JPH0641078A - ピリジン誘導体 - Google Patents
ピリジン誘導体Info
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- JPH0641078A JPH0641078A JP5013414A JP1341493A JPH0641078A JP H0641078 A JPH0641078 A JP H0641078A JP 5013414 A JP5013414 A JP 5013414A JP 1341493 A JP1341493 A JP 1341493A JP H0641078 A JPH0641078 A JP H0641078A
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- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/5308—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for analytes not provided for elsewhere, e.g. nucleic acids, uric acid, worms, mites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
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- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
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Abstract
(57)【目的】 ひとおよび動物の結合組織障害の測定に有用
な化合物の提供、その使用法。 【構成】 式（Ｉ）で示される化合物、その製造方法お
よび式（Ｉ）の化合物を用いて、生物体液中のコラーゲ
ンの分解から誘導されたピリジノリンまたはデオキシピ
リジノリン架橋の濃度を測定する結合組織障害測定法。 〔式中、Ｘ〜ＺはＣ１−８アルキル（Ｏ，Ｎ，Ｓのヘテ
ロ原子で中断されてもよい）、シクロアルキル、（置
換）アリール、（置換）ヘテロアリール等；Ｒ３は−Ｃ
ＯＯＨ，−ＣＨＯ，ＣＮ、アルコキシ等；ＸはＨ，Ｏ
Ｈ；Ｒ１，Ｒ２はＨまたはＲ３に同じＲ４はＯＨ、アル
コキシ等；Ｘ２ は陰イオンである〕 【効果】 ヒト等における骨吸収、骨代謝回転の測定が
できる。
な化合物の提供、その使用法。 【構成】 式（Ｉ）で示される化合物、その製造方法お
よび式（Ｉ）の化合物を用いて、生物体液中のコラーゲ
ンの分解から誘導されたピリジノリンまたはデオキシピ
リジノリン架橋の濃度を測定する結合組織障害測定法。 〔式中、Ｘ〜ＺはＣ１−８アルキル（Ｏ，Ｎ，Ｓのヘテ
ロ原子で中断されてもよい）、シクロアルキル、（置
換）アリール、（置換）ヘテロアリール等；Ｒ３は−Ｃ
ＯＯＨ，−ＣＨＯ，ＣＮ、アルコキシ等；ＸはＨ，Ｏ
Ｈ；Ｒ１，Ｒ２はＨまたはＲ３に同じＲ４はＯＨ、アル
コキシ等；Ｘ２ は陰イオンである〕 【効果】 ヒト等における骨吸収、骨代謝回転の測定が
できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明はピリジン誘導体、それ
らの製造方法およびヒトおよび動物における骨および他
の結合組織の病変を検出する診断における使用に関す
る。
らの製造方法およびヒトおよび動物における骨および他
の結合組織の病変を検出する診断における使用に関す
る。
【０００２】式ＩＡ
【化１５】 ［式中、Ｘ1はＨまたはＯＨであり、
【化１６】 は塩化物イオンまたは酢酸イオンである。］で示される
化合物は、６モルのＨＣｌによる約１０８℃、約２４時
間の加水分解による（オイレ（Ｅｙｒｅ）ら、アニュア
ル・レビュー・オブ・バイオケミストリー（Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、１９８４年、５３巻、７１
７−７４８頁参照）かまたは溶離剤として酢酸を使用す
るクロマトグラフィー（Ｄ．Ｒ．オイレ（Ｅｙｒｅ）
ら、アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、１３７巻、３８０−３８８頁（１
９８４年）参照）によって尿から抽出された。式ＩＡの
化合物は、一定期間にわたる尿排泄物中のそれらの濃度
の定量に基づいて代謝的骨および軟骨病におけるコラー
ゲンの分解の指標として開示されてきた（ウ（Ｗｕ）お
よびオイレ（Ｅｙｒｅ）、バイオケミストリー（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８４年、２３巻、１８５０
年、ロビンズ（Ｒｏｂｉｎｓ）ら、アナリティカル・バ
イオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．）、１９８８年、１６９巻、１９７−２０３頁、
Ｄ．イーベルハルト（Ｕｅｂｅｌｈａｒｔ）ら、ボーン
・アンド・ミネラル（Ｂｏｎｅａｎｄ Ｍｉｎｅｒａ
ｌ）、１９９０年、８巻、８７−９６頁参照）。
化合物は、６モルのＨＣｌによる約１０８℃、約２４時
間の加水分解による（オイレ（Ｅｙｒｅ）ら、アニュア
ル・レビュー・オブ・バイオケミストリー（Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、１９８４年、５３巻、７１
７−７４８頁参照）かまたは溶離剤として酢酸を使用す
るクロマトグラフィー（Ｄ．Ｒ．オイレ（Ｅｙｒｅ）
ら、アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、１３７巻、３８０−３８８頁（１
９８４年）参照）によって尿から抽出された。式ＩＡの
化合物は、一定期間にわたる尿排泄物中のそれらの濃度
の定量に基づいて代謝的骨および軟骨病におけるコラー
ゲンの分解の指標として開示されてきた（ウ（Ｗｕ）お
よびオイレ（Ｅｙｒｅ）、バイオケミストリー（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８４年、２３巻、１８５０
年、ロビンズ（Ｒｏｂｉｎｓ）ら、アナリティカル・バ
イオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．）、１９８８年、１６９巻、１９７−２０３頁、
Ｄ．イーベルハルト（Ｕｅｂｅｌｈａｒｔ）ら、ボーン
・アンド・ミネラル（Ｂｏｎｅａｎｄ Ｍｉｎｅｒａ
ｌ）、１９９０年、８巻、８７−９６頁参照）。
【０００３】例えばヒトにおける骨再吸収の測定のため
の結合組織代謝異常のマーカーとしてのこれらの化合物
（文献ではピリジノリン［Ｘ1＝ＯＨ］およびデオキシ
ピリジノリン［Ｘ1＝Ｈ］架橋と呼ばれる）への関心は
高まりつつある。
の結合組織代謝異常のマーカーとしてのこれらの化合物
（文献ではピリジノリン［Ｘ1＝ＯＨ］およびデオキシ
ピリジノリン［Ｘ1＝Ｈ］架橋と呼ばれる）への関心は
高まりつつある。
【０００４】しかし、式ＩＡの化合物は現在のところ抽
出によって得られた天然の化合物であるので、標準化さ
れた再生産可能な、信頼すべき、時間を費やさない検定
を行なうという要請には応えていない。
出によって得られた天然の化合物であるので、標準化さ
れた再生産可能な、信頼すべき、時間を費やさない検定
を行なうという要請には応えていない。
【０００５】明確な標準ピリジノリン架橋に対する高い
需要がある。
需要がある。
【０００６】この発明の目的は、充分に基準化された条
件の下で骨代謝回転測定ができるように実質的に純粋な
形の式ＩＡの化合物の生産を含む、新規ピリジン誘導体
および化学的合成によるそれらの生産を提供することで
ある。
件の下で骨代謝回転測定ができるように実質的に純粋な
形の式ＩＡの化合物の生産を含む、新規ピリジン誘導体
および化学的合成によるそれらの生産を提供することで
ある。
【０００７】より具体的には、この発明は式Ｉ
【化１７】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは個別にＣ1-8アルキル、Ｏ、
ＮおよびＳから選択された１個または２個のヘテロ原子
によって中断されたＣ1-8アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）−
シクロアルキル、（Ｃ1-4アルキル）−シクロアルキレ
ン−Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよい
アリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリ
ール、（Ｃ1-4アルキル）−アリール、（Ｃ1-4アルキ
ル）−ヘテロアリール、（Ｃ1-4アルキル）−アリーレ
ン−Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）−ヘテロアリー
レン−Ｃ1-4アルキル、アリル−Ｃ1-4アルキル、ヘテロ
アリール−Ｃ1-4アルキルであり、前記基中のアリール
またはヘテロアリール部分は所望により置換されていて
もよい。Ｒ3はＣＯＯＨまたはその官能誘導体、ＣＨ
Ｏ、ＣＮ、Ｃ1-8アルコキシ、ＳＯ2、−ＰＯ3Ｈまたは
その官能誘導体、第一、第二または第三級アミノ基、飽
和または不飽和環状アミノ基、または式（ａ）、
ＮおよびＳから選択された１個または２個のヘテロ原子
によって中断されたＣ1-8アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）−
シクロアルキル、（Ｃ1-4アルキル）−シクロアルキレ
ン−Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよい
アリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリ
ール、（Ｃ1-4アルキル）−アリール、（Ｃ1-4アルキ
ル）−ヘテロアリール、（Ｃ1-4アルキル）−アリーレ
ン−Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）−ヘテロアリー
レン−Ｃ1-4アルキル、アリル−Ｃ1-4アルキル、ヘテロ
アリール−Ｃ1-4アルキルであり、前記基中のアリール
またはヘテロアリール部分は所望により置換されていて
もよい。Ｒ3はＣＯＯＨまたはその官能誘導体、ＣＨ
Ｏ、ＣＮ、Ｃ1-8アルコキシ、ＳＯ2、−ＰＯ3Ｈまたは
その官能誘導体、第一、第二または第三級アミノ基、飽
和または不飽和環状アミノ基、または式（ａ）、
【化１８】 ［式中、Ｒ5は第一、第二または第三級アミノ基または
飽和または不飽和環状アミノ基であり、Ｒ6は−ＣＯＯ
Ｈまたはその官能誘導体である。］で示される基であ
り、Ｒ1およびＲ2の各々は個別に、水素またはＲ3に与
えられる意味の１つをもち、Ｒ4はヒドロキシ、Ｃ1-6
アルコキシ、またはポリアルキレンオキシであり、Ｘ1
はＨまたはＯＨであり、
飽和または不飽和環状アミノ基であり、Ｒ6は−ＣＯＯ
Ｈまたはその官能誘導体である。］で示される基であ
り、Ｒ1およびＲ2の各々は個別に、水素またはＲ3に与
えられる意味の１つをもち、Ｒ4はヒドロキシ、Ｃ1-6
アルコキシ、またはポリアルキレンオキシであり、Ｘ1
はＨまたはＯＨであり、
【化１９】 は陰イオンである。但し、 ｉ）ＸおよびＹは両方ともアルキル部分を含み、−Ｙ−
におけるアルキル部分の鎖長は−Ｘ−におけるアルキル
部分より少なくとも１個の炭素原子分短く、 ｉｉ）
におけるアルキル部分の鎖長は−Ｘ−におけるアルキル
部分より少なくとも１個の炭素原子分短く、 ｉｉ）
【化２０】 は−Ｘ−Ｒ1および−Ｚ−Ｒ3が
【化２１】 −Ｙ−Ｒ2が
【化２２】 であり、Ｒ4がヒドロキシのとき、
【化２３】 以外である。］で示される化合物を提供する。
【０００８】Ｃ1-8アルキルは好ましくはＣ1-6アルキ
ル、より具体的にはＣ1-4アルキル、特にＣ1-2 アルキ
ルである。
ル、より具体的にはＣ1-4アルキル、特にＣ1-2 アルキ
ルである。
【０００９】好ましくはアリールはフェニルまたは１−
または２−ナフチル、具体的にはフェニルを意味する。
アリールは、例えばヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4
アルコキシおよび／またはハロゲンによって１−、２−
または３置換されるように、置換され得る。好ましくは
アリールは非置換または１−置換フェニルである。
または２−ナフチル、具体的にはフェニルを意味する。
アリールは、例えばヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4
アルコキシおよび／またはハロゲンによって１−、２−
または３置換されるように、置換され得る。好ましくは
アリールは非置換または１−置換フェニルである。
【００１０】好ましくはヘテロアリールは、例えばイミ
ダゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルま
たはフタロイルなどの５−または６−員ヘテロ環状環を
意味する。置換される場合、それはヒドロキシ、アルキ
ル、アルコキシおよび／またはハロゲンによって１−、
２−または３−置換され得る。好ましくはヘテロアリー
ルは非置換である。
ダゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルま
たはフタロイルなどの５−または６−員ヘテロ環状環を
