JPH06329555A - 骨吸収の予防 - Google Patents
骨吸収の予防Info
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- JPH06329555A JPH06329555A JP5223144A JP22314493A JPH06329555A JP H06329555 A JPH06329555 A JP H06329555A JP 5223144 A JP5223144 A JP 5223144A JP 22314493 A JP22314493 A JP 22314493A JP H06329555 A JPH06329555 A JP H06329555A
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- bone resorption
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- excessive bone
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
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- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 キサンチンオキシダーゼ阻害物質である式Ｉ
で示される化合物を活性成分として含有する、過剰の骨
吸収を処置または予防するための製剤。 ［式中、Ｘは硫黄原子、窒素原子、またはメチル置換さ
れた窒素原子であり；Ｒは水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキルアミノ、またはヒドロキシであり；Ｒ１はヒドロ
キシ、またはＯＭであり；Ｍは非毒性カチオンであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３
アルキル、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ３アル
コキシである］ 【効果】 上記製剤の使用により、骨粗しょう症を含む
極めて多種多様の疾患および症状における過剰の骨吸収
を処置および予防することができる。
で示される化合物を活性成分として含有する、過剰の骨
吸収を処置または予防するための製剤。 ［式中、Ｘは硫黄原子、窒素原子、またはメチル置換さ
れた窒素原子であり；Ｒは水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキルアミノ、またはヒドロキシであり；Ｒ１はヒドロ
キシ、またはＯＭであり；Ｍは非毒性カチオンであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３
アルキル、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ３アル
コキシである］ 【効果】 上記製剤の使用により、骨粗しょう症を含む
極めて多種多様の疾患および症状における過剰の骨吸収
を処置および予防することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は骨の薬化学および病理の
分野に属するものであり、キサンチンオキシダーゼの阻
害物質で患者を処置することによって過剰の骨吸収を処
置および予防する方法を提供するものである。
分野に属するものであり、キサンチンオキシダーゼの阻
害物質で患者を処置することによって過剰の骨吸収を処
置および予防する方法を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】多数の危険かつ痛みを伴う身体障害が過
剰の骨吸収によって引き起こされる。例えば、リウマチ
様関節炎および歯周炎(両方ともびらん性関節疾患に関
係している)、骨粗しょう症、ならびに人工装具が基盤
の骨に強固に結合していない状態はすべて、既存の骨の
過剰吸収を特徴とする。このような状態についてこれま
でに医学的研究が行われているが、問題は未だ解決され
ておらず、処置法は部分的にのみ満足できるものである
にすぎない。
剰の骨吸収によって引き起こされる。例えば、リウマチ
様関節炎および歯周炎(両方ともびらん性関節疾患に関
係している)、骨粗しょう症、ならびに人工装具が基盤
の骨に強固に結合していない状態はすべて、既存の骨の
過剰吸収を特徴とする。このような状態についてこれま
でに医学的研究が行われているが、問題は未だ解決され
ておらず、処置法は部分的にのみ満足できるものである
にすぎない。
【０００３】骨吸収の機序は今なお研究および推論の対
象である。破骨細胞と呼ばれる細胞種が骨を吸収する機
能を有しており、骨芽細胞による新しい骨の形成と均衡
を保っていることがわかっている。骨の損失は、骨芽細
胞に比べて破骨細胞が正常よりもさらに活性になったと
きに起こる。骨の形成および吸収の機能の均衡が保たれ
る機序、従って、不均衡が発生して過剰の骨吸収の結果
になる機序は、議論および研究が続けられている。最近
になって、細胞培養物中の破骨細胞を、過酸化水素、一
群の反応性酸素種のいずれかによって刺激しうることが
示された[Baxら，「過酸化水素による破骨細胞骨吸収の
刺激」，BBRC, 183, 1153-58 (1992)]。
象である。破骨細胞と呼ばれる細胞種が骨を吸収する機
能を有しており、骨芽細胞による新しい骨の形成と均衡
を保っていることがわかっている。骨の損失は、骨芽細
