JPH09500089A - ベンズイミダゾール駆虫薬とメチレンジオキシフェニル化合物とを含む協力剤含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 例えばフェンベンダゾール、アルベンダゾール、オキシフェンダゾール及びトリクラベンダゾールのようなベンズイミダゾールの、ヒト及び動物における駆虫効力はピペロニルブトキシド又は他のメチレンジオキシフェニル協力剤との併用によって強化される。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンズイミダゾール駆虫薬とメチレンジオキシフェニル化合物と を含む協力剤含有組成物 本発明は、限定するわけではないが、特に獣医学的用途向けのベンズイミダゾ ール駆虫薬及び、ピペロニルブトキシド又は他のメチレンジオキシフェニルの殺 虫剤協力剤(insecticide synergist)を用いた、その強化に関する。 ベンズイミダゾールは、家庭内及び農業用動物における内部寄生生物、特に線 虫の駆除に広く用いられる周知の種類の駆虫薬である。アルベンダゾールはヒト に用いるために適応される。これらの薬剤(agent)は上首尾に用いられているが 、これらの駆虫性ベンズイミダゾールの幾つかは生体内の酸化機構によって分解 され、この機構によってこれらの排泄が促進され、このことがこれらの駆虫性ベ ンズイミダゾールの効力を限定する可能性があり、周期的な投与が必要であるこ とを意味すると思われる。 さらに、ある一定の寄生生物は特定のベンズイミダゾールに耐性であることが ある。 ピペロニルブトキシドは周知の殺虫剤協力剤である（メルクインデックス７４ ４６を参照のこと）。この殺虫剤協力剤及び他のメチレンジオキシフェニル殺虫 剤協力剤はピレスロイド殺虫剤と組合せて広く用いられている。 マウスの腎臓に対するベンズイミダゾール チアベンダゾールの急性毒性効果 がミクロソームのモノオキシゲナーゼ系の阻害剤、すなわち２−ジエチルアミノ エチル−２，２−ジフェニルバレレート塩酸塩とピペロニルブトキシドとによる 前処理によって強化されることが報告されている［Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘ ｉｃｏｌ．（１９９２，１２月）；３０（１２），１０２１〜３０］。この参考 文献は毒性の考察に限定され、処理の駆虫効力に関する効果は開示していない。 一般的に述べると、本発明は、ベンズイミダゾールの駆虫効果が例えばピペロ ニルブトキシドのようなメチレンジオキシフェニル殺虫剤協力剤の同時投与によ って強化されるという発見に関する。 したがって、本発明は特にベンズイミダゾール又はそのプロドラッグの駆虫有 効量をメチレンジオキシフェニル協力剤(synergist)と共に含む薬剤組成物に関 する。 ベンズイミダゾールは特に、生体内で酸化分解を受け易い薬物である。ベンズ イミダゾールがチオ基を含む場合には、生体内での酸化は一般にスルホキシド代 謝生成物（これも駆虫活性を有する）を介して不活性なスルホンまで進行する。 他の酸化機構は、例えばベンズイミダゾール環の５−位置におけるヒドロキシ ル化を含む。 本発明はまた、このようなベンズイミダゾール又はそのプロドラッグを強化す るためのメチレンジオキシフェニル協力剤の使用にも関する。 さらに、本発明はベンズイミダゾール又はそのプロドラッグをメチレンジオキ シフェニル協力剤と共に投与することによって、内部寄生生物による感染症の治 療に関して動物及びヒトを治療する方法を含む。 メチレンジオキシフェニル協力剤は肝臓シトクロムｐ−４５０系の阻害剤であ る。多くのこのような殺虫剤協力剤（それ自体は駆虫活性又は病害生物殺滅(pes ticidal)活性を有さない）はピレスロイド系殺虫剤の協力剤として知られ、これ らは一般に本発明に包含される。