意味する。置換される場合、それはヒドロキシ、アルキ
ル、アルコキシおよび／またはハロゲンによって１−、
２−または３−置換され得る。好ましくはヘテロアリー
ルは非置換である。
【００１１】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ5が第二級アミノ基
であるとき、それは好ましくは−ＮＨＲa［式中、Ｒaは
Ｃ1-8アルキル、所望によりＣＯＯＨまたはその官能誘
導体で置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アル
ケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-8アル
キル、フェニル、フェニル−Ｃ1-8アルキル、またはＲa
は基−Ｙaまたは−Ｚa−Ｙb（式中、Ｙaは保護基または
共有的に抗原または保護基と反応することができる基で
あり、Ｚaはスペーサーであり、Ｙbは保護または抗原性
基である。）、ビオチニルまたはビオチン−アビジンツ
ールのような別の分子との複合体を形成することができ
る分子から誘導される基である。］である。
であるとき、それは好ましくは−ＮＨＲa［式中、Ｒaは
Ｃ1-8アルキル、所望によりＣＯＯＨまたはその官能誘
導体で置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アル
ケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-8アル
キル、フェニル、フェニル−Ｃ1-8アルキル、またはＲa
は基−Ｙaまたは−Ｚa−Ｙb（式中、Ｙaは保護基または
共有的に抗原または保護基と反応することができる基で
あり、Ｚaはスペーサーであり、Ｙbは保護または抗原性
基である。）、ビオチニルまたはビオチン−アビジンツ
ールのような別の分子との複合体を形成することができ
る分子から誘導される基である。］である。
【００１２】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ5が第３級アミノ基
であるとき、それは好ましくは−ＮＲaＲa’［式中、Ｒ
aは前記で定義された通りであり、Ｒa’はＲaに与えら
れた意味の１つを個別にもつ。好ましくはＲaおよび
Ｒa’はお互いを妨げない２つの置換基である。］であ
る。
であるとき、それは好ましくは−ＮＲaＲa’［式中、Ｒ
aは前記で定義された通りであり、Ｒa’はＲaに与えら
れた意味の１つを個別にもつ。好ましくはＲaおよび
Ｒa’はお互いを妨げない２つの置換基である。］であ
る。
【００１３】ＹaまたはＹbとしてのＮ−保護基は例え
ば、”プロテクティブ・グループ・イン・オーガニック
・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）”、Ｔ．
Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｊ．ウィリー・アンド
・サンズ、ニューヨーク（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ ＮＹ）（１９８１年）、２１９−２８７頁で開示さ
れたような、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロ
アセチル、メトキシスクシニル、ヒドロキシスクシニル
などのアシル、または所望によりフェニル環上で例えば
ｐ−メトキシカルボニル、ｐ−メトキシ、ｐ−ニトロ、
ｐ−フェニルスルホンアミドカルボニルなどで置換され
ていてもよいベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、イソブチルオキシカルボニルまたはメトキシカルボ
ニルなどのアルコキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどのアリ
ールメトキシカルボニルまたは所望によりフェニル環上
でｐ−メトキシ、ｐ−ニトロ、ｏ−またはｐ−クロロ、
ｍ−フェニルまたは３、４−ジメチルで置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニル、トリチル、所望によ
りｐ−メトキシ、ｐ−ニトロまたはｐ−クロロで環置換
されていてもよいベンジルのようなアリールメチル、ま
たは所望によりｐ−メチルまたはｐ−メトキシで環置換
されていてもよいフェニルスルホニル、または所望によ
り例えばアミノまたはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで環
置換されていてもよいナフチルスルホニルなどのアリー
ルスルホニルなどの基を含む。
ば、”プロテクティブ・グループ・イン・オーガニック
・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）”、Ｔ．
Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｊ．ウィリー・アンド
・サンズ、ニューヨーク（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ ＮＹ）（１９８１年）、２１９−２８７頁で開示さ
れたような、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロ
アセチル、メトキシスクシニル、ヒドロキシスクシニル
などのアシル、または所望によりフェニル環上で例えば
ｐ−メトキシカルボニル、ｐ−メトキシ、ｐ−ニトロ、
ｐ−フェニルスルホンアミドカルボニルなどで置換され
ていてもよいベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、イソブチルオキシカルボニルまたはメトキシカルボ
ニルなどのアルコキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどのアリ
ールメトキシカルボニルまたは所望によりフェニル環上
でｐ−メトキシ、ｐ−ニトロ、ｏ−またはｐ−クロロ、
ｍ−フェニルまたは３、４−ジメチルで置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニル、トリチル、所望によ
りｐ−メトキシ、ｐ−ニトロまたはｐ−クロロで環置換
されていてもよいベンジルのようなアリールメチル、ま
たは所望によりｐ−メチルまたはｐ−メトキシで環置換
されていてもよいフェニルスルホニル、または所望によ
り例えばアミノまたはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで環
置換されていてもよいナフチルスルホニルなどのアリー
ルスルホニルなどの基を含む。
【００１４】カルボン酸官能誘導体の例は、酸ハロゲン
化物、酸無水物（混合酸無水物を含む）、活性エステル
類、活性アミド類、などである。酸ハロゲン化物の中で
は、酸塩化物が最も頻繁に使用される。酸無水物の例
は、環状無水物およびジアルキルリン酸混合無水物、ジ
アルキル亜リン酸混合無水物などの混合無水物を含む。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ6としての活性化エステル類の例
は、例えばメチルエステルまたはエチルエステルなどの
Ｃ1-8アルキルエステル、シアノメチルエステル、ｐ−
ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドをもつエステル、所望により環置換されていてもよい
フェニルまたはベンジルエステル、またはフルオレニル
メチルエステルを含む。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ6とし
ての活性カルボン酸アミド類の例は、イミダゾル、ジメ
チルイミダゾルまたはトリアゾルをもつアミド類を含
む。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ6のようなカルボン酸アミド
基はまた、例えば前記で定義されたような−ＣＯＮ
Ｈ2、−ＣＯＮＨＲaまたは−ＣＯＮＲa Ｒa’であり得
る。
化物、酸無水物（混合酸無水物を含む）、活性エステル
類、活性アミド類、などである。酸ハロゲン化物の中で
は、酸塩化物が最も頻繁に使用される。酸無水物の例
は、環状無水物およびジアルキルリン酸混合無水物、ジ
アルキル亜リン酸混合無水物などの混合無水物を含む。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ6としての活性化エステル類の例
は、例えばメチルエステルまたはエチルエステルなどの
Ｃ1-8アルキルエステル、シアノメチルエステル、ｐ−
ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドをもつエステル、所望により環置換されていてもよい
フェニルまたはベンジルエステル、またはフルオレニル
メチルエステルを含む。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ6とし
ての活性カルボン酸アミド類の例は、イミダゾル、ジメ
チルイミダゾルまたはトリアゾルをもつアミド類を含
む。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ6のようなカルボン酸アミド
基はまた、例えば前記で定義されたような−ＣＯＮ
Ｈ2、−ＣＯＮＨＲaまたは−ＣＯＮＲa Ｒa’であり得
る。
【００１５】−ＳＯ3Ｈまたは−ＰＯ3Ｈの官能誘導体の
例は、例えばＣ1-6 アルキル、ベンジル、フェニル、ア
リルまたはトリメチルシリルエステル類、例えば酸塩化
物などの酸ハロゲン化物、または例えばジエチルまたは
ジイソプロピルアミド類などの低級ジアルキルアミド類
である。好ましくは、例えば、”アルコキシ”がメトキ
シ、ブトキシ、アリルオキシまたはベンゾキシであ
り、”ジアミノ”がジエチルアミノ、ジプロピルアミノ
またはジイソプロピルアミノであるホスフィンなどの
（アルコキシ）（ジアミノ）ホスフィン類である。
例は、例えばＣ1-6 アルキル、ベンジル、フェニル、ア
リルまたはトリメチルシリルエステル類、例えば酸塩化
物などの酸ハロゲン化物、または例えばジエチルまたは
ジイソプロピルアミド類などの低級ジアルキルアミド類
である。好ましくは、例えば、”アルコキシ”がメトキ
シ、ブトキシ、アリルオキシまたはベンゾキシであ
り、”ジアミノ”がジエチルアミノ、ジプロピルアミノ
またはジイソプロピルアミノであるホスフィンなどの
（アルコキシ）（ジアミノ）ホスフィン類である。
【００１６】陰イオン
【化２４】 は例えば
【化２５】 などを含む。
【００１７】好ましいＺaなどのスペーサーの基は、式
（ｂ） −Ｒ7−Ｘ3− （ｂ） ［式中、Ｘ3は、保護基または抗原と共有結合生成反応
をすることができる官能部分から誘導される二価の基で
あり、Ｒ7は、所望により一個以上のヘテロ原子または
酸素、硫黄、ＣＯ、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−
Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-4アル
キル）−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）から
選択された基によって中断されていてもよいＣ1-6アル
キレン、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケ
ニレン、
（ｂ） −Ｒ7−Ｘ3− （ｂ） ［式中、Ｘ3は、保護基または抗原と共有結合生成反応
をすることができる官能部分から誘導される二価の基で
あり、Ｒ7は、所望により一個以上のヘテロ原子または
酸素、硫黄、ＣＯ、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−
Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-4アル
キル）−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）から
選択された基によって中断されていてもよいＣ1-6アル
キレン、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケ
ニレン、
【化２６】 または式（α1）
【化２７】 （式中、ｓおよびｔの各々は個別に、０、１、２または
３であり、環Ａは所望により置換されていてもよく、Ｒ
8は、所望により保護されていてもよい天然または非天
然のα−アミノ酸のＣα中に付着された残基である。）
で示される遊離基である。］で示される遊離基を含む。
３であり、環Ａは所望により置換されていてもよく、Ｒ
8は、所望により保護されていてもよい天然または非天
然のα−アミノ酸のＣα中に付着された残基である。）
で示される遊離基である。］で示される遊離基を含む。
【００１８】Ｚ1およびＸ3の各々は個別に、例えば、−
ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＮＨ−であり得る。
ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＮＨ−であり得る。
【００１９】Ｒ8の例は、例えば、リシン中のＣα上に
存在する、所望によりＮ−保護されていてもよい残基を
含む。
存在する、所望によりＮ−保護されていてもよい残基を
含む。
