JPH0647016B2 - ポリペプチドを電解的に経皮投与するためのパッチ - Google Patents

ポリペプチドを電解的に経皮投与するためのパッチ

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JPH0647016B2
JPH0647016B2 JP63028618A JP2861888A JPH0647016B2 JP H0647016 B2 JPH0647016 B2 JP H0647016B2 JP 63028618 A JP63028618 A JP 63028618A JP 2861888 A JP2861888 A JP 2861888A JP H0647016 B2 JPH0647016 B2 JP H0647016B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ポリペプチドの電解経皮投与に関し、より詳
細には約３〜約２０αアミノ酸ユニットのポリペプチド
を含む水溶液または懸濁液を患者の血流に投与するため
のパッチに関する。
［従来技術および解決しようとする課題］ 従来、この種の技術に関する文献としては、以下のもの
があった。
米国特許第 4,557,723号および第 4,622,031号；国際特
許出願 PCT/US85/00080 および PCT/US85/01075 ；なら
びに米国特許第 778,183号，第 807,234号、第 839,523
号，第 888,151号，第 922,296号，第 554号，および第
555号である。
これらの特許および特許出願は、患者の皮膚上の電力パ
ッチによって薬剤を経皮的に投与する基本的な思想を開
示している。以下のような他の米国特許や他国特許が、
やはり経皮投与およびその医学的効果を開示している。
米国特許 385,556 2,267,162 3,163,166 486,902 2,493,155 3,289,671 588,479 2,784,715 3,547,107 3,677,268 4,239,052 4,367,745 4,008,721 4,243,052 4,367,745 4,141,358 4,273,135 4,406,658 4,164,226 4,290,878 4,419,019 4,166,457 4,325,367 4,474,570 4,239,046 4,362,645 他国特許 欧州第 58,920 号 ドイツ第 2,902,021.83 号 英国第 2,104,388号 欧州第 60,452 号 ドイツ第 3,225,748号 しかしながら、これら従来の文献のうち、デスモプレシ
ン，バソプレシン，物質Ｐ，アンギオテンシン，リプレ
シンなどのポリペプチド薬剤を効果的に投与する技術を
開示したものは無かった。
本発明は、約３〜約２０ペプチドユニットの分子量範囲
を有するポリペプチド薬剤を、局所印加電場の手段を用
いてヒト（成人または小児）および他の動物患者に経皮
的に投与するためのパッチを提供することを目的として
いる。
本発明の他の目的は、ポリペプチドのイオン化の程度や
荷電の量にかかわらず、電場内でポリペプチド薬剤を経
皮的に投与するためのパッチを提供することである。
さらに他の目的は、水性媒体中でのポリペプチドの解離
を最小または排除することによってポリペプチド薬剤の
経皮投与量を最大化するようなパッチを提供することで
ある。
さらに他の目的は、占有面積が最小で、患者の苦痛が最
小であり、最小の寸法・重量ながら十分な電流密度をも
たらし、広範な皮膚条件の下で効率的に動作しうる電気
的アプリケータを用いて、ポリペプチド薬剤を経皮的に
投与することである。
さらに他の目的は、皮膚の刺激や発赤を起こさず、また
蟻走感その他の感覚を伴わない電解装置を用いて、ポリ
ペプチド薬剤を経皮的に投与することである。
本発明の他の目的は、以下の説明により当業者にとって
明白となろう。
［課題を解決するための手段］ 上記目的を解決するために、本発明の経皮パッチは： ａ）水溶液または懸濁液内で約３〜約２０ペプチドユニ
ットを有するポリペプチド；および ｂ）前記ポリペプチドを患者の血流に経皮的（皮膚を通
して）に移動するための電解装置； から成る。
本発明はさらに、上記電解装置の手段を用いて患者の血
流中にポリペプチドを投与するための方法も包含してい
る。
ここでポリペプチドは、ホモポリマー，ヘテロポリマ
ー，環状，その他の構造を有するものであって良い。
負のセチェノフ(Setschenow)定数を有する水性共溶質(a
queous cosolute)／共溶媒(cosolvent)を添加すること
