JPH0645638B2 - ルゾペプチンｅ２ - Google Patents
ルゾペプチンｅ２Info
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- JPH0645638B2 JPH0645638B2 JP59014543A JP1454384A JPH0645638B2 JP H0645638 B2 JPH0645638 B2 JP H0645638B2 JP 59014543 A JP59014543 A JP 59014543A JP 1454384 A JP1454384 A JP 1454384A JP H0645638 B2 JPH0645638 B2 JP H0645638B2
- Authority
- JP
- Japan
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- ruzopeptin
- methionine
- cysteine
- methyl
- fermentation
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- Expired - Lifetime
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な環状デプシペプチド抗生物質ならびにそ
の製造と回収の方法に関する。本発明はまた上記の新規
な抗生物質を含む医薬組成物ならびに該抗生物質（およ
びその成分）を抗菌剤および抗腫瘍剤として使用する方
法を提供するものである。
の製造と回収の方法に関する。本発明はまた上記の新規
な抗生物質を含む医薬組成物ならびに該抗生物質（およ
びその成分）を抗菌剤および抗腫瘍剤として使用する方
法を提供するものである。
英国特許出願第２，０５０，３８４Ａ号にはＢＢＭ−９
２８と命名される抗腫瘍抗菌複合体ならびに菌株Ｇ４５
５−１０１（ＡＴＣＣ３１４９１）と命名されるアクチ
ノマイセテスの新菌株の発酵による該複合体の製造が記
載されている。この特許にはＢＢＭ−９２８複合体がＢ
ＢＭ−９２８Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦと命名される
少なくとも６つの成分をもつことが記載されている。成
分Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは該特許において十分に特徴づけ
られたけれども、成分ＥおよびＦは２種のシリカゲルＴ
ＬＣ系におけるＲｆ値によつて及びある種の好気性バク
テリアに対する試験管内抗菌活性によつて特徴づけられ
ているにすぎない。
２８と命名される抗腫瘍抗菌複合体ならびに菌株Ｇ４５
５−１０１（ＡＴＣＣ３１４９１）と命名されるアクチ
ノマイセテスの新菌株の発酵による該複合体の製造が記
載されている。この特許にはＢＢＭ−９２８複合体がＢ
ＢＭ−９２８Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦと命名される
少なくとも６つの成分をもつことが記載されている。成
分Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは該特許において十分に特徴づけ
られたけれども、成分ＥおよびＦは２種のシリカゲルＴ
ＬＣ系におけるＲｆ値によつて及びある種の好気性バク
テリアに対する試験管内抗菌活性によつて特徴づけられ
ているにすぎない。
ＢＢＭ−９２８生産菌株Ｇ４５５−１０１は後になつて
アクチノマジユラ属の新種であると決定され、アクチノ
マジユラ ルゾネンシスnov.sp.と命名された〔J.Antib
iotics ３３（１０）：１０９８−１１０２（１９８
０）参照〕。
アクチノマジユラ属の新種であると決定され、アクチノ
マジユラ ルゾネンシスnov.sp.と命名された〔J.Antib
iotics ３３（１０）：１０９８−１１０２（１９８
０）参照〕。
J.Am.Chem.Soc.１０３：１２４１（１９８１）には、Pe
ptide Chemistry（１９８０）、Ｋ．オカダ（Ｅ
ｄ．）；Protein Research Foundation（日本国大阪）p
p １１９−１２４（１９８１）およびJ.Antibiotics
３４（２）：１４８−１５９（１９８１）と同様に、Ｂ
ＢＭ−９２８Ａ，ＢおよびＣの製造が記載されている。
ptide Chemistry（１９８０）、Ｋ．オカダ（Ｅ
ｄ．）；Protein Research Foundation（日本国大阪）p
p １１９−１２４（１９８１）およびJ.Antibiotics
３４（２）：１４８−１５９（１９８１）と同様に、Ｂ
ＢＭ−９２８Ａ，ＢおよびＣの製造が記載されている。
ＢＢＭ−９２８の諸成分の生産，単離，特徴付け，およ
び抗腫瘍活性はJ.Antibiotics ３３（１０）：１０８
７−１０９７（１９８０）に記載されている。英国特許
出願第２，０５０，３８４Ａ号に記載されているよう
に、成分ＥおよびＦは２種のシリカゲルＴＬＣ系におけ
るＲｆ値によつて特徴づけられているにすぎない。
び抗腫瘍活性はJ.Antibiotics ３３（１０）：１０８
７−１０９７（１９８０）に記載されている。英国特許
出願第２，０５０，３８４Ａ号に記載されているよう