特定の協力剤には、ピペロニルブトキシド、ピ ペロニルシクロネン、カルボキシエチルピペロニルシクロネン、セサミン、ｎ− プロピルイソム(n-propyl isome)、及びスルホキシド（化学名，１，２−（メチ レンジオキシ）−４−［２−（オクチルスルフィニル）プロピル］ベンゼン）が ある。 薬剤組成物は、投与方法に適当な、薬剤学的に受容される不活性なキャリヤー 又は希釈剤を含むことができる。したがって、この組成物は経口的にも非経口的 にも（皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む）投与することができる。経口投与の ためには、この薬剤組成物は例えば水溶液又は水中懸濁液のような水薬(Drench) として提供されることができる。この水薬は、必要な場合には、沈殿防止剤、保 存剤、増粘剤又は乳化剤を周知の調合技術に従って含むことができる。経口投与 はこの組成物を食品に混入するか又はフィードブロック(feedblock)として実施 することもできる。この組成物をペレット又は顆粒として調合することもできる 。特にヒトに投与するためには、組成物を固体の単位投与形（例えば、錠剤、カ プセル剤又はカシェ剤）として又は液体の単位投与形（例えば、液体含有カプセ ル 剤として）として調合することができる。 この組成物は、反芻動物の第一胃(rumen)中に保持されて、長期間にわたって 放出される第一胃内ボラス(intraruminal bolus)として反芻動物に投与されるこ とができる。適当な第一胃内ボラスは当該技術分野で周知である。 非経口的投与のためには、この組成物を無菌の溶液又は懸濁液として提供する ことができ、組成物は防腐剤及び、組成物を予定の投与個体(recipient)の血液 と等張性にするための他の物質を含むことができる。このような組成物は単位投 与量又は多数回投与量封入容器として提供することが便利である。 組成物はまた、局所投与用に（例えば、ペースト、粘稠な液体若しくはゲルと して）又はいわゆる浴びせかけ(pour-on)製剤として調合することができる、こ の場合には活性剤が皮膚を透過する。 この組成物はまた、直腸投与、鼻腔内投与又は膣内投与のために調合すること もできる。 ベンズイミダゾールをメチレンジオキシフェニル協力剤と共に単独組成物とし て投与することができる、又はベンズイミダゾールとメチレンジオキシフェニル 協力剤とを、両薬剤が投与個体の体内で混合されるように、接近した時間間隔で 別々に投与することもできる。 或いは、この組成物を駆虫薬投与のために通常用いられる他のやり方で投与す ることができる。 ベンズイミダゾールは一般には、無害な通常の投与量で投与されるが、これら の量をメチレンジオキシフェニル協力剤によって生ずる強化によって低減するこ ともできる。典型的には、ベンズイミダゾールは体重を基準にして１〜５０ｍｇ ／ｋｇの用量で投与される。この場合にも、メチレンジオキシフェニル協力剤の 存在量はそれ自身の効力とベンズイミダゾールの性質とに依存するが、通常は０ ０１〜０．５ｇ／体重ｋｇの範囲内である。メチレンジオキシフェニル協力剤対 ベンズイミダゾールの比は、重量に基づいて、通常１０〜５００対１の範囲内、 特に３０〜１２０対１の範囲内である。 ベンズイミダゾールは例えばチオ基含有群、スルホキシド基含有群、エーテル 基含有群、及びカルバミン酸メチルエステルである群のような、種々な群に細分 割することができる。チアゾリル基を含むベンズイミダゾール（例えば、チアベ ンダゾール又はカムベンダゾール(cambendazole)）はあまり好ましくない。 ベンズイミダゾールは一般には、生体内で酸化分解を受け易い化合物であり、 ピペロニルブトキシド又は他のメチレンジオキシフェニル協力剤がこの酸化分解 を軽減し、それによってベンズイミダゾールの血漿レベルを増強し、恐らくその 滞留時間を延長すると考えられる。