JPH06340553A - 骨髄形成不全の軽減または防止法 - Google Patents
骨髄形成不全の軽減または防止法Info
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- JPH06340553A JPH06340553A JP6112376A JP11237694A JPH06340553A JP H06340553 A JPH06340553 A JP H06340553A JP 6112376 A JP6112376 A JP 6112376A JP 11237694 A JP11237694 A JP 11237694A JP H06340553 A JPH06340553 A JP H06340553A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は骨髄形成不全にかかっているかまた
はその危険にさらされている患者において、骨髄形成不
全を軽減または防止する方法を提供するものである。こ
の目的のために、細胞内グルタチオン刺激剤をこのよう
な患者に投与した場合、骨髄形成不全の危険性が減少ま
たは防止された。 【構成】 一実施態様において、細胞内のグルタチオン
レベルを刺激するための組成物は、Ｌ−２−オキソチア
ゾリジン−４−カルボキシレートを含む。
はその危険にさらされている患者において、骨髄形成不
全を軽減または防止する方法を提供するものである。こ
の目的のために、細胞内グルタチオン刺激剤をこのよう
な患者に投与した場合、骨髄形成不全の危険性が減少ま
たは防止された。 【構成】 一実施態様において、細胞内のグルタチオン
レベルを刺激するための組成物は、Ｌ−２−オキソチア
ゾリジン−４−カルボキシレートを含む。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般に患者の疾病状態に
ついての処置に関する。より詳細に本発明は骨髄形成不
全の軽減または防止法に関する。
ついての処置に関する。より詳細に本発明は骨髄形成不
全の軽減または防止法に関する。
【０００２】
【従来技術】現在、３’−アジドチミジン（ＡＺＴ）が
エイズ処置のための主要な療法である。ＡＺＴはヒトの
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して活性な抗レトロウ
イルス性医薬品である。この点でＡＺＴはＨＩＶを含む
或る種レトロウイルスの生体外複製についての阻害剤で
ある。ＡＺＴはRetrovirの名称の下でBurroughs Wellco
me Companyにより市販されている。RetrovirはZidovudi
ne（以前はazidothymidine（ＡＺＴ）と呼ばれていた）
のブランド名である。「Physician Desk Reference」第
４４版、１９９０年、第７９９頁参照。
エイズ処置のための主要な療法である。ＡＺＴはヒトの
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して活性な抗レトロウ
イルス性医薬品である。この点でＡＺＴはＨＩＶを含む
或る種レトロウイルスの生体外複製についての阻害剤で
ある。ＡＺＴはRetrovirの名称の下でBurroughs Wellco
me Companyにより市販されている。RetrovirはZidovudi
ne（以前はazidothymidine（ＡＺＴ）と呼ばれていた）
のブランド名である。「Physician Desk Reference」第
４４版、１９９０年、第７９９頁参照。
【０００３】最近、ＤＤＩを用いるエイズのための他の
可能性ある療法に注意が絞られてきた。ＤＤＩもまた抗
レトロウイルス性医薬品である。
可能性ある療法に注意が絞られてきた。ＤＤＩもまた抗
レトロウイルス性医薬品である。
【０００４】残念ながら、ＡＺＴは顕著な投与量依存毒
性を有している。実際に１９９０年代のＰＤＲは以下の
ステートメントを示している： 警告 Retrovir（Zidovudine）による治療は顆粒球減少症を含
む血液病学上の毒性、また輸血を必要とする激しい貧血
を屡々伴うものである（警告書参照）。
性を有している。実際に１９９０年代のＰＤＲは以下の
ステートメントを示している： 警告 Retrovir（Zidovudine）による治療は顆粒球減少症を含
む血液病学上の毒性、また輸血を必要とする激しい貧血
を屡々伴うものである（警告書参照）。
【０００５】ＡＺＴ関連の骨髄毒性は医薬品の有用性を
制限する。Thompson他の"Hematologic Toxicity of AZT
and ddC Administered as Single Agent and in Combi
nation to Rats and Mice"、 「Fundamental and Appli
ed Toxicity」、１７、第１５９−１７６頁（１９９１
年）参照。毒性の根本原理は完全に理解されていない
が、若干の証拠はＡＺＴの代謝中間体、即ち３’−アミ
ノ−３’−デオキシチミジン（ＡＭＴ）が少なくとも部
分的に原因のある可能性を示唆している。Crettonの"Ca
tabolism of 3'-Azido-3'-deoxythymidine in Hepatocy
tes in Liver Microsomes, with Evidence of Formatio
n of 3'-Amino-3'-deoxythymidine, a Highly Toxic Ca
tabolite for Human Bone Marrow Cells"、「Molecular
Pharmacology」、３９：第２５８−２６６頁参照。還
元グルタチオンを含む或る種のチオール類が生体内でＡ
ＺＴをＡＭＴに還元し得ることが報告されている。Hand
lon他の"Thiol Reduction of 3'-Azidothymidine to 3'
-Aminothymidine: Kineticsand Biomedical Implicatio
ns"、「Pharmaceutical Research」、Vol.5、No. 5、１
９８８年参照。
制限する。Thompson他の"Hematologic Toxicity of AZT
and ddC Administered as Single Agent and in Combi
nation to Rats and Mice"、 「Fundamental and Appli
ed Toxicity」、１７、第１５９−１７６頁（１９９１
年）参照。毒性の根本原理は完全に理解されていない
が、若干の証拠はＡＺＴの代謝中間体、即ち３’−アミ
ノ−３’−デオキシチミジン（ＡＭＴ）が少なくとも部
分的に原因のある可能性を示唆している。Crettonの"Ca
tabolism of 3'-Azido-3'-deoxythymidine in Hepatocy
tes in Liver Microsomes, with Evidence of Formatio
n of 3'-Amino-3'-deoxythymidine, a Highly Toxic Ca
tabolite for Human Bone Marrow Cells"、「Molecular
Pharmacology」、３９：第２５８−２６６頁参照。還
元グルタチオンを含む或る種のチオール類が生体内でＡ
ＺＴをＡＭＴに還元し得ることが報告されている。Hand
lon他の"Thiol Reduction of 3'-Azidothymidine to 3'
-Aminothymidine: Kineticsand Biomedical Implicatio
ns"、「Pharmaceutical Research」、Vol.5、No. 5、１
９８８年参照。
【０００６】更に、ＡＺＴの長期間投与はミトコンドリ
ア菌毒性（mitochondrial mycotoxicity）を生ずる可能
性がある。Lamperth他の"Abnormal Skeletal and Cardi
ac Muscle Mitochondria Induced by Zidovudine (AZT)
in Human Muscles In Vitroand in Animal Model"、
「Laboratory Investigation」、１９９１年、６５：７
４２参照。これは治療の平均期間１２ヶ月後に発現する
筋病をもたらす。同上。
ア菌毒性（mitochondrial mycotoxicity）を生ずる可能
性がある。Lamperth他の"Abnormal Skeletal and Cardi
ac Muscle Mitochondria Induced by Zidovudine (AZT)
in Human Muscles In Vitroand in Animal Model"、
「Laboratory Investigation」、１９９１年、６５：７
４２参照。これは治療の平均期間１２ヶ月後に発現する
筋病をもたらす。同上。
【０００７】その上、ＡＺＴに関して逆作用が報告され
ている。更に、ＤＤＩもまた様々な激しい逆作用を生ず
ることが報告されている。
ている。更に、ＤＤＩもまた様々な激しい逆作用を生ず
ることが報告されている。
【０００８】ＡＺＴおよびＤＤＩの投与量依存毒性に起
因して、エイズの処置における療法としてこれらの医薬
品の有効性は限定されてきた。
因して、エイズの処置における療法としてこれらの医薬
品の有効性は限定されてきた。
【０００９】恊糟`成不全は抗レトロウイルス療法の他
に多くの原因から起こり得る。希ではあるが、無形性ま
たは再生不良性貧血は、骨髄の減少を伴う貧血であるこ
とを特徴とする。Merck Manual第１１５３頁参照。
に多くの原因から起こり得る。希ではあるが、無形性ま
たは再生不良性貧血は、骨髄の減少を伴う貧血であるこ
とを特徴とする。Merck Manual第１１５３頁参照。
【００１０】更に、多くの治療の結果、骨髄形成不全が
起こり得る。化学療法並びに放射線療法により骨髄形成
不全が起こり得る。非化学療法および非抗レトロウイル
ス療法であっても個々の症例において骨髄形成不全と関
連がある（例えば、抗生物質；抗炎症剤；および抗痙攣
剤）。Merck Manual第１１５３頁参照。
起こり得る。化学療法並びに放射線療法により骨髄形成
不全が起こり得る。非化学療法および非抗レトロウイル
ス療法であっても個々の症例において骨髄形成不全と関
連がある（例えば、抗生物質；抗炎症剤；および抗痙攣
剤）。Merck Manual第１１５３頁参照。
【００１１】同様に、多くの化学物質（例えば、ベンゼ
ンおよび無機ヒ素）が骨髄形成不全と関連がある。同
上。さらに、骨髄形成不全は初老の人にみられる。同
上。
ンおよび無機ヒ素）が骨髄形成不全と関連がある。同
上。さらに、骨髄形成不全は初老の人にみられる。同
上。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は骨髄形成不全
を軽減、または防止する方法を提供するものである。こ
の点に関し、本発明者等は、グルタチオン刺激剤を例え
ば骨髄形成不全を起こすことが知られている医薬品を投
与されている患者、例えば抗レトロウイルス療法を受け
ている患者に投与した場合、骨髄形成不全の発生率が減
少することを予期せず発見した。
を軽減、または防止する方法を提供するものである。こ
の点に関し、本発明者等は、グルタチオン刺激剤を例え
ば骨髄形成不全を起こすことが知られている医薬品を投
与されている患者、例えば抗レトロウイルス療法を受け
ている患者に投与した場合、骨髄形成不全の発生率が減
少することを予期せず発見した。
【００１３】本発明は、骨髄形成不全のおそれのある患
者に、治療上有効量の組成物であって、グルタチオンの
細胞内合成を刺激するものを投与する工程を含んで成る
ことを特徴とする、骨髄形成不全の軽減または防止法を
提供する。更に、該方法は骨髄形成不全の患者を治療す
るのに用いることが出来ると考えられる。
者に、治療上有効量の組成物であって、グルタチオンの
細胞内合成を刺激するものを投与する工程を含んで成る
ことを特徴とする、骨髄形成不全の軽減または防止法を
提供する。更に、該方法は骨髄形成不全の患者を治療す
るのに用いることが出来ると考えられる。
【００１４】
【課題を解決するための手段】好ましい実施態様におい
て、細胞内のグルタチオンレベルを刺激する組成物はＬ