に、成分ＥおよびＦは２種のシリカゲルＴＬＣ系におけ
るＲｆ値によつて特徴づけられているにすぎない。
ＢＢＭ−９２８Ａの抗腫瘍活性の提案された機構はBioc
hemistry １９：５５３７（１９８０）に記載されてい
る。
hemistry １９：５５３７（１９８０）に記載されてい
る。
ＢＢＭ−９２８抗生物質は生産種の後に現在ルゾペプチ
ン抗生物質と命名されている。それ故、ここに使用する
ルゾペプチンＡ，Ｂ，Ｃ等は上記刊行物に既に使用され
ているＢＢＭ−９２８Ａ，Ｂ，Ｃ等と同じである。
ン抗生物質と命名されている。それ故、ここに使用する
ルゾペプチンＡ，Ｂ，Ｃ等は上記刊行物に既に使用され
ているＢＢＭ−９２８Ａ，Ｂ，Ｃ等と同じである。
第１図はＫＢｒ中でペレツト化したときのルゾペプチン
Ｅ２の赤外吸収スペクトルを示すものである。
Ｅ２の赤外吸収スペクトルを示すものである。
第２図はＣＤＣ３に溶解させたルゾペプチンＥ２のプ
ロトン磁気共鳴スペクトルを示すものである。
ロトン磁気共鳴スペクトルを示すものである。
第３図はＣＤＣ３に溶解させたルゾペプチンＥ２のＣ
13核磁気共鳴スペクトルを示すものである。
13核磁気共鳴スペクトルを示すものである。
本発明はルゾペプチンＥ２と命名する新規な抗腫瘍抗生
物質ならびに共生産物質を実質的に含まない純粋状態で
の該新規抗生物質の製造および単離の方法に関するもの
である。この新規な抗生物質は、アクチノマジユラ ル
ゾネンシスのルゾペプチンＥ２生産菌株、好ましくはア
クチノマジユラ ルゾネンシス ＡＴＣＣ３１４９１も
しくはその突然変異体を、炭素および窒素の同化源を含
む水性栄養媒質中で浸漬好気性条件下に、実質量のルゾ
ペプチンＥ２が該培養媒質中で該微生物によつて生産さ
れるまで培養し、そして該ルゾペプチンＥ２を共生産物
質を実質的に含まない純粋な形体で該培養媒質から回収
することによつてえられる。
物質ならびに共生産物質を実質的に含まない純粋状態で
の該新規抗生物質の製造および単離の方法に関するもの
である。この新規な抗生物質は、アクチノマジユラ ル
ゾネンシスのルゾペプチンＥ２生産菌株、好ましくはア
クチノマジユラ ルゾネンシス ＡＴＣＣ３１４９１も
しくはその突然変異体を、炭素および窒素の同化源を含
む水性栄養媒質中で浸漬好気性条件下に、実質量のルゾ
ペプチンＥ２が該培養媒質中で該微生物によつて生産さ
れるまで培養し、そして該ルゾペプチンＥ２を共生産物
質を実質的に含まない純粋な形体で該培養媒質から回収
することによつてえられる。
ルゾペプチンＥ２は抗菌および抗腫瘍の両者の活性を示
す。
す。
本発明によつて提供されるルゾペプチンＥ２は英国特許
出願第２，０５０，３８４Ａ号に記載のルゾペプチン
（またはＢＢＭ−９２８）抗生物質複合体の少量成分で
あることが発見された。該英国特許出願にはアクチノマ
ジユラ ルゾネンシス sp.nov.の発酵によりルゾペプ
チン抗生物質複合体を製造すること、およびこのような
複合体を６種の生活性成分（今やルゾペプチンＡ，Ｂ，
Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦと呼ばれる）に分離することが記載
されている。然しながら、アクチノマジユラ ルゾネン
シスの発酵において共生産されることが今や発見された
抗生物質成分ルゾペプチンＥ２については該英国特許出
願には何も記載されていない。
出願第２，０５０，３８４Ａ号に記載のルゾペプチン
（またはＢＢＭ−９２８）抗生物質複合体の少量成分で
あることが発見された。該英国特許出願にはアクチノマ
ジユラ ルゾネンシス sp.nov.の発酵によりルゾペプ
チン抗生物質複合体を製造すること、およびこのような
複合体を６種の生活性成分（今やルゾペプチンＡ，Ｂ，
Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦと呼ばれる）に分離することが記載
されている。然しながら、アクチノマジユラ ルゾネン
シスの発酵において共生産されることが今や発見された
抗生物質成分ルゾペプチンＥ２については該英国特許出
願には何も記載されていない。
本発明の新規な抗生物質はアクチノマジユラ ルゾネン
シス発酵液から実質的に純粋な形体で単離され且つ以下
に更に詳しく述べるような物理的、化学的および生物学
的性質によつて特徴づけられた。
シス発酵液から実質的に純粋な形体で単離され且つ以下
に更に詳しく述べるような物理的、化学的および生物学
的性質によつて特徴づけられた。
ルゾペプチンＥ２の単離と特徴づけの後に本発明者の同
僚によつて行なわれた研究はルゾペプチンＥ（たとえば
英国特許出願第２，０５０，３８４Ａ号参照）が実際に
は単一の抗生物質成分ではなくてルゾペプチンＥ２を包
含する諸成分の混合物であることを確立した。
僚によつて行なわれた研究はルゾペプチンＥ（たとえば
英国特許出願第２，０５０，３８４Ａ号参照）が実際に
は単一の抗生物質成分ではなくてルゾペプチンＥ２を包
含する諸成分の混合物であることを確立した。
ルゾペプチンＥ２の性質 ルゾペプチンＥ２は発色団としてキノリン核を含む環状
デプシペプチド抗生物質である。スペクトルおよび化学
分析から、ルゾペプチンＥ２は次の構造式をもつものと
決定された。
デプシペプチド抗生物質である。スペクトルおよび化学