特に好ましいベンズイミダゾールとそのプロ ドラッグには、ネトビミン、フェバンテル、アルベンダゾール、アルベンダゾー ルスルホキシド、フェンベンダゾール、オキシフェンダゾール、トリクラベンダ ゾール、トリクラベンダゾールスルホキシド、チアベンダゾール、カムベンダゾ ール、オキシベンダゾール及びルクサベンダゾールがある。 この組成物は、限定するわけではないが、特に獣医学的用途に適し、典型的な 動物には家庭内及び農業用動物、特に反芻動物があり、特に豚、山羊、馬、畜牛 、羊、犬、猫及び家禽がある。 この組成物はヒトへの用途、特に耐性の内部寄生生物に対しても適する。胃腸 感染(infestation)に特に有用な組成物はアルベンダゾール又はアルベンダゾー ルスルホキシドをピペロニルブトキシドと共に含む。 この組成物は寄生虫(helminth)の内部寄生生物に対して、特に胃腸の線虫、条 虫及び吸虫に対して有効である。特定の例は十二指腸虫症(hookworm)、回虫症(a scariasis)、蟯虫症(enterobiasis)、桿虫症(strongyloidiasis)、及び鞭虫症(t richuriasis)を含む。 本明細書で用いるかぎり、プロドラッグなる用語は、それ自体は必ずしも活性 ではないが、生体内で駆虫活性な(anthelmintically active)代謝生成物に転化 する薬剤を意味する、当該技術分野で周知の用語である。ネトビミンとフェバン テルとは、生体内でベンズイミダゾールに転化するプロドラッグである。 次には、本発明の実施態様を例のみとして説明する。実施例１ （フェンベンダゾール） 個体差を最小にするために、我々の実験プロトコールはクロスオーバー（各動 物をそれ自身の対照として用いる）として設計した。クロスオーバー間に５週間 のウォッシュアウト(washout)期間を設けた。この実験には６匹の山羊を用いた 。 第１期：フェンベンダゾール（パナクール(Panacur)，２．５％）を７．５ｍ ｇ／ｋｇの投与量(dose rate)で経口投与した。薬物投与前と、投与後の０．２ ５、０．５、１、２、４、８、１２、２４、３２、４８、７２及び９６時間目に 血液サンプルを採取した。 第２期：フェンベンダゾール（７．５ｍｇ／ｋｇ）投与の１時間前に、動物に 所定量のピペロニルブトキシド（０．５ｇ／ｋｇ）を筋肉内投与した。血液サン プルを第１期と同様に採取した。 高性能液体クロマトグラフィーによって血漿サンプルをフェンベンダゾールに 関して分析した。 表１から知ることができるように、フェンベンダゾールと組合せたピペロニル ブトキシドの使用は血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下の面積の有意な増加を生じ 、フェンベンダゾールの滞留時間の有意な延長をも生じた。 図１はフェンベンダゾールの単独投与後（方形）又はピペロニルブトキシドと 組合せた投与後（菱形）のフェンベンダゾールの血漿濃度を示す。 図２はフェンベンダゾールの単独投与後（白丸）又はピペロニルブトキシドと 組合せた投与後（黒丸）の活性代謝生成物のフェンベンダゾールスルホキシドの 対応レベルを示す。実施例２ （アルベンダゾール） この実験には５匹の羊を用いた。上記と同じプロトコールを用いたが、この場 合には用いた駆虫薬は７．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与したアルベンダゾール（ バルバゼン(Valbazen)２．５％）であった。高性能液体クロマトグラフィーによ って血漿サンプルをに関して分析した。 結果は表１と図３とに示す。 図３はアルベンダゾールの単独投与後（方形）又はピペロニルブトキシドと組 合せた投与後（菱形）のアルベンダゾールスルホキシド（活性代謝生成物）の血 漿濃度を示す。 