PT99519A - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo um derivado de pirazino-benzazepina e pelo menos avermectina ou milbemicina - Google Patents
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Description
3
0 presente invento relaciona-se com composições farma-cêuticas, em particular / com composições tendo uma actividade anti-helmíntica de amplo espectro, e sua utilização em medicina humana e veterinária. o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I):
em que R é fenilo substituído facultativamente; C3_g cicloalqui-lo; Cg_g cicloalquenilo; C^g alquilo que pode ser linear ou ramificado; C2_g alquenilo que pode ser linear ou ramificado; heterociclilo com 5 ou 6 membros; ou fenilo C1-4 alquilo substituído facultativamente, cada um de Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, é oxigénio ou enxofre; e X é uma ligação, -CH2-, ou oxigénio; e pelo menos um outro composto anti-helmínticamente activo que é avermectina ou milbemicina.
Compostos da fórmula (I) em que X é ou oxigénio, e processos para a sua produção, são descritos em EP-AO 134 984 e EP-A-0 187 012. Um exemplo desse composto é epsiprantel (2-(ci-clohexilcarbonil)-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirazin-o[2,l-a][2]benzazepina).
J
Compostos da fórmula (I) em que X é uma ligação, e processos para a sua produção, são descritos em DE-A-1 795 728, DE-A-24 41 261, DE-A-23 62 539 e por Andrews et al em Medicinal Research Reviews (John Wiley & Sons, Inc.) Vol. 3, No. 2, 147-200 (1983). Um exemplo dessse composto é praziquantel (2-ciclohexil-carbonil[1,2,3,6,7,11b]hexahidro-4H-piraz ino[2,1-a]isoquinolin-4--ona).
Quando aqui usada a expressão "farmacêutico" inclui a expressão "veterinária" e a expressão "farmacêuticamente" inclui a expressão "veterináriamente".
Compostos da fórmula (I) têm um átomo de carbono assimétrico marcado por um asterisco na fórmula (I) e podem assim existir sob pelo menos duas formas estereoisoméricas. O presente invento abrange todos os isómeros dos compostos da fórmula (I) quer puros quer misturados com outros isómeros em qualquer proporção.
Quando R é fenilo substituído facultativamente, ele pode ser substituído com uma ou mais porções seleccionadas de entre halogénio, C^g alquilo, c g alcoxi, nitro, amino, mono-ou di-C1_6 alquilamino, e hidroxi.
Quando R é heterociclilo, ele pode ser um grupo saturado ou não saturado com 5 ou 6 membros contendo até três hetero--átomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre e azoto. Será tomado em consideração que grupos heterociclilos não saturados incluem apropriadamente grupos hetericiclilos aromáticos. A expressão "halogénio" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. 5
Um grupo R preferido é ciclohexilo.
Compostos da fórmula (I) apresentam actividade anti-hel-mintica especialmente contra a ténia tal como Taenia taeniaeformis e Dipvlidium caninum.
Avermectinas e milbemicinas apropriadas para utilização na realização do presente invento incluem compostos da fórmula parcial (i)
em que R1 é um grupo amino ou imino substituído facultativamente tal como oxiimino substituído em O facultativamente, hidrazona substituída em N facultativamente ou semicarbazona substituída em N facultativamente, e R a R sao iguais ou diferentes e cada um deles é hidrogénio ou um radical orgânico.
Compostos preferidos da fórmula (i) são compostos da fórmula (II): 6
(II) 15 6 em que R a R são tal como foram definidos anteriormente, R é hidrogénio ou hidroxi protegido facultativamente; R é alcoxi, hidroxi protegido facultativamente, oxo ou oxiimino substituído em 0 facultativamente; e R é hidrogénio, hidroxi protegido facultativamente, ou um grupo 4'-(a-L-oleandrosiloxi ou a-L-ole-androsiloxi em que o grupo hidroxi terminal é protegido facultativamente .