胞に比べて破骨細胞が正常よりもさらに活性になったと
きに起こる。骨の形成および吸収の機能の均衡が保たれ
る機序、従って、不均衡が発生して過剰の骨吸収の結果
になる機序は、議論および研究が続けられている。最近
になって、細胞培養物中の破骨細胞を、過酸化水素、一
群の反応性酸素種のいずれかによって刺激しうることが
示された[Baxら，「過酸化水素による破骨細胞骨吸収の
刺激」，BBRC, 183, 1153-58 (1992)]。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】現在、過剰の骨吸収に
広く適用できる処置は存在しない。周知のように、閉経
後の婦人の骨粗しょう症の処置のためにエストロゲン類
が投与されているが、このような処置の副作用も周知で
あり、この方法は他の症例の過剰骨吸収には広く適用す
ることはできない。従って、医科学界では過剰骨吸収の
一般的処置法が求められており、その探索が続けられて
いる。
広く適用できる処置は存在しない。周知のように、閉経
後の婦人の骨粗しょう症の処置のためにエストロゲン類
が投与されているが、このような処置の副作用も周知で
あり、この方法は他の症例の過剰骨吸収には広く適用す
ることはできない。従って、医科学界では過剰骨吸収の
一般的処置法が求められており、その探索が続けられて
いる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は過剰の骨吸収を
処置または予防する方法であって、そのような処置を必
要としている患者に薬学的に許容しうるキサンチンオキ
シダーゼの阻害物質を投与することからなる方法を提供
するものである。
処置または予防する方法であって、そのような処置を必
要としている患者に薬学的に許容しうるキサンチンオキ
シダーゼの阻害物質を投与することからなる方法を提供
するものである。
【０００６】本発明のより好ましい態様においては、投
与されるキサンチンオキシダーゼ阻害物質は、以下の式
で示される化合物である：
与されるキサンチンオキシダーゼ阻害物質は、以下の式
で示される化合物である：
【化２】 [式中、Ｘは硫黄原子、窒素原子、またはメチル置換さ
れた窒素原子であり；Ｒは水素、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アル
キルアミノ、またはヒドロキシであり；Ｒ1はヒドロキ
シ、またはＯＭであり；Ｍは非毒性カチオンであり；Ｒ
2およびＲ3は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキ
ル、トリフルオロメチル、またはＣ1−Ｃ3アルコキシで
ある]。
れた窒素原子であり；Ｒは水素、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アル
キルアミノ、またはヒドロキシであり；Ｒ1はヒドロキ
シ、またはＯＭであり；Ｍは非毒性カチオンであり；Ｒ
2およびＲ3は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキ
ル、トリフルオロメチル、またはＣ1−Ｃ3アルコキシで
ある]。
【０００７】また本発明は、過剰の骨吸収を予防するた
めの、薬学的に許容しうるキサンチンオキシダーゼの阻
害物質(特に、式Ｉの化合物)の使用を包含するものであ
り、さらに、このような投与に適合させた医薬組成物を
提供するものである。
めの、薬学的に許容しうるキサンチンオキシダーゼの阻
害物質(特に、式Ｉの化合物)の使用を包含するものであ
り、さらに、このような投与に適合させた医薬組成物を
提供するものである。
【０００８】多数の化合物が、周知の酵素であるキサン
チンオキシダーゼ(ＸＯ)を阻害する能力を保持するもの
として同定されている。特に、痛風の処置は、長年にわ
たりキサンチンオキシダーゼを阻害することと同じとし
て扱われている。アロプリノールが最もよく知られたＸ
Ｏ阻害物質であり、痛風の処置法としてある程度は満足
して用いられている。しかし、極めて多くの種類の化合
物がＸＯを阻害できることがわかっており、薬化学者は
これら化合物およびこれらを上記目的に用いる方法をよ
く知っている。例えば、以下に挙げる特許文献を容易に
入手することができるが、これらは以下のＸＯ阻害物質
の群を開示している。
チンオキシダーゼ(ＸＯ)を阻害する能力を保持するもの
として同定されている。特に、痛風の処置は、長年にわ
たりキサンチンオキシダーゼを阻害することと同じとし
て扱われている。アロプリノールが最もよく知られたＸ
Ｏ阻害物質であり、痛風の処置法としてある程度は満足
して用いられている。しかし、極めて多くの種類の化合
物がＸＯを阻害できることがわかっており、薬化学者は
これら化合物およびこれらを上記目的に用いる方法をよ
く知っている。例えば、以下に挙げる特許文献を容易に
入手することができるが、これらは以下のＸＯ阻害物質
の群を開示している。
【０００９】欧州 429,038：フェニルプロペン酸のフェ
ニルエテニルエステル； ＰＣＴ公開 9113623：Ｃ５-モノ置換バルビツレート； チェコスロバキア 264505：Ｎ−アセチル−ｐ−アミノ
サリチル酸の塩； 独国 3912092：１を越える異項原子を有する複素環式化
合物、例えば、アミノトリアゾロピリドキナゾリノン； 日本 02245198：フェノール化合物、例えば、サリチル
酸ナトリウム； 欧州 269859：ピラゾロトリアジン； 欧州 274654：ヘテロシロトリアジノン、例えば、７−
フェニルイソチアゾロ[４,５-ｄ]−１,２,３−トリアジ
