適当な担体は、個々の投与手段ｊ二ついてその分野で慣用的に用いられるもので アル。カくシて、例えば、該組成物は、大きい丸薬、錠剤またはカプセルのよう な定形の組成物であってもよい。そのような場合、医薬上許容される担体は滑剤 、分散剤、結合剤、充填剤などの通常の範囲から選択されるであろう。

ヒト、特に子供に投与する場合、該組成物は、適当には、適当な着色剤および／ またはフレーバー剤を含有する７０ツブとして提供することができる。このよう なンロツブは、有利には、単位または複数−用量の容器にて提供される。

獣医学的使用の場合、該組成物は、口腔用ドーザ−（ｏｒａｌ　ｄｏｓｅｒ）　 （これはファーム装置のよく知られた装置であり、基本的には、液体リザバーと 、動物の口に挿入するためのマウスピースと、単位用量を該リザバーから該マウ スピースを介して噴出することができるポンプ機構とからなる〕で使用するため に、適当なビヒクル中、該組成物の分散液または溶液とすることができる。有利 には、該組成物は水溶液として口腔内ドーザ−から投与される。別法として、該 ビヒクルは油系または水系クリームであり、投与される単位用量の均質性を確保 する。

該組成物はまた、動物の飼料または飲料水に添加してもよい。動物がその食餌と 一緒に適量の該組成物を摂取するように、これらの動物飼料および飲料水を複数 −用量の薬剤を含む組成物と一緒に処方することが都合がよい。また、該組成物 を飼料または飲料水に添加する予Ｍ混合物として提供することも都合がよい。

該組成物はまた注射用に処方できる。このような場合、選択された組成物を、適 当な医薬上許容されるビヒクル、例えば、水、プロピレングリコールまたはグリ セロールホルマール１こ溶かすかまたは懸濁させるのが適当である。

適当には、該組成物は、−用量光たり動物の体重１ｋｇに付き０．０１〜２５０ ｍｇの式（Ｔ）の化合物と、−用量光たり動物の体重１ｋｇに付き０．００１〜 １００ｍｇの、さらに適当には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／用量のアベルメクチ ンまたはミルベマイシン化合物を付与するに十分な物質を含有する。

以下に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例 エプンプランテル（ｅｐｓｉｐｒａｎｔｅｌ）　（ＥＰ−、Ａ　−５ｍｇ／ｋ　 ｇ動物体重０　１３４　９８４の実施例１の記載に従って製造）ＶＳ５４９３６ 　（ＥＰ−、Ａ−０４２１５６８の　０．１ｍｇ／実施例６の記載に従って製造 、−２異性体または　ｋｇ動動物体重色Ｚ異性体の混合物） 国際調査報告 国際調査報告 ＧＢ　９１０１９１１２ Ｓ＾　５３１８６

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは所望により置換されてい てもよいフェニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、直鎖 状または分枝鎖状であってもよいＣ１−８アルキル、直鎖状または分枝鎖状であ ってもよいＣ２−８アルケニル、５−または６−員のヘテロサイクリル、または 所望により置換されていてもよいフェニルＣ１−４アルキルであり、ＹおよびＺ は、各々、同一または異なっていてもよく、酸素または硫黄であって、Ｘは結合 、−ＣＨ２−または酸素を意味する〕で示される化合物と、アベルメクチンまた はミルベマイシンである少なくとも１つの他の駆虫薬活性を有する化合物とから なることを特徴とする医薬組成物。
2. ２．Ｘが−ＣＨ２−または酸素である請求項１記載の組成物。
3. ３．式（Ｉ）のイヒ合物がエプシプランテルである請求項２記載の組成物。
4. ４．アベルメクチンまたはミルベマイシンが、部分的な式（ｉ）：▲数式、化学 式、表等があります▼（ｉ）［式中、Ｒ１は所望により置換されていてもよいア ミノまたはイミノ基、例えば、所望によりＯ−置換されていてもよいオキシイミ ノ、所望によりＮ−置換されていてもよいヒドラゾンまたは所望によりＮ−置換 されていてもよいセミカルバゾンであり、Ｒ２ないしＲ５は、同一または異なっ て、各々が、水素または有機基を意味する］ で示される化合物である前記の請求項に記載のいずれか１つの組成物。
5. ５．部分的な弐（ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１ないしＲ５は前記と同じであって、Ｒ６は水素または 所望により保護されていてもよいヒドロキシ：Ｒ７はアルコキシ、所望により保 護されていてもよいヒドロキシ、オキソまたは所望によりＯ−置換されていても よいオキシイミノ、およびＲ８は水素、所望により保護されていてもよいヒドロ キシまたは基４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシル オキシまたはα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ（ここで、その末端ヒドロキシ基 は所望により保護されていてもよい）を意味する〕 で示される化合物である請求項４記載の組成物。
6. ６．式（ＩＩ）の化合物が、Ｒ１がＯ−置換オキシイミノで、Ｒ２ないしＲ４が 水素で、Ｒ５が有機基で、Ｒ６およびＲ８が水素であって、Ｒ７がヒドロキシで ある化合物である請求項５記載の組成物。
7. ７．式（ＩＩ）の化合物が、ＥあるいはＺ異性体またはＥとＺ異性体の混合物の 形態である、Ｒ１がメトキシイミノで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８が水 素で、Ｒ５がｔ−ブチルであって、Ｒ７がヒドロキシである化合物である請求項 ６記載の組成物。
8. ８．寄生虫を駆除するに有効な量の前記いずれかの請求項の医薬組成物をその治 療を必要とするヒトまたは飼育動物に投与することからなる、ヒトまたは飼育動 物における蠕虫病の治療方法。
9. ９．ヒトまたはヒトでない動物の治療に用いるための請求項１〜７記載のいずれ かの１つの組成物。
10. １０．蠕虫病の治療に用いるための請求項１〜７記載のいずれかの１つの組成物 。
11. １１．蠕虫病の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜７記載のいず れかの１つの組成物の使用。
12. １２．必要とする割合でその成分を混合することからなる、請求項１〜７記載の いずれかの１つの組成物の製法。