分析から、ルゾペプチンＥ２は次の構造式をもつものと
決定された。
ルゾペプチンＥ２は融点２０１〜２０３℃、分子量１３
１５．３７３２および分子式Ｃ60Ｈ78Ｎ14Ｏ20をもつ白
色固体である。元素分析は次の平均重量％を示す。
１５．３７３２および分子式Ｃ60Ｈ78Ｎ14Ｏ20をもつ白
色固体である。元素分析は次の平均重量％を示す。
Ｃ…53.19 Ｈ…5.40 Ｎ…12.92 Ｏ（差から求める）…28.49 ＫＢｒ中でペレツト化したときのルゾペプチンＥ２の赤
外吸収スペクトルは添付図面の第１図に示してある。特
徴ある赤外吸収帯はcm-1で表示して次の周波数で示され
る。
外吸収スペクトルは添付図面の第１図に示してある。特
徴ある赤外吸収帯はcm-1で表示して次の周波数で示され
る。
３４７０，３３７０，２９８０，２９８３，２８５０，
１７４０，１６４５，１５２０，１４１８，１３５０，
１２８５，１２３０，１１９５，１１５０，１１２８，
１１０５，１０６５，１０２５，９０５，８８５，７９
５，７８５および７５０。
１７４０，１６４５，１５２０，１４１８，１３５０，
１２８５，１２３０，１１９５，１１５０，１１２８，
１１０５，１０６５，１０２５，９０５，８８５，７９
５，７８５および７５０。
ルゾペプチンＥ２のプロトン磁気共鳴スペクトルおよび
Ｃ13核磁気共鳴スペクトルはBruker Model ＷＭ−３６
０スペクトルメータを用いそれぞれ３６０ＭHzおよび９
０ＭHzで操作して測定した。このＰＭＲおよびＣＭＲの
スペクトルは添付図面の第２図および第３図に示してあ
る。
Ｃ13核磁気共鳴スペクトルはBruker Model ＷＭ−３６
０スペクトルメータを用いそれぞれ３６０ＭHzおよび９
０ＭHzで操作して測定した。このＰＭＲおよびＣＭＲの
スペクトルは添付図面の第２図および第３図に示してあ
る。
キシレン−メチルエチルケトン−メタノール（５：５：
１ v/v）から成る溶媒系において、ルゾペプチンＥ２
はシリカゲル薄層クロマトグラフによつて測定して0.33
のＲｆ値を示す。
１ v/v）から成る溶媒系において、ルゾペプチンＥ２
はシリカゲル薄層クロマトグラフによつて測定して0.33
のＲｆ値を示す。
知られているルゾペプチン諸成分から区別されるルゾペ
プチンＥ２の重要な構造上の特徴は、テトラヒドロピリ
ダジン基の代りにヘキサヒドロピリダジン部分が存在す
ることである。
プチンＥ２の重要な構造上の特徴は、テトラヒドロピリ
ダジン基の代りにヘキサヒドロピリダジン部分が存在す
ることである。
ルゾペプチンＥ２の製造 ルゾペプチンＥ２は、アクチノマジユラ ルゾネンシス
のルゾペプチンＥ２生産菌株好ましくはＡＴＣＣ３１４
９１の同定特性をもつアクチノマジユラ ルゾネンシス
の菌株またはその突然変異体を浸漬好気性条件下に水性
栄養媒質中で培養することによつて製造しうる。
のルゾペプチンＥ２生産菌株好ましくはＡＴＣＣ３１４
９１の同定特性をもつアクチノマジユラ ルゾネンシス
の菌株またはその突然変異体を浸漬好気性条件下に水性
栄養媒質中で培養することによつて製造しうる。
ルゾペプチンＥ２の生産微生物ならびにルゾペプチンＥ
２を得るための発酵条件は英国特許第２，０５０，３８
４Ａ号に記載されているとおりである。
２を得るための発酵条件は英国特許第２，０５０，３８
４Ａ号に記載されているとおりである。
好ましい生産微生物はアクチノマジユラ ルゾネンシス
菌株Ｇ４５５−１０１（ＡＴＣＣ３１４９１）であるけ
れども、任意のルゾペプチンＥ２生産菌株あるいはこの
ような微生物から通常の方法たとえばＸ線照射、紫外線
照射、窒素マスタード処理、フエージ露出などによつて
作りうる好ましい微生物の突然変異体も本発明の範囲内
に含まれることが意図される。
菌株Ｇ４５５−１０１（ＡＴＣＣ３１４９１）であるけ
れども、任意のルゾペプチンＥ２生産菌株あるいはこの
ような微生物から通常の方法たとえばＸ線照射、紫外線
照射、窒素マスタード処理、フエージ露出などによつて
作りうる好ましい微生物の突然変異体も本発明の範囲内
に含まれることが意図される。
生産微生物は同化性炭素源たとえばデンプン、グリコー
ス、デキストリン、マルトース、ラクトース、サクロー
ス、フラクトース、マンノース、糖蜜、グリセロールな
どを含む通常の栄養媒質中で生育させる。栄養媒質はま
た同化性窒素源たとえばタンパク、タンパク加水分解
物、ポリペプチド、アミノ酸、コーンステイープ液、カ
ゼイン、尿素など；ならびに無機アニオンおよびカチオ
ンたとえばカリウム、ナトリウム、アンモニウム、カル
シウム、サルフエート、カーボネート、ホスフエート、
クロライド、ナイトレート、などを与える栄養無機塩
類；を含むべきである。
ス、デキストリン、マルトース、ラクトース、サクロー
ス、フラクトース、マンノース、糖蜜、グリセロールな
どを含む通常の栄養媒質中で生育させる。栄養媒質はま
た同化性窒素源たとえばタンパク、タンパク加水分解
物、ポリペプチド、アミノ酸、コーンステイープ液、カ
ゼイン、尿素など；ならびに無機アニオンおよびカチオ
ンたとえばカリウム、ナトリウム、アンモニウム、カル
シウム、サルフエート、カーボネート、ホスフエート、
クロライド、ナイトレート、などを与える栄養無機塩
類；を含むべきである。
ルゾペプチンＥ２の製造および回収にとつて必須という