−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートを含
む。
て、細胞内のグルタチオンレベルを刺激する組成物はＬ
−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートを含
む。
【００１５】−実施態様において、患者はその患者が受
けている抗レトロウイルス療法により、骨髄形成不全の
おそれがある。
けている抗レトロウイルス療法により、骨髄形成不全の
おそれがある。
【００１６】−実施態様において、患者はその患者が受
けている抗癌療法により、骨髄形成不全のおそれがあ
る。
けている抗癌療法により、骨髄形成不全のおそれがあ
る。
【００１７】本発明はまた、患者に細胞内グルタチオン
刺激剤を治療上十分な量投与する工程を含んで成る骨髄
形成不全の患者を治療する方法を提供する。
刺激剤を治療上十分な量投与する工程を含んで成る骨髄
形成不全の患者を治療する方法を提供する。
【００１８】本発明の特徴および効果は現在好ましい実
施態様についての詳細な説明中に記載され、そしてこれ
から明かとなろう。
施態様についての詳細な説明中に記載され、そしてこれ
から明かとなろう。
【００１９】骨髄形成不全は多くの原因から起こり得
る。たとえばＨＩＶおよび／またはエイズ感染の抗レト
ロウイルス療法による治療は骨髄形成不全を含むこの種
の医薬品に付随する激しい毒性に起因して制限される。
ＡＺＴは投与量依存性の血液毒性(hematoxicity)を生ず
る。ＤＤＩもまた、激しく生命を脅かす不利益な副作用
を誘発する。この種の抗レトロウイルス薬剤の毒性は投
与量依存性であり、それによってこの種の化合物によっ
て取り得る治療的アプローチが制限される。
る。たとえばＨＩＶおよび／またはエイズ感染の抗レト
ロウイルス療法による治療は骨髄形成不全を含むこの種
の医薬品に付随する激しい毒性に起因して制限される。
ＡＺＴは投与量依存性の血液毒性(hematoxicity)を生ず
る。ＤＤＩもまた、激しく生命を脅かす不利益な副作用
を誘発する。この種の抗レトロウイルス薬剤の毒性は投
与量依存性であり、それによってこの種の化合物によっ
て取り得る治療的アプローチが制限される。
【００２０】本発明者らは、細胞内グルタチオン刺激物
質を骨髄形成不全のおそれのある患者に投与したとき、
骨髄形成不全が軽減または防止されることを予期せず見
いだした。これはＡＺＴなどの抗レトロウイルス療法に
付随する毒性を軽減または防止する。これは還元グルタ
チオンおよびその他のチオール類がＡＺＴをＡＭＴに還
元させる可能性があると報告された事実に鑑みて驚くべ
き結果である。Handlon他、上記参照。
質を骨髄形成不全のおそれのある患者に投与したとき、
骨髄形成不全が軽減または防止されることを予期せず見
いだした。これはＡＺＴなどの抗レトロウイルス療法に
付随する毒性を軽減または防止する。これは還元グルタ
チオンおよびその他のチオール類がＡＺＴをＡＭＴに還
元させる可能性があると報告された事実に鑑みて驚くべ
き結果である。Handlon他、上記参照。
【００２１】ＡＭＴがＡＺＴの骨髄毒性に関して少なく
とも部分的には原因を構成する可能性を示唆する証拠(C
retton、上記参照）に関連づけられたこの考えは、この
種の組み合わせから遠ざからせるものであろう。驚くべ
きことに本発明者等は細胞内グルタチオン刺激剤がＡＺ
Ｔの毒性を減少させることを見いだした。実施例１中に
記載された実験において以下で詳細に述べるように、本
発明者らは、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボ
キシレートがＡＺＴの毒性を減少させるものであること
を特に発見している。更に、実施例２中に示すように、
本発明者らは、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カル
ボキシレートによりＡＺＴ誘発性骨髄不全が著しく改善
されることを発見している。
とも部分的には原因を構成する可能性を示唆する証拠(C
retton、上記参照）に関連づけられたこの考えは、この
種の組み合わせから遠ざからせるものであろう。驚くべ
きことに本発明者等は細胞内グルタチオン刺激剤がＡＺ
Ｔの毒性を減少させることを見いだした。実施例１中に
記載された実験において以下で詳細に述べるように、本
発明者らは、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボ
キシレートがＡＺＴの毒性を減少させるものであること
を特に発見している。更に、実施例２中に示すように、
本発明者らは、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カル
ボキシレートによりＡＺＴ誘発性骨髄不全が著しく改善
されることを発見している。
【００２２】Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボ
キシレートは、アデノシントリホスフェートの存在下で
５−オキソ−Ｌ−プロリナーゼの作用を受けてＳ−カル
ボキシルシステインを生成する。次いでＳ−カルボキシ
ルシステインは脱炭酸されてシステインを生成する。次
に、システインは代謝されてグルタチオンを生成する。
米国特許第４，３３５，２１０号、第４，４３４，１５
８号、第４，４３８，１２４号、第４，６６５，０８２
号および第４，６４７，５７１号参照、これらの開示は
ここに参考として引用するものとする。
キシレートは、アデノシントリホスフェートの存在下で
５−オキソ−Ｌ−プロリナーゼの作用を受けてＳ−カル
ボキシルシステインを生成する。次いでＳ−カルボキシ
ルシステインは脱炭酸されてシステインを生成する。次
に、システインは代謝されてグルタチオンを生成する。
米国特許第４，３３５，２１０号、第４，４３４，１５
８号、第４，４３８，１２４号、第４，６６５，０８２
号および第４，６４７，５７１号参照、これらの開示は
ここに参考として引用するものとする。
【００２３】同様に、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４
−カルボキシレートのエステルも使用できる。エステル
は、炭素原子１から１０個の飽和直鎖または分枝状アル
キル基である。好ましくは、エステルは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、またはデシル等の飽和直鎖アル
キル基およびイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、またはイソペンチルなどの飽和分枝アル
キル基から選択される。このようなエステルは、米国特
許第５，２０８，２４９号に開示され、この開示はここ
に参考として引用するものとする。
−カルボキシレートのエステルも使用できる。エステル
は、炭素原子１から１０個の飽和直鎖または分枝状アル
キル基である。好ましくは、エステルは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、またはデシル等の飽和直鎖アル
キル基およびイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、またはイソペンチルなどの飽和分枝アル
キル基から選択される。このようなエステルは、米国特
許第５，２０８，２４９号に開示され、この開示はここ
に参考として引用するものとする。
【００２４】本発明者らは更に、細胞内グルタチオン合
成を刺激するその他の基質(substrate)もまた骨髄形成
不全を軽減または防止するのに利用し得ることを信じて
いる。この結論のために、本発明者等はグルタチオンエ
ステルならびに他のチアゾリジン−４−カルボキシレー
ト類似体であって、細胞内的にグルタチオンに変換され
るものを利用し得ると考えている。
成を刺激するその他の基質(substrate)もまた骨髄形成
不全を軽減または防止するのに利用し得ることを信じて
いる。この結論のために、本発明者等はグルタチオンエ
ステルならびに他のチアゾリジン−４−カルボキシレー
ト類似体であって、細胞内的にグルタチオンに変換され
るものを利用し得ると考えている。
【００２５】この種のグルタチオンエステルは、例えば
構造： （式中、Ｒは炭素数１乃至１０のアルキル基である。）
を有していればよい。好ましくはメチルおよびエチルグ
ルタチオンエステルが用いられる。グルタチオンエステ
ルは米国特許第４，７１０，４８９号中に開示されてお
り、その開示はここに参考として引用するものとする。
構造： （式中、Ｒは炭素数１乃至１０のアルキル基である。）
を有していればよい。好ましくはメチルおよびエチルグ
ルタチオンエステルが用いられる。グルタチオンエステ
ルは米国特許第４，７１０，４８９号中に開示されてお
り、その開示はここに参考として引用するものとする。
【００２６】更に、本発明者らはシステイン含量の高い
タンパク質であって、これもまた細胞内グルタチオンの
合成を刺激するであろうものが利用可能であることを主
張するものである。この種のタンパク質は、それらが充
分に高いシステインレベルを有しており、またそれらが
充分に高い量において投与されれば、必要な細胞内グル
タチオン刺激を提供し得るものと信じられる。例えば、
下記のタンパク質は高いシステイン含量を示している：
乳清（２％）、卵白（２．５％）、血清アルブミン
（５．５％）およびラクトアルブミン（５．８％）。
タンパク質であって、これもまた細胞内グルタチオンの
合成を刺激するであろうものが利用可能であることを主
張するものである。この種のタンパク質は、それらが充
分に高いシステインレベルを有しており、またそれらが
充分に高い量において投与されれば、必要な細胞内グル
タチオン刺激を提供し得るものと信じられる。例えば、
下記のタンパク質は高いシステイン含量を示している：
乳清（２％）、卵白（２．５％）、血清アルブミン
（５．５％）およびラクトアルブミン（５．８％）。
【００２７】本発明に従って、本発明の組成物は非経口
的あるいは経腸的に投与することが可能である。経腸的
には、該組成物がピルであって、例えばＬ−２−オキソ
チアゾリジン−４−カルボキシレートを包含するものを
含んで構成することが可能である。処置が、例えばＡＺ
Ｔなどにより起こされる骨髄形成不全を防止または軽減
するためのものである場合、該組成物は患者に対し抗レ
トロウイルス医薬品と同時に、または同日に投与される
ものとする。同様に、患者が放射線療法または化学療法
により骨髄形成不全のおそれがある場合、組成物は治療
の同日、治療前、および／または治療後に投与できる。
的あるいは経腸的に投与することが可能である。経腸的
には、該組成物がピルであって、例えばＬ−２−オキソ
チアゾリジン−４−カルボキシレートを包含するものを
含んで構成することが可能である。処置が、例えばＡＺ
Ｔなどにより起こされる骨髄形成不全を防止または軽減
するためのものである場合、該組成物は患者に対し抗レ
トロウイルス医薬品と同時に、または同日に投与される
ものとする。同様に、患者が放射線療法または化学療法
により骨髄形成不全のおそれがある場合、組成物は治療
の同日、治療前、および／または治療後に投与できる。
【００２８】勿論、組成物が例えば無形成貧血による骨
髄形成不全の治療または防止に用いられる場合、該組成
物は単独で投与できる。同様に、このような場合の組成
物は、経腸または非経口投与できる。組成物が患者の食
事の一部であってもよいことすら考えられる。
髄形成不全の治療または防止に用いられる場合、該組成
物は単独で投与できる。同様に、このような場合の組成
物は、経腸または非経口投与できる。組成物が患者の食
事の一部であってもよいことすら考えられる。
【００２９】非経口的には、組成物は、たとえばホスフ
ェート緩衝液のような緩衝液中にＬ−２−オキソチアゾ
リジン−４−カルボキシレート約３％乃至約６重量％を
含んでいればよい。勿論、非経口的に該組成物を巨丸薬
として、あるいはＩＶ溶液に対する添加物として投与す
ることができる。また、骨髄形成不全に関する危険性に
基づいて、種々の治療法が可能である。
ェート緩衝液のような緩衝液中にＬ−２−オキソチアゾ
リジン−４−カルボキシレート約３％乃至約６重量％を
含んでいればよい。勿論、非経口的に該組成物を巨丸薬
として、あるいはＩＶ溶液に対する添加物として投与す
