JPH02202818A - 白内障の治療における２―置換―チアゾリジン―４―カルボン酸類の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、眼疾患、とりわけ白内障の治療に有用なチア
ゾリジン誘導体に関する。

［従来の技術］ ２−置換−デアシリジン−４−カルボキシレートまたは
カルボキシレート類縁体（以下、２−置換〜Ｔ　ＨＺと
称する）のうち、いくつかの化合物は既知である。その
うちの−っは２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸
（ＯＴＣ）であり、これは、ア七）・ｒミノフェン肝毒
性からのマウスの保護において有効であることがわかっ
ている［ナガザワ（Ｎａｇａｓａｗａ、Ｈ，Ｔ　、）ら
、ジャーナル・オブ・メディシナール・ケミストリー（
Ｊ　、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１９８４．２７．５９
１〜５９６］。この化合物は、イン・ビトロ培養ウサギ
水晶体中のグルタチオンレベルの上昇において有効であ
ることもわがっている［ポレシャン（Ｈｏｌｌｅｓｃｈ
ａｎ、　Ａ　、Ｍ、）ら、レンズ・リザーチ（Ｌ　ｅｎ
ｓ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、３（１−２）、１０９７−
１１８（］　９８６）］Ｏｔ、かし、ＯＴＣまたは他の
Ｔ　ＨＺ類の化合物が白内障に有効であることは知られ
ていない。

［発明の構成］ 本発明は、２−置換−Ｔ　Ｉ−Ｔ　Ｚ化合物の、白内障
の治療における用途に関する。本発明において使用する
２−置換−ＴＨ２化合物は、次のような構造を有する 基Ｒは、広義には、基Ｚと共に、２−置換−ＴＨ２化合
物の分配係数（有機相／水相）ｌｏｇＰ値を少なくとも
−１またはそれ以上にするような基である。とりわけ、
Ｒは水素、ヒドロキシ、脂肪族基（ｃ、−ｃｔｏ）、（
ＣＩ４２）ｎ　　Ｑ　（ここでｎは０〜２０およびＱは
フェニル、チエニル、フリル、ピリジル）、または（Ｃ
Ｈｚ）ｎ−Ｔ（ここでｎは０〜２０およびＴはＣ３−Ｃ
７指環式基）、または−〇またはＣ６−０５ケタール、
または〇−脂肪族基（Ｃ＋０１゜）、またはＮ　（、ｒ
ｔ　Ｉ）　ｔ　（ここでＲＩは水素またはｃｌｃ５アル
キル）、またはチアゾリジン、または糖、並びに Ｚは−ＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、０Ｒ３（
ここでＲ３はＣＩ　　ＣＩＧ脂肪族基）、Ｎ（Ｒ１）ｌ
（ここでＲＩは水素またはＣＩ−Ｃ，アルキル）であり
得る。

好ましくは、Ｒは水素、−〇、−ＯＨ，−８Ｈ。

Ｎ　Ｈｖ、Ｃ１−Ｃ１ｏアルキル、（ＣＨｔ）ｎ　　Ｑ
（こごでｎはＯ〜１０およびＱはフェニル、チエニル、
フリル、ピリジル）、チアゾリジン、または糖である。

より好ましくはＲは水素、メチル、エチル、ペンチル、
ピリジル、＝０、ヒドロキシメチル、テトラデシル、４
−ジエチルアミノフェニル、チエニル、フェニル、フェ
ネチル、テトラヒドロフェニルプロピル、ヒドロキシフ
ェニル、グリセロ、チアゾリジンまたはアラビノ、リキ
ソ、リボ、キシロ、ガラクト、グルコもしくはマンノの
糖基である。

本発明の２−置換ＴＨｚ化合物は、その治療有効量をホ
乳動物に投与することにより、白内障の治療に使用し得
る。

白内障とは、眼の透明性が失われる病理学的状態を示す
一般的な用語である。白内障患者の視界の悪化は、水晶
体の透明性が失われる結果起こる。

水晶体の透明性喪失は、白内障の水晶体を透過する障害
変調光の後方散乱によって起こる。現在では、白内障水
晶体を除去し、眼内レンズ（ＩＯＬ）または眼鏡もしく
はコンタクトレンズに換えることによる、白内障の外科
的な矯正が行われている。