ン−４(３Ｈ)−オン； オランダ 8602382：カテコール誘導体、例えば、４−
(＋)−メチルチオカテコール； 独国 3632841：上記のものに類似； 独国 3632824：二環式カテコール誘導体； 日本 59219229：インドール、例えば、１−ホルミル−
４−ヒドロキシ−９Ｈ−ピリド[３,４-ｂ]インドール； 米国 4,336,257：２−(４−ピリジル)−５−クロロベン
ズイミダゾール、１Ｈ−イミダゾ[４,５-ｂ]ピリジン、
およびイミダゾ[４,５-ｃ]ピリジン； 欧州 28660：ピラゾロベンゾトリアジン誘導体； 日本 55055185：ニガキ・カッシオイド(picrasma quass
ioides)の抽出物に由来する化合物； 独国 2941449：上記特許に従って単離したピリドールイ
ンドール； 米国 4,110,456：スルファモイルイミダゾールを含むイ
ミダゾール； 米国 4,021,556：ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリミ
ジノールおよびピラゾロピリミジンジオール； 米国 4,032,522：トリフルオロメチルイミダゾール； 米国 3,988,324：ヘテロシクロベンゾチアジアジンスル
ホンアミド；
ニルエテニルエステル； ＰＣＴ公開 9113623：Ｃ５-モノ置換バルビツレート； チェコスロバキア 264505：Ｎ−アセチル−ｐ−アミノ
サリチル酸の塩； 独国 3912092：１を越える異項原子を有する複素環式化
合物、例えば、アミノトリアゾロピリドキナゾリノン； 日本 02245198：フェノール化合物、例えば、サリチル
酸ナトリウム； 欧州 269859：ピラゾロトリアジン； 欧州 274654：ヘテロシロトリアジノン、例えば、７−
フェニルイソチアゾロ[４,５-ｄ]−１,２,３−トリアジ
ン−４(３Ｈ)−オン； オランダ 8602382：カテコール誘導体、例えば、４−
(＋)−メチルチオカテコール； 独国 3632841：上記のものに類似； 独国 3632824：二環式カテコール誘導体； 日本 59219229：インドール、例えば、１−ホルミル−
４−ヒドロキシ−９Ｈ−ピリド[３,４-ｂ]インドール； 米国 4,336,257：２−(４−ピリジル)−５−クロロベン
ズイミダゾール、１Ｈ−イミダゾ[４,５-ｂ]ピリジン、
およびイミダゾ[４,５-ｃ]ピリジン； 欧州 28660：ピラゾロベンゾトリアジン誘導体； 日本 55055185：ニガキ・カッシオイド(picrasma quass
ioides)の抽出物に由来する化合物； 独国 2941449：上記特許に従って単離したピリドールイ
ンドール； 米国 4,110,456：スルファモイルイミダゾールを含むイ
ミダゾール； 米国 4,021,556：ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリミ
ジノールおよびピラゾロピリミジンジオール； 米国 4,032,522：トリフルオロメチルイミダゾール； 米国 3,988,324：ヘテロシクロベンゾチアジアジンスル
ホンアミド；
【００１０】日本 51054576：ヒドロキシまたはアシル
オキシアルキルアミノベンゾチアジアジン； 米国 3,960,854：７−メルカプト(または、チオ)ベンゾ
チアジアジン−１,１−ジオキシド； 米国 3,969,518：３−ハロゲン化アルキルベンゾチアジ
アジン−１,１−ジオキシド； 米国 3,951,966：ヘテロ環で置換されたベンゾチアジア
ジン； 日本 51006992：ジヒドロチアゾロアデニン； 日本 51006993：イミダゾアデニンおよびピリミジノア
デニン； 仏国 2262977：アリール基で置換されたホルミルアミノ
アリリデンヒドラジン； 仏国 2262976：アリール基で置換されたホルムアミドラ
ゾン； 独国 2410650：ホルムアミドラゾン、イソニコチニルピ
リミジノンなど； 独国 2410579：オロチン酸ヒドラジド、ならびに対応す
るニコチン酸およびイソニコチン酸誘導体； 独国 2509130：アクリロイルホルムアミドラゾン、ピリ
ミジノンなど； 独国 2410653：アシルピラゾロカルボキサミド； 独国 2508934：複素環式および炭素環式アリール基で置
換されたホルミルカルバモイルピラゾール； 独国 2410611：ニコチン酸ヒドラジド、アザペンタジエ
ニリデン； 独国 2509094：アミノアザペンタジエニリデンヒドラジ
ン； 独国 2509049：種々のアリール基で置換されたモルホリ
ノアクリロイルホルムアミドラゾン； 独国 2509175：置換された２−ヒドラゾノメチル−３−
ヒドロキシ−４−アザ−２,４−ペンタジエンニトリ
ル；
オキシアルキルアミノベンゾチアジアジン； 米国 3,960,854：７−メルカプト(または、チオ)ベンゾ
チアジアジン−１,１−ジオキシド； 米国 3,969,518：３−ハロゲン化アルキルベンゾチアジ
アジン−１,１−ジオキシド； 米国 3,951,966：ヘテロ環で置換されたベンゾチアジア
ジン； 日本 51006992：ジヒドロチアゾロアデニン； 日本 51006993：イミダゾアデニンおよびピリミジノア
デニン； 仏国 2262977：アリール基で置換されたホルミルアミノ
アリリデンヒドラジン； 仏国 2262976：アリール基で置換されたホルムアミドラ
ゾン； 独国 2410650：ホルムアミドラゾン、イソニコチニルピ
リミジノンなど； 独国 2410579：オロチン酸ヒドラジド、ならびに対応す
るニコチン酸およびイソニコチン酸誘導体； 独国 2509130：アクリロイルホルムアミドラゾン、ピリ