ることができる。また、骨髄形成不全に関する危険性に
基づいて、種々の治療法が可能である。
【００３０】具体例により、それは限定としてではな
く、本発明の一実施例を示すものとする。
く、本発明の一実施例を示すものとする。
【００３１】
【実施例１】血液病学的応答（末梢血液および骨髄）を
評価するために、経口的に飼料と共にＬ−２−オキソチ
アゾリジン−４−カルボキシレート(ProcysteineR)を投
与しながら１４日間に亘り毎日２回の摂食と共に３’−
アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）によりマウ
スを処置した。
評価するために、経口的に飼料と共にＬ−２−オキソチ
アゾリジン−４−カルボキシレート(ProcysteineR)を投
与しながら１４日間に亘り毎日２回の摂食と共に３’−
アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）によりマウ
スを処置した。
【００３２】Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボ
キシレート(ProcysteineR)はイリノイ州、ディアフィー
ルドのClintec Nutrition Companyによって供給され
た。ProcysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含有する食
餌(MEAL)を処方した。対照の食餌はProcysteineRを含ま
ないMEALから構成した。
キシレート(ProcysteineR)はイリノイ州、ディアフィー
ルドのClintec Nutrition Companyによって供給され
た。ProcysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含有する食
餌(MEAL)を処方した。対照の食餌はProcysteineRを含ま
ないMEALから構成した。
【００３３】３’−アジド−３’−デオキシチミジン
（ＡＺＴ） はミズーリ州、セントルイスのSigma Chemi
cal Companyにより提供された。ＡＺＴはメチルセルロ
ース０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）を含有する滅菌水中２．
５および２５mg/mLにおける懸濁液として処方した。Ａ
ＺＴ懸濁液をアンバーガラス瓶内に分配した。
（ＡＺＴ） はミズーリ州、セントルイスのSigma Chemi
cal Companyにより提供された。ＡＺＴはメチルセルロ
ース０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）を含有する滅菌水中２．
５および２５mg/mLにおける懸濁液として処方した。Ａ
ＺＴ懸濁液をアンバーガラス瓶内に分配した。
【００３４】滅菌水中のメチルセルロース０．５％（ｗ
ｔ／ｖｏｌ）をビヒクル対照物として使用した。ビヒク
ル対照物はポジティブな対照物と同様な態様において分
配し、かつ取り扱った。
ｔ／ｖｏｌ）をビヒクル対照物として使用した。ビヒク
ル対照物はポジティブな対照物と同様な態様において分
配し、かつ取り扱った。
【００３５】対照食餌およびProcysteineRを含有する食
餌は研究室内にシールした容器内に室温で貯蔵した。ド
ラフトチャンバー内にある間にProcysteineRを含有する
食餌を秤量し、かつ分配した。ドラフトチャンバー内で
ＡＺＴを秤量し、懸濁液中に配合し、そして瓶内に分配
した。
餌は研究室内にシールした容器内に室温で貯蔵した。ド
ラフトチャンバー内にある間にProcysteineRを含有する
食餌を秤量し、かつ分配した。ドラフトチャンバー内で
ＡＺＴを秤量し、懸濁液中に配合し、そして瓶内に分配
した。
【００３６】ビヒクル対照物懸濁液およびＡＺＴ処方物
は５±３℃に冷却して貯蔵した。それぞれの摂食投薬期
間において、各処方物の１瓶を冷蔵庫から投薬約３０−
６０分前に取りだし、そして投与の完了まで磁気撹拌バ
ーを用いて連続的に撹拌しながら保持した。ドラフトチ
ャンバー内にある間、研究３日について開始し、１日２
回の摂食によってマウスを処理した。
は５±３℃に冷却して貯蔵した。それぞれの摂食投薬期
間において、各処方物の１瓶を冷蔵庫から投薬約３０−
６０分前に取りだし、そして投与の完了まで磁気撹拌バ
ーを用いて連続的に撹拌しながら保持した。ドラフトチ
ャンバー内にある間、研究３日について開始し、１日２
回の摂食によってマウスを処理した。
【００３７】ミシガン州、ポーテイジのCharles River
Laboratoriesからの６０匹の雄マウスおよび６０匹の雌
マウスを検討した。マウスはＡＺＴ投与開始時には約７
−８週齢であった。研究０日にマウスの体重は次の通り
であった。雄：１７−３０ｇ、そして雌：１４−２５
ｇ。この検討に際しては、臨床的疾患の兆候を全く示さ
ないマウスのみを用いた。受領に際して示されたよう
に、これらのマウスは外来の病原菌を伴っていないとい
う売り主によって飼育され、かつ保証された集落からの
ものであった。
Laboratoriesからの６０匹の雄マウスおよび６０匹の雌
マウスを検討した。マウスはＡＺＴ投与開始時には約７
−８週齢であった。研究０日にマウスの体重は次の通り
であった。雄：１７−３０ｇ、そして雌：１４−２５
ｇ。この検討に際しては、臨床的疾患の兆候を全く示さ
ないマウスのみを用いた。受領に際して示されたよう
に、これらのマウスは外来の病原菌を伴っていないとい
う売り主によって飼育され、かつ保証された集落からの
ものであった。
【００３８】動物を処理するための実験でザインは第１
表中に示すようなものであった。ＡＺＴ処置開始の３日
間前（即ち、研究０、１および２日）に、グループ２、
５および６内のマウスはProcysteineR１．０％（ｗｔ／
ｗｔ）を含有する食餌を給餌された。グループ１、３お
よび４中のマウスは対照食餌を給餌された。
表中に示すようなものであった。ＡＺＴ処置開始の３日
間前（即ち、研究０、１および２日）に、グループ２、
５および６内のマウスはProcysteineR１．０％（ｗｔ／
ｗｔ）を含有する食餌を給餌された。グループ１、３お
よび４中のマウスは対照食餌を給餌された。
【００３９】アれらの食餌による処理を研究３−１６日
について継続した。
について継続した。
【００４０】研究３日の開始に際して、グループ１およ
び２内のマウスはビヒクル対照物（蒸留水中メチルセル
ロース０．５％）をもって、あるいはグループ３、４、
５および６内のマウスはポジティブな対照物（５０また
は５００mg／ 体重Kg／日におけるＡＺＴ）をもって適
切であるように経口摂食により処理した。マウスは最初
の処置の前に毎日秤量して投薬量を計算した。マウスは
毎日大体午前９時および午後３時に開始する２回の摂食
により処置して、各処理において日用量の１／２を受け
るものとする。各時点において、約１０mL/体重Kgの容
量を用いてマウスを処理した。
び２内のマウスはビヒクル対照物（蒸留水中メチルセル
ロース０．５％）をもって、あるいはグループ３、４、
５および６内のマウスはポジティブな対照物（５０また
は５００mg／ 体重Kg／日におけるＡＺＴ）をもって適
切であるように経口摂食により処理した。マウスは最初
の処置の前に毎日秤量して投薬量を計算した。マウスは
毎日大体午前９時および午後３時に開始する２回の摂食
により処置して、各処理において日用量の１／２を受け
るものとする。各時点において、約１０mL/体重Kgの容
量を用いてマウスを処理した。
【００４１】動物は（絶食せず）秤量し、そして研究１
７日で屠った。このとき血液病学上の評価のため、血液
を収集し、そして骨髄および造血前駆細胞アッセイのた
めに骨髄を収集した。
７日で屠った。このとき血液病学上の評価のため、血液
を収集し、そして骨髄および造血前駆細胞アッセイのた
めに骨髄を収集した。
【００４２】
【表１】 マウスはCertified Rodent Diet - MEAL （Ralston Pur
ina Co. ミズリー州、セントルイス）を受けた。ＡＺ
Ｔの開始前３日間、グループ２、５および６中のマウス
にはProcysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含む食餌が
与えられた。食餌は各ケージ内に配置した皿中に入れ
た。ブロック内の動物に対するProcysteineRの供給開始
後、そのブロック内の動物全部について日基準で食物消
費量をモニターした。
ina Co. ミズリー州、セントルイス）を受けた。ＡＺ
Ｔの開始前３日間、グループ２、５および６中のマウス
にはProcysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含む食餌が
与えられた。食餌は各ケージ内に配置した皿中に入れ
た。ブロック内の動物に対するProcysteineRの供給開始
後、そのブロック内の動物全部について日基準で食物消
費量をモニターした。
【００４３】脱イオン飲料水は各ケージ内の要求−制御
弁（demand-controlled valves）を経由して任意に供し
た。
弁（demand-controlled valves）を経由して任意に供し
た。
【００４４】剖検手順に適合させるために、５日間連続
して行う（即ち、ブロック２についての研究０日は、ブ
ロック１についての研究０日より１日後である等々）処
置の開始に伴って動物は５個のブロックの１個（マウス
２４匹／ブロック）に割り当てた（第２表参照）。ブロ
ック１について研究０日の体重に従って雄のマウスには
１乃至６０のナンバーを、雌マウスには６１乃至１２０
のナンバーを付した。動物の既知の性に関し動物の体重
が重くなるに従ってより小さなナンバーを割り当てた。
この割当ては既知の性に関するブロックの各グループ内
の２匹の動物に亘るナンバー（ランク）の合計を一定に
保持した。それらの合計はブロックからブロックへと増
分４をもって異なるものとする。ブロックに起因するこ
のような小さな差異は統計解析において制御した。この
系統的な割当ての主要目的はグループ間に等しい体重を
維持するためであった。処置グループ（５個のブロッ
ク）に対する動物の割当ては第２表中に示される。
して行う（即ち、ブロック２についての研究０日は、ブ
ロック１についての研究０日より１日後である等々）処
置の開始に伴って動物は５個のブロックの１個（マウス
２４匹／ブロック）に割り当てた（第２表参照）。ブロ
ック１について研究０日の体重に従って雄のマウスには
１乃至６０のナンバーを、雌マウスには６１乃至１２０
のナンバーを付した。動物の既知の性に関し動物の体重
が重くなるに従ってより小さなナンバーを割り当てた。
この割当ては既知の性に関するブロックの各グループ内
の２匹の動物に亘るナンバー（ランク）の合計を一定に
保持した。それらの合計はブロックからブロックへと増
分４をもって異なるものとする。ブロックに起因するこ
のような小さな差異は統計解析において制御した。この
系統的な割当ての主要目的はグループ間に等しい体重を
維持するためであった。処置グループ（５個のブロッ
ク）に対する動物の割当ては第２表中に示される。
【００４５】上昇グループ順においてブロックに従いマ
ウスを処理し、そして剖検したが、ブロック毎に雄を最
初に処理し、続いて雌を処理した。例えば、Procystein
eR処置は研究０日にブロック１について開始し、翌日は
ブロック１について研究１日であり、そしてブロック２
について研究０日等々であった。全ての一定摂食期間
（午前または午後）において、一定ブロックの雄および
雌の全部は、次のブロックからのマウスについて開始さ
れる前に、処置された。
ウスを処理し、そして剖検したが、ブロック毎に雄を最
初に処理し、続いて雌を処理した。例えば、Procystein
eR処置は研究０日にブロック１について開始し、翌日は
ブロック１について研究１日であり、そしてブロック２
について研究０日等々であった。全ての一定摂食期間
（午前または午後）において、一定ブロックの雄および
雌の全部は、次のブロックからのマウスについて開始さ
れる前に、処置された。
【００４６】
【表２】 研究０日の午後３時頃、ProcysteineR０％または１％を
含有する測定した量の食餌（少なくとも約１１ｇ／日）
を適切であるように動物に配した。試料は各ケージ内に