により、ポリペプチドの経皮投与を増大させることが有
用である。
上記電解装置は好適には、水性ポリペプチド溶液または
懸濁液の供給を保つ親水性容器，電気的バッテリー，拡
張した２枚の接触部，および容器と患者皮膚との間の任
意的な半透膜から成る。
代表的なポリペプチドは、オキシトシン(oxytocin)，ア
ンギオテンシン(angiotensin)，ＩIIおよびIII，物質
Ｐ，バソプレシン(vasopressin)，リプレシン(lypressi
n)，デスモプレシン(desmopressin)，ロイプロライド酢
酸塩(leuproride acetate)，その他の類似物である。た
とえばステロイド類(steroides)などの他の種の薬物を
有するポリペプチドの経皮的投与もまた、本発明の範囲
内である。
［発明の概要］ ポリペプチドとは、あるアミノ酸のアミノ群と他のアミ
ノ酸のカルボン酸群からのアミノ結合の形成によってリ
ンクしたアミノ酸の濃縮ポリマーである。ポリペプチド
は、哺乳類の身体組織を作るのに必要な２０種のアミノ
酸のホモポリマーまたはヘテロポリマーである。本来的
にポリペプチドは、左旋光性形状をしている。本明細書
におけるポリペプチドは、約３〜約２０のペプチドユニ
ットを有する分子を意味する。
本出願の出願人による係属中の特願昭 63-号（タンパク
質の電解経皮投与）（米国出願第 012,8898号に対応）
において、電解手段によってタンパク質を経皮的に投与
する発明が開示されている。そこでタンパク質とは、約
２０ペプチドユニット以上を有するポリペプチド（たと
えば、単一ストランドが５１ユニットを有するインシュ
リン）として定義した。
多くのポリペプチドが、ヒトの疾患治療や診断において
有用な薬物である。テーブルＩに薬物の具体例，それら
の商標，およびそれらの用途を挙げる。
ポリペプチドが含むペプチド数は、たとえばサイロトロ
ピン解放ホルモンなどのような数個のペプチドユニット
しか持たないものから、ヘキサマーインシュリンなどの
ような６×５１ユニットを有するものまで、広範に変化
する。大きなポリペプチドが皮膚を通して輸送される場
合においては、ポリペプチドが解離されることが好まし
い。もしポリペプチドが単一ストランドであるならば、
その線形巨大分子の断面は、完全に折り重なったり重畳
したりあるいはランダムポリマーの回転半径が大きいと
しても、わずか数平方オングストロームにすぎない。本
発明のより小さなポリペプチドの溶液に解離剤を添加す
ることも、いくらか好適である。
液体の構造の記述的モデルとしては、以下のものを挙げ
ることができる。
ａ）空隙に水を充填させた氷の固溶体モデル； ｂ）水晶状凝結体； ｃ）それ自体水和物としての水； ｄ）共働Ｈ−結合のちらつきクラスター(flickering cl
usters)；および ｅ）２つの構造の混合モデル 水はキセノン，塩素，メタンその他の分子とともに格子
(clathrates)を形成して空隙を有することを、化学者は
数十年前から知っていた。液体のこの構造は、Ｈ−結合
の距離および角度に依存する。２次元的な意味で、水は
芳香族構造の６角形配列である。
構造的な水の中のアルゴンの可溶度は、アルコール内の
アルゴンの可溶度の約１０分の１である。温度が０〜３
０℃に上昇するにつれて、水内のアルゴンの可溶度が減
少し、一方アルコール内の可溶度は増大する。水内のメ
タンのエントロピーのチャージ量は、約−１５〜−２０
e.u.であり、アルコール，ジオキサン，およびシクロヘ
キサンの中では約−１e.u.である。水の中のメタンのエ
ンタルピーの変化量は、約−３０００cal/moleであり、
上記の有機物の中では２００〜５００cal/moleである。
溶解プロセスは、空隙を形成してその中に溶液を導入す
るというモデルとして考えることができる。通常の流体
においては、空隙を形成するエネルギーは正であり、空
隙を充填することは負(引力)である。水はすでに空隙を
有しているので、空隙形成には約零エネルギーであり、
容質を解離（空隙充填）するためには負のエネルギーで
ある。
エーテル，メチル酢酸塩，ジメチルスルホキシド構造水
などの、ある種の無極性非電解質を加えることによっ
て、水の構造を補強しその圧縮性を減少する。リチウム
やフッ化物などのある種の小さなイオンもまた、水の構
造を補強する。
逆に、たいていのイオン，ヨウ素，メチルハライド，小
さなアミノ酸類，尿素，および他の極性非電解質は、水
の構造破壊物である。
水の構造の正確な解析は複雑な事項ではあるが、ただ１
つの物質についての記述にすぎない。水中で溶解するポ
リペプチド（あるいは、すでに溶解していれば解離する
こと）を正確に記述するには、より多くの現象を考えな