しかし、このような外科的な方法には危険が伴うので、
白内障の非外科的治療法の開発のため、本発明をはじめ
として種々の努力がなされている。

本発明の２−置換−ＴＨｚ化合物は、白内障の治療に有
用である。

本発明の化合物は不整中心を有し、それ故エナンチオマ
ーもしくはジアステレオマー混合物として、まノ洲Ｊ光
学的に純粋な形態で製造することができる。本明細書に
おいて、特記しない限り、本発明の化合物は各不整中心
におけるラセミ体である。しかし、本発明はそのような
形態の化合物にのみ限定されるものではなく、個々の光
学異性体をも包含する。

本発明の２−置換−’ｒ　ＨＺの構造において示すよう
に、置換基Ｒは、その化合物を白内障治療において不活
性とするものではなく、また白内障治療にお（ｊるその
被投与体に不都合な影響を与えるものでなければ、いず
れの原子または官能基であってもよい。

更に、本発明の２−置換−Ｔ　Ｉ（Ｚ化合物のいずれの
薬学的に許容し得るカルボン酸およびカルボキルレート
類縁体、例えばエステル、アミドまたは塩をも製造し、
白内障治療に用いることができる。

置換、！％ｉ　Ｒの選択において考慮すべき他の点は、
ＴＩ＝置換Ｔ’　ＨＺ化合物の角膜透過性である。この
因子は、化合物の局所投与および他の投与方法に関連性
を有する。２−置換−Ｔ　ＨＺ化合物の角膜浸透性が不
充分であれば、化合物の効果に影響し得る。これに関連
して、ある程度の疎水性を示ずＲ−置換−Ｔ　Ｉ−Ｉ　
Ｚ化合物は、局所投与により角膜に浸透しやすい。化合
物の疎水性は、有機相と水相との間の分配係数（ｌｏｇ
Ｐ）によって測定し得ろ。

分配係数が少なくとも−Ｉまたはそれ以上であるＲ−置
換−Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｚ化合物は、局所投与、により、水晶
体細胞の両親媒性細胞膜を通過することができる。

最も好ましい置換基Ｒは次の通りである水素 メチル オキソ ヒトロギシメチル テＩ−ラデノル ４−ジエチルアミノフＪニル ２−　チエニール ｌ−フェニルーエチル フ　ェニル テトラヒドロフ ２−ヒドロキンフェニル ノニル−Ｊ７ エチル ローベンチル ４−ピリジル Ｄ−グリセロ−（＋’、２’−ノヒドロキシエチル）Ｄ
−アラヒノー（ビ、２′、３’、４’−テトラヒド口キ
ンブヂル） Ｄ−リキソ−（１°、２’、３’、４’−テトラヒドロ
キシブチル） ■）−リボ−（１’、２’、３’、４’−テトラヒドロ
キシブチル） Ｄ−キノロー（１’、２’、３’、４’〜テトラヒＦロ
キシブヂル） Ｄ−ガラクｌ−−−（１’　、　２°　３゛　４°　５
′−ペンタヒドロキノペンチル） Ｄ−クルコ−（１’、２°、３°、４°、５°−ペンタ
ヒドロキノペンチル） Ｄ−マンノ−（１°、２’、３’、４’、５’−ペンタ
ヒドロキンペンチル）。

被投与体および投与方法（例えば局所、経口、注射また
は皮下）に応じて、２−置換−Ｔ　ＩＩ　Ｚの白内障治
療効果が最高となるように基Ｒを選択し得る。従って、
基Ｈの種類、その疎水性および分配係数を考慮して、本
発明の範囲内で有効な２置換−Ｔ　ＨＺ化合物を選択し
得る。