ミジノンなど； 独国 2410653：アシルピラゾロカルボキサミド； 独国 2508934：複素環式および炭素環式アリール基で置
換されたホルミルカルバモイルピラゾール； 独国 2410611：ニコチン酸ヒドラジド、アザペンタジエ
ニリデン； 独国 2509094：アミノアザペンタジエニリデンヒドラジ
ン； 独国 2509049：種々のアリール基で置換されたモルホリ
ノアクリロイルホルムアミドラゾン； 独国 2509175：置換された２−ヒドラゾノメチル−３−
ヒドロキシ−４−アザ−２,４−ペンタジエンニトリ
ル；
【００１１】米国 3,892,858：７−アルキルスルホニル
置換されたベンゾチアジアジン １,１−ジオキシド； 独国 2410614：複素環式Ｎ−アシル−Ｎ'−(３−アミノ
−２−シアノアクリロイル)ホルムアミドラゾン； 米国 3,907,799：イミダゾピリミジンジオール； 日本 50004039：サリチルアニリド； 英国 1403974：ジオキソ−６,６−アゾプリン； 日本 49072298：９−置換されたパルマチン誘導体； 独国 2457127：ピリジルで置換されたハロゲン化イミダ
ゾールなど； 日本 49127943：４−(２−ヒドロキシベンズアミド)サ
リチル酸； 独国 2418467：ヒドロキシベンズアニリド； 日本 49048664：ヒドロキシアルキルイミダゾール； 米国 3,816,625：７−アルキルスルホニル置換されたベ
ンゾチアジアジン−１,１−ジオキシド； 米国 3,816,626：３−ピリジル−１,２,４−ベンゾチア
ジアジン−１,１−ジオキシド； 米国 3,816,631：６−スルファモイル−７−置換−４
(３Ｈ)キナゾリノン； 独国 2356690：ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン Ｎ−オ
キシド； 独国 2344757：２−シアノピリミジン−４(１Ｈ)オン； 独国 2351126：６−スルファモイル−４(３Ｈ)キナゾリ
ノン； 独国 2343702：４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ[３,４
-ｄ]ピリミジン； 独国 2344733：３−クロロ−２−(ヒドラゾノメチル)−
４−アザ−２,４−ペンタジエンニトリル； 独国 2344738：２−ヒドラゾノメチル−３−ヒドロキシ
−４−アザ−２,４−ペンタジエンニトリル； 独国 2224379：７−βＤ−リボフラノシル−４,６−ジ
ヒドロキシピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン；
置換されたベンゾチアジアジン １,１−ジオキシド； 独国 2410614：複素環式Ｎ−アシル−Ｎ'−(３−アミノ
−２−シアノアクリロイル)ホルムアミドラゾン； 米国 3,907,799：イミダゾピリミジンジオール； 日本 50004039：サリチルアニリド； 英国 1403974：ジオキソ−６,６−アゾプリン； 日本 49072298：９−置換されたパルマチン誘導体； 独国 2457127：ピリジルで置換されたハロゲン化イミダ
ゾールなど； 日本 49127943：４−(２−ヒドロキシベンズアミド)サ
リチル酸； 独国 2418467：ヒドロキシベンズアニリド； 日本 49048664：ヒドロキシアルキルイミダゾール； 米国 3,816,625：７−アルキルスルホニル置換されたベ
ンゾチアジアジン−１,１−ジオキシド； 米国 3,816,626：３−ピリジル−１,２,４−ベンゾチア
ジアジン−１,１−ジオキシド； 米国 3,816,631：６−スルファモイル−７−置換−４
(３Ｈ)キナゾリノン； 独国 2356690：ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン Ｎ−オ
キシド； 独国 2344757：２−シアノピリミジン−４(１Ｈ)オン； 独国 2351126：６−スルファモイル−４(３Ｈ)キナゾリ
ノン； 独国 2343702：４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ[３,４
-ｄ]ピリミジン； 独国 2344733：３−クロロ−２−(ヒドラゾノメチル)−
４−アザ−２,４−ペンタジエンニトリル； 独国 2344738：２−ヒドラゾノメチル−３−ヒドロキシ
−４−アザ−２,４−ペンタジエンニトリル； 独国 2224379：７−βＤ−リボフラノシル−４,６−ジ
ヒドロキシピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン；
【００１２】独国 2318784：Ｎ−(２,４−ジヒドロキシ
ベンゾイル)−４−アミノサリチル酸； 日本 48067491：ホルミルウラシル； 独国 2313573：７−メルカプト−１,２,４−ベンゾチア
ジアジン １,１−ジオキシド； 独国 2313636：複素環式基で置換されたベンゾチアジア
ジン； 独国 1966640：４−ヒドロキシピラゾロ[３,４-ｄ]ピリ
ミジン； 仏国 2143577：３−(２−クロロベンゾイルアミノ)安息
香酸誘導体； 独国 2255247：５−(５−インダニルオキシ)テトラゾー
ル； 独国 2236987：ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン； 仏国 2109005：４−(２−キノキサリニル)フェノキシ酢
酸誘導体； 仏国 2081360：２,５−ジ置換イミダゾール； 独国 2147794：複素環式または他のアリール基で置換さ