ければならない。何故ならば、無数のポリペプチドおよ
び無数の共溶媒(cosolvent)または水と協働する解離剤
があるからである。
溶液中でのポリペプチドの配座または構造は、少なくと
もポリペプチドの濃度，ｐＨ，溶媒組成，イオン強度，
ポリペプチドのイオン電荷，溶媒誘電特性，共容質の存
在，せん断応力，ならびに容器，粒体などの不均質３物
体の存在などに依存する。
水性媒体中でのポリペプチドの形状は、中心核を形成す
る疎水領域と水性周囲に向う親水領域とを有する折り重
なった巨大分子であると、一般的に認められている。解
離のプロセスを詳細に記述することは困難であるが、溶
解プロセスのエネルギーは直接に決定することができ
る。溶液，解離，変性，螺旋化，ゲル化，展開，ならび
にいわゆる３次および４次構造の変化などに関する多く
の情報が、水内および他の含水共溶媒や試薬内における
ポリペプチドの溶解および／またはゲル化の詳細な研究
から得ることができる。
ポリペプチドの１次構造とは、その巨大分子鎖に沿っ
て、現われるアミノ酸の順序で示される構造のことであ
る。分子鎖の局部的構成、たとえば螺旋形成，ランダム
コイル，折り重なりなどは、２次構造と呼ばれる。Ｘ線
結晶学で示される原子レベルでのポリペプチドの全体的
空間配列は、３次構造である。４次構造とは、柔軟な中
央ロッド部と２つの硬い端部とを有する亜鈴状構造な
ど、異なった特性をもつ異なった領域を形成するいくつ
かの鎖の構造を意味する。このような領域の機能は変化
し得る。ヘモグロビンにおいては、４つのミオグロビン
(myoglobin)群が亜鈴形状を形成し、分子量が約１７，
０００ダルトンであり、中央の柔軟部でなく端部の２つ
の硬球に酸素運搬機能がある。
解離剤は、ポリペプチドの４次構造に非常に影響を与
え、３次構造には関係無く、２次構造に影響することが
でき、１次構造には何の効果ももたらさない。
ポリペプチドがたとえばヘキサマーからダイマーまたは
水中のインシュリンなどの単一ストランドサブユニット
へ解離する際において、水などの溶媒がポリペプチドに
与える効果は、平衡定数ＫＤおよび解離の標準自由エネ
ルギー△Ｆ゜を使って表わすことができる。ヘキサマ
ー，ダイマーなど、これらの異なるフラグメント(fragm
ent)は、一連の平衡中に共存可能である。たとえば、中
位の濃度の純粋溶媒またはプロピルウレア(propylurea)
や過塩素酸ナトリウムなどの解離剤を伴う溶媒中におい
て、ミミズのヘモグロビン，デュオデカマー(duodecame
r、２０量体），ヘキサマー，テトラマー，ダイマー，
および単一フラグメントなどが共存可能である。追加的
な解離共溶媒が存在する場合には、２つの解離定数ＫDW
およびＫDAW がある。ここに、ＤＷは純水を意味し、Ｄ
ＡＷは添加剤プラス水を意味する。添加剤とポリペプチ
ドとの相互作用には、結合定数ＫＢが含まれる。
ポリペプチドの場合には、結合定数Ｋ は以下の２つの
成分の和である。
極性成分ＫＰ：ペプチド結合−ＮＨＣＯＯ−に関係す
る。
親水成分ＫＨ：平均親水部分−ＣＨＲ−（各アミノ酸ご
とに異なるが平均可能である）に関係する。結合定数
は、ネルンスト(Nernst)方程式によってエネルギーに関
係づけられる。従って、 Ｆ゜DW ＝ Ｆ゜DAW −ｍＮＲＴ（ＫＰ＋ＫＨ）［ｄａ］ ここで、ｍはフラグメントの数、Ｎは結合部位の数、か
つ［ｄａ］は解離共溶媒の濃度である。
固状ポリペプチドを水などの良く撹拌した溶媒に長時間
（たとえば、１週間）接触させると、平衡飽和溶液が得
られる。
Ｋeq＝−ＲＴ log Ｃsat 電解質や非電解質の他の化合物を水に加えると、異なる
Ｃsat が平衡において得られる。この他の値は、純水の
場合のＣsat とは通常異なる。添加された試薬のモル濃
度に対するlog Ｃsat のグラフを作ると、直線になる。
この直線の傾斜は、試薬のセチェノフ(Setshenow)定数
として知られている。上記の方程式は負の符号を含んで
いるので、可溶度および解離を助けるような試薬（たと
えば、尿素）は負のセチェノフ定数を有し、可溶度およ
び解離を減少する試薬（たとえば、硫酸ナトリウムや硫
酸アンモニウム）は正のセチェノフ定数を有する。
ＫＳ−ＫＢ／２．３０３ セチェノフ定数ＫＳペプチドおよび親水成分を有する。
セチェノフ定数ＫＳは、ＫＢを対数変換定数２．３０３
で割って負の符号をつけたもので近似できる。移動の標
準自由エネルギーが負であるということは自然反応を意
味するので、水から水の混合物への移動のための負の値
Ｆ゜は解離を意味する。負が大きくなればなるほど、解
離も大きくなる。種々の共溶媒の場合の平均的ペプチド
および親水基のセチェノフ定数と、移動の自由エネルギ