Compostos da fórmula (II), e processos para a sua preparação, são descritos em EP-A-0 259 779, EP-A-0 293 549, EP-A-0 307 225, GB-A-2 192 630, EP-A-0 260 536, EP-A-0 260 537, EP-A-0 307 220, e EP-A-0 421 568 (USSN 525.094).
De preferência, o composto da fórmula (II) é um composto de acordo com EP-A-0 421 568 mais especialmente um composto em 1 2 4 5 que R é oxiimino substituído ei O, R a R são hidrogénio, R é 6 8 7 um radical orgânico, R e R são hidrogénio, e R é hidroxi.
Grupos protectores apropriados para hidroxi incluem TBDMS (t-butildimetilsililo) e acilo. Outros grupos protectores apropriados são descritos em, por exemplo, "Protective Groups in
Organic Synthesis" Theodora W. Greene, Wiley-Interscience 1981 Ch 2, 10-86. 2 5
Quando qualquer um de entre R a R é um radical orgânico ele pode ser vantajosamente seleccionado de entre o grupo consistindo em alquilo, alquenilo, aoquinilo, arilo, heterociclilo, mono-, bi- e tri-cicloalquilo, mono-, bi- e tri-cicloalquenilo e aralquilo.
Tal como é aqui usada a expressão alquilo inclui c^-20 linear ou ramificado, mais especialmente Particularmente C2_-e alquilo/ ® alquenilo e alquinilo incluem c2-20 1;*-near ou ramificado, mais especialmente ^2-12' particularmente C2-6 alquenilo ou alquinilo. 2 5
Quando qualquer um de entre R a R compreende uma porção alquilo, alquenilo ou alquinilo essa porção pode facultativamente ser substituida por um ou mais substituintes seleccio-nados de entre o grupo consistindo em hidroxi, alcoxi, alquiltio, oxo, halogénio, trifluorometilo, e amino substituído facultativamente .
Quando aqui usada a expressão "arilo" inclui fenilo e naftilo substituídos facultativamente com até cinco, de preferência até três, grupos seleccionados de entre halogénio, grupos C1_6 alquilo, arilo, C^g alcoxi, () alquilo substituído com halo, hidroxi, amino, nitro, carboxi, C. _ alcoxicarbonilo, C„ 1-6 1-6 alcoxicarbonil-(C1_g)-alquilo, c^g alquilcarboniloxi, ou alquilcarbonilo. A expressão "heterociclilo" inclui aneis simples ou reunidos saturados, não saturados e aromáticos compreendendo até quatro hetero átomos no anel seleccionados de entre oxigénio, 8 8
azoto e enxofre e substituídos facultativameni^e .com até três halogénios, grupos C1_g alquilo, alcoxi, halo-(C1_g)-alqui lo, hidroxi, amino, carboxi, C, - alcoxicarbonilo, C, „ alcoxi- 1-6 1-6 carbonil(C1_6) alquilo, arilo ou oxo.
Apropriadamente o anel heterociclico compreende de 4 a 7 átomos no anel, de preferência 5 a 6 átomos. A expressão "halogénio" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
Substituintes particularmente apropriados para um grupo amino ou imino tal como um grupo oxima, hidrazona ou semicarbazo-na incluem um ou mais radicais orgânicos tal como foi aqui anteriormente definido para R a R , por exemplo os substituintes indicados em EP-A-0 288 205, EP-A-0 259 779, EP-A-0 260 537, EP-A-0 260 536, GB-A-2 192 630, e EP-A-0 307 225.
Os especialistas nesta técnica tomarão em consideração que um grupo imino substituído em N tal como uma oxima pode existir como um isõmero E ou Z, ou como uma mistura de isómeros E e Z, e que um isómero E ou Z pode ser convertido no outro isómero ou numa mistura de isómeros por técnicas padronizadas tais como tratamento ácido.