【００２０】式（ｂ）の遊離基の適当な例は、例えばス
クシニル、β−Ａｌａまたは３−アミノ−プロパン酸、
３−アミノイソブタン酸、４−アミノブタン酸、ＮＨ2
−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＯＨ、６−アミノヘキサン酸、
１，８−ジアミノオクタン、１，６−ジアミノヘキサン
またはＮＨ2−（ＣＨ2）1-4−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）
1-6−ＮＨ2 から誘導された二価の残基である。
クシニル、β−Ａｌａまたは３−アミノ−プロパン酸、
３−アミノイソブタン酸、４−アミノブタン酸、ＮＨ2
−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＯＨ、６−アミノヘキサン酸、
１，８−ジアミノオクタン、１，６−ジアミノヘキサン
またはＮＨ2−（ＣＨ2）1-4−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）
1-6−ＮＨ2 から誘導された二価の残基である。
【００２１】抗原またはＹaのような保護基と共有的に
反応させることができる適当な基は、例えば、式
（ｂ1） −Ｒ7−Ｘ4 （ｂ1） ［式中、Ｒ7は前記で定義された通りであり、Ｘ4は抗原
または保護基と反応させることができる官能部分であ
る。］で示される基を含む。Ｘ4の例は、例えば、抗原
または保護基と反応させることができるカルボキシ、ア
ミノ、またはその官能誘導体を含む。式（ｂ1）の基
中、Ｒ7は好ましくはＣ1-6アルキレンまたはＣ2-6 アル
ケニレンである。
反応させることができる適当な基は、例えば、式
（ｂ1） −Ｒ7−Ｘ4 （ｂ1） ［式中、Ｒ7は前記で定義された通りであり、Ｘ4は抗原
または保護基と反応させることができる官能部分であ
る。］で示される基を含む。Ｘ4の例は、例えば、抗原
または保護基と反応させることができるカルボキシ、ア
ミノ、またはその官能誘導体を含む。式（ｂ1）の基
中、Ｒ7は好ましくはＣ1-6アルキレンまたはＣ2-6 アル
ケニレンである。
【００２２】抗原基とは、例えばウシ血清アルブミン、
卵白アルブミン、チログロブリンまたはキーホールリン
ペット（スカシガイ）ヘモチアニン、などの抗体の製造
に使用される担体分子から、または例えば、インターナ
ショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロ
テイン・リサーチ（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄ Ｐｒｏ
ｔｅｉｎ Ｒｅｓ．）３７巻、１９９１年、４６−５７
頁（これを引用して本明細書の記載に包含させる。）中
でＧ．ユング（Ｊｕｎｇ）らにより開示されているよう
な脂肪親和性部分がトリパルミトイルである化合物など
の免疫刺激性リポアミノ酸またはリポペプチドから誘導
された基を意味する。リポペプチド類の例は、Ｎ−パル
ミトイル−Ｓ−［２，３−ビス（パルミトイルオキシ）
−（２ＲＳ）−プロピル］−［Ｒ］−システイン（Ｐａ
ｍ3Ｃｙｓ−ＯＨと呼ばれる）、Ｐａｍ3Ｃｙｓ−Ｓｅ
ｒ、Ｐａｍ3Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−（Ｌｙｓ）4およびＰａｍ
3Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−（Ｇｌｕ）4である。
卵白アルブミン、チログロブリンまたはキーホールリン
ペット（スカシガイ）ヘモチアニン、などの抗体の製造
に使用される担体分子から、または例えば、インターナ
ショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロ
テイン・リサーチ（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄ Ｐｒｏ
ｔｅｉｎ Ｒｅｓ．）３７巻、１９９１年、４６−５７
頁（これを引用して本明細書の記載に包含させる。）中
でＧ．ユング（Ｊｕｎｇ）らにより開示されているよう
な脂肪親和性部分がトリパルミトイルである化合物など
の免疫刺激性リポアミノ酸またはリポペプチドから誘導
された基を意味する。リポペプチド類の例は、Ｎ−パル
ミトイル−Ｓ−［２，３−ビス（パルミトイルオキシ）
−（２ＲＳ）−プロピル］−［Ｒ］−システイン（Ｐａ
ｍ3Ｃｙｓ−ＯＨと呼ばれる）、Ｐａｍ3Ｃｙｓ−Ｓｅ
ｒ、Ｐａｍ3Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−（Ｌｙｓ）4およびＰａｍ
3Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−（Ｇｌｕ）4である。
【００２３】式Ｉの化合物中、下記の意味が単独でまた
はいづれかの組合せまたは副組合せにおいて好ましい。
はいづれかの組合せまたは副組合せにおいて好ましい。
【００２４】１．Ｘは−（ＣＨ2）n−［式中、ｎは２か
ら８までの整数である。より好ましくはｎは２であ
る。］ ２．Ｙは−（ＣＨ2）m−［式中、ｍはｎ−１である。よ
り好ましくはｍは１である。］ ３．Ｚは−（ＣＨ2）p−［式中、ｐは１から８までの整
数である。より好ましくはｐは２である。］ ４．Ｒ4はＯＨ。
ら８までの整数である。より好ましくはｎは２であ
る。］ ２．Ｙは−（ＣＨ2）m−［式中、ｍはｎ−１である。よ
り好ましくはｍは１である。］ ３．Ｚは−（ＣＨ2）p−［式中、ｐは１から８までの整
数である。より好ましくはｐは２である。］ ４．Ｒ4はＯＨ。
【００２５】５．Ｒ1は水素、カルボキシまたはその官
能誘導体、第一、第二または第三級アミノ基、または式
（ａ）の基、好ましくは式（ａ）の基。 ６．Ｒ2は水素、カルボキシまたはその官能誘導体、第
一、第二または第三級アミノ基、または式（ａ）の基、
好ましくは式（ａ）の基。 ７．Ｒ3はカルボキシまたはその官能誘導体、第一、第
二または第三級アミノ基、または式（ａ）の基。
能誘導体、第一、第二または第三級アミノ基、または式
（ａ）の基、好ましくは式（ａ）の基。 ６．Ｒ2は水素、カルボキシまたはその官能誘導体、第
一、第二または第三級アミノ基、または式（ａ）の基、
好ましくは式（ａ）の基。 ７．Ｒ3はカルボキシまたはその官能誘導体、第一、第
二または第三級アミノ基、または式（ａ）の基。
【００２６】８．式（ａ）の基は、
【化２８】 ［式中、Ｒ’5は−ＮＨ2または−ＮＨＲaである。］ま
たはその官能誘導体例えば［式中、Ｒ’5は−ＮＨ2、−
ＮＨＹaまたは−ＮＨＺa−Ｙbである。］で示される基
であり、カルボキシは、例えばエステルまたはアミドな
どのその官能誘導体によって置き換えられる。
たはその官能誘導体例えば［式中、Ｒ’5は−ＮＨ2、−
ＮＨＹaまたは−ＮＨＺa−Ｙbである。］で示される基
であり、カルボキシは、例えばエステルまたはアミドな
どのその官能誘導体によって置き換えられる。
【００２７】９．式（ａ）の基において、Ｒ’5は−Ｎ
ＨＺa−Ｙbである。 １０．式（ａ）の基において、Ｒ’5が−ＮＨＺa−Ｙb
であるとき、Ｙbは好ましくは抗原性基、より好ましく
はウシ血清アルブミンまたはキーホールリンペット（ス
カシガイ）ヘモシアニンから誘導された抗原性基であ
る。
ＨＺa−Ｙbである。 １０．式（ａ）の基において、Ｒ’5が−ＮＨＺa−Ｙb
であるとき、Ｙbは好ましくは抗原性基、より好ましく
はウシ血清アルブミンまたはキーホールリンペット（ス
カシガイ）ヘモシアニンから誘導された抗原性基であ
る。
【００２８】１１．式（ａ）の基は
【化２９】 ［式中、Ｒ’5はＮＨ2またはＮＨＹaである。Ｒaは好ま
しくはＺa−Ｙb である。］。Ｙbは好ましくは抗原基、
より好ましくはウシ血清アルブミンまたはキーホール
（リンペット（スカシガイ）ヘモシアニンから誘導され
た抗原性基である。
しくはＺa−Ｙb である。］。Ｙbは好ましくは抗原基、
より好ましくはウシ血清アルブミンまたはキーホール
（リンペット（スカシガイ）ヘモシアニンから誘導され
た抗原性基である。
【００２９】好ましい具体例に従って、この発明は式
Ｉ、［式中、Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｙは−ＣＨ2−、
Ｒ1およびＲ2の各々は式（ａ）、（式中、Ｒ5は−ＮＨ2
またはＮＨＹ’a（式中、Ｙ’は保護基であり、Ｒ6は−
ＣＯＯＨまたはＣ2-7アルコキシカルボニルであ
る。））の残基であり、Ｘ1はＨまたはＯＨ、好ましく
はＨ、Ｚは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｒ3は式（ａ）
（式中、Ｒ5は−ＮＨ2またはＮＨＹ’aであり、Ｒ6は−
ＣＯＮＨ−Ｚa−Ｙbまたは−ＣＯＮＨＹa である。）の
残基である。］で示される化合物を提供する。
Ｉ、［式中、Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｙは−ＣＨ2−、
Ｒ1およびＲ2の各々は式（ａ）、（式中、Ｒ5は−ＮＨ2
またはＮＨＹ’a（式中、Ｙ’は保護基であり、Ｒ6は−
ＣＯＯＨまたはＣ2-7アルコキシカルボニルであ
る。））の残基であり、Ｘ1はＨまたはＯＨ、好ましく
はＨ、Ｚは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｒ3は式（ａ）
（式中、Ｒ5は−ＮＨ2またはＮＨＹ’aであり、Ｒ6は−
ＣＯＮＨ−Ｚa−Ｙbまたは−ＣＯＮＨＹa である。）の
残基である。］で示される化合物を提供する。
【００３０】別の好ましい具体例に従って、この発明は
式Ｉ、［式中、Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｚは−ＣＨ2−
ＣＨ2−、Ｒ1およびＲ3の各々はは式（ａ）、（式中Ｒ5
は−ＮＨ2またはＮＨＹ’aであり、Ｒ6は−ＣＯＯＨま
たはＣ2-7アルコキシカルボニルである。）の残基であ
り、Ｘ1はＨまたはＯＨ、好ましくはＨ、Ｙは−ＣＨ2−
であり、Ｒ2は式（ａ）、（式中、Ｒ5はＮＨ2または−
ＮＨＹ’aであり、Ｒ6は−ＣＯＮＨ−Ｚa−Ｙbまたは−
ＣＯＮＨＹaである。）の残基である。］で示される化
合物を提供する。
式Ｉ、［式中、Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｚは−ＣＨ2−
ＣＨ2−、Ｒ1およびＲ3の各々はは式（ａ）、（式中Ｒ5
は−ＮＨ2またはＮＨＹ’aであり、Ｒ6は−ＣＯＯＨま
たはＣ2-7アルコキシカルボニルである。）の残基であ
り、Ｘ1はＨまたはＯＨ、好ましくはＨ、Ｙは−ＣＨ2−
であり、Ｒ2は式（ａ）、（式中、Ｒ5はＮＨ2または−
ＮＨＹ’aであり、Ｒ6は−ＣＯＮＨ−Ｚa−Ｙbまたは−
ＣＯＮＨＹaである。）の残基である。］で示される化
合物を提供する。
【００３１】さらに好ましい具体例に従って、この発明
は、式Ｉ、［式中、Ｚは−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｙは−ＣＨ
2−、Ｒ2およびＲ3の各々が式（ａ）（式中、Ｒ5は−Ｎ
Ｈ2またはＮＨＹ’aであり、Ｒ6が−ＣＯＯＨまたはＣ
2-7アルコキシカルボニルである。）の残基であり、Ｘ1
がＨまたはＯＨ、好ましくはＨ、Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−
であり、Ｒ1は式（ａ）（式中、Ｒ5は−ＮＨ2または−
ＮＨＹ’aであり、Ｒ6は−ＣＯＮＨ−Ｚa−Ｙbまたは−
ＣＯＮＨＹaである。）で示される残基である。］で示
される化合物を提供する。
は、式Ｉ、［式中、Ｚは−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｙは−ＣＨ
2−、Ｒ2およびＲ3の各々が式（ａ）（式中、Ｒ5は−Ｎ
Ｈ2またはＮＨＹ’aであり、Ｒ6が−ＣＯＯＨまたはＣ
2-7アルコキシカルボニルである。）の残基であり、Ｘ1
がＨまたはＯＨ、好ましくはＨ、Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−
であり、Ｒ1は式（ａ）（式中、Ｒ5は−ＮＨ2または−
ＮＨＹ’aであり、Ｒ6は−ＣＯＮＨ−Ｚa−Ｙbまたは−
ＣＯＮＨＹaである。）で示される残基である。］で示
される化合物を提供する。
【００３２】式ＩおよびＩＡの化合物は、例えば塩形で
存在し得る。塩は、例えば塩酸塩および酢酸塩のような
有機酸、高分子酸または無機酸との酸付加塩、例えばア
ルカリ金属塩または置換または非置換アンモニウム塩お
よび分子が少なくとも１個の式（ａ）の遊離基を含む場
合のいわゆる内部塩のような、分子中に存在するカルボ
ン酸、スルホン酸またはリン酸基で得られる塩形を含
む。
存在し得る。塩は、例えば塩酸塩および酢酸塩のような
有機酸、高分子酸または無機酸との酸付加塩、例えばア
ルカリ金属塩または置換または非置換アンモニウム塩お
よび分子が少なくとも１個の式（ａ）の遊離基を含む場
合のいわゆる内部塩のような、分子中に存在するカルボ
ン酸、スルホン酸またはリン酸基で得られる塩形を含
む。
【００３３】式（ａ）の基は不斉炭素原子を含み、Ｄま
たはＬ配置で存在し得る。式ＩおよびＩＡの化合物はま
た、Ｘ1がＯＨの場合に不斉炭素を含む。この発明は式
ＩＡの化合物および式Ｉ、［式中、Ｘ1はＯＨであり、
式（ａ）の３個の基までが分子中に存在する。］で示さ
れる化合物の光学的異性体およびジアステレオ異性体を
含むと理解され得る。同様な事が、式（ａ）（式中、Ｘ