ー値とをテーブルIIに示した。これらは、ハーコビッツ
(Herkovits)等の論文（ジャーナル オブ コロイド
アンドインターフェイス サイエンス（Journal of Col
loid and Interface Science）vol.63,No.2,p.232,1978
年2 月号からとったものである。テーブルIIの下の方に
行くほど、良い解離剤となっている。
熱力学が最終的な現実を描写するので、移動の自由エネ
ルギーを掲げた最後のコラムが、本発明の実施に好適な
試薬を示す。すなわち、負の標準自由エネルギーを有す
る試薬である。しかしながら、セチェノフ定数は、試薬
が如何に有用であるかを評価するのに役に立つ。ポリペ
プチド内のペプチド結合との相互作用プラス親水部分と
の相互作用の和を表わす“和”のコラムは、ネルンスト
方程式による自由エネルギーコラムに直接に関連する。
解離剤がどのように働くかを示すのが、ペプチド相互作
用数および親水性またはメチレン数である。
負のパラメターを２つ持つ尿素および塩酸グアニジン
は、全ポリペプチドと相互作用し、どんな４次構造も離
解し、そしてたぶん２次構造を展開する。このタイプの
解離剤は、約３〜約２０ペプチドユニットを有するポリ
ペプチドを患者の血流に投与する本発明の実施に有用で
ある。過塩素酸ナトリウム，ヨウ化カリウムなどは、ペ
プチド結合と強く相互作用する。それにより、ポリペプ
チドの親水結合との相互作用がなく、ポリペプチド解離
をさほど妨げない。これらの試薬は本発明の実施に有用
である。エタノール，ジオキサン，および他の有機物
は、親水部分と強く反応するが、有機溶媒の非極性を克
服するほど十分ではない。しかしながら、エタノールに
関するデータは分離している。このような試薬は、本発
明の実施における使用に限界がある。セチェノフ定数と
して２つとも正の成分をもち、ゆえに移動標準自由エネ
ルギーが正である試薬は、テーブルIIには示されていな
い。
電気泳動とは、容質および溶媒がともに電場内で移動す
ることである。イオン泳動(ionophoresis)とは、荷電イ
オンが電場内でクーロン引力または斥力によって移動す
ることである。電気浸透(electroosmosis)とは、電場内
における溶媒の移動である。
電解手段による薬剤の経皮投与に伴う問題点および最良
モードを研究する場合において、当業者はイオン泳動を
過大評価し電気浸透を過少評価している。事実、薬剤の
経皮的電力投与の本質は、薬剤の移動がクーロン引力／
斥力によるのかあるいは電気浸透溶媒流によるのかとい
うことにかかわらず、制御および最大化が中心的事項で
あった。本発明においては、従来技術と異なり、ファラ
デイの法則とは無関係である。多くの状況において、イ
オン泳動よりも電気浸透によって多量の薬剤が運ばれ、
それによりポリペプチドのイオン化の程度または電荷の
量は重要ではない。本発明の開示前においては、この事
実は全く評価されなかった。従来の技術者たちは、酸化
または加水分解によりポリペプチドの荷電密度を増大さ
せることによって、イオン泳動を改良しようとした。本
発明の場合には、薬剤の荷電密度の値はドーズ量を制御
しない。
電子伝導とは、電場内の電子の移動である。電解伝導ま
たはイオン伝導(electrolytic conduction)とは、電場
内のイオンの移動である。従来の技術者たちは、電子の
流れおよびイオンの流れに関して混同をしていたので、
彼等の結果を良く伝達したり彼等の考えを良く説明した
りすることができなかった。本発明のアプリケータの場
合には、電極における電流は電子によるものであり、容
器内および皮膚を通じた電流はイオンによるものである
が、水または水性媒体内で電場内のポリペプチドの鎖に
沿って電子流をつくることが可能である。
本発明を生体について実施する際の電気的変数の値は、
電気浸透に関係するものであってイオン泳動に関するも
のではない。電流密度は約０．５マイクロアンペア／cm
2から約１ミリアンペア／cm2まで変化し、イオン泳動に
関する値１ミリアンペア／cm2〜５ミリアンペア／cm2よ
りも約０．５マイクロアンペア／cm2〜約１ミリアンペ
ア／cm2の範囲が好適である。本発明のアプリケータを
動作するために印加する電圧は、イオン泳動にとって好
ましい５０〜１００ボルトまたはそれ以上ではなく、約
１〜約４０ボルトである。同様に、電解場内における水
の泳動流は、イオンを推進するファラデイの法則に従っ
たイオン泳動のための典型的な値ではなく、約０．００
１ｍｌ／cm2／時間〜約０．００５ｍｌ／cm2／（電気浸
透の定数）という高い値である。
本発明で用いる電流密度は患者の皮膚の刺激，発赤また