実施例３（投与量最適化） ピペロニルブトキシド：フェンベンダゾールの最適濃度比を知るために、６段 階実験を実施した。 生後１年の黒面羊６匹にフェンベンダゾール（パナクール２．５％）を６回と も５ｍｇ／ｋｇの一定投与量で経口投与した。ピペロニルブトキシドを表２に略 述したプロトコールに従って胃管によって同時投与した。このことは、各羊がベ ンズイミダゾールと組合せたピペロニルブトキシド０、１５、３１、６３、１２ ５及び２５０ｍｇ／ｋｇを投与されることを意味した。 実施例１で用いたサンプリングプロトコールと同様なサンプリングプロトコー ルを用い、試験の各段階の間には４週間のウォッシュアウトを設けた。 単一動物における全ての組合せ比の分析を実施し、それによってピペロニルブ トキシド６３ｍｇ／ｋｇ：フェンベンダゾール５ｍｇ／ｋｇの目的投与量比（１ ２．６：１）を得た。 この試験の終了時に、全ての動物を殺し、完全な肉眼的及び組織病理学的検査 を実施した。異常な肉眼的病巣は存在しなかった。この組織病理学的検査の結果 は、有害である、有意な過剰投与量を示さなかった。実施例４ （効力） ピペロニルブトキシド：フェンベンダゾールの組合せのベンズイミダゾール耐 性の第四胃(abomasal)寄生虫に対する効力を測定し、この効力をピペロニルブト キシド及びフェンベンダゾール単独と比較するために、試験を実施した。 寄生虫のいない(parasite naive)サフォーク種雑種子羊２４匹を６匹ずつの４ 群に配分した。各子羊にはベンズイミダゾール耐性オステルタギア サーカムシ ンクタ(Ostertagiacircumcincta)６，０００と、ベンズイミダゾール耐性ヘモン カス コントルタス(Haemonchuscontortus)２，４００との経口投与量を投与し た。 感染後の２８日目に、動物を次のように治療した： １群：無治療 ２群：胃管によりピペロニルブトキシド（６３ｍｇ／ｋｇ）を投与 ３群：胃管によりフェンベンダゾール（５ｍｇ／ｋｇ）を投与 ４群：胃管によりピペロニルブトキシド（６３ｍｇ／ｋｇ）とフェンベンダゾー ル（５ｍｇ／ｋｇ）とを投与 実施例１で用いたプロトコールに従って全ての動物から血液サンプルを採取し た。 治療から７日後（３５日目）に、全ての子羊から糞便を採取して、殺した。糞 便中の線虫の卵数をマクマスター(McMaster)卵計数法［ゴードンとホワイトロッ ク(Gordon and Whitlock)（１９３９），Ｊ．Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｓｃｉ ｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓ．，１２，５０］を用 いて測定し、Ｏ．サーカムシンクタ数をリッチー(Ritchie)等（１９６６），Ａ ｍｅｒ Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．，２７，６５９〜６６７の希釈法によって測定し た。Ｈ．コントルタスの総第四胃総数(abomasal count)を測定した。 結果は、フェンベンダゾール単独治療群及びピペロニルブトキシド＋フェンベ ンダゾール治療群、それぞれにおいて糞便卵総数の７９．７％と９８．４％の減 少を実証した（表３）。この組合せはフェンベンダゾール単独に比べて糞便卵総 数の減少において有意に（Ｐ＜０．０５）効果的であった。 ピペロニルブトキシド単独もフェンベンダゾール単独も、剖検時に羊の第四胃 中に存在するＯ．サーカムシンクタ数を有意に減少させなかった。しかし、組合 せ製剤(combined product)はＯ．サーカムシンクタの負荷(burden)を８４．９％ 減少させた（表４）。 フェンベンダゾール単独と組合せ製剤の両方が剖検時のＨ．コントルタス数を 有意に減少させた。しかし、組合せはフェンベンダゾール単独に比べて有意に （Ｐ＜０．００５）効果的であった。