1はＯＨである。）で示される基を含む出発物質に関し
て適用される。
たはＬ配置で存在し得る。式ＩおよびＩＡの化合物はま
た、Ｘ1がＯＨの場合に不斉炭素を含む。この発明は式
ＩＡの化合物および式Ｉ、［式中、Ｘ1はＯＨであり、
式（ａ）の３個の基までが分子中に存在する。］で示さ
れる化合物の光学的異性体およびジアステレオ異性体を
含むと理解され得る。同様な事が、式（ａ）（式中、Ｘ
1はＯＨである。）で示される基を含む出発物質に関し
て適用される。
【００３４】この発明はまた、 ａ）式ＩＩ、
【化３０】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記で定義され
た通りである。］で示される化合物を式ＩＩＩ、 Ｘ5−ＣＨ2−ＣＨＸ1−Ｚ−Ｒ3 （ＩＩＩ） ［式中、Ｘ1、ＺおよびＲ3は前記で定義された通りであ
り、Ｘ5は脱離基である。］で示される化合物と反応さ
せるかまたは、 ｂ）式ＩまたはＩＡの化合物を別の式ＩまたはＩＡの化
合物へと転換すること、およびこうして得た式Ｉまたは
ＩＡの化合物を遊離形または塩形で採取することを含
む、式ＩまたはＩＡの化合物の製造方法を提供する。
た通りである。］で示される化合物を式ＩＩＩ、 Ｘ5−ＣＨ2−ＣＨＸ1−Ｚ−Ｒ3 （ＩＩＩ） ［式中、Ｘ1、ＺおよびＲ3は前記で定義された通りであ
り、Ｘ5は脱離基である。］で示される化合物と反応さ
せるかまたは、 ｂ）式ＩまたはＩＡの化合物を別の式ＩまたはＩＡの化
合物へと転換すること、およびこうして得た式Ｉまたは
ＩＡの化合物を遊離形または塩形で採取することを含
む、式ＩまたはＩＡの化合物の製造方法を提供する。
【００３５】式ＩＩＩの化合物において、Ｘ5は、例え
ばハロゲン化物、所望により置換され得るアンモニウ
ム、メタン−またはエタンスルホン酸塩、トシル化物な
どであり得る。Ｘ5がハロゲン化物であるとき、それは
Ｘ2 -として陰イオンに転換され得る。
ばハロゲン化物、所望により置換され得るアンモニウ
ム、メタン−またはエタンスルホン酸塩、トシル化物な
どであり得る。Ｘ5がハロゲン化物であるとき、それは
Ｘ2 -として陰イオンに転換され得る。
【００３６】段階（ａ）は中性溶媒中で便宜的に行なわ
れ得、室温から反応混合物の沸点以下の温度で好便に行
なわれ得る。
れ得、室温から反応混合物の沸点以下の温度で好便に行
なわれ得る。
【００３７】段階（ｂ）は、例えば保護形の式Ｉの化合
物から少なくとも１個の保護基を除去することまたは、
式ＩまたはＩＡの化合物中に所望によりスペーサー基を
通ってもよい、少なくとも１個の保護基または抗原性基
を導入することであり得る。
物から少なくとも１個の保護基を除去することまたは、
式ＩまたはＩＡの化合物中に所望によりスペーサー基を
通ってもよい、少なくとも１個の保護基または抗原性基
を導入することであり得る。
【００３８】少なくとも１個の抗原性基を含む式Ｉの化
合物の製造のために、式ＩＡの化合物または式Ｉ［式
中、Ｒ3および／またはＲ1および／またはＲ2はカルボ
キシ、−ＳＯ3Ｈまたは−ＰＯ3Ｈまたはその官能誘導
体、第一、第二または第三級アミノ基または抗原性基を
もたない式（ａ）の基である。］で示される化合物を所
望によりスペーサー基を通っていて抗原と反応させる。
合物の製造のために、式ＩＡの化合物または式Ｉ［式
中、Ｒ3および／またはＲ1および／またはＲ2はカルボ
キシ、−ＳＯ3Ｈまたは−ＰＯ3Ｈまたはその官能誘導
体、第一、第二または第三級アミノ基または抗原性基を
もたない式（ａ）の基である。］で示される化合物を所
望によりスペーサー基を通っていて抗原と反応させる。
【００３９】保護基または抗原性基がスペーサー基を通
して付着されている場合、反応は、別法として式Ｉまた
はＩＡの化合物、または保護基を生じる化合物または抗
原に既に付着されているスペーサー基によって行なわれ
得る。別法として、置換基Ｙaを含む式Ｉの化合物を、
目的のスペーサー基Ｚaを得るために、Ｙaに相補的なス
ペーサー基を含む、保護基を生じる化合物または抗原と
反応させ得る。同じことを式Ｉ、［式中、Ｙbはビオチ
ニルまたは同様なマーク機能を持つ基である。］で示さ
れる化合物の製造に適用できる。
して付着されている場合、反応は、別法として式Ｉまた
はＩＡの化合物、または保護基を生じる化合物または抗
原に既に付着されているスペーサー基によって行なわれ
得る。別法として、置換基Ｙaを含む式Ｉの化合物を、
目的のスペーサー基Ｚaを得るために、Ｙaに相補的なス
ペーサー基を含む、保護基を生じる化合物または抗原と
反応させ得る。同じことを式Ｉ、［式中、Ｙbはビオチ
ニルまたは同様なマーク機能を持つ基である。］で示さ
れる化合物の製造に適用できる。
【００４０】出発物質として使用される式ＩＩの化合物
はまた、新規であり、この発明の部分を形成する。式Ｉ
Ｉの化合物を、 ｉ）所望によりスペーサー基を通ってもよい、式ＩＩの
化合物のアミノ基またはカルボキシ基から少なくとも１
個の保護基を除去するかまたは少なくとも１個の保護基
を添加する、かまたは ｉｉ）式ＩＶ、
はまた、新規であり、この発明の部分を形成する。式Ｉ
Ｉの化合物を、 ｉ）所望によりスペーサー基を通ってもよい、式ＩＩの
化合物のアミノ基またはカルボキシ基から少なくとも１
個の保護基を除去するかまたは少なくとも１個の保護基
を添加する、かまたは ｉｉ）式ＩＶ、
【化３１】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は前記で定義された通り
であり、Ｚ2は脱離基である。］で示される化合物を閉
環し、必要ならば、生成した式ＩＩ、［式中、Ｒ4はＯ
Ｈである。］で示される化合物を、式ＩＩ、［式中、Ｒ
4 はアルコキシまたはポリアルキレンオキシである。］
で示される化合物へとエーテル化し、生成した遊離形ま
たは塩形の化合物を採取する、ことを含む方法によって
製造し得る。
であり、Ｚ2は脱離基である。］で示される化合物を閉
環し、必要ならば、生成した式ＩＩ、［式中、Ｒ4はＯ
Ｈである。］で示される化合物を、式ＩＩ、［式中、Ｒ
4 はアルコキシまたはポリアルキレンオキシである。］
で示される化合物へとエーテル化し、生成した遊離形ま
たは塩形の化合物を採取する、ことを含む方法によって
製造し得る。
【００４１】段階（ｉ）を既知の技術に従って行い得
る。段階（ｉｉ）を不活性溶媒中で、好ましくは室温で
便宜的に実施し得る。閉環を、例えば、１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）また
は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下で好便に行い
得る。
る。段階（ｉｉ）を不活性溶媒中で、好ましくは室温で
便宜的に実施し得る。閉環を、例えば、１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）また
は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下で好便に行い
得る。
【００４２】出発物質の製造が具体的に開示されていな
い場合、それらは実施例４と同様にして製造され得る。
下記の実施例は、この発明を説明するものである。温度
は全て、℃である。ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを
示す。
い場合、それらは実施例４と同様にして製造され得る。
下記の実施例は、この発明を説明するものである。温度
は全て、℃である。ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを
示す。
【００４３】実施例１ ３−ヒドロキシ−１−（５−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−ペンチル）−４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−エチル）−５−（３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−プロ
ピル）−ピリジニウムヨージド ２５ｍｌのジオキサン中の２．０ｇの３−ヒドロキシ−
４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−エチル）−５−（３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−
プロピル）ピリジンおよび１．９ｇの６−ヨード−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸ｔ−ブチル
を、１１０℃で１時間加熱する。蒸発の後、標題の化合
物をシリカゲル（メチレンクロリド／メタノール／アン
モニア ９５：５：０．５）上のカラムクロマトグラフ
ィーによって単離する。ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｍ+ ８８
１
ミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−ペンチル）−４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−エチル）−５−（３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−プロ
ピル）−ピリジニウムヨージド ２５ｍｌのジオキサン中の２．０ｇの３−ヒドロキシ−
４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−エチル）−５−（３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−
プロピル）ピリジンおよび１．９ｇの６−ヨード−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸ｔ−ブチル
を、１１０℃で１時間加熱する。蒸発の後、標題の化合
物をシリカゲル（メチレンクロリド／メタノール／アン
モニア ９５：５：０．５）上のカラムクロマトグラフ
ィーによって単離する。ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｍ+ ８８
１
【００４４】実施例２ ３−ヒドロキシ−１−（５−アミノ−５−カルボキシ−
ペンチル）−４−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−
エチル）−５−（３−アミノ−３−カルボキシ−プロピ
ル）ピリジニウムヒドロクロリド ２０６ｇの実施例１の標題の化合物を２０ｍｌのトリフ
ルオロ酢酸／水９５：５中で９０分間攪拌する。エチル
エーテルの添加によって、標題の粗化合物を沈澱させ濾
過する。この混合物を２ｍｌのメタノール中に溶解し、
ジエチルエーテル中の２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に酸
性化する。蒸発の後、残留物を分離用高速液体クロマト
グラフィーによって精製する。 カラム： マチェリー（Ｍａｃｈｅｒｅｙ）／ナーゲル
（Ｎａｇｅｌ） ＳＡ５／ＳＣＸ ５ｍ ４．６ｘ２０
０ｍｍ 溶媒： Ａ： ０．０２モル ＬｉＣｌ Ｂ： ０．２モル ＬｉＣｌ 勾配： ５０分でＡ ＋ Ｏ − １００％Ｂ 検出： ＵＶ ２９０ｎｍ 標題の化合物を含む画分を、バイオ−ゲル Ｐ２カラム
（５０−１００メッシュ）を通し、水で溶出することに
よって脱塩する。凍結乾燥後、純粋な標題の化合物を単
離する。 ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｍ+ ４１３
ペンチル）−４−（１−アミノ−１−カルボキシ−２−
エチル）−５−（３−アミノ−３−カルボキシ−プロピ
ル）ピリジニウムヒドロクロリド ２０６ｇの実施例１の標題の化合物を２０ｍｌのトリフ
ルオロ酢酸／水９５：５中で９０分間攪拌する。エチル
エーテルの添加によって、標題の粗化合物を沈澱させ濾
過する。この混合物を２ｍｌのメタノール中に溶解し、
ジエチルエーテル中の２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に酸
性化する。蒸発の後、残留物を分離用高速液体クロマト
グラフィーによって精製する。 カラム： マチェリー（Ｍａｃｈｅｒｅｙ）／ナーゲル
（Ｎａｇｅｌ） ＳＡ５／ＳＣＸ ５ｍ ４．６ｘ２０
０ｍｍ 溶媒： Ａ： ０．０２モル ＬｉＣｌ Ｂ： ０．２モル ＬｉＣｌ 勾配： ５０分でＡ ＋ Ｏ − １００％Ｂ 検出： ＵＶ ２９０ｎｍ 標題の化合物を含む画分を、バイオ−ゲル Ｐ２カラム
（５０−１００メッシュ）を通し、水で溶出することに
よって脱塩する。凍結乾燥後、純粋な標題の化合物を単
離する。 ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｍ+ ４１３
【００４５】実施例３ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノアミノ−４−［１−
ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノ−２−エチル）−
５−ピリジニル］ブタン酸ｔ−ブチルエステル ２１２ｍｇの７−ｔ−ブトキシカルボニルアザ−２，１
２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，９−ジオ
キソ−トリデカン二酸１，１３−ジ−ｔブチルジエトを