は紅斑を防ぐよう十分に低いことが特に好ましい。ポリ
ペプチド薬物に加え、電解経皮装置の薬剤容器の組成と
して、生理バランス用の塩，緩衝剤，殺生物剤，防腐
剤，殺菌剤，抗生物質，その他の添加剤を含むことがで
きる。
薬剤に対してもキレート化剤を加えることがときとして
有用である。ポリペプチドに結合しうる金属イオンとし
ては、マグネシウム，亜鉛，銅，クロム，コバルト，ニ
ッケル，鉄，およびマンガンがある。エチレンジアミン
テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）の塩などのような従来のキレー
ト化剤の多くを用いることができる。他の従来のキレー
ト化剤を用いることもできる。
［実施例］ 図面第１図に、本発明の実施例である薬剤アプリケータ
１０の断面図を示す。アプリケータ１０は、隆起部分１
４を有する外側カバー１２と、患者の皮膚１８に接触す
る外端リップ１６とから成る。薬剤アプリケータ１０の
層状構造は、長方形，楕円形，真円形，または身体部分
表面の裂け目に嵌合する傾斜形状など、効果的な在来の
どんな形状・寸法であっても良い。アプリケータの寸法
は、患者の種類，年令および大きさならびに使用法に応
じて、約１０cm2〜薬２００cm2の範囲で変化させること
ができる。
アプリケータ１０は、水平層構造をとっても良い、第１
図において皮膚１８に最も近接している層は、任意的な
半透膜２２であり、そこを通って薬剤が拡散し皮膚１８
に付着する。任意的な膜２２は、半透性セルロース酢酸
塩，ポリ（ビニルクロライド），または再生セルロース
で作ることができる。
任意的な半透膜２２の上方には、電解的に投与すべき薬
剤の供給を保つための、容器，領域またはパウチ(pouc
h)２４がある。好適には容器２４は、閉鎖空間を画成
し、可撓性である。パウチ２４を形成するのに用いる代
表的な材料は、レーヨンフロック(rayon floc)，ポリウ
レタンスポンジ，および疎水性接着剤である。この容器
はまた、疎水性ゲルから成ることもある。本発明のポリ
ペプチド溶液または懸濁液を含むために、容器２４の容
積は約０．０１ｍｌ〜約１５ｍｌの範囲である。患者の
大きさ，種類，および年令に応じて、１日あたり約５０
０ナノグラム〜１ｍｇの量のポリペプチド薬剤の投与を
１週間続けるために、容器２４の容積は約０．１５ｍｌ
〜約０．９ｍｌが好ましい。容器２４のゲル，パウチま
たは壁は、ポリペプチドの溶媒，溶液または懸濁液を電
場により移動させるのに充分にミクロ細孔を有すべきで
ある。しかし、ポリペプチド薬剤の溶液または懸濁液の
漏出を許すほど多孔性であってはならない。任意的半透
膜２２を用いるか否かの選択は、容器２４のデザインお
よび材料の選択と相互関係にある。何故ならば、両者の
機能は重複的だからである。
第１図における容器２４のすぐ上にある層は、好適には
バッテリー２８の下面である拡張接触部２６である。接
触部２６は好適には、皮膚の表面に一致するよう充分に
可撓性であり、また電子伝導的である。接触部２６の好
適な材料は、導電ポリマー，炭素化プラスチックフィル
ム，または高導電性の粒状もしくは固状炭素もしくはグ
ラファイトを載せたプラスチック表面である。
次に上の層はバッテリー２８であり、内部で直列に接続
した１群のセルから成り、所定のポリペプチドの電気泳
動作用をもたらすのに必要な所望の電圧を発生させる。
バッテリー２８の方向は、通常アノードからの内方浸透
の方向に依存する。バッテリー２８に関しては、一般的
に入手可能な在来のどんな小型バッテリーセルも用いる
ことができ、所望の動作電圧を得るために直列に接続し
て配列することができる。加えて、導電ポリマーを用い
て薄い可撓性シートでバッテリーを作る技術が存在す
る。これは、薄さの割に大面積であって、適切な電流密
度をもたらす。そのようないわゆるプラスチックバッテ
リーが、文献バッテリーズ トゥデー(Batteries toda
y:1981年秋第10,11,12ページ)に記載されている。その
ようなバッテリーを用いることには、セルを直列に位置
し多数のシート間に効果的な中間体を位置させるように
シートを層状に配列することができる。第１図に略示す
るように、シートを斜めに配列することによって、シー
トの表面積を大きくすることができる。もちろんバッテ
リーの選択は、望まれ柔軟性の程度、特定用途に要求さ
れる電圧および電流密度、ならびに放電時間などの要因
に依存する。第１図においてバッテリー２８の上に電気
的接触部３２があり、そのデザイン・材料とも電気的接
触部２６に類似しており、バッテリーの逆極側を形成す
る。
薬剤アプリケータ１０の上記の各層をすべて包囲するカ
バー１２は、炭素を含浸させたプラスチックポリマー、