れた１,２,４−トリアゾール； 独国 1814082：アロプリノールおよびオキシプリノー
ル； 独国 1927136：１−Ｄ−リボシルアロプリノール； 仏国 4777：４−メルカプトピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミ
ジン； 仏国 1480652：４−オキソ−５−アルキルピラゾロ[３,
４-ｄ]ピリミジン。
ベンゾイル)−４−アミノサリチル酸； 日本 48067491：ホルミルウラシル； 独国 2313573：７−メルカプト−１,２,４−ベンゾチア
ジアジン １,１−ジオキシド； 独国 2313636：複素環式基で置換されたベンゾチアジア
ジン； 独国 1966640：４−ヒドロキシピラゾロ[３,４-ｄ]ピリ
ミジン； 仏国 2143577：３−(２−クロロベンゾイルアミノ)安息
香酸誘導体； 独国 2255247：５−(５−インダニルオキシ)テトラゾー
ル； 独国 2236987：ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン； 仏国 2109005：４−(２−キノキサリニル)フェノキシ酢
酸誘導体； 仏国 2081360：２,５−ジ置換イミダゾール； 独国 2147794：複素環式または他のアリール基で置換さ
れた１,２,４−トリアゾール； 独国 1814082：アロプリノールおよびオキシプリノー
ル； 独国 1927136：１−Ｄ−リボシルアロプリノール； 仏国 4777：４−メルカプトピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミ
ジン； 仏国 1480652：４−オキソ−５−アルキルピラゾロ[３,
４-ｄ]ピリミジン。
【００１３】これらの文献が、キサンチンオキシダーゼ
阻害物質が多数であり、任意の型の薬学的に許容しうる
キサンチンオキシダーゼ阻害物質を用いて本発明を実施
してよいことを示すために挙げたものであることは、薬
化学者の認めるところであろう。
阻害物質が多数であり、任意の型の薬学的に許容しうる
キサンチンオキシダーゼ阻害物質を用いて本発明を実施
してよいことを示すために挙げたものであることは、薬
化学者の認めるところであろう。
【００１４】特に好ましい型のキサンチンオキシダーゼ
阻害物質は、上に示した式Ｉの化合物からなる。これら
化合物は、Beckらが米国特許 No.4,346,094、No.4,495,
195およびNo.4,544,752に開示している(これら文献は本
明細書の一部を構成する)。これら化合物の性質および
合成は上記特許に十分に教示されているので、本明細書
には簡単な説明だけが必要である。
阻害物質は、上に示した式Ｉの化合物からなる。これら
化合物は、Beckらが米国特許 No.4,346,094、No.4,495,
195およびNo.4,544,752に開示している(これら文献は本
明細書の一部を構成する)。これら化合物の性質および
合成は上記特許に十分に教示されているので、本明細書
には簡単な説明だけが必要である。
【００１５】式Ｉにおいて、基Ｘは硫黄原子、窒素原子
またはメチル置換された窒素原子であってよい。従っ
て、イソチアゾールおよびピラゾール環は両方ともアリ
ール、即ち完全に不飽和であるので、これら環中の二重
結合の位置はＸ基の性質に依存することは容易に理解さ
れるであろう。この環の種々の可能な立体配置は、Beck
らの３つの特許に十分に説明および例示されている。
またはメチル置換された窒素原子であってよい。従っ
て、イソチアゾールおよびピラゾール環は両方ともアリ
ール、即ち完全に不飽和であるので、これら環中の二重
結合の位置はＸ基の性質に依存することは容易に理解さ
れるであろう。この環の種々の可能な立体配置は、Beck
らの３つの特許に十分に説明および例示されている。
【００１６】ピラゾールまたはイソチアゾール環のカル
ボン酸基は、酸それ自体のままで、または塩として存在
していてよい(この塩のカチオンはＭで示される)。薬化
学者はこのような薬物をアルカリ金属塩として調製する
ことが多い(この場合、Ｍはナトリウム、カリウムまた
はリチウムであろう)。また、Ｍはアルカリ土類カチオ
ン(例えば、マグネシウムまたはカルシウム)、非毒性金
属カチオン(例えば、アルミニウムまたは亜鉛)、または
アンモニウムイオン(例えば、ピペラジニウム、ブチル
トリメチルアンモニウム、ピペリジニウム、フェニルト
リエチルアンモニウムなど)であってもよい。
ボン酸基は、酸それ自体のままで、または塩として存在
していてよい(この塩のカチオンはＭで示される)。薬化
学者はこのような薬物をアルカリ金属塩として調製する
ことが多い(この場合、Ｍはナトリウム、カリウムまた
はリチウムであろう)。また、Ｍはアルカリ土類カチオ
ン(例えば、マグネシウムまたはカルシウム)、非毒性金
属カチオン(例えば、アルミニウムまたは亜鉛)、または
アンモニウムイオン(例えば、ピペラジニウム、ブチル
トリメチルアンモニウム、ピペリジニウム、フェニルト
リエチルアンモニウムなど)であってもよい。
【００１７】好ましい塩形成部分Ｍには、アルカリ金属
および４級アンモニウム基が含まれる。さらに具体的に
は、ナトリウム、カリウム、リチウム、および窒素原子
が４個の水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、フェニルまたはベ
ンジル基で置換されている４級アンモニウム基が好まし
い。
および４級アンモニウム基が含まれる。さらに具体的に