配置したステンレス鋼の皿中に投与された。各翌日の午
前７時頃、飼料容器を取り出し、秤量し、清掃し、そし
て新しい食餌を添加した。容器は研究１７日を除き、毎
日午後３時頃ケージに戻した。研究３−１６日には各動
物は午前９時頃および午後３時頃開始される１日２回
の、ビヒクル対照物約１０mL／体重Kgあるいは５０また
は５００mg／体重Kgにおけるポジティブ対照物（ＡＺ
Ｔ）を伴う摂食によって処置した。
含有する測定した量の食餌（少なくとも約１１ｇ／日）
を適切であるように動物に配した。試料は各ケージ内に
配置したステンレス鋼の皿中に投与された。各翌日の午
前７時頃、飼料容器を取り出し、秤量し、清掃し、そし
て新しい食餌を添加した。容器は研究１７日を除き、毎
日午後３時頃ケージに戻した。研究３−１６日には各動
物は午前９時頃および午後３時頃開始される１日２回
の、ビヒクル対照物約１０mL／体重Kgあるいは５０また
は５００mg／体重Kgにおけるポジティブ対照物（ＡＺ
Ｔ）を伴う摂食によって処置した。
【００４７】研究０日に開始して、体重を毎日記録し
た。
た。
【００４８】各動物を摂食による処置約１時間後に観察
した。
した。
【００４９】研究１７日に、（顕微鏡用ガラス鐘内で）
メトキシフルランをもって動物を麻酔した。深く麻酔さ
れたときに、心臓の穿刺によって血液を得、そして血液
病学的分析のためにＥＤＴＡ懸濁液を含むチューブ内に
移した。
メトキシフルランをもって動物を麻酔した。深く麻酔さ
れたときに、心臓の穿刺によって血液を得、そして血液
病学的分析のためにＥＤＴＡ懸濁液を含むチューブ内に
移した。
【００５０】予めマウスの血清に浸漬した小さなブラシ
を用いて大腿骨から少量の骨髄を抽出し、次いでスライ
ド上に骨髄をブラッシングすることによって骨髄塗沫ス
ライドを調製した。これらの骨髄スライドを（各回約１
秒間で５回）Diff-QuickR固定液中に浸漬し、そして風
乾させた。調製したスライドは染色し、そして顕微鏡的
に評価した。
を用いて大腿骨から少量の骨髄を抽出し、次いでスライ
ド上に骨髄をブラッシングすることによって骨髄塗沫ス
ライドを調製した。これらの骨髄スライドを（各回約１
秒間で５回）Diff-QuickR固定液中に浸漬し、そして風
乾させた。調製したスライドは染色し、そして顕微鏡的
に評価した。
【００５１】以下の血液学上アッセイを行った。
【００５２】白血球カウント 赤血球カウント 全ヘモグロビン濃度 ヘマトクリット 平均血球容量（ＭＣＶ） 平均血球ヘモグロビン（ＭＣＨ） 平均血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ） 血小板カウント 網状赤血球カウント 鑑別白血球カウント 骨髄コロニーを形成細胞の母集団を評価した。骨髄を収
集し、そして幹細胞アッセイを以下のように行った。す
なわち、マウス当たり１本の大腿骨を末梢および基部端
において切断した。注射器および２５ゲージの針を用い
て、ＩＭＤＭ媒質５mLを大腿骨を介して収集用チューブ
内にフラッシした（一端に２．５mLをフラッシし、次い
で他端に２．５mｌ をフラッシした）。このチューブを
胎児のウシ血清２０％を含有するIscove's Modified Du
lbecco's Mediaを用いて洗浄し、そして細胞濃度をコロ
ニーアッセイに関する所望計算値に調整した。
集し、そして幹細胞アッセイを以下のように行った。す
なわち、マウス当たり１本の大腿骨を末梢および基部端
において切断した。注射器および２５ゲージの針を用い
て、ＩＭＤＭ媒質５mLを大腿骨を介して収集用チューブ
内にフラッシした（一端に２．５mLをフラッシし、次い
で他端に２．５mｌ をフラッシした）。このチューブを
胎児のウシ血清２０％を含有するIscove's Modified Du
lbecco's Mediaを用いて洗浄し、そして細胞濃度をコロ
ニーアッセイに関する所望計算値に調整した。
【００５３】Oつ組において、骨髄細胞をメチルセルロ
ースの混合物中に入れ、そして直径３５mmの皿内でプレ
ート(plated）した。これらの皿を約２週間（３７℃、C
O2 ５％、相対湿度１００％）培養し、次いで顕微鏡下
で骨髄、赤血球および混合コロニーに関して手動で勘定
した。
ースの混合物中に入れ、そして直径３５mmの皿内でプレ
ート(plated）した。これらの皿を約２週間（３７℃、C
O2 ５％、相対湿度１００％）培養し、次いで顕微鏡下
で骨髄、赤血球および混合コロニーに関して手動で勘定
した。
【００５４】得られたデータは下記を包含していた。
【００５５】体重： 初日および毎日 血液学的事項： 剖検に先立って収集された血液 骨髄： 骨髄カウント数、骨髄球様細胞／赤血球比率、
造血前駆細胞母集団 食物消費量： 毎日 統計的試験はαレベル０．０１において行われた。個別
のデータおよび概括統計学（平均値、標準誤差および試
料寸法）についての表の作成を行った。研究３日から研
究４−１０日および１１−１７日間に亘る平均体重変
化、および研究４−１０日および１１−１７日間の平均
食物消費量を分析した。グループはＡＺＴおよびProcys
teineRの様々な投薬量から構成されていたので、適切な
投与量応答モデルが確立された。特にＡＺＴとProcyste
ineRとの相互作用を評価した。
造血前駆細胞母集団 食物消費量： 毎日 統計的試験はαレベル０．０１において行われた。個別
のデータおよび概括統計学（平均値、標準誤差および試
料寸法）についての表の作成を行った。研究３日から研
究４−１０日および１１−１７日間に亘る平均体重変
化、および研究４−１０日および１１−１７日間の平均
食物消費量を分析した。グループはＡＺＴおよびProcys
teineRの様々な投薬量から構成されていたので、適切な
投与量応答モデルが確立された。特にＡＺＴとProcyste
ineRとの相互作用を評価した。
【００５６】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【００５７】
【結果および分析】血液病学的結果について末梢血液
（terminal blood）を評価し、そして骨髄塗沫標本およ
び吸引物（aspirates）をカウントし、また吸引物の１
０4個の有核細胞を１４日間にわたり培養して造血前駆
細胞を査定した。全ヘモグロビン濃度ヘマトクリットお
よび赤血球のカウント数における顕著な減少（ｐ＜０．
０１）、ならびに平均赤血球体積、平均赤血球血色素量
ならびに多染性、不同細胞症、大赤血球およびハウエル
・ジョリー小体の発生率における増加によって立証され
る貧血がＡＺＴおよびＡＺＴ／ProcysteineR−処置グル
ープに関して両性に亘って同様に観察された。
（terminal blood）を評価し、そして骨髄塗沫標本およ
び吸引物（aspirates）をカウントし、また吸引物の１
０4個の有核細胞を１４日間にわたり培養して造血前駆
細胞を査定した。全ヘモグロビン濃度ヘマトクリットお
よび赤血球のカウント数における顕著な減少（ｐ＜０．
０１）、ならびに平均赤血球体積、平均赤血球血色素量
ならびに多染性、不同細胞症、大赤血球およびハウエル
・ジョリー小体の発生率における増加によって立証され
る貧血がＡＺＴおよびＡＺＴ／ProcysteineR−処置グル
ープに関して両性に亘って同様に観察された。
【００５８】骨髄吸引物は、対照と比較してＡＺＴおよ
び高投与量のＡＺＴ／ProcysteineR−処置グループにつ
いて有核細胞における顕著な減少を示した。骨髄培養体
についてバースト生成ユニット−赤血球（burst formin
g units-erythroid）における顕著なグループ差異は認
められなかったが、ＡＺＴおよびＡＺＴ／ProcysteineR
グループについて全コロニーおよびコロニー生成ユニッ
ト−顆粒球／マクロファージ細胞において顕著な誘発が
観察された。
び高投与量のＡＺＴ／ProcysteineR−処置グループにつ
いて有核細胞における顕著な減少を示した。骨髄培養体
についてバースト生成ユニット−赤血球（burst formin
g units-erythroid）における顕著なグループ差異は認
められなかったが、ＡＺＴおよびＡＺＴ／ProcysteineR
グループについて全コロニーおよびコロニー生成ユニッ
ト−顆粒球／マクロファージ細胞において顕著な誘発が
観察された。
【００５９】骨髄塗抹標本の顕微鏡的分析は層別解析で
５００個の細胞を、そして骨髄球様細胞：赤血球比率で
５００個の細胞を評価することによって行った。
５００個の細胞を、そして骨髄球様細胞：赤血球比率で
５００個の細胞を評価することによって行った。
【００６０】ＡＺＴ−処置マウスの骨髄塗沫標本は、後
赤血球（非増殖）の顕著な減少および前赤芽球の中程度
の減少に起因して赤血球シリーズ細胞の減少した合計カ
ウント数を有していた。ＡＺＴ／ProcysteineR−処置マ
ウスは、ＡＺＴ−処置のみによる動物より遥かに低い赤
血球カウント数の顕著な減少を示し、対照値に対する前
赤芽球、正赤芽球および後赤血球（雌）カウント数も同
様であった。
赤血球（非増殖）の顕著な減少および前赤芽球の中程度
の減少に起因して赤血球シリーズ細胞の減少した合計カ
ウント数を有していた。ＡＺＴ／ProcysteineR−処置マ
ウスは、ＡＺＴ−処置のみによる動物より遥かに低い赤
血球カウント数の顕著な減少を示し、対照値に対する前
赤芽球、正赤芽球および後赤血球（雌）カウント数も同
様であった。
【００６１】ＡＺＴは骨髄球様細胞シリーズの増殖コン
パートメント（compartment）を著しく増加させ、また
非増殖増コンパートメントにおける減少をもたらした。
ＡＺＴ／ProcysteineR−処置マウスは、ＡＺＴ−処置の
みによるマウスに比較して増殖骨髄球様細胞コンパート
メントにおけるより低い増加を示した。ＡＺＴグループ
に関する骨髄球様細胞：赤血球比率が著しく増加したの
に対してＡＺＴ／ProcysteineRグループのそれらは対照
レベルであった。
パートメント（compartment）を著しく増加させ、また
非増殖増コンパートメントにおける減少をもたらした。
ＡＺＴ／ProcysteineR−処置マウスは、ＡＺＴ−処置の
みによるマウスに比較して増殖骨髄球様細胞コンパート
メントにおけるより低い増加を示した。ＡＺＴグループ
に関する骨髄球様細胞：赤血球比率が著しく増加したの
に対してＡＺＴ／ProcysteineRグループのそれらは対照
レベルであった。
【００６２】結論すれば、これらの結果は、ＡＺＴとPr
ocysteineRとの同時投与（coadministration）がＡＺＴ
−誘発血液毒性の少なくとも或る率を減少させるもので
あることを示している。
ocysteineRとの同時投与（coadministration）がＡＺＴ
−誘発血液毒性の少なくとも或る率を減少させるもので
あることを示している。
【００６３】
【実施例２】マウスにおいて経口投与したProcysteineR
のＡＺＴ誘発性血液学的毒性を調節する能力を８週間に
わたって評価した。すでに記載したように、ＡＺＴ関連
性の骨髄毒性、およびその結果としての骨髄形成不全に
よりこの医薬品の使用が制限される。この研究の目的
は、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレー
トProcysteineRを飼料中で経口的に投与しながら、３’
−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）で５６日
間毎日２回の摂食により処置したマウスの血液学的応答
（末梢血および骨髄）を評価することである。
のＡＺＴ誘発性血液学的毒性を調節する能力を８週間に
わたって評価した。すでに記載したように、ＡＺＴ関連
性の骨髄毒性、およびその結果としての骨髄形成不全に
よりこの医薬品の使用が制限される。この研究の目的
は、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレー
トProcysteineRを飼料中で経口的に投与しながら、３’
−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）で５６日
間毎日２回の摂食により処置したマウスの血液学的応答
（末梢血および骨髄）を評価することである。
【００６４】試験および対照物質 試験物質、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキ