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、０．２６ｍ
ｌの１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ
−７−エンを添加する。この溶液を室温で１５時間攪拌
し、次に蒸発する。混合物をシリカゲル上のカラム・ク
ロマトグラフィーによって分離し（メチレンクロリド／
メタノール ９６：４）、標題の化合物を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ５９６
ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノ−２−エチル）−
５−ピリジニル］ブタン酸ｔ−ブチルエステル ２１２ｍｇの７−ｔ−ブトキシカルボニルアザ−２，１
２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，９−ジオ
キソ−トリデカン二酸１，１３−ジ−ｔブチルジエトを
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、０．２６ｍ
ｌの１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ
−７−エンを添加する。この溶液を室温で１５時間攪拌
し、次に蒸発する。混合物をシリカゲル上のカラム・ク
ロマトグラフィーによって分離し（メチレンクロリド／
メタノール ９６：４）、標題の化合物を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ５９６
【００４６】実施例４ 実施例３で出発物質として使用された、７−ｔブトキシ
カルボニルアザ−２，１２−ジ−ｔ．ブトキシカルボニ
ルアミノ−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸１，１３
−ジ−ｔブチルを下記のように製造し得る。
カルボニルアザ−２，１２−ジ−ｔ．ブトキシカルボニ
ルアミノ−５，９−ジオキソ−トリデカン二酸１，１３
−ジ−ｔブチルを下記のように製造し得る。
【００４７】ａ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
５，６−エポキシ−ヘキサン酸ｔ−ブチル １３．１ｇのｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９０％）
を、４００ｍｌのメチレンクロリド中に溶解した１３．
８ｇの２−ｔブトキシカルボニルアミノ−５−ヘキサン
酸ｔ−ブチルに添加する。室温で１８時間の攪拌の後、
混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理する。水部分
をメチレンクロリドで２度抽出する。有機溶媒を結合
し、乾燥し、蒸発する。酢酸エチル／ヘキサン１：２．
５を使ったシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標
題の化合物４ａ）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ２８６
５，６−エポキシ−ヘキサン酸ｔ−ブチル １３．１ｇのｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９０％）
を、４００ｍｌのメチレンクロリド中に溶解した１３．
８ｇの２−ｔブトキシカルボニルアミノ−５−ヘキサン
酸ｔ−ブチルに添加する。室温で１８時間の攪拌の後、
混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理する。水部分
をメチレンクロリドで２度抽出する。有機溶媒を結合
し、乾燥し、蒸発する。酢酸エチル／ヘキサン１：２．
５を使ったシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標
題の化合物４ａ）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ２８６
【００４８】ｂ）７−Ｎ−ベンジルアザ−５，９−ジヒ
ドロキシ−２，１２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−トリデカン二酸１，１３−ジ−ｔ−ブチル １ｇの４ａ）標題化合物および０．１８ｍｌのベンジル
アミンの混合物を７０℃で１８時間加熱する。この混合
物をシリカゲル（アセトン／ヘキサン １：２）上のカ
ラム・クロマトグラフィーによって分離し、標題の化合
物４ｂ）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ７１０
ドロキシ−２，１２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−トリデカン二酸１，１３−ジ−ｔ−ブチル １ｇの４ａ）標題化合物および０．１８ｍｌのベンジル
アミンの混合物を７０℃で１８時間加熱する。この混合
物をシリカゲル（アセトン／ヘキサン １：２）上のカ
ラム・クロマトグラフィーによって分離し、標題の化合
物４ｂ）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ７１０
【００４９】ｃ）７−アザ−５，９−ジヒドロキシ−
２，１２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トリデ
カン二酸１，１３−ジ−ｔ−ブチル ９．４８ｇの４ｂ）標題化合物を３５０ｍｌのエタノー
ル中に溶解し、１．４ｇの１０％パラジウム炭素の存在
下室温常圧で水素添加する。次にこの混合物を濾過し、
蒸発する。標題の化合物４ｃ）を、シリカゲル（メチレ
ンクロリド／メタノール９：１）上のカラム・クロマト
グラフィーによって精製する。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ６２０
２，１２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トリデ
カン二酸１，１３−ジ−ｔ−ブチル ９．４８ｇの４ｂ）標題化合物を３５０ｍｌのエタノー
ル中に溶解し、１．４ｇの１０％パラジウム炭素の存在
下室温常圧で水素添加する。次にこの混合物を濾過し、
蒸発する。標題の化合物４ｃ）を、シリカゲル（メチレ
ンクロリド／メタノール９：１）上のカラム・クロマト
グラフィーによって精製する。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ６２０
【００５０】ｄ）７−ｔ−ブトキシカルボニルアザ−
５，９−ジヒドロキシ−２，１２−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−トリデカン二酸１，１３−ジ−ｔ−ブ
チル ４．１ｇのジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを３１０ｍｌの
テトラヒドロフラン中に溶解した７．７ｇの４ｃ）標題
化合物に迅速に添加する。生成溶液を室温で３時間攪拌
する。蒸発の後、標題の化合物４ｄ）をシリカゲル（ヘ
キサン／酢酸エチル ６：４）上のカラム・クロマトグ
ラフィーによって精製する。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ７２０
５，９−ジヒドロキシ−２，１２−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−トリデカン二酸１，１３−ジ−ｔ−ブ
チル ４．１ｇのジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを３１０ｍｌの
テトラヒドロフラン中に溶解した７．７ｇの４ｃ）標題
化合物に迅速に添加する。生成溶液を室温で３時間攪拌
する。蒸発の後、標題の化合物４ｄ）をシリカゲル（ヘ
キサン／酢酸エチル ６：４）上のカラム・クロマトグ
ラフィーによって精製する。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ７２０
【００５１】ｅ）７−ｔブトキシカルボニルアザ−２，
１２−ジ−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−５，９−
ジオキソ−トリデカン二酸１，１３−ジ−ｔ−ブチル ４２ｍｌのメチレンクロリド中の４．０ｍｌのジメチル
スルホキシドの溶液を１４０ｍｌのメチレンクロリドお
よび２．４ｍｌのオキサリルクロリドの溶液に−７０℃
で滴下して加える。１５分後、８０ｍｌのメチレンクロ
リド中の８．０ｇの４ｄ）標題化合物の混合物を溶液中
に−７０℃で徐々に添加する。−７０℃で３時間の攪拌
後、１５．７ｍｌのトリエチルアミンを−５０℃で添加
する。この混合物を氷／水上に注ぐ。画分を分離し、水
部分をジエチルエーテルで２度抽出する。全ての有機画
分を結合し、乾燥し、蒸発する。残留物をシリカゲル
（ヘキサン／酢酸エチル６：４）上のカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、標題の化合物４ｅ）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ７１６
１２−ジ−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−５，９−
ジオキソ−トリデカン二酸１，１３−ジ−ｔ−ブチル ４２ｍｌのメチレンクロリド中の４．０ｍｌのジメチル
スルホキシドの溶液を１４０ｍｌのメチレンクロリドお
よび２．４ｍｌのオキサリルクロリドの溶液に−７０℃
で滴下して加える。１５分後、８０ｍｌのメチレンクロ
リド中の８．０ｇの４ｄ）標題化合物の混合物を溶液中
に−７０℃で徐々に添加する。−７０℃で３時間の攪拌
後、１５．７ｍｌのトリエチルアミンを−５０℃で添加
する。この混合物を氷／水上に注ぐ。画分を分離し、水
部分をジエチルエーテルで２度抽出する。全ての有機画
分を結合し、乾燥し、蒸発する。残留物をシリカゲル
（ヘキサン／酢酸エチル６：４）上のカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、標題の化合物４ｅ）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ７１６
【００５２】実施例５ ３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−５−アミノ−
５−カルボキシ−ペンチル）−４−（１−アミノ−１−
カルボキシ−２−エチル）−５−（３−アミノ−３−カ
ルボキシ−プロピル）ピリジニウムヒドロクロリド 実施例１および２の方法を、５−ヒドロキシ−６−ヨー
ド−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸ｔ
−ブチルを使って繰り返す。 ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｍ+ ４２９ ３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−
ペンチル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル）−５−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ．−ブト
キシカルボニル−プロピル）−ピリジニウムヨージド ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｍ+ ８９７
５−カルボキシ−ペンチル）−４−（１−アミノ−１−
カルボキシ−２−エチル）−５−（３−アミノ−３−カ
ルボキシ−プロピル）ピリジニウムヒドロクロリド 実施例１および２の方法を、５−ヒドロキシ−６−ヨー
ド−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸ｔ
−ブチルを使って繰り返す。 ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｍ+ ４２９ ３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−
ペンチル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル）−５−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ．−ブト
キシカルボニル−プロピル）−ピリジニウムヨージド ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｍ+ ８９７
【００５３】実施例６ ３−ヒドロキシ−１−［５−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−エチ
ル）カルボキシアミド−ペンチル］−４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−エチル）−５−（３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−ピリ
ジニウムヨージド １ｍｌのジオキサン中の２３５ｍｇの実施例３の化合物
および２３０ｍｇのε−ヨード−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−（メチル−β−アラニル）リシンを１２