それ自体導電性のポリマーまたは表面を金属化したポリ
マーなどの可撓性導電材料でできている。絶縁材料３４
が、隆起部分１４の壁と電解質を含む種々の水性層との
間の空間を充填する。好適な絶縁材料は、ポリエステ
ル，シリコン，その他の薬剤共存可能プラスチックであ
る。変形的には、完全に絶縁性のカバーで前述のすべて
の作用成分を包囲しても良い。
薬剤アプリケータ１０を患者の皮膚１８に良好に接触し
て固着させるために、導電性接着性３６にリップ１６の
下に塗布する。適切な導電性接着剤量は、カーボンまた
はグラファイトなどの粒状導電体を満たした接着材料で
ある。
上述のような配列は、バッテリー２８の一方の極から、
カバー１２，接着材料３６，皮膚１８，ミクロ細孔膜２
２，液体容器２４，そしてバッテリー２８へもどる完全
な電気回路を構成する。容器を分割して別個のアノード
・カソード区画を構成し、間に絶縁体を介在させ、個別
的区画内にバッテリーを配することも可能である。
上記薬剤アプリケータは、たとえば一様直流電流など種
々のモードで電気的動作を実行することができる。
種々のパルス幅および周波数のパルス電圧を電源から印
加することができる。のこぎり波電圧もしくは反転タイ
プ，正弦波，または交番電圧源もまた、本発明の範囲内
である。
バッテリーのタイプおよび方向が、とりわけ米国特許第
4,557,723号および第 4,640,689 号に開示されてい
る。使用し得る回路のタイプが前掲文献に開示されてい
る。
テーブルＩには、産業用または実験段階の治療用ポリペ
プチドの種類が示されている。薬剤およびポリペプチド
ホルモンの活性，展開関係，アミノ酸順序，内的および
外的関係，ならびに構造が、一般的に知られており発表
されている。これに関する書物として、以下のものがあ
る。
ザ ファーマソーティカル ベイシス オブ セルピュ
ーティックス（The Pharmacological Basis of Therape
utics）、グッドマン(Goodmal)および ギルマン(Gilma
n)の第７版（マクミラン、ニューヨーク：Macmillan,Ne
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オラデール：Medical Economics Co.,Oradell,New Jers
ey,1986年版 多数のポリペプチド薬剤，ホルモン，作用薬，分泌抑制
剤，グルコース代謝の調節剤，水分調節剤，ＣＮＳ（中
枢神経系）活性剤，成長剤，鎮痛剤，血圧調節剤，癌抑
制剤，および約３ペプチドユニット（サイロトロピン解
放ホルモン）〜約２０ペプチドユニット（２１ユニット
と言われているアトリオペプチン）を有する分子の他の
機能剤の溶液または懸濁液を電解的に経皮投与すること
も、本発明の範囲内である。理論によって制限されるこ
となく、本発明の電解的投与の主たるメカニズムは、電
気浸透によるものであって、従来の技術者たちに盲信さ
れていたイオン泳動によるものではない。
多くの場合において、テーブルIIに示すように、負のセ
チェノフ定数を有する共溶媒／共容質分子を本発明のポ
リペプチド薬剤に添加して経皮投与を容易化することが
好ましい。
これまで本発明のポリペプチド組成，水構造破壊容質，
および水性電解質について述べ、ポリペプチドの経皮投
与のための電解的薬剤アプリケータの好適実施例を説明
してきた。次に本発明を実施した実例を説明する。以下
の実例は本発明の範囲を制限するものではなく、本発明
の教示に含まれる他の手段によって実行可能である。
実例１ 本実例では、並列容器および電極を有する小さな電解的
経皮装置の構造について述べる。他の可能なデザインと
しては、第１図に示すように、絶縁フレーム形カソード
によって薬剤容器アノードが包囲された縁どり写真のよ
うなデザインがある。
並列容器および電極は、皮膚の隣りにレーヨンガーゼを
有する（ジョンソン アンド ジョンソン カンパニー
（Jonson & Jonson Co.,）米国ニュージャージ州ニュー
ブランズウイック（New Brunswich,New Jersey））。２
枚の縁どりレーヨンパッド（５ｃｍ×８ｃｍ×０．５ｃ
ｍ）の上に、０．２ｍｍマイラー(Mylar)ポリエステル
フィルム（デュポン カンパニー(duPont Co.,)米国デ
ラウェア州ウィルミングストン（Wilmingston ,Delawar
e）の中央絶縁体を包囲するＵ字形ポリエステルフィル
ム（０．１ｍｍ厚、導電グラファイト塗料（ベルテック
コーポレーション(Bertek Corp.,)米国バーモント州
セントアルバンス（St.Albans,Vermont））で被覆）を