前記基Ｒは例に過ぎず、本発明の概念から外れることな
く他の基Ｒを用いることしできる。

本発明の化合物は、ゲル、軟膏、溶液、懸濁液または徐
放性インサートのような通常の眼用製剤中で局所投与し
得る。種々の形態（例えば固体、懸濁液または溶液）の
経［］、静脈内および皮下投与用製剤中で全身的に投与
することも可能である。

本発明の薬剤組成物は、２−置換＝Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｚ化合
物と、投与経路に適した薬剤担体とを含有する。

このような薬剤組成物の標準的な調製方法は、レミント
ンズ・ファーマシューティカル・ザイエンンーズ（Ｒｅ
ｍｉｎｇＬｏｎ’　ｓ　ＰＩ＋ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、マンノ・パブリジング社（Ｍ
ａｃｋ　　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ　；ペ
ンシルベニア州イーストン在）に記載されている。

局所投与のためには、本発明の薬剤組成物は、溶液、ゲ
ル、軟膏などの形態であってよい。そのような組成物に
常套の薬剤担体を使用し得る。好ましくは、局所投与用
組成物は活性成分を００５〜５％含有する。

クリーム製剤の例は次の通りである： 駄　　　　　　　　　　　　　重量部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　９８〜９９ポリ
ビニルアルコール　　　　　１〜２非イオン性界面活性
剤　　　　　０〜ｌＯ鉱浦　　　　　　　　　　　　０
〜１０常套の薬剤佐剤　　　　　　　　０〜５活性成分
　　　　　　　　０．００１〜０．１クロロブチノール
　　　　　　　０．５塩化す）・リウム　　　　　　　
　０．９軟膏製剤の例は次の通りである： 吸塵　　　　　　　　　　　　　重量部白色ワセリン　
　　　　　　　　４０〜９４鉱油　　　　　　　　　　
　　　５〜２０グリコール溶媒　　　　　　　　１＝１
５界面活性剤　　　　　　　　　　０〜１０安定剤　　
　　　　　　　　　　０〜１０活性成分　　　　　　　
　０．０５〜５経口投与のためには、適当な薬剤担体に
は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、グルコースおよび炭酸マグネ
シウムが含まれる。経口投与用組成物は、錠剤、カプセ
ル剤、散剤、溶液剤、懸洞剤、徐放性製剤などの形態で
あってよい。

錠剤またはカプセル剤の組成の例は次の通りである 区分　　　　　　　　　　　　リ（莢 ラクトース（噴霧乾燥物）　　　４０〜９９ステアリン
酸マグネシウム　　　１〜２コーンスターチ　　　　　
　　　ｌＯ〜２０活性成分　　　　　　　　０．００１
〜２０非経口投与用組成物は、常套の懸澗液または溶液
の形態、乳濁液、または再構成用固体の形態に調製する
。適当な担体は、水、生理食塩液、デキストロース、ハ
ンクス液、リンガ−液、グリセロールなどである。非経
口投与は、通例皮下、筋肉内または静脈内注射によって
行い得る。

白内障の治療のための２−置換−ＴＨ２化合物の治療有
効濃度とは、白内障の種々の病因によって白内障を形成
する体質、傾向または可能性を有するホ乳動物において
白内障の進行を遅延する濃度である。治療濃度は、個体
（個体の治療の必要性および治療に対する感受性）、動
物種または症状によって変化し得る。

従って、治療目的で単一の治療濃度を正確に定めること
はできず、そのような濃度は時と場合に応じて簡単な試
験によって決定することができる。

しかじな、がら、約０．０１−１００ｍ９／日／に９体
重の濃度で含有する眼用もしくは全身用製剤または用量
が、白内障の進行を有効に遅延することが期待される。

投与は、製剤濃度、投与方法、症状、治療に対する感受
性、２−置換−Ｔ　Ｉ４　Ｚ含有製剤の本来の活性など
に応じて、１日１回ないし数回行い得る。

種々の２−置換−Ｔ　ＨＺ化合物の製法が知られている
。通例、このような化合物は、所望の置換基に対応する
アルデヒドと、システィンまたは保護されたシスティン
、好ましくはＬ−システィンとを、適当な水溶液または
有機溶媒中、０〜１００℃、好ましくは室温で、３０分
間ないし一晩、好ましくは１〜２時間縮合させることに
よって製造し得る。