は、ナトリウム、カリウム、リチウム、および窒素原子
が４個の水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、フェニルまたはベ
ンジル基で置換されている４級アンモニウム基が好まし
い。
【００１８】例えば、アンモニウム、テトラメチルアン
モニウム、ジエチルジメチルアンモニウム、ジエチルジ
ブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、t-ブチルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエ
チルアンモニウム、ジエチルジプロピルアンモニウム、
s-ブチルトリメチルアンモニウム、イソブチルトリエチ
ルアンモニウム、ジメチル-ビス(テトラデシル)アンモ
ニウム、トリメチルオクタデシルアンモニウム、ジエチ
ル-デシル-ヘプタデシルアンモニウムなどの４級アンモ
ニウム基が有用であり、それぞれの状況下で好都合に選
択してよい。
モニウム、ジエチルジメチルアンモニウム、ジエチルジ
ブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、t-ブチルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエ
チルアンモニウム、ジエチルジプロピルアンモニウム、
s-ブチルトリメチルアンモニウム、イソブチルトリエチ
ルアンモニウム、ジメチル-ビス(テトラデシル)アンモ
ニウム、トリメチルオクタデシルアンモニウム、ジエチ
ル-デシル-ヘプタデシルアンモニウムなどの４級アンモ
ニウム基が有用であり、それぞれの状況下で好都合に選
択してよい。
【００１９】本発明の理解を確かなものにするため、本
発明において使用する化合物型を構成するいくつかの化
合物を以下に具体的に挙げる。 １−メチル−３−フェニル−４−アミノピラゾール−５
−カルボン酸ナトリウム塩； １−メチル−３−(４−フルオロフェニル)−４−アミノ
ピラゾール−５−カルボン酸； １−メチル−３−(３−ヨードフェニル)ピラゾール−５
−カルボン酸カルシウム塩； １−メチル−３−(４−メチルフェニル)−４−エチルア
ミノピラゾール−５−カルボン酸アンモニウム塩； １−メチル−３−(３−エチルフェニル)−４−ヒドロキ
シピラゾール−５−カルボン酸カリウム塩； ３−フェニル−４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボ
ン酸マグネシウム塩;１−メチル−３−(３−メトキシフ
ェニル)ピラゾール−５−カルボン酸テトラメチルアン
モニウム塩； ３−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−アミノピラゾ
ール−５−カルボン酸アルミニウム塩； ３−(３−クロロ−４−メチルフェニル)ピラゾール−５
−カルボン酸リチウム塩； １−メチル−３−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−
アミノピラゾール−５−カルボン酸； ３−(４−トリフルオロメチル−３−フルオロフェニル)
−４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボン酸； ３−(４−エチルフェニル)−４−アミノピラゾール−５
−カルボン酸テトラエチルアンモニウム塩； ３−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−５
−カルボン酸； １−メチル−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピ
ラゾール−５−カルボン酸；
発明において使用する化合物型を構成するいくつかの化
合物を以下に具体的に挙げる。 １−メチル−３−フェニル−４−アミノピラゾール−５
−カルボン酸ナトリウム塩； １−メチル−３−(４−フルオロフェニル)−４−アミノ
ピラゾール−５−カルボン酸； １−メチル−３−(３−ヨードフェニル)ピラゾール−５
−カルボン酸カルシウム塩； １−メチル−３−(４−メチルフェニル)−４−エチルア
ミノピラゾール−５−カルボン酸アンモニウム塩； １−メチル−３−(３−エチルフェニル)−４−ヒドロキ
シピラゾール−５−カルボン酸カリウム塩； ３−フェニル−４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボ
ン酸マグネシウム塩;１−メチル−３−(３−メトキシフ
ェニル)ピラゾール−５−カルボン酸テトラメチルアン
モニウム塩； ３−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−アミノピラゾ
ール−５−カルボン酸アルミニウム塩； ３−(３−クロロ−４−メチルフェニル)ピラゾール−５
−カルボン酸リチウム塩； １−メチル−３−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−
アミノピラゾール−５−カルボン酸； ３−(４−トリフルオロメチル−３−フルオロフェニル)
−４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボン酸； ３−(４−エチルフェニル)−４−アミノピラゾール−５
−カルボン酸テトラエチルアンモニウム塩； ３−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−５