載せる。Ｕ字形グラファイト化ポリエステルフィルムの
上部表面を９Ｖのバッテリー（イーエル パワー コー
ポレイション(El Power Corp.,)、米国カリフォルニア
州サンタ アンナ（Santa Anna,California））に接続
する。フェルトで覆った容器パッドと電極それにそれら
の間のガーゼベース内の絶縁バンドの周辺は、ＲＴＶシ
リコン樹脂（ダウ コーニング カンパニー(Dow Corni
g Co.,)米国ミシガン州ミドランド（Midland,Michiga
n））である。装置の上部および側部には外科用接着テ
ープ(Hy-Tape)サージカル ホステリー コーポレーシ
ョン(Surgical Hosiery Corp.,)米国ニューヨーク州ニ
ューヨーク（New York,New York））を巻いている。各
容器がそれぞれ６ｍｌの水性液体を保持することができ
る。
実例２ 本実例では、前立腺癌の処置に有用な約１０のペプチド
ユニットを有する実験的線形ポリペプチド，化合物ＤＵ
Ａ，ロイプロライド酢酸塩の変異体を本発明に従って治
療的な量で投与することを示す。
４人の男性被検者について実験した。２人の被検者Ａ，
Ｂに対しては、大きな薬剤アプリケータ（９ｃｍ×１３
ｃｍ）の活性面積３７cm2を胸部にあてた。残りの２人
の被検者Ｃ，Ｄに対しては、小さな薬剤アプリケータ
（５ｃｍ×１３ｃｍ）の活性面積１１cm2を腕の手掌面
にあてた。大きなアプリケータは０．６ｍｌの容器を有
し、小さなアプリケータは０．１５ｍｌである。容器内
溶液は、１０％ポリペプチドおよび１％尿素から成る。
バッテリー電圧は９ボルトであり、電流密度は８時間の
適用時間について３．５マイクロアンペア／cm2であ
る。その時間の間に、大アプリケータで２００マイクロ
グラム／時間、小アプリケータで６０マイクログラム／
時間の量のポリペプチドが経皮的に移動した。血液分析
の結果、４人の被検者に関し薬剤投与にホルモン応答す
る投与ホルモンの活性および量は、以下のようになっ
た。
Ａ ３時間以内に５倍増加 Ｂ ４時間以内に４倍増加 Ｃ ５時間以内に３倍増加 Ｄ ６時間以内に１２倍増加 これら被検者の増加応答は、このホルモンを治療上皮下
丸薬投与された健康成人男性の典型的な応答である。
実験例１ 本実験例は、患者の血液へのリプレシン（ダイアピッド
サンドス カンパニー（Diapid Sandoz Co.,）米国ニ
ュージャージ州イーストハノーバー(East Hanover,New
Jersey))の投与に本発明を応用することを示す。８匹の
ビーグル犬を用いた。これらすべてについて背中の毛を
刈り込み、カスチール石鹸で洗浄し、実例１の小さな動
物用電解パッチを取りつけた。いずれもバッテリーは付
いていない。
各パッチの薬剤容器は、６ｍｌのDiapid ５０ＵＳＰ，
０．１８５ｍｇリプレシン／ｍｌを含む。戻り容器(ret
urn reserve)が、０．９パーセント生理的食塩水を含
む。電流調節器を１０マイクロアンペア／cm2にセット
した。
１０日間経過後に、各イヌの全尿排出を標準的な技術で
測定した。本発明の付勢装置を付けた４匹のイヌの全排
尿体積の平均値は、コントロールである４匹のイヌの平
均値よりも低いことが見出された。
実験例２ 本実験例は、尿崩症の治療のためのバソプレシンの投与
に本発明を応用したことを示す。
尿崩症と診断された６人の成人男性志願患者についてテ
ストした。３人に対して、実例２のような大寸法ヒト用
パッチをつけた。３人のコントロールに対して、バッテ
リーを付けていない、薬剤を充填した同様なパッチをつ
けた。
大きな電解パッチの薬剤容器は、１５ｍｌ（３００ユニ
ット）のピトレシン（パーク−デイビス カンパニー(P
ark-Davis Co.,)米国ニュージャージー州モーリスプッ
レーズ（Morris Plains,New Jersey））を含んでいた。
戻り容器は、アンモニアジヒドロゲンリン酸塩を伴って
ｐＨ７．２に緩衝された０．９パーセントの生理的食塩
水を含んでいた。
１日３回、５日間、各患者から尿を採取した。付勢ピト
レシン（バソプレシン）電解パッチを付けた患者の尿の
導電率は３人のコントロール患者のそれよりも著しく高
く、電解質含有量の多いことが見出された。
実験例３ 本実験例は、患者の血流への心房ナトリウム利尿因子、
アトリオペプチンの直接投与に本発明を応用したことを
示す。
高血圧と診断された１０人の成人女性志願患者を本実験
例のために選んだ。全員に対して、実例２のような大寸
法電解経皮パッチをつけた。
患者につけた本発明のパッチの薬剤容器は０．１Ｍ過塩
素酸ナトリウム（負のセチェノフ定数を有する塩）内の
アトリオペプチン０．０１Ｍ溶液５ｍｌを含んでいた。