０℃で３０分間加熱する。蒸発の後、標題の化合物をシ
リカゲル（酢酸エチル／メタノール ７：３）上のクロ
マトグラフィーによって精製する。 ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ ９１０
ミノ−５−Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−エチ
ル）カルボキシアミド−ペンチル］−４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−エチル）−５−（３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−ピリ
ジニウムヨージド １ｍｌのジオキサン中の２３５ｍｇの実施例３の化合物
および２３０ｍｇのε−ヨード−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−（メチル−β−アラニル）リシンを１２
０℃で３０分間加熱する。蒸発の後、標題の化合物をシ
リカゲル（酢酸エチル／メタノール ７：３）上のクロ
マトグラフィーによって精製する。 ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ ９１０
【００５４】実施例７ ３−ヒドロキシ−１−［５−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−Ｎ−（１−カルボキシ−２−エチル）カルボ
キシアミド−ペンチル］−４−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エチ
ル）−５−（３−ｔブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ
−ブトキシカルボニル−プロピル）−ピリジニウムヒド
ロキシド ５０ｍｇの実施例６の標題の化合物を、５ｍｌのメタノ
ールおよび２ｍｌの０．２Ｎ水酸化ナトリウム中に溶解
し、室温で５時間攪拌する。次に、１０ｍｌの水および
１０ｍｌのメチレンクロリドを添加し、強く攪拌しなが
ら、０．２Ｎの塩酸をｐＨが２−３になるまで添加す
る。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発す
る。シリカゲル（メチレンクロリド／メタノール ６：
４）上のクロマトグラフィーで標題の化合物を得る。 ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ ８９６
ミノ−５−Ｎ−（１−カルボキシ−２−エチル）カルボ
キシアミド−ペンチル］−４−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エチ
ル）−５−（３−ｔブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ
−ブトキシカルボニル−プロピル）−ピリジニウムヒド
ロキシド ５０ｍｇの実施例６の標題の化合物を、５ｍｌのメタノ
ールおよび２ｍｌの０．２Ｎ水酸化ナトリウム中に溶解
し、室温で５時間攪拌する。次に、１０ｍｌの水および
１０ｍｌのメチレンクロリドを添加し、強く攪拌しなが
ら、０．２Ｎの塩酸をｐＨが２−３になるまで添加す
る。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発す
る。シリカゲル（メチレンクロリド／メタノール ６：
４）上のクロマトグラフィーで標題の化合物を得る。 ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ ８９６
【００５５】実施例８
【化３２】 ４５ｍｇの実施例７の化合物を、１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメ
チル−ホルムアミドおよび１２ｍｇの１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール中に溶解した後、１３μｌのジイソプ
ロピル−エチルアミン（ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）
ベース）、２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中
の３２ｍｇのＮ−ビオチニル−１，４−ジアミノブタ
ン、１５ｍｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを添加する。この混合物を室温で２３時間攪拌する。
蒸発およびシリカゲル（メチレンクロリド／メタノール
／アンモニア ９０／１０／１）上のクロマトグラフィ
ーの後、標題の化合物を分離する。 ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ １１９２
チル−ホルムアミドおよび１２ｍｇの１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール中に溶解した後、１３μｌのジイソプ
ロピル−エチルアミン（ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）
ベース）、２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中
の３２ｍｇのＮ−ビオチニル−１，４−ジアミノブタ
ン、１５ｍｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを添加する。この混合物を室温で２３時間攪拌する。
蒸発およびシリカゲル（メチレンクロリド／メタノール
／アンモニア ９０／１０／１）上のクロマトグラフィ
ーの後、標題の化合物を分離する。 ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ １１９２
【００５６】実施例９
【化３３】 １２８ｍｇの実施例８の化合物を２５ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸／水 ９５：５中に溶解し、室温で１時間攪拌す
る。溶媒を蒸発し、残留物をＨＰＬＣで精製する 。カラム： ハイパーシル ＯＤＳ ４．６ｘ２５０ｍ
ｍ 溶媒： Ａ： １００％ Ｈ2０、 １％ ＣＦ3ＣＯ
ＯＨ Ｂ： ８０％ ＣＨ3０Ｈ、２０％ Ｈ2０、１％ Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨ 勾配： ２０分間でＡ＋２０％Ｂ ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ ７８０
ロ酢酸／水 ９５：５中に溶解し、室温で１時間攪拌す
る。溶媒を蒸発し、残留物をＨＰＬＣで精製する 。カラム： ハイパーシル ＯＤＳ ４．６ｘ２５０ｍ
ｍ 溶媒： Ａ： １００％ Ｈ2０、 １％ ＣＦ3ＣＯ
ＯＨ Ｂ： ８０％ ＣＨ3０Ｈ、２０％ Ｈ2０、１％ Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨ 勾配： ２０分間でＡ＋２０％Ｂ ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ ７８０
【００５７】実施例１０ デソキシピリジノリン−１−β−アラニル−ＢＳＡ−コ
ンジュゲート １４ｍｇの実施例７の化合物を０．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジ
メチル−ホルムアミド中に溶解し、次に３．３ｍｇのＮ
−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミドヒドロクロリドに続いて２．３ｍｇのＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドを添加する。この溶液を室温で
２時間攪拌し、次に２ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ＝８）
中の６５ｍｇのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を添加
し、攪拌を６時間続ける。つぎに溶媒を蒸発し、残留物
を１０ｍｌのトリフルオロ酢酸／水９５：５中に溶解
し、室温で９０分間攪拌する。蒸発の後、残留物をバイ
オ−ゲルＰ６（１００−２００メッシュ）水／酢酸９
８：２上のクロマトグラフィーによって精製する。”
高”分子部分を収集し、免疫感作に使用する。
ンジュゲート １４ｍｇの実施例７の化合物を０．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジ
メチル−ホルムアミド中に溶解し、次に３．３ｍｇのＮ
−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミドヒドロクロリドに続いて２．３ｍｇのＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドを添加する。この溶液を室温で
２時間攪拌し、次に２ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ＝８）
中の６５ｍｇのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を添加
し、攪拌を６時間続ける。つぎに溶媒を蒸発し、残留物
を１０ｍｌのトリフルオロ酢酸／水９５：５中に溶解
し、室温で９０分間攪拌する。蒸発の後、残留物をバイ
オ−ゲルＰ６（１００−２００メッシュ）水／酢酸９
８：２上のクロマトグラフィーによって精製する。”
高”分子部分を収集し、免疫感作に使用する。
【００５８】実施例１１ デソキシピリジノリン−１−β−アラニル−ＫＬＨ−コ
ンジュゲート ２．５ｍｇの実施例７の化合物を２．５ｍｌのＮ，Ｎ−
ジメチル−ホルムアミド中に溶解し、次に０．７ｍｇの
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミドヒドロクロリドにつづいて０．５ｍｇのＮ
−ヒドロキシ−スクシンイミドを添加する。この混合物
を室温で９０分間攪拌する。次に０．５ｍｌの５０％グ
リセロール中の、キーホールリンペット（スカシガイ）
からの３４．２ｍｇのヘモシアニンを添加し、室温で３
６時間攪拌を続ける。次に、５ｍｌのトリフルオロ酢酸
／水９５：５を添加し、溶液を７５分間室温で攪拌す
る。トリフルオロ酢酸および水を蒸発によって除去す
る。残留物を水で数回洗浄（遠心）し、免疫感作に使用
する。
ンジュゲート ２．５ｍｇの実施例７の化合物を２．５ｍｌのＮ，Ｎ−
ジメチル−ホルムアミド中に溶解し、次に０．７ｍｇの
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミドヒドロクロリドにつづいて０．５ｍｇのＮ
−ヒドロキシ−スクシンイミドを添加する。この混合物
を室温で９０分間攪拌する。次に０．５ｍｌの５０％グ
リセロール中の、キーホールリンペット（スカシガイ）
からの３４．２ｍｇのヘモシアニンを添加し、室温で３
６時間攪拌を続ける。次に、５ｍｌのトリフルオロ酢酸
／水９５：５を添加し、溶液を７５分間室温で攪拌す
る。トリフルオロ酢酸および水を蒸発によって除去す
る。残留物を水で数回洗浄（遠心）し、免疫感作に使用
する。
【００５９】実施例１２ ３−ヒドロキシ−４−（２−ｔブトキシカルボニルアミ
ノ−２−カルボキシ−エチル）−５−（３−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−プ
ロピル）−ピリジン ０．５ｇの実施例３の化合物を１０ｍｌの水および１０
ｍｌのメタノール中に溶解し、１ｇの水酸化ナトリウム
を添加する。生成溶液を室温で３時間攪拌し、次に実施
例８で開示されたように後処理する。 ＭＳ−ＦＡＢ： ＭＨ+ ５４０
ノ−２−カルボキシ−エチル）−５−（３−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−プ
ロピル）−ピリジン ０．５ｇの実施例３の化合物を１０ｍｌの水および１０
ｍｌのメタノール中に溶解し、１ｇの水酸化ナトリウム
を添加する。生成溶液を室温で３時間攪拌し、次に実施
例８で開示されたように後処理する。 ＭＳ−ＦＡＢ： ＭＨ+ ５４０
【００６０】実施例１３ ３−ヒドロキシ−４−［１−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−Ｎ−（１−エチル−メトキシカルボニル）カ
ルボキシアミド−２−エチル］−５−（３−ｔブトキシ
カルボニルアミノ−３−ｔブトキシカルボニル−プロピ
ル）−ピリジン３２０ｍｇの実施例１２の化合物、２０
０ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３００ｍ
ｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２００
ｍｇのβ−アラニンメチルエステルを１０ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中に溶解し、室温で１晩攪拌する。溶媒の
蒸発後、残留物をシリカゲル（メチレンクロリド／メタ
ノール９５：５）上で精製する。 ＭＳ−ＦＡＢ： ＭＨ+ ６２５
ミノ−１−Ｎ−（１−エチル−メトキシカルボニル）カ
ルボキシアミド−２−エチル］−５−（３−ｔブトキシ