シレート(ProcysteineR)はイリノイ州、ディアフィール
ドのClintec Technologies Inc.によって供給された。P
rocysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含有する食餌(ME
AL)。対照の食餌はProcysteineRを含まないMEALから構
成した。ミズーリ州、セントルイスのPurina Mills In
c.よりＭＥＡＬ（対照食餌として使用し、またProcyste
ineR含有食餌を処方するのに用いる）を入手した。ポジ
ティブな対照物質、３’−アジド−３’−デオキシチミ
ジン（ＡＺＴ）、ＣＡＳ：３０５１６−８７−１、ロッ
ト＃９１／００３７−００２３−Ｂをノースキャロライ
ナ州、リサーチトライアングルパークのBurroughs Well
come Co.から入手した。ＡＺＴは水性メチルセルロース
０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）中２．５および２５mg/mLで
処方し、アンバーガラス瓶内に分配した。ミズーリ州、
セントルイスのSigma Chemical Co.から入手したメチル
セルロース、ＣＡＳ：９００４−６７−５、ロット＃５
０Ｈ０２１００．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）をビヒクル対照
物として用いた。
シレート(ProcysteineR)はイリノイ州、ディアフィール
ドのClintec Technologies Inc.によって供給された。P
rocysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含有する食餌(ME
AL)。対照の食餌はProcysteineRを含まないMEALから構
成した。ミズーリ州、セントルイスのPurina Mills In
c.よりＭＥＡＬ（対照食餌として使用し、またProcyste
ineR含有食餌を処方するのに用いる）を入手した。ポジ
ティブな対照物質、３’−アジド−３’−デオキシチミ
ジン（ＡＺＴ）、ＣＡＳ：３０５１６−８７−１、ロッ
ト＃９１／００３７−００２３−Ｂをノースキャロライ
ナ州、リサーチトライアングルパークのBurroughs Well
come Co.から入手した。ＡＺＴは水性メチルセルロース
０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）中２．５および２５mg/mLで
処方し、アンバーガラス瓶内に分配した。ミズーリ州、
セントルイスのSigma Chemical Co.から入手したメチル
セルロース、ＣＡＳ：９００４−６７−５、ロット＃５
０Ｈ０２１００．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）をビヒクル対照
物として用いた。
【００６５】対照食餌およびProcysteineRを含有する食
餌は研究室に隣接する室内または飼料貯蔵所内のいずれ
かのシールした容器内に室温で貯蔵した。ドラフトチャ
ンバーは、（１）食餌をフィーダー中への分配；（２）
新鮮な飼料を含む清浄なフィーダーおよび残存する飼料
を含む使用したフィーダーの毎日の秤量；および（３）
ＡＺＴの秤量、処方および瓶中への分配の際に使用し
た。ビヒクル対照物溶液およびＡＺＴ処方物は５±３℃
に冷却して貯蔵した。それぞれの摂食投薬期間におい
て、各タイプの１瓶を冷蔵庫から投薬約３０−６０分前
に取りだし、そして投薬（ＡＺＴ）の完了まで、あるい
は投薬（メチルセルロース）の開始まで撹拌しながら室
温に保持した。研究３日について開始し、１日２回の摂
食によるマウスの処理の際にドラフトチャンバーを使用
した。
餌は研究室に隣接する室内または飼料貯蔵所内のいずれ
かのシールした容器内に室温で貯蔵した。ドラフトチャ
ンバーは、（１）食餌をフィーダー中への分配；（２）
新鮮な飼料を含む清浄なフィーダーおよび残存する飼料
を含む使用したフィーダーの毎日の秤量；および（３）
ＡＺＴの秤量、処方および瓶中への分配の際に使用し
た。ビヒクル対照物溶液およびＡＺＴ処方物は５±３℃
に冷却して貯蔵した。それぞれの摂食投薬期間におい
て、各タイプの１瓶を冷蔵庫から投薬約３０−６０分前
に取りだし、そして投薬（ＡＺＴ）の完了まで、あるい
は投薬（メチルセルロース）の開始まで撹拌しながら室
温に保持した。研究３日について開始し、１日２回の摂
食によるマウスの処理の際にドラフトチャンバーを使用
した。
【００６６】実験のデザイン ミシガン州、ポーテイジのCharles River Laboratories
からの６０匹の雄マウスおよび６０匹の雌マウスを検討
した。マウスは研究開始時には約７−８週齢であ利、体
重は雄については２０−２４ｇ、そして雌については１
８−２１ｇであった。
からの６０匹の雄マウスおよび６０匹の雌マウスを検討
した。マウスは研究開始時には約７−８週齢であ利、体
重は雄については２０−２４ｇ、そして雌については１
８−２１ｇであった。
【００６７】動物を処理するための実験デザインは第１
表中に示すようなものであった。研究の０〜５８日に、
マウスに対照食餌（グループ１、３、および４）または
ProcysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含有する食餌
（グループ２、５、および６）のいずれかを給餌した。
マウスは研究３〜５８日に１日２回（午前および午後）
の摂食により処置した。グループ１および２のマウスを
ビヒクル対照物（０．５％メチルセルロース水溶液）で
処理し、グループ３および５のマウスをＡＺＴ５０ｍｇ
／体重Ｋｇ／日で処理し、グループ４および６のマウス
をＡＺＴ５００ｍｇ／体重Ｋｇ／日で処理した。動物は
最初の処置の前に毎日秤量して投薬量を計算した。マウ
スは毎日大体午前９時および午後３時に処置を開始し、
各処理において日用量の１／２を受けるものとする。各
時点において、約１０mL／体重Kgの容量を用いてマウス
を処理した。研究５９日に動物を（絶食せずに）秤量
し、安楽死させ、記載したようにして試験片を収集し
た。
表中に示すようなものであった。研究の０〜５８日に、
マウスに対照食餌（グループ１、３、および４）または
ProcysteineR１．０％（ｗｔ／ｗｔ）を含有する食餌
（グループ２、５、および６）のいずれかを給餌した。
マウスは研究３〜５８日に１日２回（午前および午後）
の摂食により処置した。グループ１および２のマウスを
ビヒクル対照物（０．５％メチルセルロース水溶液）で
処理し、グループ３および５のマウスをＡＺＴ５０ｍｇ
／体重Ｋｇ／日で処理し、グループ４および６のマウス
をＡＺＴ５００ｍｇ／体重Ｋｇ／日で処理した。動物は
最初の処置の前に毎日秤量して投薬量を計算した。マウ
スは毎日大体午前９時および午後３時に処置を開始し、
各処理において日用量の１／２を受けるものとする。各
時点において、約１０mL／体重Kgの容量を用いてマウス
を処理した。研究５９日に動物を（絶食せずに）秤量
し、安楽死させ、記載したようにして試験片を収集し
た。
【００６８】
【表４７】 この検討においては、臨床的疾患の兆候を全く示さない
マウスのみを用いた。これらのマウスは隔離飼育され外
来病原菌を伴っていない集落からのものであった。
マウスのみを用いた。これらのマウスは隔離飼育され外
来病原菌を伴っていない集落からのものであった。
【００６９】屠殺予定の動物をメトキフルランで麻酔し
た。採血後マウスを失血させ、続いて頚部脱臼により安
楽死させた。
た。採血後マウスを失血させ、続いて頚部脱臼により安
楽死させた。
【００７０】マウスをそれぞれ吊したステンレス鋼のケ
ージ内に入れた。マウスはCertified Rodent Diet - ME
AL （Ralston Purina Co. ミズリー州、セントルイ
ス）を受けた。ＡＺＴの開始前３日間、グループ２、５
および６中のマウスにはProcysteineR１．０％（ｗｔ／
ｗｔ）を含む食餌が与えられた。食餌は各ケージ内に配
置した皿中に入れた。食物消費量を動物全部に関して日
基準でモニターした。すなわち動物全部について日基準
で食物消費量をモニターし、モニターはブロックの動物
にProcysteineR給餌を開始することにより開始した。飲
料水は各ケージ内の要求−制御弁（demand-controlled
valves）を経由して任意に供した。
ージ内に入れた。マウスはCertified Rodent Diet - ME
AL （Ralston Purina Co. ミズリー州、セントルイ
ス）を受けた。ＡＺＴの開始前３日間、グループ２、５
および６中のマウスにはProcysteineR１．０％（ｗｔ／
ｗｔ）を含む食餌が与えられた。食餌は各ケージ内に配
置した皿中に入れた。食物消費量を動物全部に関して日
基準でモニターした。すなわち動物全部について日基準
で食物消費量をモニターし、モニターはブロックの動物
にProcysteineR給餌を開始することにより開始した。飲
料水は各ケージ内の要求−制御弁（demand-controlled
valves）を経由して任意に供した。
【００７１】剖検手順に適合させるために、５日間連続
して行う（即ち、ブロック２についての研究０日は、ブ
ロック１についての研究０日より１日後である等々）処
置の開始に伴って動物は５個のブロックの１個（マウス
２４匹／ブロック）に割り当てた。選択した時点の体重
に従って雄のマウスには１乃至６０のナンバーを、雌マ
ウスには６１乃至１２０のナンバーを付した。動物の既
知の性に関し動物の体重が重くなるに従ってより小さな
ナンバーを割り当てた。
して行う（即ち、ブロック２についての研究０日は、ブ
ロック１についての研究０日より１日後である等々）処
置の開始に伴って動物は５個のブロックの１個（マウス
２４匹／ブロック）に割り当てた。選択した時点の体重
に従って雄のマウスには１乃至６０のナンバーを、雌マ
ウスには６１乃至１２０のナンバーを付した。動物の既
知の性に関し動物の体重が重くなるに従ってより小さな
ナンバーを割り当てた。
【００７２】上昇グループ順においてブロックに従いマ
ウスを処理したが、ブロック毎に雄を最初に処理し、続
いて雌を処理した。例えば、ProcysteineR処置は研究０
日にブロック１について開始し、翌日はブロック１につ
いて研究１日であり、そしてブロック２について研究０
日等々であった。全ての一定摂食期間（午前または午
後）において、一定ブロックの雄および雌の全部は、次
のブロックからのマウスについて開始される前に、処置
された。
ウスを処理したが、ブロック毎に雄を最初に処理し、続
いて雌を処理した。例えば、ProcysteineR処置は研究０
日にブロック１について開始し、翌日はブロック１につ
いて研究１日であり、そしてブロック２について研究０
日等々であった。全ての一定摂食期間（午前または午
後）において、一定ブロックの雄および雌の全部は、次
のブロックからのマウスについて開始される前に、処置
された。
【００７３】研究０日の午後３時頃、ProcysteineR０％
または１％（ｗｔ／ｗｔ）を含有する測定した量の食餌
（少なくとも約１１ｇ／日）を適切であるように動物に
配した。各翌日の午前７時頃、飼料容器を取り出し、秤
量し、清掃し、そして新しい食餌を添加した。容器は研
究５９日を除き、毎日午後３時頃ケージに戻した。研究
３−１６日には各動物は午前９時頃および午後３時頃開
始される１日２回の、約１０mL／体重Kgのビヒクル対照
物あるいはポジティブ対照物（５０または５００mg／体
重Kgの処置に関してそれぞれ２．５および２５ｍｇ／ｍ
ｌで処方したＡＺＴ）を伴う摂食によって処置した。
または１％（ｗｔ／ｗｔ）を含有する測定した量の食餌
（少なくとも約１１ｇ／日）を適切であるように動物に
配した。各翌日の午前７時頃、飼料容器を取り出し、秤
量し、清掃し、そして新しい食餌を添加した。容器は研
究５９日を除き、毎日午後３時頃ケージに戻した。研究
３−１６日には各動物は午前９時頃および午後３時頃開
始される１日２回の、約１０mL／体重Kgのビヒクル対照
物あるいはポジティブ対照物（５０または５００mg／体
重Kgの処置に関してそれぞれ２．５および２５ｍｇ／ｍ
ｌで処方したＡＺＴ）を伴う摂食によって処置した。
【００７４】研究５９日に、生存しているマウスを顕微