わけではないけれども、D,L−メチオニン、Ｓ−メチル
−システイン、Ｓ−エチル−Ｌ−システイン、D,L−エ
チオニン、Ｄ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、アセチル
−メチオニン、２−アミノエタンチオール、２−ヒドロ
キシ−４−（メチルチオ）酪酸、D,L−Ｏ−メチルセリ
ン、Ｌ−システインおよびＬ−メチオニルグリシンから
成る群からえらばれた硫黄含有化合物を栄養媒質に添加
するのが好ましい。好ましい硫黄含有化合物はD,L−メ
チオニンおよびＳ−メチル−システインである。このよ
うな硫黄含有化合物はたとえば発酵媒質の約0.05％〜約
0.5％（wt/vol）の濃度で添加することができ、D,L−メ
チオニンおよびＳ−メチル−システインについての最も
好ましい濃度はそれぞれ0.15％および0.1％である。上
記の硫黄含有化合物の添加はルゾペプチンＥ２の生産を
増大しそれによつて分析および単離がより容易になしう
ることが見出された。
わけではないけれども、D,L−メチオニン、Ｓ−メチル
−システイン、Ｓ−エチル−Ｌ−システイン、D,L−エ
チオニン、Ｄ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、アセチル
−メチオニン、２−アミノエタンチオール、２−ヒドロ
キシ−４−（メチルチオ）酪酸、D,L−Ｏ−メチルセリ
ン、Ｌ−システインおよびＬ−メチオニルグリシンから
成る群からえらばれた硫黄含有化合物を栄養媒質に添加
するのが好ましい。好ましい硫黄含有化合物はD,L−メ
チオニンおよびＳ−メチル−システインである。このよ
うな硫黄含有化合物はたとえば発酵媒質の約0.05％〜約
0.5％（wt/vol）の濃度で添加することができ、D,L−メ
チオニンおよびＳ−メチル−システインについての最も
好ましい濃度はそれぞれ0.15％および0.1％である。上
記の硫黄含有化合物の添加はルゾペプチンＥ２の生産を
増大しそれによつて分析および単離がより容易になしう
ることが見出された。
ルゾペプチンＥ２の製造において、生産微生物の満足な
生育に貢献する任意の温度を使用することができる。約
２０〜４５℃の範囲の温度が操作可能であり、２７〜３
５℃の温度範囲が最も好ましい。ルゾペプチンＥ２の最
大生産は一般に約７２〜９６時間後にえられる。
生育に貢献する任意の温度を使用することができる。約
２０〜４５℃の範囲の温度が操作可能であり、２７〜３
５℃の温度範囲が最も好ましい。ルゾペプチンＥ２の最
大生産は一般に約７２〜９６時間後にえられる。
通常の方法がこの発酵法に使用される。たとえば、小量
生産は振とうフラスコ中で又は表面培養によつて好都合
に行なわれる。大量生産は好ましくは滅菌タンク中で浸
漬好気性条件下で行なわれる。タンク発酵を使用すると
きは、培養液に微生物からの胞子を接種することによつ
て栄養媒質中に生長力のある接種物をまず作つて若い活
性のある種培養物を与え、次いでこれを無菌状態で発酵
タンク媒質に移す。タンクおよびボトル中の曝気は、機
械的な回転子によつてタンク中に更なるかくはんを与え
ながら発酵媒質の表面の中におよび表面上に滅菌空気を
強制送入することによつて行なうこができる。必要に応
じて、発泡防止剤たとえばシリコーン油、大豆油および
ラード油を添加してもよい。
生産は振とうフラスコ中で又は表面培養によつて好都合
に行なわれる。大量生産は好ましくは滅菌タンク中で浸
漬好気性条件下で行なわれる。タンク発酵を使用すると
きは、培養液に微生物からの胞子を接種することによつ
て栄養媒質中に生長力のある接種物をまず作つて若い活
性のある種培養物を与え、次いでこれを無菌状態で発酵
タンク媒質に移す。タンクおよびボトル中の曝気は、機
械的な回転子によつてタンク中に更なるかくはんを与え
ながら発酵媒質の表面の中におよび表面上に滅菌空気を
強制送入することによつて行なうこができる。必要に応
じて、発泡防止剤たとえばシリコーン油、大豆油および
ラード油を添加してもよい。
発酵の過程はルゾペプチンＥ２に敏感な微生物たとえば
バシリウス サブテイリス ＡＴＣＣ６６３３に対して
時々発酵液を試験することによつて追跡することができ
る。ルゾペプチンＥ２はまた３６０nmにおけるＵＶ観察
によつて、あるいはシリカゲルＴＬＣ系のキシレン−メ
チルエチルケトン−メタノール（９：９：１v/v）中の
Ｒｆ値によつて、検出することもできる。
バシリウス サブテイリス ＡＴＣＣ６６３３に対して
時々発酵液を試験することによつて追跡することができ
る。ルゾペプチンＥ２はまた３６０nmにおけるＵＶ観察
によつて、あるいはシリカゲルＴＬＣ系のキシレン−メ
チルエチルケトン−メタノール（９：９：１v/v）中の
Ｒｆ値によつて、検出することもできる。
ルゾペプチンＥ２の単離 ルゾペプチンＥ２は発酵液から通常の方法たとえば実施
例１において更に詳しく述べる溶媒抽出法およびクロマ
トグラフ法によつて単離することができる。このような
方法はルゾペプチンＥ２を共生産物質を実質的に含まな
い純粋な形体で回収することを可能にする。
例１において更に詳しく述べる溶媒抽出法およびクロマ
トグラフ法によつて単離することができる。このような
方法はルゾペプチンＥ２を共生産物質を実質的に含まな
い純粋な形体で回収することを可能にする。