カルボニルアミノ−３−ｔブトキシカルボニル−プロピ
ル）−ピリジン３２０ｍｇの実施例１２の化合物、２０
０ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３００ｍ
ｇのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２００
ｍｇのβ−アラニンメチルエステルを１０ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中に溶解し、室温で１晩攪拌する。溶媒の
蒸発後、残留物をシリカゲル（メチレンクロリド／メタ
ノール９５：５）上で精製する。 ＭＳ−ＦＡＢ： ＭＨ+ ６２５
【００６１】実施例１４ ３−ヒドロキシ−１−（５−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−ペンチル）−４−
［１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−（１−
メトキシカルボニル−２−エチル）−カルボキシアミド
−２−エチル］−５−（３−ｔブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−ピリジ
ニウムヨーシド この化合物を実施例１に記載したようにして製造する。 ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ ９１０
ミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−ペンチル）−４−
［１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−（１−
メトキシカルボニル−２−エチル）−カルボキシアミド
−２−エチル］−５−（３−ｔブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−ピリジ
ニウムヨーシド この化合物を実施例１に記載したようにして製造する。 ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ ９１０
【００６２】実施例１５ ３−ヒドロキシ−１−（５−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−ペンチル）−４−
［１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−（１−
カルボキシ−２−エチル）−カルボキシアミド−２−エ
チル］−５−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−ピリジニウム
ヒドロキシド この化合物を実施例７の方法に従って製造する。 ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ ８９６
ミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−ペンチル）−４−
［１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−（１−
カルボキシ−２−エチル）−カルボキシアミド−２−エ
チル］−５−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−ピリジニウム
ヒドロキシド この化合物を実施例７の方法に従って製造する。 ＭＳ−ＦＡＢ： Ｍ+ ８９６
【００６３】実施例１６ 実施例１５の標題の化合物を、実施例１０および１１中
に記載されたのと同じ方法でＢＳＡまたはＫＬＨに結合
する。生成化合物は、ピリジニウム環の４位の側鎖のカ
ルボキシ基にそれぞれ付着されたＢＳＡまたはＫＬＨを
もつ。
に記載されたのと同じ方法でＢＳＡまたはＫＬＨに結合
する。生成化合物は、ピリジニウム環の４位の側鎖のカ
ルボキシ基にそれぞれ付着されたＢＳＡまたはＫＬＨを
もつ。
【００６４】実施例１７ ２−アミノ−４−［３−ヒドロキシ−４−（１−カルボ
キシ−１−アミノ−２−エチル）−５−ピリジニル］ブ
タン酸 ２００ｍｇの実施例３の化合物を２０ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸／水 ９５：５で９０分間処理してから蒸発す
る。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ２８４ 式ＩおよびＩＡの化合物は、例えば尿または血清のよう
な生物体液中に存在するコラーゲン分解から誘導される
ピリジノリンまたはデオキシピリジノリン架橋の水準を
評価するのに有用である。高度の骨再吸収または骨形成
と骨再吸収間の平衡異常を特徴とするヒトおよび動物の
症状は、例えば、骨多孔症、ページェット病、ベグニン
の進行または骨の悪性腫瘍および転移腫瘍、骨軟化症、
原発性副甲状腺機能こう進症、骨再吸収を増大する化合
物での治療（例えばグルココルチコイド）、骨関節炎お
よびリューマチ性関節炎などである。
キシ−１−アミノ−２−エチル）−５−ピリジニル］ブ
タン酸 ２００ｍｇの実施例３の化合物を２０ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸／水 ９５：５で９０分間処理してから蒸発す
る。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ＭＨ+ ２８４ 式ＩおよびＩＡの化合物は、例えば尿または血清のよう
な生物体液中に存在するコラーゲン分解から誘導される
ピリジノリンまたはデオキシピリジノリン架橋の水準を
評価するのに有用である。高度の骨再吸収または骨形成
と骨再吸収間の平衡異常を特徴とするヒトおよび動物の
症状は、例えば、骨多孔症、ページェット病、ベグニン
の進行または骨の悪性腫瘍および転移腫瘍、骨軟化症、
原発性副甲状腺機能こう進症、骨再吸収を増大する化合
物での治療（例えばグルココルチコイド）、骨関節炎お
よびリューマチ性関節炎などである。
【００６５】これらの架橋水準の定量を、例えば免疫学
的方法、電気化学滴定、天然蛍光分光法または紫外線吸
収などを使って行い得る。これらの方法は、さらに精製
せずに、または、例えば過剰な分量の汚染物質が存在す
る場合は精製後、直接体液上で行い得る。生物体液中に
存在する自由架橋またはコラーゲン分解ペプチドからの
加水分解によって放出され、体液中に存在する架橋をこ
の発明に従って定量し得る。全架橋は、自由架橋および
体液中に存在する加水分解された架橋の全量または濃度
を意味する。
的方法、電気化学滴定、天然蛍光分光法または紫外線吸
収などを使って行い得る。これらの方法は、さらに精製
せずに、または、例えば過剰な分量の汚染物質が存在す
る場合は精製後、直接体液上で行い得る。生物体液中に
存在する自由架橋またはコラーゲン分解ペプチドからの
加水分解によって放出され、体液中に存在する架橋をこ
の発明に従って定量し得る。全架橋は、自由架橋および
体液中に存在する加水分解された架橋の全量または濃度
を意味する。
【００６６】好ましくは、生体液中のピリジノリンまた
はデオキシピリジノリン架橋の定量を免疫学的方法を使
って行なう。従って、特異的抗体を、これ以後本明細書
中で免疫原と呼ぶ、少なくとも１個の抗原基をもつ式Ｉ
の化合物に対して製造する。少なくとも１個の抗原性基
をもち、Ｘ1がヒドロキシである式Ｉの化合物および／
またはＸ1がヒドロキシであるこのような置換化合物に
免疫反応性のあるポリクローナルまたはモノクローナル
抗体を製造し得る。この発明の好ましい具体例に従っ
て、少なくとも１個の抗原基をもち、式中、Ｘ1がＨで
ある式Ｉの化合物と免疫反応性のある特異的抗体を製造
する。
はデオキシピリジノリン架橋の定量を免疫学的方法を使
って行なう。従って、特異的抗体を、これ以後本明細書
中で免疫原と呼ぶ、少なくとも１個の抗原基をもつ式Ｉ
の化合物に対して製造する。少なくとも１個の抗原性基
をもち、Ｘ1がヒドロキシである式Ｉの化合物および／
またはＸ1がヒドロキシであるこのような置換化合物に
免疫反応性のあるポリクローナルまたはモノクローナル
抗体を製造し得る。この発明の好ましい具体例に従っ
て、少なくとも１個の抗原基をもち、式中、Ｘ1がＨで
ある式Ｉの化合物と免疫反応性のある特異的抗体を製造
する。
【００６７】前記のように、式Ｉの化合物において、抗
原性基は定義された位置に直接または間接に付着させ得
る。例えば、抗原性基はＲ1、Ｒ2またはＲ3、特にＲ3ま
たはＲ2に存在し得る。好ましくは、抗原性基はスペー
サー基を通って付着する。この発明の方法に従って製造
された式ＩＡの化合物はまた、前記で開示された１、２
または３個の抗原性基をもつ式Ｉの対応する化合物を製
造するのに有用である。
原性基は定義された位置に直接または間接に付着させ得
る。例えば、抗原性基はＲ1、Ｒ2またはＲ3、特にＲ3ま
たはＲ2に存在し得る。好ましくは、抗原性基はスペー
サー基を通って付着する。この発明の方法に従って製造
された式ＩＡの化合物はまた、前記で開示された１、２
または３個の抗原性基をもつ式Ｉの対応する化合物を製
造するのに有用である。
【００６８】抗体製造は、当技術で既知の免疫学的技法
（ラボラトリー・テクニークス・イン・バイオケミスト
リー・アンド・モルキュラー・バイオロジー（Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ）、キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）、Ａ．
Ｍ．、１９８６年、１３巻、エルセビアー（Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ））に従って少なくとも１個の抗原基をもつ式Ｉ
の化合物をネズミ、ウサギまたはヒツジに注射すること
を含む従来の技術によって実施することができる。血清
を免疫原についての抗体形成を測定するために滴下す
る。脾臓細胞または末梢血液リンパ球を収穫し、均質化
し、その後、この発明の式Ｉの目的の架橋化合物に免疫
反応性のあるモノクローナル抗体を生成する融合細胞ハ
イブリッドを生成するために、例えば癌細胞などと融合
し得る。モノクローナル抗体製造は、Ｇ．ガルファー
（Ｇａｌｆｒｅ）およびＣ．ミルスタイン（Ｍｉｌｓｔ
ｅｉｎ）、１９８１年、メソズ・オブ・エンザイモロジ
ー（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．）７３巻、１章で開示
された技術に従って行い得る。
（ラボラトリー・テクニークス・イン・バイオケミスト
リー・アンド・モルキュラー・バイオロジー（Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ）、キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）、Ａ．
Ｍ．、１９８６年、１３巻、エルセビアー（Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ））に従って少なくとも１個の抗原基をもつ式Ｉ
の化合物をネズミ、ウサギまたはヒツジに注射すること
を含む従来の技術によって実施することができる。血清
を免疫原についての抗体形成を測定するために滴下す
る。脾臓細胞または末梢血液リンパ球を収穫し、均質化
し、その後、この発明の式Ｉの目的の架橋化合物に免疫
反応性のあるモノクローナル抗体を生成する融合細胞ハ
イブリッドを生成するために、例えば癌細胞などと融合
し得る。モノクローナル抗体製造は、Ｇ．ガルファー
（Ｇａｌｆｒｅ）およびＣ．ミルスタイン（Ｍｉｌｓｔ
ｅｉｎ）、１９８１年、メソズ・オブ・エンザイモロジ
ー（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．）７３巻、１章で開示
された技術に従って行い得る。
【００６９】前記の方法またはそれと均等な方法によっ
て生成されたポリクローナルまたは特にモノクローナル
抗体またはそのフラグメントを生物体液中のコラーゲン
分解から誘導されたピリジノリンまたはデオキシピリジ
ノリン架橋の濃度を定量するための様々な免疫検定にお
いて使用し得る。これらの免疫検定は、検出可能マーカ
ーと結合したモノクローナル抗体または抗体フラグメン
トを含む。適当な検出可能マーカーの例は、例えば、酵
素、補酵素、酵素阻害剤、発色団、発蛍光団、化学発光
物質、常磁性金属、スピン標識および放射性核種を含
む。骨再吸収を指標するのに適する標準免疫法の例は、
例えば酵素結合イムノソルベント検定（ＥＬＩＳＡ）、
放射線免疫検定（ＲＩＡ）およびサンドイッチ免疫放射
線検定（ＩＲＭＡ）を含む。
て生成されたポリクローナルまたは特にモノクローナル
抗体またはそのフラグメントを生物体液中のコラーゲン
分解から誘導されたピリジノリンまたはデオキシピリジ
ノリン架橋の濃度を定量するための様々な免疫検定にお
いて使用し得る。これらの免疫検定は、検出可能マーカ
ーと結合したモノクローナル抗体または抗体フラグメン
トを含む。適当な検出可能マーカーの例は、例えば、酵
素、補酵素、酵素阻害剤、発色団、発蛍光団、化学発光
物質、常磁性金属、スピン標識および放射性核種を含
む。骨再吸収を指標するのに適する標準免疫法の例は、
例えば酵素結合イムノソルベント検定（ＥＬＩＳＡ）、
放射線免疫検定（ＲＩＡ）およびサンドイッチ免疫放射
線検定（ＩＲＭＡ）を含む。
【００７０】抗原性基をもたない式Ｉの化合物またはこ