鏡用ガラス鐘内でメトキシフルランをもって深く麻酔し
た。マウスが深く麻酔されたときに、心臓穿刺によりＫ
３ＥＤＴＡでコートした注射針／注射器で血液病学的分
析のために血液を採取した。次に、以下に記載するよう
にして骨髄塗抹および吸引物を調製し、並びに肝臓およ
び腎臓を採取した。
鏡用ガラス鐘内でメトキシフルランをもって深く麻酔し
た。マウスが深く麻酔されたときに、心臓穿刺によりＫ
３ＥＤＴＡでコートした注射針／注射器で血液病学的分
析のために血液を採取した。次に、以下に記載するよう
にして骨髄塗抹および吸引物を調製し、並びに肝臓およ
び腎臓を採取した。
【００７５】各マウスから１個の大腿骨を摘出し、縦に
半分にした。半分を１０％中性緩衝ホルマリン中に貯蔵
し、次の調製のために組織学部門に提出した。大腿骨の
残りの半分を用いて骨髄塗沫を調製した。予めマウスの
血清に浸漬した小さなブラシを用いて少量の骨髄を抽出
し、次いで３枚のスライド上に骨髄をブラッシングし
た。骨髄スライドを（各回約１秒間で５回）Diff-Quick
R固定液中に浸漬し、そして風乾させた。調製したスラ
イドは染色し（Diff-QuickR）、塗沫および試験片を顕
微鏡的に評価した。
半分にした。半分を１０％中性緩衝ホルマリン中に貯蔵
し、次の調製のために組織学部門に提出した。大腿骨の
残りの半分を用いて骨髄塗沫を調製した。予めマウスの
血清に浸漬した小さなブラシを用いて少量の骨髄を抽出
し、次いで３枚のスライド上に骨髄をブラッシングし
た。骨髄スライドを（各回約１秒間で５回）Diff-Quick
R固定液中に浸漬し、そして風乾させた。調製したスラ
イドは染色し（Diff-QuickR）、塗沫および試験片を顕
微鏡的に評価した。
【００７６】以下の血液学的アッセイを行った。
【００７７】白血球カウント（ＷＢＣ） 赤血球カウント（ＲＢＣ） 全ヘモグロビン濃度（ＨＧＢ） ヘマトクリット（ＨＣＴ） 平均血球容量（ＭＣＶ） 平均血球ヘモグロビン（ＭＣＨ） 平均血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ） 血小板カウント（Ｐｌａｔ） 網状赤血球カウント（Ｒｅｔｉｃ） 鑑別白血球カウント 電気化学的検出を用いた逆相ＨＰＬＣに基づいた方法を
用いて血液、肝臓および腎臓中のＧＳＨ濃度を検定し
た。血液および組織をＧＳＨの酸化を最小にする方法に
より迅速に処理した。血液のアリコート（２０−５０m
ｌ）を試験管に移し、５％メタリン酸でタンパク質を除
去し、遠心分離した。肝臓および腎臓をマウスから摘出
し、秤量し、５％メタリン酸中で均質化し（２０％ｗ／
ｖ）、アリコートを遠心分離した。組織および全血上清
を、ＨＰＬＣを用いて分析するまで約―７０℃で凍結保
存した。
用いて血液、肝臓および腎臓中のＧＳＨ濃度を検定し
た。血液および組織をＧＳＨの酸化を最小にする方法に
より迅速に処理した。血液のアリコート（２０−５０m
ｌ）を試験管に移し、５％メタリン酸でタンパク質を除
去し、遠心分離した。肝臓および腎臓をマウスから摘出
し、秤量し、５％メタリン酸中で均質化し（２０％ｗ／
ｖ）、アリコートを遠心分離した。組織および全血上清
を、ＨＰＬＣを用いて分析するまで約―７０℃で凍結保
存した。
【００７８】骨髄コロニー形成細胞を評価した。剖検
中、マウス当たり１本の大腿骨を末梢および基部端にお
いて切断した。注射器および２５ゲージの針を用いて、
Iscove's Modified Dulbecco's Media媒質（ＩＭＤＭ）
５mLを大腿骨を介して収集用チューブ内にフラッシした
（一端に２．５mLをフラッシし、次いで他端に２．５m
ｌ をフラッシした）。このチューブを胎児のウシ血清
２０％を含有するＩＭＤＭを用いて洗浄し、そして細胞
濃度をコロニーアッセイに関する所望計算値に調整し
た。三つ組において、骨髄細胞をメチルセルロース、幹
細胞ファクター、インターロイキン−３、顆粒球マクロ
ファージ−コロニー刺激ファクター、およびエリスロポ
イエチンの混合物中に入れ、そして直径３５mmの皿内で
プレート(plated）した。これらの皿を１０日間培養し
（３７℃、ＣＯ2５％、相対湿度１００％）、次いで光
学顕微鏡下で骨髄球様細胞（白）、赤血球（赤）および
混合コロニーに関して手動で勘定した。
中、マウス当たり１本の大腿骨を末梢および基部端にお
いて切断した。注射器および２５ゲージの針を用いて、
Iscove's Modified Dulbecco's Media媒質（ＩＭＤＭ）
５mLを大腿骨を介して収集用チューブ内にフラッシした
（一端に２．５mLをフラッシし、次いで他端に２．５m
ｌ をフラッシした）。このチューブを胎児のウシ血清
２０％を含有するＩＭＤＭを用いて洗浄し、そして細胞
濃度をコロニーアッセイに関する所望計算値に調整し
た。三つ組において、骨髄細胞をメチルセルロース、幹
細胞ファクター、インターロイキン−３、顆粒球マクロ
ファージ−コロニー刺激ファクター、およびエリスロポ
イエチンの混合物中に入れ、そして直径３５mmの皿内で
プレート(plated）した。これらの皿を１０日間培養し
（３７℃、ＣＯ2５％、相対湿度１００％）、次いで光
学顕微鏡下で骨髄球様細胞（白）、赤血球（赤）および
混合コロニーに関して手動で勘定した。
【００７９】統計的試験をα０．０１において行った。
個別のデータについての表の作成を行った。性別による
概括統計学（平均値、標準誤差および試料寸法）を各グ
ループに関する応答およびグループ１および２間、グル
ープ３および５間およびグループ４および６間の差異に
関して示す。研究３日から一週間の体重の平均を分析し
た。３〜４日の間ではじめて１週間の食物消費量の平均
を分析した。モデルは、ブロック、性およびグループ効
果および性の影響によるグループに関するファクターを
含む。ブロック効果との相互作用は無視できないと仮定
する。両性に関するデータは、統計的比較において用い
る標準偏差の全般的評価が得られるように１個のモデル
内に含まれる。
個別のデータについての表の作成を行った。性別による
概括統計学（平均値、標準誤差および試料寸法）を各グ
ループに関する応答およびグループ１および２間、グル
ープ３および５間およびグループ４および６間の差異に
関して示す。研究３日から一週間の体重の平均を分析し
た。３〜４日の間ではじめて１週間の食物消費量の平均
を分析した。モデルは、ブロック、性およびグループ効
果および性の影響によるグループに関するファクターを
含む。ブロック効果との相互作用は無視できないと仮定
する。両性に関するデータは、統計的比較において用い
る標準偏差の全般的評価が得られるように１個のモデル
内に含まれる。
【００８０】ＡＺＴとProcysteineRとの相互作用を以下
のようにして評価した：グループ１およびグループ２に
関する平均値の差異を対照デルタとする。グループ３お
よびグループ５に関する平均値の差異およびグループ４
およびグループ６に関する平均値の差異を対照デルタと
比較する。２種の各比較の有意性は、概括統計表に示
す。グループ２のグループ１に対する平均応答、グルー
プ３のグループ１に対する平均応答、グループ４のグル
ープ１に対する平均応答、グループ５のグループ２に対
する平均応答、およびグループ６のグループ２に対する
平均応答の対ごとの比較も行った。これらの５種の比較
の有意性を概括統計表に示す。全体として、７種の統計
的比較（２つは平均差異に関し、５つは平均応答に関す
る）の有意性を概括統計表に示す。
のようにして評価した：グループ１およびグループ２に
関する平均値の差異を対照デルタとする。グループ３お
よびグループ５に関する平均値の差異およびグループ４
およびグループ６に関する平均値の差異を対照デルタと
比較する。２種の各比較の有意性は、概括統計表に示
す。グループ２のグループ１に対する平均応答、グルー
プ３のグループ１に対する平均応答、グループ４のグル
ープ１に対する平均応答、グループ５のグループ２に対
する平均応答、およびグループ６のグループ２に対する
平均応答の対ごとの比較も行った。これらの５種の比較
の有意性を概括統計表に示す。全体として、７種の統計
的比較（２つは平均差異に関し、５つは平均応答に関す
る）の有意性を概括統計表に示す。
【００８１】
【表４８】 ProcysteineRを同時に投与したかどうかに関わらず、対
照と比べてすべてのＡＺＴ処置グループに関してＲＢＣ
およびＨＧＢにおいて著しい減少が観察された。
照と比べてすべてのＡＺＴ処置グループに関してＲＢＣ
およびＨＧＢにおいて著しい減少が観察された。
【００８２】ProcysteineRを同時に投与したかどうかに
関わらず、対照と比べてすべてのＡＺＴ処置グループに
関してＨＣＴにおいて著しい減少が観察された。それぞ
れの対照グループと比較して、低用量のＡＺＴで処理し
た雌および低用量のＡＺＴ／ProcysteineRで処理した雄
に関してＨＣＴが著しく減少した。
関わらず、対照と比べてすべてのＡＺＴ処置グループに
関してＨＣＴにおいて著しい減少が観察された。それぞ
れの対照グループと比較して、低用量のＡＺＴで処理し
た雌および低用量のＡＺＴ／ProcysteineRで処理した雄
に関してＨＣＴが著しく減少した。
【００８３】ProcysteineRを同時に投与したかどうかに
関わらず、対照と比べてすべてのＡＺＴ処置グループに
関してＭＣＶおよびＭＣＨにおいて著しい増加が観察さ
れた。ＭＣＶおよびＭＣＨは全てのＡＺＴで処置したグ
ループに関して著しく増加するが、ＭＣＨＣにおいて観
察される唯一顕著なグループの差異は、それぞれの対照
マウスに比べて高投与量のＡＺＴ／ProcysteineRで処置
した雄に関する減少である。
関わらず、対照と比べてすべてのＡＺＴ処置グループに
関してＭＣＶおよびＭＣＨにおいて著しい増加が観察さ
れた。ＭＣＶおよびＭＣＨは全てのＡＺＴで処置したグ
ループに関して著しく増加するが、ＭＣＨＣにおいて観
察される唯一顕著なグループの差異は、それぞれの対照
マウスに比べて高投与量のＡＺＴ／ProcysteineRで処置
した雄に関する減少である。
【００８４】対照と比べて、ＡＺＴのみで処置したグル
ープの雌およびＡＺＴ／ProcysteineRで処置したグルー
プの雄に間して血小板の著しい増加が観察された。
ープの雌およびＡＺＴ／ProcysteineRで処置したグルー
プの雄に間して血小板の著しい増加が観察された。
【００８５】対照と比べて、網状赤血球およびＷＢＣカ
ウントにおいて著しい差は見られなかった。
ウントにおいて著しい差は見られなかった。
【００８６】骨髄データの統計的分析は、骨髄塗沫から
の結果（カウント差およびＭ：Ｅ比）、剖検の日の骨髄
細胞充実性に関する組織病理学的特質化データの分析、
造血コロニー形成アッセイの結果の分析（１０4単核骨
髄（細胞／皿）に基づく）、および大腿骨１本あたりの
コロニー形成単位の数の分析（細胞充実性×コロニー形
成）を含む。
の結果（カウント差およびＭ：Ｅ比）、剖検の日の骨髄
細胞充実性に関する組織病理学的特質化データの分析、
造血コロニー形成アッセイの結果の分析（１０4単核骨
髄（細胞／皿）に基づく）、および大腿骨１本あたりの
コロニー形成単位の数の分析（細胞充実性×コロニー形
成）を含む。
【００８７】骨髄に関する結論は以下のとおりである：
この研究の条件下では、飼料中Ｌ−２−オキソチアゾリ
ジン−４−カルボキシレートを経口投与しながら３’−
アジド−３’−デオキシチミジン(ＡＺＴ）で５６日間
毎日２回摂食により処置した雄および雌のマウスは、Ａ
ＺＴのみで処置したマウスよりも大腿骨髄において赤血
球が処置に関連して増加した。更に、ＡＺＴ／Procyste
ineRで処置した動物では、ＡＺＴのみで処置した動物と
比べると骨髄球様細胞カウントの変化において著しい減
少が見られた。ProcysteineRでと組み合わせて用いた場
合、ＡＺＴおよび問う薬量および問う薬量応答間に強い
関係はみられなかった。ProcysteineRで処置した雌のマ
ウスは赤血球形細胞において緩やかな減少を示し、骨髄
球様細胞においては重大な変化は見られなかった。Proc
ysteineRで処置した雄のマウスは正常の骨髄であった。
ＡＺＴ／ProcysteineRの組合せはＡＺＴ単独よりも雄お
よび雌のマウスにおいて骨髄成分に及ぼす影響が少なか
った。
この研究の条件下では、飼料中Ｌ−２−オキソチアゾリ
ジン−４−カルボキシレートを経口投与しながら３’−
アジド−３’−デオキシチミジン(ＡＺＴ）で５６日間