生物学的活性データ ルゾペプチンＥ２の試験管内最小阻止濃度を連続カンテ
ン希釈法によつて測定した。ミユラー・ヒントンカンテ
ンをグラム陽性菌およびグラム陰性菌について一般に使
用した。ただし酸耐性菌についてはNo.１００１媒質
〔３％グリセロール、0.3％ナトリウム−Ｌ−グルタメ
ート、0.2％ペプトン、0.31％Ｎａ２ＨＰＯ４、0.1％Ｋ
Ｈ２ＰＯ４、0.005％アンモニウムシトレート、0.001％
ＭｇＳＯ４および1.5％カンテン〕を使用した。これら
の結果をルゾペプチンＡの活性との比較において第１表
に示した。
ン希釈法によつて測定した。ミユラー・ヒントンカンテ
ンをグラム陽性菌およびグラム陰性菌について一般に使
用した。ただし酸耐性菌についてはNo.１００１媒質
〔３％グリセロール、0.3％ナトリウム−Ｌ−グルタメ
ート、0.2％ペプトン、0.31％Ｎａ２ＨＰＯ４、0.1％Ｋ
Ｈ２ＰＯ４、0.005％アンモニウムシトレート、0.001％
ＭｇＳＯ４および1.5％カンテン〕を使用した。これら
の結果をルゾペプチンＡの活性との比較において第１表
に示した。
白血病Ｐ３８８に対するルゾペプチンＥ２の抗腫瘍活性
を既に報告した方法（Can.Chem.Rep.５０：４７９、１
９６６およびCan.Chem.Rep.３：１、１９７２）によつ
てＢＤＦ１マウスにおいて検査した。この試験結果をル
ゾペプチンＡの結果と共に下記の第２表に示す。
を既に報告した方法（Can.Chem.Rep.５０：４７９、１
９６６およびCan.Chem.Rep.３：１、１９７２）によつ
てＢＤＦ１マウスにおいて検査した。この試験結果をル
ゾペプチンＡの結果と共に下記の第２表に示す。
治療：９回の注射について毎日一回 宿主：ＢＤＦ１♀マウス 評価：ＭＳＴ＝中央生存期間 ％Ｔ／Ｃ＝治療したＭＳＴ／対照標準ＭＳＴ×１００％ 判断基準：Ｔ／Ｃ１２５は顕著な抗腫瘍効果ありと考
えられる。
えられる。
毒性あり：＜４／６生存体、日数５ 第２の試験において、ＢＤＦ１マウスの白血病Ｐ３８８
に対するルゾペプチンＥ２の抗腫瘍活性をJ.Antibiotic
s３３：１０８７−１０９７（１９８０）に報告した方
法によつて検査した。ルゾペプトンＡを基準化合物とし
て比較のために試験した。第３表に示すように、ルゾペ
プチンＡおよびＥ２はほゞ等しい抗腫瘍活性を示した。
ルゾペプチンＡおよびＥ２の多数回投与（qd １→９）
の後に測定した腹膜内の毒性は第３表の最終行に示して
ある。ルゾペプチンＥ２の毒性はルゾペプチンＡの毒性
はほゞ1/2である。
に対するルゾペプチンＥ２の抗腫瘍活性をJ.Antibiotic
s３３：１０８７−１０９７（１９８０）に報告した方
法によつて検査した。ルゾペプトンＡを基準化合物とし
て比較のために試験した。第３表に示すように、ルゾペ
プチンＡおよびＥ２はほゞ等しい抗腫瘍活性を示した。
ルゾペプチンＡおよびＥ２の多数回投与（qd １→９）
の後に測定した腹膜内の毒性は第３表の最終行に示して
ある。ルゾペプチンＥ２の毒性はルゾペプチンＡの毒性
はほゞ1/2である。
上記の抗菌性データおよびマウス腫瘍データに示すよう
に、ルゾペプチンＥ２は抗生物質としておよびＰ３８８
白血病のような哺乳動物の悪性腫瘍の阻止のための抗腫
瘍剤としても有用である。本発明はその範囲内に有効な
抗菌または腫瘍阻止の量のルゾペプチンを不活性な医薬
的に許容しうる担体もしくは希釈剤と組合せて医薬組成
物を包含する。このような組成物はまた他の活性な抗菌
剤または抗腫瘍剤を含むことができ、そして所望の投与
ルートに適切な任意の形体に作ることができる。このよ
うな混合物の実例として、経口投与用の固体組成物たと
えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、および顆粒；経口投
与用の液体組成物たとえば溶液、懸濁液、シロツプまた
はエリキシル剤；ならびに非経口投与用の処方物たとえ
ば滅菌した溶液、懸濁液または乳化液；があげられる。
これらはまた、滅菌固体組成物の形体で製造し、使用直
前に滅菌水、生理的食塩水またはその他の滅菌注射用媒
質にとかすこともできる。
に、ルゾペプチンＥ２は抗生物質としておよびＰ３８８
白血病のような哺乳動物の悪性腫瘍の阻止のための抗腫
瘍剤としても有用である。本発明はその範囲内に有効な
抗菌または腫瘍阻止の量のルゾペプチンを不活性な医薬
的に許容しうる担体もしくは希釈剤と組合せて医薬組成
物を包含する。このような組成物はまた他の活性な抗菌
剤または抗腫瘍剤を含むことができ、そして所望の投与
ルートに適切な任意の形体に作ることができる。このよ
うな混合物の実例として、経口投与用の固体組成物たと
えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、および顆粒；経口投
与用の液体組成物たとえば溶液、懸濁液、シロツプまた
はエリキシル剤；ならびに非経口投与用の処方物たとえ
ば滅菌した溶液、懸濁液または乳化液；があげられる。
これらはまた、滅菌固体組成物の形体で製造し、使用直
前に滅菌水、生理的食塩水またはその他の滅菌注射用媒
質にとかすこともできる。
本発明の別の面によれば、有効な抗菌または腫瘍阻止の
調剤量のルゾペプチンＥ２またはその医薬組成物を哺乳
動物に投与することから成る、細菌感染を受けた又は悪