の発明に従った式ＩＡ、［式中、Ｘ1はＨまたはＯＨで
ある。］で示される化合物を、生物体液におけるコラー
ゲン分解から誘導されるピリジノリンまたはデオキシピ
リジノリン架橋の濃度を定量するための標準レファレン
スとして、例えば前記の定量方法またはこのような定量
方法に基づく用具などに使用し得る。
の発明に従った式ＩＡ、［式中、Ｘ1はＨまたはＯＨで
ある。］で示される化合物を、生物体液におけるコラー
ゲン分解から誘導されるピリジノリンまたはデオキシピ
リジノリン架橋の濃度を定量するための標準レファレン
スとして、例えば前記の定量方法またはこのような定量
方法に基づく用具などに使用し得る。
【００７１】前記に従って、この発明は、 １．式Ｉの化合物を使用することを含む、例えば骨また
は軟骨再吸収などの結合組織代謝異常を、生物液におけ
るコラーゲン分解から誘導された全または自由ピリジノ
リンまたはデオキシピリジノリン架橋の濃度を定量する
ことによって測定する方法。 ２．この発明の方法によって生成された式ＩＡの化合物
を使うことを含む、生物液中のコラーゲン分解から誘導
された全または自由ピリジノリンまたはデオキシピリジ
ノリン架橋の濃度を定量することによる、例えば骨また
は軟骨再吸収などの結合組織代謝異常測定方法。 ３．生物体液を、少なくとも１個の抗原性基を含み、式
Ｉ［式中、Ｘ1はＨまたはＯＨである。］で示される化
合物に免疫反応性のある特異的ポリクローナルまたはモ
ノクローナル抗体と接触させることを含む、生物液中の
コラーゲン分解から誘導される全または自由ピリジノリ
ンまたはデオキシピリジノリン架橋の濃度を定量する方
法。 ４．生物体液中のコラーゲン分解から誘導される全また
は自由ピリジノリンまたはデオキシピリジノリン架橋の
濃度を定量するための基準としての、この発明の方法に
よって生成された式ＩＡの化合物または抗原性基をもた
ない式Ｉの化合物の使用。 ５．前記で開示されたようなポリクローナルまたはモノ
クローナル抗体。 ６．前記モノクローナル抗体を分泌するセルライン。 ７．前記モノクローナル抗体を生成する方法。 ８．前記で開示されたような、抗体または免疫学的反応
性のあるそれのフラグメント前記免疫検定の実施のため
の別の試薬を含む組成物および、標準として、この発明
の方法に従って製造された式ＩＡの化合物または抗原性
基をもたない式Ｉ、［式中、Ｘ1はＨまたはＯＨ、特に
Ｈである。］で示される化合物を使った、前記検定を行
なうための指示書を含む、生物体液中のコラーゲン分解
から誘導される全または自由ピリジノリンまたはデオキ
シピリジノリン架橋の量または濃度の免疫検定測定のた
めのキット。
は軟骨再吸収などの結合組織代謝異常を、生物液におけ
るコラーゲン分解から誘導された全または自由ピリジノ
リンまたはデオキシピリジノリン架橋の濃度を定量する
ことによって測定する方法。 ２．この発明の方法によって生成された式ＩＡの化合物
を使うことを含む、生物液中のコラーゲン分解から誘導
された全または自由ピリジノリンまたはデオキシピリジ
ノリン架橋の濃度を定量することによる、例えば骨また
は軟骨再吸収などの結合組織代謝異常測定方法。 ３．生物体液を、少なくとも１個の抗原性基を含み、式
Ｉ［式中、Ｘ1はＨまたはＯＨである。］で示される化
合物に免疫反応性のある特異的ポリクローナルまたはモ
ノクローナル抗体と接触させることを含む、生物液中の
コラーゲン分解から誘導される全または自由ピリジノリ
ンまたはデオキシピリジノリン架橋の濃度を定量する方
法。 ４．生物体液中のコラーゲン分解から誘導される全また
は自由ピリジノリンまたはデオキシピリジノリン架橋の
濃度を定量するための基準としての、この発明の方法に
よって生成された式ＩＡの化合物または抗原性基をもた
ない式Ｉの化合物の使用。 ５．前記で開示されたようなポリクローナルまたはモノ
クローナル抗体。 ６．前記モノクローナル抗体を分泌するセルライン。 ７．前記モノクローナル抗体を生成する方法。 ８．前記で開示されたような、抗体または免疫学的反応
性のあるそれのフラグメント前記免疫検定の実施のため
の別の試薬を含む組成物および、標準として、この発明
の方法に従って製造された式ＩＡの化合物または抗原性
基をもたない式Ｉ、［式中、Ｘ1はＨまたはＯＨ、特に
Ｈである。］で示される化合物を使った、前記検定を行
なうための指示書を含む、生物体液中のコラーゲン分解
から誘導される全または自由ピリジノリンまたはデオキ
シピリジノリン架橋の量または濃度の免疫検定測定のた
めのキット。
Claims (12)
- 【請求項１】 式、 【化１】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは個別にＣ1-8アルキル、Ｏ、
ＮおよびＳから選択された１個または２個のヘテロ原子
によって中断されたＣ1-8アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）−
シクロアルキル、（Ｃ1-4アルキル）−シクロアルキレ
ン−Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよい
アリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリ
ール、（Ｃ1-4アルキル）−アリール、（Ｃ1-4アルキ
ル）−ヘテロアリール、（Ｃ1-4アルキル）−アリーレ
ン−Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）−ヘテロアリー
レン−Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテ
ロアリール−Ｃ1-4アルキルであり、前記基中のアリー
ルまたはヘテロアリール部分は所望により置換されてい
てもよい。Ｒ3はＣＯＯＨまたはその官能誘導体、ＣＨ
Ｏ、ＣＮ、Ｃ1-8アルコキシ、ＳＯ2、−ＰＯ3Ｈまたは
その官能誘導体、第一、第二または第三級アミノ基、飽
和または不飽和環状アミノ基、または式（ａ）、 【化２】 （式中、Ｒ5は第一、第二または第三級アミノ基または
飽和または不飽和環状アミノ基であり、Ｒ6は−ＣＯＯ
Ｈまたはその官能誘導体である。）で示される基であ
り、Ｒ1およびＲ2の各々は個別に、水素またはＲ3に与
えられる意味の１つをもち、Ｒ4はヒドロキシ、Ｃ1-6
アルコキシ、またはポリアルキレンオキシであり、Ｘ1
はＨまたはＯＨであり、 【化３】 は陰イオンである。但し、ＸおよびＹの両方がアルキル
部分を含む場合、−Ｙ−におけるアルキル部分の鎖長が
−Ｘ−におけるアルキル部分より少なくとも１個の炭素
原子短い。］で示される化合物の製造方法であって、 ａ）式ＩＩ、 【化４】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が前記で定義され
た通りである。］で示される化合物を、式ＩＩＩ Ｘ5−ＣＨ2−ＣＨＸ1−Ｚ−Ｒ3 （ＩＩＩ） ［式中、Ｘ1、ＺおよびＲ3は前記で定義された通りであ
り、Ｘ5は脱離基である。］で示される化合物と反応さ
せるかまたは、 ｂ）式ＩまたはＩＡの化合物を別の式ＩまたはＩＡの化
合物へと転換させることおよびこのようにして得た化合
物を遊離形または塩形で採取することを含む方法。 - 【請求項２】 請求項１で定義された方法によって製造
された、式ＩＡ 【化５】 ［式中、Ｘ1はＨまたはＯＨおよび 【化６】 は塩化物または酢酸イオンである。］で示される化合
物。 - 【請求項３】 式Ｉ 【化７】 ［式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは個別に、Ｃ1-8アルキル、
Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または２個のヘテロ
原子によって中断されたＣ1-8アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキ
ル）−シクロアルキル、（Ｃ1-4アルキル）−シクロア
ルキレン−Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていて
もよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテ
ロアリール、（Ｃ1-4アルキル）−アリール、（Ｃ1-4ル
キル）−ヘテロアリール、（Ｃ1-4アルキル）−アリー
レン−Ｃ1-4アルキル、（Ｃ1-4アルキル）−ヘテロアリ
ーレン−Ｃ1-4 アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、
ヘテロアリール−Ｃ1-4 アルキル、であり、前記の基中
のアリールまたはヘテロアリール部分は所望により置換
されていてもよい。Ｒ3はＣＯＯＨまたはその官能誘導
体、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ1-8アルコキシ、ＳＯ2、−ＰＯ3
Ｈまたはその官能誘導体、−ＳＯ3Ｈまたはその官能誘
導体、第一、第二、第三級アミノ基、飽和または不飽和
環状アミノ基、または式（ａ）、 【化８】 ［式中、Ｒ5は第一、第二または第三級アミノ基または
飽和または不飽和環状アミノ基であり、Ｒ6は−ＣＯＯ
Ｈまたはその官能誘導体である。］で示される基であ
り、Ｒ1およびＲ2の各々が個別に水素であるかまたはＲ
3に与えられた意味の１つをもち、Ｒ4はヒドロキシ、Ｃ
1-6アルコキシ、またはポリアルキレンオキシであり、
Ｘ1はＨまたはＯＨであり、 【化９】 は陰イオンである。但し、 ｉ）ＸおよびＹの両方がアルキル部分を含むとき、−Ｙ
−のアルキル部分の鎖長は−Ｘ−のアルキル部分より少
なくとも１個の炭素原子分短く、 ｉｉ） 【化１０】 は、−Ｘ−Ｒ1および−Ｚ−Ｒ3の各々が 【化１１】 −Ｙ−Ｒ2が 【化１２】 であり、Ｒ4がヒドロキシであるとき、 【化１３】 以外である。］で示される化合物。 - 【請求項４】 式中、Ｘが−ＣＨ2 −ＣＨ2−、Ｙは−
ＣＨ2−、Ｒ1およびＲ2の各々が式（ａ）、［式中、Ｒ5
は−ＮＨ2またはＮＨＹ’a（式中、Ｙ’ａは保護基であ
る。）であり、Ｒ6は−ＣＯＯＨまたはＣ2-7アルコキシ
カルボニルである。］で示される残基であり、Ｘ1がＨ
またはＯＨ、Ｚが−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｒ3が式
（ａ）、［式中、Ｒ5が−ＮＨ2またはＮＨＹ’aであ
り、Ｒ6が−ＣＯＮＨ−Ｚa−Ｙb（式中、Ｙbが抗原性基
である。）である。］の残基であるかまたはＸが−ＣＨ
2−ＣＨ2−、Ｙが−ＣＨ2−、Ｚが−ＣＨ2−ＣＨ2−で
あり、Ｒ1およびＲ3 の各々が式（ａ）、［式中、Ｒ5が
−ＮＨ2またはＮＨＹ’a（式中、Ｙ’ａは保護基であ
る。）であり、Ｒ6 は−ＣＯＯＨまたはＣ2-7アルコキ
シカルボニルである。］の残基であり、Ｘ1はＨまたは
ＯＨ、Ｒ2は式（ａ）、［式中、Ｒ5が−ＮＨ2またはＮ
ＨＹ’aであり、Ｒ6が−ＣＯＮＨ−Ｚa−Ｙb（式中、Ｙ
bは抗原基である。）である。］の残基である、請求項
３記載の化合物。 - 【請求項５】 生物学的流体中のコラーゲンの分解から
誘導された全または遊離ピリジノリンまたはデオキシピ
リジノリン架橋の濃度を定量するための基準としての、
抗原性基を持たない請求項２記載の式ＩＡの化合物また
は請求項３記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項６】 請求項３記載の式Ｉの化合物または請求
項２記載の式ＩＡの化合物を使用することを含む、生物
学的流体中のコラーゲンの分解から誘導された全または
遊離ピリジノリンまたはデオキシピリジノリン架橋の濃
度を定量することによる、例えば骨または軟骨吸収など
の結合組織代謝異常測定法。 - 【請求項７】 生物学的流体を、少なくとも１個の抗原
性基をもつ請求項３記載の式Ｉの化合物または請求項４
記載の式Ｉ記載の化合物に免疫反応する特異的ポリクロ
ーナルまたはモノクローナル抗体と接触させることを含
む、生物学的流体中のコラーゲン分解から誘導される全
または遊離ピリジノリンまたはデオキシピリジノリン架
橋の濃度を定量する方法。 - 【請求項８】 少なくとも１個の抗原性基をもつ請求項
３記載の式Ｉの化合物または請求項４記載の化合物に特
異的に免疫反応するポリクローナルまたはモノクローナ
ル抗体またはそのフラグメント。 - 【請求項９】 請求項８記載のモノクローナル抗体を分
泌するセルライン。 - 【請求項１０】 基準として請求項２記載の式ＩＡの化
合物または抗原性基を持たない請求項３記載の式Ｉの化
合物を使用する、請求項８で定義される抗体または免疫
学的に反応するそのフラグメントを含む組成物、および
前記検定の実施のための指示とともに前記免疫検定の実
施のための別の試薬を含む、生物学的流体中のコラーゲ
ン分解から誘導される全または遊離ピリジノリンまたは
デオキシピリジノリン架橋の量または濃度の免疫検定法
のためのキット。 - 【請求項１１】 基準として請求項２記載の式ＩＡの化
合物または抗原性基をもたない請求項３記載の式Ｉの化
合物を含む、生物学的流体中のコラーゲンの分解から誘
導される全または遊離ピリジノリンまたはデオキシピリ
ジノリン架橋の量または濃度の測定用キット。 - 【請求項１２】 式ＩＩ 【化１４】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4 は請求項３で定
義された通りである。］で示される化合物。
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