５つのコントロールパッチにはバッテリーをつけていな
い。電源を調節して、約１０マイクロアンペア／cm2の
電流密度をもたらし、１時間あたり約２００ナノグラム
を薬剤を投与した。
１０人の患者の血圧を１日に４回測定した。付勢パッチ
をつけた５人の患者の平均血圧は５人のコントロールの
平均値よりも著しく低いことが見出された。
これまで水性媒体についてのみ本発明を説明してきたけ
れども、グリセリン，プロピレングリコール，ベンジル
アルコールその他の注入可能な油性分などの非水性媒体
に対しても本発明は等しく応用可能である。
他に多くの実施例が当業者にとって明白であるが、それ
らはみな特許請求の範囲により定まる本発明の範囲内で
ある。
［発明の効果］ 以上のように、本発明に従った経皮投与パッチによれ
ば、約３〜２０ペプチドユニットを有するポリペプチド
薬剤をヒトや動物に対し電解的に経皮投与することがで
きるという効果を奏する。しかもパッチの占有面積が小
さく、患者の皮膚に刺激を与えないで、充分な量のポリ
ペプチドの投与が可能である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の一実施例である、ポリペプチドを電
解的に経皮投与するパッチの断面図である。 １０：薬剤アプリケータ、１２：外側カバー １４：隆起部分、１６：外端リップ １８：皮膚、２２：半透膜 ２４：容器、２６：接触部 ２８：バッテリー、３２：接触部 ３４：絶縁材料、３６：導電性接着性

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも１つの薬剤を患者の血流中に直
    接に投与するための経皮パッチであって： ａ）約３〜約２０のペプチドユニットを有する少なくと
    も１つのポリペプチド；および ｂ）約０．５マイクロアンペア／cm2〜約１ミリアンペ
    ア／cm2の電流密度を特徴とする、ポリペプチドの経皮
    移動のための電解手段； から成り、 患者の皮膚を刺激したり、紅斑を生じ させたりすることの無いことを特徴とするパッチ。
  2. 【請求項２】前記ポリペプチドが、バソプレシン，リプ
    レシン，アトリオペプチン，オキシトシン，デスモプレ
    シン，ダイノルフィン，ロイプロライド，アンギオテン
    シン，およびこれらの混合物から成る群から選択され
    る； ことを特徴とする請求項１記載のパッチ。
  3. 【請求項３】前記ポリペプチドが、バソプレシンから成
    る； ことを特徴とする請求項２記載のパッチ。
  4. 【請求項４】前記ポリペプチドが、リプレシンから成
    る； ことを特徴とする請求項２記載のパッチ。
  5. 【請求項５】前記ポリペプチドが、アトリオペプチンか
    ら成る； ことを特徴とする請求項２記載のパッチ。
  6. 【請求項６】前記電解手段が、バッテリー，アノード，
    カソード，薬剤容器，および電極間のバリヤ手段から成
    る； ことを特徴とする請求項１記載のパッチ。
  7. 【請求項７】前記ポリペプチドのための水性溶媒をさら
    に含む； ところの請求項１記載のパッチ。
  8. 【請求項８】解離用共溶媒をさらに含む； ところの請求項７記載のパッチ。
  9. 【請求項９】前記解離共溶媒が、尿素，尿素のアルキル
    誘導体，グアニジン塩，ブタノール，２−ブタノール，
    炭素数３以上の水溶性アミド類，ヨウ化ナトリウム，ヨ
    ウ化カリウム，過塩素酸ナトリウム，酪酸ナトリウム，
    および負のセチェノフ定数を有するその他の塩から成る
    群から選択される； ことを特徴とする請求項８記載のパッチ。
  10. 【請求項１０】緩衝剤，キレート化剤，酸化防止剤，防
    腐剤，および殺生物剤からなる群から選択した少なくと
    も１つの化合物をさらに含む； ところの請求項１記載のパッチ。
  11. 【請求項１１】前記薬剤容器の皮膚側に半透膜をさらに
    含む； ところの請求項６記載のパッチ。
  12. 【請求項１２】少なくとも１つのポリペプチドが、テス
    トステロンをさらに含むＬＨ−ＲＨ類似体である； ことを特徴とする請求項１記載のパッチ。
  13. 【請求項１３】少なくとも１つのポリペプチドが、フル
    タミドをさらに含むＬＨ−ＲＨ類似体である； ことを特徴とする請求項１記載のパッチ。
  14. 【請求項１４】前記電流密度が約０．５マイクロアンペ
    ア／cm2〜約１０マイクロアンペア／cm2である； ことを特徴とする請求項１記載のパッチ。
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