性腫瘍（たとえばＰ３８８白血病）にかかつた哺乳動物
を治療する方法が提供される。
調剤量のルゾペプチンＥ２またはその医薬組成物を哺乳
動物に投与することから成る、細菌感染を受けた又は悪
性腫瘍（たとえばＰ３８８白血病）にかかつた哺乳動物
を治療する方法が提供される。
次の実施例は本発明を具体的に説明するためのものであ
つて、本発明をこの特定の具体例に限定するものと解釈
すべきではない。Pharmamediaは綿実ミールについてのB
uckeye Oilseed Products Co.（米国テキサス州フオー
トウオース）の商標である。Nutrisoyは粉末に砕いた大
豆ミールについてのArcher Daniels Midland Co.（米国
イリノイ州デカター）の商標である。Fermo ３０はイ
ースト粉末についてのYeast Products Inc.（米国ニユ
ージヤージー州クリフトン）の商標である。Skellysolv
e Bは異性体ヘキサン類から成り６０〜６８℃の沸点を
もつ石油溶剤についてのSkelly Oil Co.（米国ミズリー
州カンサス市）の商標である。Nylon Copol ８はガラ
スの代りにカラムとして使用するナイロンの管状片であ
る。このナイロンはある種の溶媒に耐性があり、クロマ
トグラフ完了後に、このカラムはカツトして諸留分を得
ることができる。
つて、本発明をこの特定の具体例に限定するものと解釈
すべきではない。Pharmamediaは綿実ミールについてのB
uckeye Oilseed Products Co.（米国テキサス州フオー
トウオース）の商標である。Nutrisoyは粉末に砕いた大
豆ミールについてのArcher Daniels Midland Co.（米国
イリノイ州デカター）の商標である。Fermo ３０はイ
ースト粉末についてのYeast Products Inc.（米国ニユ
ージヤージー州クリフトン）の商標である。Skellysolv
e Bは異性体ヘキサン類から成り６０〜６８℃の沸点を
もつ石油溶剤についてのSkelly Oil Co.（米国ミズリー
州カンサス市）の商標である。Nylon Copol ８はガラ
スの代りにカラムとして使用するナイロンの管状片であ
る。このナイロンはある種の溶媒に耐性があり、クロマ
トグラフ完了後に、このカラムはカツトして諸留分を得
ることができる。
実施例１ ルゾペプチンＥ２の生産 Ａ．発酵 アクチノマジユラ ルゾネンシス菌株のＧ４５５−１０
１のよく生育して生長力ある処方物を２０％の最終濃度
においてサクロース中で凍結状態（−１２℃）に保持し
た。この凍結した生長力ある処方物を、３％セレロー
ズ、１％Pharmamedia（綿実ミール）、１％Nutrisoy
（大豆ミール粉）および0.3％ＣａＣＯ３を含む生長媒
質に接種した。この種培養液を回転しんとう器（２１０
rpm）上で３５℃において４８時間培養し、７ｍの生
育物を３％セレローズ、２％Pharmamedia、１％Fermo３
０（イースト粉末）、0.5％ＣａＣＯ３および0.15％DL
−メチオニンから成り、滅菌前にpHを7.0に調整した発
酵媒質１００ｍを含む５００ｍエルレンマイヤーフ
ラスコに移した。ルゾペプチンＥ２の生産は３５℃の培
養温度において７２〜９６時間で最大に達した。
１のよく生育して生長力ある処方物を２０％の最終濃度
においてサクロース中で凍結状態（−１２℃）に保持し
た。この凍結した生長力ある処方物を、３％セレロー
ズ、１％Pharmamedia（綿実ミール）、１％Nutrisoy
（大豆ミール粉）および0.3％ＣａＣＯ３を含む生長媒
質に接種した。この種培養液を回転しんとう器（２１０
rpm）上で３５℃において４８時間培養し、７ｍの生
育物を３％セレローズ、２％Pharmamedia、１％Fermo３
０（イースト粉末）、0.5％ＣａＣＯ３および0.15％DL
−メチオニンから成り、滅菌前にpHを7.0に調整した発
酵媒質１００ｍを含む５００ｍエルレンマイヤーフ
ラスコに移した。ルゾペプチンＥ２の生産は３５℃の培
養温度において７２〜９６時間で最大に達した。
Ｂ．検出 ルゾペプチンＥ２は発酵液全体を等容量のpH８、0.5Ｍ
トリス−ＨＣ緩衝液で希釈し、次いで発酵液の２倍容
量のメチレンクロライドで抽出することによつて発酵混
合物から単離することができる。乳化状態を破壊するた
めに短期間の遠心分離を行なつた後、溶媒相をAnaltech
シリカゲルプレート上にスポツトさせてキシレン−メチ
ルエチルケトン−メタノール（９：９：１）系中で展開
させた。ルゾペプチンＥ２はＢＢＭ−９２８Ａ（Ｒｆ0.
57）とＢＢＭ−９２８Ｂ（Ｒｆ0.27）との間のＲｆ0.37
にあらわれる。３種の化合物のすべては３６０nmでＵＶ
観察によつて又はpH8.0に調整してバシルス サブテイ
リスＡＴＣＣ６６３３を接種したカンテンを使用するバ
イオオートグラフによつて検出することができる。
トリス−ＨＣ緩衝液で希釈し、次いで発酵液の２倍容
量のメチレンクロライドで抽出することによつて発酵混
合物から単離することができる。乳化状態を破壊するた
めに短期間の遠心分離を行なつた後、溶媒相をAnaltech
シリカゲルプレート上にスポツトさせてキシレン−メチ
ルエチルケトン−メタノール（９：９：１）系中で展開
させた。ルゾペプチンＥ２はＢＢＭ−９２８Ａ（Ｒｆ0.