とりわけ、前記のような２−置換（糖）　−Ｔ　Ｉ−Ｉ
　Ｚ化合物の製造は、ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ、　Ｔ
　、　Ｃ、）ら、ジャーナル・オブ・メディシナール・
ケミストリ、＋９８７．３０．１８９１−１８９６に従
って行い得る。この文献には、前記以外の本発明の範囲
に含まれる２−置換（糖）　−Ｔ　ＨＺ化合物の製法も
記載されている。

好ましいエステルは、炭素数ＩＯもしくはそれ以下の飽
和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素数５〜１０の
環式もしくは飽和脂環式アルコールまたは酸から誘導さ
れる。特に好ましい詣肪族エステルは、低級アルキル基
を有する酸およびアルコールから誘導される。本明細書
中、低級アルギルとは炭素数１〜６のアルギル基を示す
。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ま
しい。

薬学的に許容し得る塩は、そのような塩を形成し得る官
能基、例えば酸またはアミン官能基を有するいずれの本
発明の化合物についても製造し得る。薬学的に許容し得
る塩は、粗化合物の活性を保持し、被投与体に有害な作
用を及ぼさないいずれの塩であってもよい。

そのような塩は、いずれの有機または無機塩基から誘導
してもよい。塩は、−価または多価のイオンから誘導し
得る。酸基に対して特に好ましい無機イオンは、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのイオ
ンである。有機塩は、とりイっけモノ−、ジーおよびＩ
・ジーアルキルアミンまたはエタノールアミンのような
アミンから誘導し得るアンモニウム塩である。カフェイ
ン、トロメタミンおよび同様の分子から塩を形成するこ
ともできる。化合物が窒素を含有し、酸刊加塩を形成す
るのに充分な塩基性を有する場合は、無機もしくは有機
酸またはヨウ化メチルのようなアルキル化剤と共に塩を
形成し得る。好ましい酸イ」加塩は塩酸、硫酸またはリ
ン酸のような無機酸との塩である。カルボキシル基を１
個、２個または３個有するいずれの有機酸を使用して酸
イ」加塩を形成してもよい。

基Ｒが−０１（である場合、これをエーテルまたはエス
テルに、また基Ｒかケトンである場合、これをケクール
に変換し得るが、このような変換は、マコーミ−（Ｍｃ
Ｏｍｉｅ）、プレナム・パブリノング・プレス（Ｐｌｅ
ｎｕｍ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｐｒｅｓｓ）、ｌ
９７３およびプロチクティノブ・グループス（Ｐ　ｒｏ
ｔｅｃｔｉｎｇ　　Ｇ　ｒｏｕｐｓ）、クリーン（Ｇ　
ｒｅｅｎｅ）編、ジョン・ワイリー・アンド・ザンズ（
ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ）、１９８１に
記載の既知の方法に従って行うことができる。

［実施例］ 寒框外−し ２　（ＲＳ　）−メチル−デアシリジン−４−カルボン
酸 アセ）・アルデヒド（０，２７ｙ）およびＬ−システィ
ン（０，７５ｇ）を、水溶液１０ｍＱ中、室温で１゜５
時間反応させ、次いで溶媒を減圧留去した。得られた生
成物をメタノールから再結晶して標記化合物を得た。

ｍ、ｐ、：Ｉ　６１−１６３°Ｃ ［α］”ニー１４８’ 所望の基Ｈに対応するアルデヒドと１．−システィンと
を適当な水溶液もしくは有機溶液または溶媒中て、実質
的に前記と同様の方法で縮合することにより、他の２〜
置換−ヂアゾリジンカルボン酸を合成し得る。