毎日２回摂食により処置した雄および雌のマウスは、Ａ
ＺＴのみで処置したマウスよりも大腿骨髄において赤血
球が処置に関連して増加した。更に、ＡＺＴ／Procyste
ineRで処置した動物では、ＡＺＴのみで処置した動物と
比べると骨髄球様細胞カウントの変化において著しい減
少が見られた。ProcysteineRでと組み合わせて用いた場
合、ＡＺＴおよび問う薬量および問う薬量応答間に強い
関係はみられなかった。ProcysteineRで処置した雌のマ
ウスは赤血球形細胞において緩やかな減少を示し、骨髄
球様細胞においては重大な変化は見られなかった。Proc
ysteineRで処置した雄のマウスは正常の骨髄であった。
ＡＺＴ／ProcysteineRの組合せはＡＺＴ単独よりも雄お
よび雌のマウスにおいて骨髄成分に及ぼす影響が少なか
った。
【００８８】骨髄組織学：データを第３表に要約する。
【００８９】
【表４９】 骨髄別のデータを第１〜７図に要約する。
【００９０】検討：ＡＺＴはエイズの主要な治療法であ
る。しかし、ＡＺＴは再生不良性の、大赤血球性貧血、
好中球減少症および骨髄不全を起こし、このためヒトに
おいて長期療法後の投与量が制限される。この研究によ
り、ProcysteineRはマウスに８週間ＡＺＴを同時投与し
たのちのＡＺＴにより誘発される骨髄病を著しく改善す
ることが示された。
る。しかし、ＡＺＴは再生不良性の、大赤血球性貧血、
好中球減少症および骨髄不全を起こし、このためヒトに
おいて長期療法後の投与量が制限される。この研究によ
り、ProcysteineRはマウスに８週間ＡＺＴを同時投与し
たのちのＡＺＴにより誘発される骨髄病を著しく改善す
ることが示された。
【００９１】骨髄の組織病理学により、ＡＺＴのみで処
理したマウスにおいて両投与量で赤血球形成不全または
全体的骨髄形成不全（マウス３９匹中３６匹）がみられ
た。対照的に、骨髄組織は、ＡＺＴ／ProcysteineRで同
時処理したマウスの雄２０匹のうち１６匹、雌１８匹の
うち７匹で正常であった。若干、最小または軽度の赤血
球形成不全がＡＺＴのみで処理したマウスの雌２０匹の
うち１９匹、雄１９匹のうち１４匹で見られた。対照的
に、ＡＺＴ／ProcysteineRで同時処理したマウスの雌１
８匹のうち２匹、雄２０匹のうち２匹で赤血球形成不全
が見られた。ＡＺＴ／±ProcysteineRで処理したグルー
プにおいて観察されるBizarre有糸分裂像は、若干大赤
血球性のＡＺＴ誘発性貧血の二次的な非同調性核および
細胞質成熟に関連する。
理したマウスにおいて両投与量で赤血球形成不全または
全体的骨髄形成不全（マウス３９匹中３６匹）がみられ
た。対照的に、骨髄組織は、ＡＺＴ／ProcysteineRで同
時処理したマウスの雄２０匹のうち１６匹、雌１８匹の
うち７匹で正常であった。若干、最小または軽度の赤血
球形成不全がＡＺＴのみで処理したマウスの雌２０匹の
うち１９匹、雄１９匹のうち１４匹で見られた。対照的
に、ＡＺＴ／ProcysteineRで同時処理したマウスの雌１
８匹のうち２匹、雄２０匹のうち２匹で赤血球形成不全
が見られた。ＡＺＴ／±ProcysteineRで処理したグルー
プにおいて観察されるBizarre有糸分裂像は、若干大赤
血球性のＡＺＴ誘発性貧血の二次的な非同調性核および
細胞質成熟に関連する。
【００９２】いくつかのスライドにおける少量のヘモジ
デリン色素の存在の生物学的関連は明らかではない。こ
れは、貧血において共通の知見である。用いた組織学的
染色型が与えられても、他の種の鉄または鉄の貯蔵形態
が視覚化できなかった。低投与量のＡＺＴ／Procystein
eRで処置したグループにおいて雌に関してヘモジデリン
の発生率が対照に比べて著しく増加するが、いくつかの
スライドにおいては極少量のヘモジデリンしか存在しな
かった。ヘモジデリンが食作用を受け得るので、それが
存在しないということは、以前に存在しなかったという
ことにはならない。さらに、システインおよびＧＳＨな
どの化合物の還元は、貯蔵形態から鉄が放出されること
に影響し、ProcysteineRでの処置は、鉄貯蔵の力学を変
更することにより、実際により多くの鉄を赤血球産生に
利用できる。
デリン色素の存在の生物学的関連は明らかではない。こ
れは、貧血において共通の知見である。用いた組織学的
染色型が与えられても、他の種の鉄または鉄の貯蔵形態
が視覚化できなかった。低投与量のＡＺＴ／Procystein
eRで処置したグループにおいて雌に関してヘモジデリン
の発生率が対照に比べて著しく増加するが、いくつかの
スライドにおいては極少量のヘモジデリンしか存在しな
かった。ヘモジデリンが食作用を受け得るので、それが
存在しないということは、以前に存在しなかったという
ことにはならない。さらに、システインおよびＧＳＨな
どの化合物の還元は、貯蔵形態から鉄が放出されること
に影響し、ProcysteineRでの処置は、鉄貯蔵の力学を変
更することにより、実際により多くの鉄を赤血球産生に
利用できる。
【００９３】骨髄塗沫中の細胞の定量は、ＡＺＴで処理
したマウスに関して赤血球の著しい減少およびＡＺＴ／
ProcysteineRで同時処理したマウスに関して著しく改善
された、あるいは正常に近いカウント数を伴う組織学的
変化を反映する。ＡＺＴのみで処理した雄および雌のマ
ウスの骨髄塗沫は、後赤血球（非増殖）および前赤芽球
が著しく減少しているために、赤血球シリーズ細胞の合
計カウント数が著しく減少していた。後赤血球（高投与
量ＡＺＴ）および前赤芽球（低および高投与量ＡＺＴ）
間の著しい相互作用のために、ＡＺＴ／ProcysteineRで
処理した雄および雌のマウスはＡＺＴのみで処理したマ
ウスよりも全赤血球カウント数の減少の程度が著しく少
なかった。ProcysteineRおよびＡＺＴ間の著しい相互作
用のためにＡＺＴ／ProcysteineR同時処理はＡＺＴ単独
処理よりも、雌に関しては高低両方のＡＺＴ用量で、雄
に関しては低用量での全増殖赤血球シリーズ細胞に対す
る影響が著しく少なかった。
したマウスに関して赤血球の著しい減少およびＡＺＴ／
ProcysteineRで同時処理したマウスに関して著しく改善
された、あるいは正常に近いカウント数を伴う組織学的
変化を反映する。ＡＺＴのみで処理した雄および雌のマ
ウスの骨髄塗沫は、後赤血球（非増殖）および前赤芽球
が著しく減少しているために、赤血球シリーズ細胞の合
計カウント数が著しく減少していた。後赤血球（高投与
量ＡＺＴ）および前赤芽球（低および高投与量ＡＺＴ）
間の著しい相互作用のために、ＡＺＴ／ProcysteineRで
処理した雄および雌のマウスはＡＺＴのみで処理したマ
ウスよりも全赤血球カウント数の減少の程度が著しく少
なかった。ProcysteineRおよびＡＺＴ間の著しい相互作
用のためにＡＺＴ／ProcysteineR同時処理はＡＺＴ単独
処理よりも、雌に関しては高低両方のＡＺＴ用量で、雄
に関しては低用量での全増殖赤血球シリーズ細胞に対す
る影響が著しく少なかった。
【００９４】ＡＺＴのみで処理したグループの雄および
雌では全増殖骨髄球様細胞および全骨髄球様細胞が著し
く増加するが、ＡＺＴ／ProcysteineR同時処理したグル
ープでは増加しなかった。ProcysteineRおよびＡＺＴ間
の著しい相互作用のために、雄および雌に関して高低両
用量のＡＺＴで全増殖骨髄球様細胞および全骨髄球様細
胞に対する影響は著しく少ない。Ｍ：Ｅ比は、ＡＺＴの
みで処理したグループの雄および雌に関して著しく増加
したが、ＡＺＴ／ProcysteineRで処理したグループに関
して対照と明らかな差異はなかった。両用量のＡＺＴ
で、雄および雌に関するＭ：Ｅ比に対してＡＺＴおよび
ProcysteineR間に著しい相互作用があった。
雌では全増殖骨髄球様細胞および全骨髄球様細胞が著し
く増加するが、ＡＺＴ／ProcysteineR同時処理したグル
ープでは増加しなかった。ProcysteineRおよびＡＺＴ間
の著しい相互作用のために、雄および雌に関して高低両
用量のＡＺＴで全増殖骨髄球様細胞および全骨髄球様細
胞に対する影響は著しく少ない。Ｍ：Ｅ比は、ＡＺＴの
みで処理したグループの雄および雌に関して著しく増加
したが、ＡＺＴ／ProcysteineRで処理したグループに関
して対照と明らかな差異はなかった。両用量のＡＺＴ
で、雄および雌に関するＭ：Ｅ比に対してＡＺＴおよび
ProcysteineR間に著しい相互作用があった。
【００９５】ＡＺＴで処理したグループではハウエル・
ジョリー小体の発生率が著しく増加したが、この効果は
両性に亘って、またはProcysteineR同時処理間で一致し
ない。ＡＺＴにより誘発された骨髄形成不全に対するPr
ocysteineRの重大な影響は、ＡＺＴにより誘発された血
液学的変化は、所定の長期のProcysteineRの同時処置を
改善することを意味する。
ジョリー小体の発生率が著しく増加したが、この効果は
両性に亘って、またはProcysteineR同時処理間で一致し
ない。ＡＺＴにより誘発された骨髄形成不全に対するPr
ocysteineRの重大な影響は、ＡＺＴにより誘発された血
液学的変化は、所定の長期のProcysteineRの同時処置を
改善することを意味する。
【００９６】有核細胞／大腿骨の数（吸引物のCoulter
カウント）は対照に比べて、高投与量のＡＺＴ／±Proc
ysteineRグループの雄および雌、および低投与量のＡＺ
Ｔ／１％ProcysteineR処置グループの雌に関して著しく
減少した。さらに、高投与量のＡＺＴ／１％Procystein
eR処置グループの雌に関する大腿骨１本あたりの有核細
胞における著しい減少の結果、ProcysteineRおよびＡＺ
Ｔ間に著しい相互作用がおこる。この現象の原因は明ら
かではない。
カウント）は対照に比べて、高投与量のＡＺＴ／±Proc
ysteineRグループの雄および雌、および低投与量のＡＺ
Ｔ／１％ProcysteineR処置グループの雌に関して著しく
減少した。さらに、高投与量のＡＺＴ／１％Procystein
eR処置グループの雌に関する大腿骨１本あたりの有核細
胞における著しい減少の結果、ProcysteineRおよびＡＺ
Ｔ間に著しい相互作用がおこる。この現象の原因は明ら
かではない。
【００９７】赤血球コロニーの数において対照と比較し
て著しい差異は見られないが、ＡＺＴのみで処置したグ
ループに比べて、低投与量のＡＺＴ／１％ProcysteineR
処置グループに関してより多くの赤血球コロニーが観察
され、この投与量でProcysteineRおよびＡＺＴ間に著し
い相互作用が観察された。さらに、コロニーの合計数の
著しい増加がＡＺＴ高投与量グループにおいてみられ
た。細胞充実性データ（大腿骨１本当たりの有核細胞）
およびコロニー形成データを規格化して、大腿骨１本当
たりのコロニー形成細胞の合計数を求めた場合、グルー
プ間の著しい差異はなかった。このことは、高投与量の
ＡＺＴを用いた８週間の治療により、前駆および成熟細
胞の数を減少させることにより、骨髄中のコロニー形成
細胞の濃度が増加することを意味する。
て著しい差異は見られないが、ＡＺＴのみで処置したグ
ループに比べて、低投与量のＡＺＴ／１％ProcysteineR
処置グループに関してより多くの赤血球コロニーが観察
され、この投与量でProcysteineRおよびＡＺＴ間に著し
い相互作用が観察された。さらに、コロニーの合計数の
著しい増加がＡＺＴ高投与量グループにおいてみられ
た。細胞充実性データ（大腿骨１本当たりの有核細胞）
およびコロニー形成データを規格化して、大腿骨１本当
たりのコロニー形成細胞の合計数を求めた場合、グルー
プ間の著しい差異はなかった。このことは、高投与量の
ＡＺＴを用いた８週間の治療により、前駆および成熟細
胞の数を減少させることにより、骨髄中のコロニー形成
細胞の濃度が増加することを意味する。
【００９８】肝臓または腎臓ＧＳＨにおいてグループ間
の著しい差異はなかった。血液ＧＳＨはＡＺＴ用量が増
加するに伴い、著しく減少した。しかし、０、５０、お
よび５００ｍｇ／体重ｋｇ／日のＡＺＴ投与量で、血液
ＧＳＨ濃度はProcysteineR同時処置グループに関して、
ＡＺＴのみで処置したグループよりも高かった。
の著しい差異はなかった。血液ＧＳＨはＡＺＴ用量が増
加するに伴い、著しく減少した。しかし、０、５０、お
よび５００ｍｇ／体重ｋｇ／日のＡＺＴ投与量で、血液