−カルボン酸； １−メチル−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピ
ラゾール−５−カルボン酸；
【００２０】１−メチル−３−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−４−プロピルアミノピラゾール−５−カ
ルボン酸ナトリウム塩； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−ヒドロキ
シピラゾール−５−カルボン酸アンモニウム塩； １−メチル−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
４−アミノピラゾール−５−カルボン酸カリウム塩； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−アミノピ
ラゾール−５−カルボン酸カルシウム塩； ３−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)−
４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボン酸； １−メチル−３−(３−トリフルオロメチル−５−メト
キシフェニル)−４−ヒドロキシピラゾール−５−カル
ボン酸亜鉛塩； ３−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシイソチア
ゾール−５−カルボン酸； ３−(３−クロロフェニル)イソチアゾール−５−カルボ
ン酸カルシウム塩； ３−(４−メチルフェニル)−４−メチルアミノイソチア
ゾール−５−カルボン酸アンモニウム塩； ３−(３−エチルフェニル)−４−ヒドロキシイソチアゾ
ール−５−カルボン酸カリウム塩； ３−(３−メトキシフェニル)−４−メチルアミノイソチ
アゾール−５−カルボン酸； ３−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−プロピルアミ
ノイソチアゾール−５−カルボン酸アルミニウム塩； ３−(３−クロロ−４−メチルフェニル)イソチアゾール
−５−カルボン酸マグネシウム塩； ３−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−アミノイソチ
アゾール−５−カルボン酸； ３−(４−トリフルオロメチル−３−ブロモフェニル)−
４−ヒドロキシイソチアゾール−５−カルボン酸； ３−(４−エチルフェニル)−４−アミノイソチアゾール
−５−カルボン酸テトラエチルアンモニウム塩； ３−(４−トリフルオロメチルフェニル)イソチアゾール
−５−カルボン酸；
ルフェニル)−４−プロピルアミノピラゾール−５−カ
ルボン酸ナトリウム塩； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−ヒドロキ
シピラゾール−５−カルボン酸アンモニウム塩； １−メチル−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
４−アミノピラゾール−５−カルボン酸カリウム塩； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−アミノピ
ラゾール−５−カルボン酸カルシウム塩； ３−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)−
４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボン酸； １−メチル−３−(３−トリフルオロメチル−５−メト
キシフェニル)−４−ヒドロキシピラゾール−５−カル
ボン酸亜鉛塩； ３−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシイソチア
ゾール−５−カルボン酸； ３−(３−クロロフェニル)イソチアゾール−５−カルボ
ン酸カルシウム塩； ３−(４−メチルフェニル)−４−メチルアミノイソチア
ゾール−５−カルボン酸アンモニウム塩； ３−(３−エチルフェニル)−４−ヒドロキシイソチアゾ
ール−５−カルボン酸カリウム塩； ３−(３−メトキシフェニル)−４−メチルアミノイソチ
アゾール−５−カルボン酸； ３−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−プロピルアミ
ノイソチアゾール−５−カルボン酸アルミニウム塩； ３−(３−クロロ−４−メチルフェニル)イソチアゾール
−５−カルボン酸マグネシウム塩； ３−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−アミノイソチ
アゾール−５−カルボン酸； ３−(４−トリフルオロメチル−３−ブロモフェニル)−
４−ヒドロキシイソチアゾール−５−カルボン酸； ３−(４−エチルフェニル)−４−アミノイソチアゾール
−５−カルボン酸テトラエチルアンモニウム塩； ３−(４−トリフルオロメチルフェニル)イソチアゾール
−５−カルボン酸；
【００２１】３−(３−トリフルオロメチルフェニル)イ
ソチアゾール−５−カルボン酸； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−ヒドロキ
シイソチアゾール−５−カルボン酸ナトリウム塩； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−エチルア
ミノイソチアゾール−５−カルボン酸アンモニウム塩； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−アミノイ