同様に、オキソチアゾリジン−４−カルボン酸（０’Ｉ
’Ｃ）の製法が、マイスター（ＭｅｉｓＬｅｒ）らによ
り米国特許第４４３４１５８号に、カネコ（Ｋ　ａｎｅ
ｋｏ）らのブリティン・オブ・ザ・ケミカル・ソザエテ
ィ（Ｂｕｌｌ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、Ｘ日本）第３７巻２
４２〜４頁（１９６４）の方法として、シャー（Ｓｈａ
ｈ）らのカンザー・リザーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａ
ｒｃｈ）第３９巻３９４２〜７頁（１９７９）の方法に
より改良されたものとして記載されている。

種々の２−置換−Ｔ）（Ｚ化合物が、例えばアルドリッ
ヂ（Ａ　Ｉｄｒｉｃｈ）およびシグマ（Ｓｉｇｍａ）な
とから市販されている。

実施例２ ンユプラークーダウレー（Ｓ　ｐｒａｑｕｅ　−Ｄ　ａ
ｗｌｅｙ）（アルピノ）ラットおよびロング−エバンス
（Ｔ、ｏｎｇＥｖａｎｓ）（着色）ラットにおける空胞
形成および白内障形成の遅延のための２（Ｒ３）−置換
−デアシリジン−４−カルボン酸の使用 本発明の２（Ｒ３）−置換−チアゾリジン−４カルボン
酸は、高糖食を与えたシュプラークーダウジーラットお
よびロング−エバンスラットにおいて空胞形成および白
内障形成を遅延させることがわかった。

２８日齢のラット（約５０〜１００ｇ）に、５０％ガラ
クＩ・−ス食（任意）を与えて白内障を誘発させた。ラ
ットをいくつかの処置群および非処置群に分けた。一つ
の群には、対照としてラット用の通常食を与えた。

市販の２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸（ＯＴ
Ｃ）を、平衡塩溶液中、！、０．１．００１．０．００
１および０．０００１ｙ＋９／順の濃度に調製した１、
すべての処置群において、ガラクトース食の初日にＯＴ
Ｃ処置を開始した。

ＯＴＣ処置の効果は、いくつかの方法で評価した。

第一の方法においては、ラットの眼（ｎは５〜１０ンユ
プラーク−ダウジーラソト）の目視検査を毎日行った。

水晶体の状態を次の基準で評価した、片眼に空胞（＋１
）、両眼に空胞（＋２）または白内障（＋３）。

第二の方法においては、細隙灯写真により、試験動物（
ｎ−５〜１０ラツ）・）の眼水晶体の変化を、２日また
は数日毎に記録した。ラットは、ケタミンーＨＣρ１０
０μＱの臀部注射によって鎮静した。

各眼Ｉ滴のマイドリアンル（Ｍｙｄｒｉａｃｙｌ：　ｌ
・ロピカミド１％）で散瞳し、ツァイス（Ｚ　ｅｉｓｓ
）光細隙灯計を用い、ニコン（Ｍｉｋｏｎ）カメラで撮
影した。水晶体の細隙灯写真を次のような基準で評価し
た片眼に空胞（−１−１）、両眼に空胞（＋−２）また
は白内障（＋３）。

第三の評価方法においては、試験動物（ｎは５〜１０ロ
ング−エバンスラット）の水晶体を、イントラオブティ
クス社（Ｉ　ｎｔｒａｏｐｔｉｃｓ、　Ｉ　ｎｃ、）製
イントラオプティクス・レンズ・オパンティ・メータ（
Ｉ　ｎｔｒａｏｐｔｉｃｓ　　Ｌ　ｅｎｓ　　Ｏｐａｃ
ｉｆｙ　　Ｍｅｔｅｒ）　７０１を用いて２日または数
日毎に検査した。ラットは、ケタミンーＨＣＱ１００μ
Ｃの臀部注射によって鎮静した。各眼Ｉ滴のマイドリア
ンル（トロピカミド１％）で散瞳した。イントラオプテ
ィクス・レンズ・オパシティ・メーター７０１を用いて
、ラットの水晶体を検査して、水晶体中の光散乱の増加
により、水晶体密度に関する０〜＋００の範囲の数値を
得た。この計器を始動すると自動測定ができる。試験動
物の水晶体からの光の後方散乱は、変調暗赤ＬＥＤ７０
０ｍｍを用いて１ｊｌ１１定し、前記ビームの結果と共
に、水晶体の軸通る１　、　５　ｍｍビームを、計器内
のマイクロプロセッサによって処理した。所定の０．５
秒間のサンプリング間隔で、前記計器により、各眼連続
５回、全体で６００回の読み取りを行った。それぞれの
値を平均し、計器に記載の標準偏差と共に報告した。