57）とＢＢＭ−９２８Ｂ（Ｒｆ0.27）との間のＲｆ0.37
にあらわれる。３種の化合物のすべては３６０nmでＵＶ
観察によつて又はpH8.0に調整してバシルス サブテイ
リスＡＴＣＣ６６３３を接種したカンテンを使用するバ
イオオートグラフによつて検出することができる。
Ｃ．単離 DL−メチオニン（1.5ｇ／）の存在下で生育したアク
チノマジユラ ルゾネンシス菌株Ｇ４５５−１０１の発
酵からの全体の液（１０）を炭酸ナトリウムでpH８に
調整し、過助剤としてのケイソウ土の存在下で４の
ｎ−ブタノールと２時間かくはんした。生成混合物を
過し、有機相を分離して減圧下で濃縮し、油状残渣をえ
た。この油状残渣をSkellysolve B（異性体ヘキサン類
から成り６０〜６８℃の沸点をもつ石油溶剤についての
Skelly Oil Co.の商標）と共にすりつぶし、ジエチルエ
ーテルを加え、過および乾燥後に４ｇの富化ルゾペプ
チン複合体をえた。この富化ルゾペプチン複合体をLoev
およびGoodman（Progress in Separation and Purifica
tion,vol.３，ｐ７３，１９７０）に従つて調製した乾
燥シリカゲルカラム上でクロマトグラフ処理した。乾燥
カラムシリカゲル（Merck；２８０ｇ）を４０ｍの蒸
留水の添加によつて失活させ、３時間激しくしんとうし
た後に更に３時間、キシレン−メチルエチルケトン
（１：１容量比）混合物１８ｍにより平衡化させた。
次いでこのシリカゲルを１６０ゲージのNylon Copol
８（４×１００cm）カラムを使用するカラムにガラスウ
ールの助力により充てんした。
チノマジユラ ルゾネンシス菌株Ｇ４５５−１０１の発
酵からの全体の液（１０）を炭酸ナトリウムでpH８に
調整し、過助剤としてのケイソウ土の存在下で４の
ｎ−ブタノールと２時間かくはんした。生成混合物を
過し、有機相を分離して減圧下で濃縮し、油状残渣をえ
た。この油状残渣をSkellysolve B（異性体ヘキサン類
から成り６０〜６８℃の沸点をもつ石油溶剤についての
Skelly Oil Co.の商標）と共にすりつぶし、ジエチルエ
ーテルを加え、過および乾燥後に４ｇの富化ルゾペプ
チン複合体をえた。この富化ルゾペプチン複合体をLoev
およびGoodman（Progress in Separation and Purifica
tion,vol.３，ｐ７３，１９７０）に従つて調製した乾
燥シリカゲルカラム上でクロマトグラフ処理した。乾燥
カラムシリカゲル（Merck；２８０ｇ）を４０ｍの蒸
留水の添加によつて失活させ、３時間激しくしんとうし
た後に更に３時間、キシレン−メチルエチルケトン
（１：１容量比）混合物１８ｍにより平衡化させた。
次いでこのシリカゲルを１６０ゲージのNylon Copol
８（４×１００cm）カラムを使用するカラムにガラスウ
ールの助力により充てんした。
このルゾペプチン複合体（４ｇ）をキシレン−メチルエ
チルケトン（１：１容量比）の３０ｍにとかして過
し、減圧下での溶媒除去によつてシリカゲル上に被覆
し、乾燥カラムに適用した。このカラムを、流出液がカ
ラムの床より上を走行するまで、メチルエチルケトン−
キシレン−メタノール（５：５：１容量比）で展開し
た。３６０nmでのポータブルＵＶランプでカラムを観察
して、黄色蛍光帯域をカツトし、えられたシリカゲルを
クロロホルム−メタノール（１：１容量比）で溶出し、
そしてＳｉＯ２（メチルエチルケトン−キシレン−メタ
ノール；５：５：１容量比）上での薄層クロマトグラフ
（ＴＬＣ）分析の後に、ルゾペプチンＥ２を含む固体を
集めた（４９４mg）。富化ルゾペプチンＥ２留分（４９
４mg）をメチレンクロライドにとかし、シリカゲル上に
被覆し、そしてトルエン−メタノール勾配（０〜１０
％）をもつトルエン中で充てんした２×８０cmのシリカ
ゲルカラムスラリー上でクロマトグラフ処理した。諸留
分を集めてシリカゲル（メチルエチルケトン−キシレン
−メタノール；５：５：１容量比）上でＴＬＣによつて
分析した。７％メタノールでの溶出でルゾペプチンＡと
不純物をえた。次いでルゾペプチンＡとルゾペプチンＥ
２（留分７１〜７５）の溶出を行ない純ルゾペプチンＥ
２（留分７６〜８０）をえた。メチレンクロライド−ト
ルエンからの純ルゾペプチンＥ２の結晶化により２２mg
の結晶ルゾペプチンＥ２をえた。
チルケトン（１：１容量比）の３０ｍにとかして過
し、減圧下での溶媒除去によつてシリカゲル上に被覆
し、乾燥カラムに適用した。このカラムを、流出液がカ
ラムの床より上を走行するまで、メチルエチルケトン−
キシレン−メタノール（５：５：１容量比）で展開し
た。３６０nmでのポータブルＵＶランプでカラムを観察
して、黄色蛍光帯域をカツトし、えられたシリカゲルを
クロロホルム−メタノール（１：１容量比）で溶出し、
そしてＳｉＯ２（メチルエチルケトン−キシレン−メタ
ノール；５：５：１容量比）上での薄層クロマトグラフ
（ＴＬＣ）分析の後に、ルゾペプチンＥ２を含む固体を
集めた（４９４mg）。富化ルゾペプチンＥ２留分（４９
４mg）をメチレンクロライドにとかし、シリカゲル上に
被覆し、そしてトルエン−メタノール勾配（０〜１０
％）をもつトルエン中で充てんした２×８０cmのシリカ
ゲルカラムスラリー上でクロマトグラフ処理した。諸留
分を集めてシリカゲル（メチルエチルケトン−キシレン
−メタノール；５：５：１容量比）上でＴＬＣによつて
分析した。７％メタノールでの溶出でルゾペプチンＡと
不純物をえた。次いでルゾペプチンＡとルゾペプチンＥ
２（留分７１〜７５）の溶出を行ない純ルゾペプチンＥ
２（留分７６〜８０）をえた。メチレンクロライド−ト
ルエンからの純ルゾペプチンＥ２の結晶化により２２mg
の結晶ルゾペプチンＥ２をえた。
第１図はＫＢｒ中でペレツト化したときのルゾペプチン
Ｅ２の赤外吸収スペクトルを示し、横軸の上部は波長
（ミクロン）を、横軸の下部は波数（cm-1）を、そして
縦軸は透過率(%)をそれぞれ表わす。 第２図はＣＤＣ３に溶解させたルゾペプチンＥ２のプ
ロトン磁気共鳴スプクトルを示す。 第３図はＣＤＣ３に溶解させたルゾペプチンＥ２のＣ
13核磁気共鳴スペクトルを示す。
Ｅ２の赤外吸収スペクトルを示し、横軸の上部は波長
（ミクロン）を、横軸の下部は波数（cm-1）を、そして
縦軸は透過率(%)をそれぞれ表わす。 第２図はＣＤＣ３に溶解させたルゾペプチンＥ２のプ
ロトン磁気共鳴スプクトルを示す。 第３図はＣＤＣ３に溶解させたルゾペプチンＥ２のＣ
13核磁気共鳴スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 21/04 Ｃ１２Ｒ 1:03） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:03） (72)発明者 テレンス ダブリュー ドイル アメリカ合衆国 ニューヨーク州 ファイ エツトビル レッドフィールドアベニュー 224 (72)発明者 マリアンヌ エフ カマー アメリカ合衆国 ニューヨーク州 イース ト シラキューズ ミルフォード ドライ ブ 155 (56)参考文献 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔ ｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．33，Ｎｏ．10 （Ｏｃｔｏｂｅｒ 1980）ｐ．1087〜1097