Tal como é aqui usado mono-, bi- e tri-cicloalquilo incluem grupos C2-20' esPecialmeiv'::e C3-i2' mais especialmente c4_8, e mono-, bi- e tri-cicloalquenilo incluem grupos c4_2o' especialmente C. ^2' ma;*-s especialmente C5_8* Quando qualquer um de entre R2 a R5 compreende uma porção mono-, bi- ou tri-cicloalquilo ou mono-, bi- ou tri-cicloalquenilo, essa porção pode estar substituída tal como foi atrás indicado relativamente a alquilo, alquenilo e alquinilo, e/ou pode ser substituída por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo ^ -consistindo em metileno e alquilo. Grupos bicíclicos e tricíclicos podem ser reunidos ou ligados e são de preferência unidos por meio de um átomo de carbono que seja comum a dois aneis.
Quaisquer dois de entre R a R podem ser reunidos com o(s) átomo (s) de carbono ao qual (aos quais) estão ligados a fim de designar um grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo ou heterociclilo que pode ser substituído facultativamente tal como foi atrás indicado. A composição farmacêutica do invento é utilizada no tratamento da helmintiase do organismo animal humano ou não-huma-no, e particularmente no tratamento das infecções por ténia e/ou nemátodos de animais domésticos e de animais de lavoura.
Consequentemente, o presente invento também proporciona um método para tratar a helmintiase, particularmente infestações por ténia e/ou nemátodos, em animais humanos ou domésticos, método esse que compreende a administração ao animal humano ou domestico necessitado desse tratamento, de uma quantidade anti--helminticamente eficaz de uma composição farmacêutica do invento.
Consequentemente o presente invento também proporciona uma composição farmacêutica, tal como foi aqui atrás definido, (aqui atrás chamada "a composição") para utilização no tratamento do organismo humano ou não humano, especialmente para o tratamento da helmintiase e particularmente para o tratamento de infestações por ténia e/ou nemátos, de animais domésticos, especialmente cães e gatos e animais de lavoura.
Apropriadamente, a composição compreende um veículo farmacêuticamente aceitável; o veiculo particular usado depende dos meios de administração escolhidos.
Veículos apropriados são os que são usados convencionalmente na técnica para os meios particulares de administração. Asssim, por exemplo, a composição pode ser uma composição moldada, tal como um bolus, comprimido ou cápsula. Nesses casos o veículo farmacêuticamente aceitável será escolhido de entre a gama usual de agentes de lubrificação, de dispersão, de ligação, de enchimento, etc.
Para administração a seres humanos, especialmente a crianças, a composição pode apropriadamente ser apresentada sob a forma de um xarope incluindo agentes apropriados de coloração e/ou de aromatização. Esses xaropes são convenientemente apresentados sob a forma de recipientes com doses unitárias ou múltiplas.
Para utilização veterinária a composição pode também apresentar-se sob a forma de uma dispersão ou solução da composição num veículo apropriado para utilização com um doseador oral (este é um item bem conhecido do equipamento de lavoura, compreendendo básicamente um reservatório de líquido, uma peça para a boca adaptada para inserção à boca do animal, e um mecanismo com bomba em que as unidades de dosagem podem ser ejectadas a partir do reservatório através da peça bocal). Convenientemente a composição pode ser administrada a partir de um doseador oral sob a forma de uma solução aquosa. Alternativamente, o veículo pode ser um creme à base de óleo ou água a fim de assegurar homogeneidade das unidades de dosagem administradas. A composição pode também ser administrada à ração animal ou à água para beber. Será conveniente formular estas 11
composições das rações ou da água para beber com uma dose múltipla da droga de modo a que o animal ingira uma quantidade apropriada da composição juntamente com a sua dieta. Será também conveniente apresentar a composição sob a forma de uma pré-mistu-ra para adição à ração ou à água para beber. A composição pode também ser formulada para injecção. Nesses casos a composição escolhida é apropriadamente dissolvida ou suspensa num veículo apropriado farmacêuticamente aceitável, por exemplo água-propilenoglicol ou glicerol-formal.