試験化合物の投与方法により、ラットをサブグループに
分けた。試験濃度および方法を次に示す投与方法　　　
　　　　　ＯＴＣ濃度（ｕ／　ｙｒＱ）全身 （１）皮下注射　　　　　　１，０．１．０．０１゜（
２０μＩ２：１日１回）　　０．００１．０．０００１
（２）アルツエット（Ａ　Ｉｚｅｔ）　０　、０１．０
．００ｈミニポンプによる　　０．０００１ 浸透投与 Ｃ０，５ｔｉ、Ｑ／時； 連続２４時間／日） （３）経Ｄ　　　　　　　　　１，０．Ｌ　Ｏ，０Ｌ（
２０ゲージ胃シリンジ　０．００１ を用いるインキュベー ジジンによる２０％ト ウィーン−２０中の０ ＴＣ１００μρ；　Ｉ　Ｂ　１回） 眼 （１）局所（点眼）　　　　　■、０．１．０．０１（
２５μρラクリルーベ （Ｌ　ａｃｒｉｌｕｂｅ）中のＯＴ Ｃ，１日２回） 各サブグループについて、非処置ラットと比較して、Ｏ
ＴＣは処置ラットの空胞形成および白内障形成を遅延さ
せることがわかった。

特許出願人　アラ−ガン、インコーホレーテッド代理　
人弁理士　前出　葆　ほか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、脂肪族基（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿２＿０）、（ＣＨ＿２）ｎ−Ｑ（ここでｎは０〜２０
   およびＱはフェニル、チエニル、フリル、ピリジル）、
   または（ＣＨ＿２）ｎ−Ｔ（ここでｎは０〜２０および
   ＴはＣ＿３−Ｃ＿７脂環式基）、または＝ＯまたはＣ＿
   ２−Ｃ＿５ケタール、またはＯ−脂肪族基（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿１＿０）、またはＮ（Ｒ＿１）＿２（ここでＲ＿１は
   水素またはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル）、またはチアゾリ
   ジン、または糖；並びに Ｚは−ＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、ＯＲ＿３
   （ここでＲ＿３はＣ＿１−Ｃ＿１＿０脂肪族基）、Ｎ（
   Ｒ＿１）＿２（ここでＲ＿１は水素またはＣ＿１−Ｃ＿
   ５アルキル）を表す。］ で示される化合物から成る白内障治療剤。 ２、Ｒが水素、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ＿２、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル、（ＣＨ＿２）ｎ−Ｑ（ここ
   でｎは０〜１０およびＱはフェニル、チエニル、フリル
   、ピリジル）、チアゾリジン、または糖である請求項１
   記載の白内障治療剤。 ３、Ｒが水素、メチル、エチル、ペンチル、ピリジル、
   ＝Ｏ、ヒドロキシメチル、テトラデシル、４−ジエチル
   アミノフェニル、チエニル、フェニル、フェネチル、テ
   トラヒドロフェニルプロピル、ヒドロキシフェニル、グ
   リセロ、チアゾリジンまたはアラビノ、リキソ、リボ、
   キシロ、ガラクト、グルコもしくはマンノの糖基である
   請求項１記載の白内障治療剤。 ４、Ｒが、式（ I ）で示される化合物の有効活性を損
   なわない基である請求項１記載の白内障治療剤。 ５、Ｒがオキソである請求項１記載の白内障治療剤。 ６、Ｒが、式（ I ）で示される化合物の疎水性を高め
   る基である請求項１記載の白内障治療剤。