Claims (4)
- 【請求項１】共生産物質を実質的に含まない、次式をも
つ抗腫瘍抗生物質ルゾペプチンＥ２。 - 【請求項２】アクチノマジユラ ルゾネンシス ＡＴＣ
Ｃ３１４９１またはそのルゾペプチンＥ２生産突然変異
体を炭素および窒素の同化源を含む水性栄養培質中で浸
漬好気性条件下に実質量のルゾペプチンＥ２が該培養媒
質中で該微生物によつて生産されるまで培養し、そして
該ルゾペプチンＥ２を該培養媒質から共生産物を実質的
に含まない状態で単離することから成ることを特徴とす
る、次式をもつ抗腫瘍抗生物質ルゾペプチンＥ２の製造
法。 - 【請求項３】D,L−メチオニン、Ｓ−メチル−システイ
ン、Ｓ−エチル−Ｌ−システイン、D,L−エチオニン、
Ｄ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、アセチル−メチオニ
ン、２−アミノエタンチオール、２−ヒドロキシ−４−
（メチルチオ）酪酸、D,L−Ｏ−メチル−セリン、Ｌ−
システインおよびＬ−メチオニルグリシンから成る群か
らえらばれた硫黄含有化合物を発酵工程中の該栄養媒質
に添加する特許請求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項４】D,L−メチオニンまたはＳ−メチル−シス
テインを発酵工程中の該栄養媒質に添加する特許請求の
範囲第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46257783A | 1983-01-31 | 1983-01-31 | |
| US462577 | 1983-01-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59173091A JPS59173091A (ja) | 1984-09-29 |
| JPH0645638B2 true JPH0645638B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=23836950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59014543A Expired - Lifetime JPH0645638B2 (ja) | 1983-01-31 | 1984-01-31 | ルゾペプチンｅ２ |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0645638B2 (ja) |
| KR (1) | KR880001638B1 (ja) |
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| BE (1) | BE898807A (ja) |
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| CH (1) | CH663415A5 (ja) |
| DE (1) | DE3403125A1 (ja) |
| FR (1) | FR2540116B1 (ja) |
| GB (1) | GB2134119B (ja) |
| GR (1) | GR81749B (ja) |
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| MY (1) | MY8800015A (ja) |
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| SE (1) | SE464582B (ja) |
| ZA (1) | ZA84613B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5643871A (en) * | 1993-11-23 | 1997-07-01 | Bristol-Meyers Squibb Company | Antitumor antibiotics |
| GB2294265A (en) * | 1994-10-20 | 1996-04-24 | Merck & Co Inc | Cyclic depsipeptides obtained from Actinomycete sp. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2050384B (en) * | 1979-04-02 | 1983-04-07 | Bristol Myers Co | Antitumor antibacterial agents |
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1984
- 1984-01-24 AU AU23721/84A patent/AU566569B2/en not_active Ceased
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- 1984-01-30 SE SE8400450A patent/SE464582B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 GB GB08402410A patent/GB2134119B/en not_active Expired
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- 1984-01-31 BE BE0/212317A patent/BE898807A/fr not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-30 MY MY15/88A patent/MY8800015A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１０（Ｏｃｔｏｂｅｒ１９８０）ｐ．１０８７〜１０９７ |
Also Published As
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|---|---|
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| JPS59173091A (ja) | 1984-09-29 |
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| GR81749B (ja) | 1984-12-12 |
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| SE8400450D0 (sv) | 1984-01-30 |
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| IT8419348A0 (it) | 1984-01-27 |
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| AU2372184A (en) | 1984-08-02 |
| MY8800015A (en) | 1988-12-31 |
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