Apropriadamente a composição compreende material suficiente para proporcionar uma dose variando entre 0,01 e 250 mg do composto da fórmula (X) por kg do peso corporal do animal, e entre 0,001 e 100 mg de composto avermectina ou milbemicina por kg do peso corporal do animal por dose, mais apropriadamente entre 0,01 e 10 mg/kg por dose. 0 Exemplo que se segue ilustra o invento.
Exemplo
Dosaaem
Epsiprantel (preparado tal como foi 5mg/kg descrito no Exemplo 1 de de peso corporal animal EP-A-0 134 984) 0,1 mg/kg de peso corporal animal VS 54936 (preparado tal como foi preparado no Exemplo 6 de EP-A-0 421 568 isômero Z ou mistura de isómeros E e Z)
Claims (2)
12 12
REIVINDICAÇÕES Ia - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, para utilização no tratamento do organismo ser humano ou do animal não humano, tal como para o tratamento da helmintiase, caracterizado por compreender a mistura de um composto da fórmula (I):
em que R é fenilo substituído facultativamente; C3_g cicloalqui-lo; C5_g cicloalquenilo; al<3uíi° <3ue pode ser linear ou ramificado; C2_g alquenilo que pode ser linear ou ramificado; heterociclilo com 5 ou 6 membros; ou fenilo alquilo substituído facultativamente, cada um de Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, é oxigénio ou enxofre; e X é uma ligação, -CH2-, ou oxigénio; e pelo menos um outro composto anti-helmínticamente activo que é avermectina ou milbemicina, os quais estão presentes em quantidades tais de modo a fornecerem uma dose de cerca de 0,01 a 250 mg do composto de fórmula I por Kg de peso corporal por dose e cerca de 0,001 a 100 mg de avermectina ou milbemicina por Kg de peso corporal e por dose. 13 ο
2â - processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-..,-rizado por X ser -C^- ou oxigénio. 3â - processo de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado por o composto da fórmula (I) ser é epsiprantel. 4â - processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a avermectina ou milbemicina ser um composto da fórmula parcial (i):
em que R^ é um grupo amino ou imino substituído facultativamente tal como oxiimino substituído em 0 facultativamente, hidrazona substituída em N facultativamente ou semicarbazona substituída em N facultativamente, e R a R são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou um radical orgânico. 5â - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto da fórmula parcial (i) ser um composto da fórmula (II): « «
15 · 6 em que R a R são tal como foram definidos anteriormente, R é η hidrogénio ou hidroxi protegido facultativamente; R é alcoxi, hidroxi protegido facultativamente, oxo oxiimino substituído em o Q facultativamente; e R é hidrogénio, hidroxi protegido facultativamente, ou um grupo 4'-(a-L-oleandrosiloxi ou a-L-oleandrosiloxi em que o grupo hidroxi terminal é protegido facultativamente.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte- rizado por o composto da fórmula (II) ser um composto em que R é 2 i ς oxiimino substituído em 0, Rz a R4 são hidrogénio, R° é um 6 8 *7 radical orgânico, R a R são hidrogénio, e R é hidroxi. 7â - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte- . 1 rizado por o composto da formula (II) ser o composto em que R é metoxiimino; R^, R^, R^, R^ e R^ são hidrogénio, R^ é t-butilo, e 7 R é hidroxi: 15 sob a forma do isómero E ou Z ou de uma mistura de isómeros E e Z. _ ' 8i - Método para o tratamento da helmintiase em seres humanos e animais domésticos, caracterizado por compreender a administração a um ser humano ou a um animal doméstico necessitado desse tratamento de uma quantidade anti-helminticamente eficaz de uma composição farmacêutica preparada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, co uma gama de dosagem de cerca de 0,01 a 250 mg do composto de fórmula I por Kg de peso corporal por dose e cerca de 0,001 a 100 mg de avermectina ou milbemicina por Kg de peso corporal e por dose. Lisboa, 15 de Novembro de 1991
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920525 |
|
FC3A | Refusal |
Effective date: 19990412 |