ＧＳＨ濃度はProcysteineR同時処置グループに関して、
ＡＺＴのみで処置したグループよりも高かった。
【００９９】副腎および皮膚の組織病理学による異常は
見られなかった。しかし、尾の分析により、ＡＺＴによ
り誘発された表皮のメラニン様色素の蓄積が見られる
が、これはProcysteineR／ＡＺＴ同時処置グループにお
いてほどひどくはなかった。
見られなかった。しかし、尾の分析により、ＡＺＴによ
り誘発された表皮のメラニン様色素の蓄積が見られる
が、これはProcysteineR／ＡＺＴ同時処置グループにお
いてほどひどくはなかった。
【０１００】結論として、ＡＺＴにより誘起される骨髄
形成不全は、ProcysteineR同時処置により改善された。
形成不全は、ProcysteineR同時処置により改善された。
【０１０１】ここに記載された現在好ましい実施態様に
対する様々な変化および変更は当業者には明らかであろ
うことが理解されるべきである。この種の変化および変
更は本発明の精神および範囲から逸脱することなく、ま
た付随する効果を減少させることなく行うことができ
る。従って、この種の変化および変更は添付の請求の範
囲によってカバーさせることが意図されるものである。
対する様々な変化および変更は当業者には明らかであろ
うことが理解されるべきである。この種の変化および変
更は本発明の精神および範囲から逸脱することなく、ま
た付随する効果を減少させることなく行うことができ
る。従って、この種の変化および変更は添付の請求の範
囲によってカバーさせることが意図されるものである。
【０１０２】
【発明の効果】本発明の効果は、抗レトロウイルス療法
に伴う骨髄形成不全を軽減または防止することである。
これにより、ＡＺＴなどの化合物をＡＩＤＳの治療によ
り有効に用いることが出来る。
に伴う骨髄形成不全を軽減または防止することである。
これにより、ＡＺＴなどの化合物をＡＩＤＳの治療によ
り有効に用いることが出来る。
【０１０３】更に、本発明の効果は、化学療法に伴う骨
髄形成不全を軽減または防止する方法をを提供すること
である。
髄形成不全を軽減または防止する方法をを提供すること
である。
【０１０４】更に、本発明の効果は、放射線療法に伴う
骨髄形成不全を軽減または防止する方法をを提供するこ
とである。
骨髄形成不全を軽減または防止する方法をを提供するこ
とである。
【０１０５】更に、本発明の効果は、骨髄形成不全を治
療する方法をを提供することである。
療する方法をを提供することである。
【図１】 実施例２において行った実験の結果をグラフ
で表したものである。
で表したものである。
【図２】 実施例２において行った実験の結果をグラフ
で表したものである。
で表したものである。
【図３】 実施例２において行った実験の結果をグラフ
で表したものである。
で表したものである。
【図４】 実施例２において行った実験の結果をグラフ
で表したものである。
で表したものである。
【図５】 実施例２において行った実験の結果をグラフ
で表したものである。
で表したものである。
【図６】 実施例２において行った実験の結果をグラフ
で表したものである。
で表したものである。
【図７】 実施例２において行った実験の結果をグラフ
で表したものである。
で表したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/14 Ｃ０７Ｋ 5/02 8318−4Ｈ (72)発明者 ガリー ペイス アメリカ合衆国、イリノイ州 60093、ノ ースフィールド、リージェント ウッド ロード 23 (72)発明者 ランディー ディー．ホワイト アメリカ合衆国、イリノイ州 60012、ク リスタル レイク、テコマ ドライブ 3810 (72)発明者 ダニエル エム．ウィルソン アメリカ合衆国、イリノイ州 60098、ウ ッドストック、キャロル アベニュー 868
Claims (17)
- 【請求項１】 骨髄形成不全のおそれのある患者に対し
治療上有効量の組成物であって、グルタチオンの細胞内
合成を刺激するものを投与する工程を含んで成ることを
特徴とする骨髄形成不全のおそれのある患者における骨
髄形成不全の軽減または防止法。 - 【請求項２】 組成物が非経口的に投与される請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 組成物が経腸的に投与される請求項１記
載の方法。 - 【請求項４】 組成物がＬ−２−オキソチアゾリジン−
４−カルボキシレートを含む請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 組成物がグルタチオンエステルを含む請
求項１記載の方法。 - 【請求項６】 組成物がチアゾリジン−４−カルボキシ
レート類似体を含む請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 組成物がグルタチオンのメチルエステ
ル、グルタチオンのエチルエステル、グルタチオンの短
鎖アセチルエステル；およびグルタチオンイソプロピル
エステルから成る群から選択されるエステルを含む請求
項１記載の方法。 - 【請求項８】 患者が抗レトロウイルス化合物であるＡ
ＺＴを投与されているので、骨髄形成不全のおそれのあ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 患者が化学療法を受けているので、骨髄
形成不全のおそれのある請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 患者が放射線療法を受けているので、
骨髄形成不全のおそれがある請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】 組成物がシステイン含量の高いタンパ
ク質を含む請求項１記載の方法。 - 【請求項１２】 システイン含量の高いタンパク質が乳
清、卵白、血清アルブミンおよびラクトアルブミンから
成る群から選択されるものである請求項１１記載の方
法。 - 【請求項１３】 骨髄形成不全の患者にグルタチオンの
細胞内合成を刺激する組成物を、患者の骨髄形成不全を
軽減するのに十分な量を投与する工程を含んで成ること
を特徴とする骨髄形成不全の治療法方法。 - 【請求項１４】 グルタチオンの細胞内合成を刺激する
組成物を非経口的に投与する請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 グルタチオンの細胞内合成を刺激する
組成物を経腸的に投与する請求項１３記載の方法。 - 【請求項１６】 グルタチオンの細胞内合成を刺激する
組成物がＬ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシ
レート、ルタチオンエステル；およびシステイン含量の
高いタンパク質から成る群から選択される請求項１３記
載の方法。 - 【請求項１７】 骨髄形成不全を起こし得る癌治療を受
けている患者に、治療上有効量のＬ−２−オキソチアゾ
リジン−４−カルボキシレートを投与する工程を含んで
成る骨髄形成不全を起こし得る癌治療の毒性を軽減する
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/068,385 | 1993-05-28 | ||
| US08/068,385 US5430045A (en) | 1992-04-23 | 1993-05-28 | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06340553A true JPH06340553A (ja) | 1994-12-13 |
Family
ID=22082229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6112376A Pending JPH06340553A (ja) | 1993-05-28 | 1994-05-26 | 骨髄形成不全の軽減または防止法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5430045A (ja) |
| EP (1) | EP0647444A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06340553A (ja) |
| AU (1) | AU6054494A (ja) |
| CA (1) | CA2124252A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5599903A (en) * | 1992-04-03 | 1997-02-04 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
| US5786336A (en) * | 1991-04-29 | 1998-07-28 | Terrapin Technologies, Inc. | Target-selective protocols based on mimics |
| US5767086A (en) * | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
| US5955432A (en) * | 1992-04-03 | 1999-09-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Metabolic effects of certain glutathione analogs |
| US5908919A (en) * | 1993-10-01 | 1999-06-01 | Terrapin Technologies | Urethane mediated, GST specific molecular release systems |
| AU5910998A (en) * | 1997-01-13 | 1998-08-03 | Emory University | Compounds and their combinations for the treatment of influenza infection |
| US10239847B1 (en) | 2016-03-03 | 2019-03-26 | Cellactin | Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2712202A (en) * | 1954-06-08 | 1955-07-05 | Univ Alabama | Method of treating tree diseases |
| DE1767335A1 (de) * | 1968-04-27 | 1971-09-02 | Bayer Ag | Anaesthetikum fuer Tiere |
| US3755578A (en) * | 1969-06-06 | 1973-08-28 | Pfizer | Thiazoline and 5,6-dihydro-4h-1,3-thiazine anti-plant-viral agents |
| DE2141765A1 (de) * | 1971-08-20 | 1973-03-01 | Henkel & Cie Gmbh | 4-chlor-4-thiazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung |
| FR2296428A1 (fr) * | 1975-01-03 | 1976-07-30 | Baignes Ste Radegonde Laiterie | Composition de proteines a usage dietetique et therapeutique chez le nourrisson, l'enfant et l'adulte |
| JPS53119866A (en) * | 1977-03-25 | 1978-10-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 5-aryloxy-oxazoleakanoic acid derivatives and their preparation |
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