ピペロニルブトキシド単独は効果を有さな かった（表５）。実施例５ （肝細胞試験） ラットから培養した肝細胞を用いた実験を開始して、ピペロニルブトキシドと フェンベンダゾール（５０μｍｏｌｅ）との代謝相互作用を評価した。細胞培養 培地中のフェンベンダゾールの濃度はフェンベンダゾールを単独投与する場合に 約２μｇ／ｍｌであった。ピペロニルブトキシドを同時投与した場合には、これ より非常に高濃度のフェンベンダゾール（約３．７μｇ／ｍｌ）が保持された。 スルホキシドとスルホン代謝生成物の濃度はピペロニルブトキシドの存在下では 非常に減少した。このことから、ピペロニルブトキシドがラット肝細胞によるフ ェンベンダゾールの酸化代謝を阻害すると結論された。実施例６ 実施例５の操作をオキシフェンベンダゾールを用いて繰り返して、同様な結果 を得た。実施例７ 実施例５の操作をアルベンダゾールを用いて繰り返して、同様な結果を得た。実施例８ 実施例５の操作をトリクラベンダゾールを用いて繰り返して、同様な結果を得 た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ベンチャオウィ，ハフィド・アブデラーリ イギリス国ジー12・エヌエスビー グラス ゴー，ヒンドランド，ダドリー・ドライブ 16

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．メチレンジオキシフェニル協力剤と共に駆虫有効量のベンズイミダゾー ル又はそのプロドラッグを含む、但しベンズイミダゾール駆虫薬がチアベンダゾ ールではない薬剤組成物。 ２．ベンズイミダゾールがチオ基を含む請求項１記載の組成物。 ３．ベンズイミダゾールがアルベンダゾール、フェンベンダゾール及びトリ クラベンダゾールから成る群から選択される請求項２記載の組成物。 ４．ベンズイミダゾールがスルホキシド基を含む請求項１記載の組成物。 ５．ベンズイミダゾールがアルベンダゾールスルホキシド、オキシフェンダ ゾール及びトリクラベンダゾールスルホキシドから成る群から選択される請求項 ４記載の組成物。 ６．ベンズイミダゾールがカルバミン酸メチルエステルである請求項１記載 の組成物。 ７．ベンズイミダゾールがアルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシ ド、フェンベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール及びルク サベンダゾールから成る群から選択される請求項６記載の組成物。 ８．ベンズイミダゾールプロドラッグがネトビミン及びフェバンテルから成 る群から選択される請求項１記載の組成物。 ９．メチレンジオキシフェニル協力剤がピペロニルブトキシド、ピペロニル シクロネン、カルボキシエチルピペロニルシクロネン、セサミン、ｎ−プロピル イソム及びスルホキシドから成る群から選択される請求項１〜８のいずれかに記 載の組成物。 １０．ベンズイミダゾール又はそのプロドラッグ対メチレンジオキシフェニ ル協力剤の比が重量基準で１：（１０〜５００）の範囲内である請求項１〜９の いずれかに記載の組成物。 １１．薬剤学的に受容されるキャリヤーをさらに含む請求項１〜１０のいず れかに記載の組成物。 １２．協力剤を含む駆虫有効組成物の製造のためのメチレンジオキシフェニ ル協力剤と駆虫有効量のベンズイミダゾール又はそのプロドラッグとの併用。 １３．駆虫有効量のベンズイミダゾール又はそのプロドラッグをメチレンジ オキシフェニル協力剤と共に投与することを含む、ヒト又は動物の駆虫治療方法 。 １４．ベンズイミダゾールをヒト又は動物の体重に基づいて１〜５０ｍｇ／ ｋｇの用量で投与する請求項１３記載の方法。 １５．メチレンジオキシフェニル協力剤をヒト又は動物の体重に基づいて０ ．０１〜０．５ｇ／ｋｇの用量で投与する請求項１３又は１４記載の方法。