ソチアゾール−５−カルボン酸カリウム塩； ３−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−アミノイ
ソチアゾール−５−カルボン酸カルシウム塩； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル−５−エチルフ
ェニル)−４−アミノイソチアゾール−５−カルボン
酸； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−ヒドロキ
シイソチアゾール−５−カルボン酸マグネシウム塩； ３−(３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル)
−４−ヒドロキシイソチアゾール−５−カルボン酸亜鉛
塩。
ソチアゾール−５−カルボン酸； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−ヒドロキ
シイソチアゾール−５−カルボン酸ナトリウム塩； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−エチルア
ミノイソチアゾール−５−カルボン酸アンモニウム塩； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−アミノイ
ソチアゾール−５−カルボン酸カリウム塩； ３−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−アミノイ
ソチアゾール−５−カルボン酸カルシウム塩； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル−５−エチルフ
ェニル)−４−アミノイソチアゾール−５−カルボン
酸； ３−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−ヒドロキ
シイソチアゾール−５−カルボン酸マグネシウム塩； ３−(３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル)
−４−ヒドロキシイソチアゾール−５−カルボン酸亜鉛
塩。
【００２２】式Ｉで示される化合物の多数の下位群が本
発明において使用するのに特に好ましい。以下に挙げる
のは多くのこのような好ましいカテゴリーの化合物であ
る。以下に挙げた様々な個々の限定を組合せて、さらに
狭く限定された化合物群を得ることができることは理解
されるであろう。 a）Ｘが硫黄原子である； b）Ｘが窒素原子である； c）Ｘがメチル置換された窒素原子である； d）Ｒが水素またはアミノである； e）Ｒがアミノまたはアルキルアミノである； f）Ｒがヒドロキシまたは水素である； g）Ｒ1がヒドロキシである； h）Ｒ1がＯＭである； i）Ｍが金属イオンである； j）Ｍがアンモニウムイオンである； k）Ｒ2およびＲ3のどちらか一方だけが水素である； l）Ｒ2およびＲ3が独立して水素、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルである； m）Ｒ2が水素であり、Ｒ3がトリフルオロメチルであ
る； n）Ｒ2およびＲ3が独立して水素、アルキルまたはアル
コキシである。
発明において使用するのに特に好ましい。以下に挙げる
のは多くのこのような好ましいカテゴリーの化合物であ
る。以下に挙げた様々な個々の限定を組合せて、さらに
狭く限定された化合物群を得ることができることは理解
されるであろう。 a）Ｘが硫黄原子である； b）Ｘが窒素原子である； c）Ｘがメチル置換された窒素原子である； d）Ｒが水素またはアミノである； e）Ｒがアミノまたはアルキルアミノである； f）Ｒがヒドロキシまたは水素である； g）Ｒ1がヒドロキシである； h）Ｒ1がＯＭである； i）Ｍが金属イオンである； j）Ｍがアンモニウムイオンである； k）Ｒ2およびＲ3のどちらか一方だけが水素である； l）Ｒ2およびＲ3が独立して水素、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルである； m）Ｒ2が水素であり、Ｒ3がトリフルオロメチルであ
る； n）Ｒ2およびＲ3が独立して水素、アルキルまたはアル
コキシである。
【００２３】式Ｉで示される化合物の合成方法は、先に
挙げたBeckらの特許に教示されており、当業者ならこれ
らを容易に参照することができる。
挙げたBeckらの特許に教示されており、当業者ならこれ
らを容易に参照することができる。
【００２４】極めて多種多様の疾患および症状が過剰の
骨吸収の結果を与え、これを本発明方法の使用によって
処置および予防することができる。過剰の骨吸収を高め
うる危険因子は既知であり、これらには、高齢、コーカ
サス系であって身長が低いこと、虚弱体質であること、
および女性であること、特に閉経後であって未経産であ
るとき、が含まれる。また、高齢の人(両性)は危険が増
大することが周知である。さらに、多くの外因性の要因
が骨吸収の危険を増大させる。アルコール乱用、低カル
シウムの食事、身体機能が低いこと、喫煙、アルミニウ
ム制酸剤の継続使用、およびステロイドの使用または乱
用はすべて、骨吸収の増大の方に作用する。
骨吸収の結果を与え、これを本発明方法の使用によって
処置および予防することができる。過剰の骨吸収を高め
うる危険因子は既知であり、これらには、高齢、コーカ
サス系であって身長が低いこと、虚弱体質であること、
および女性であること、特に閉経後であって未経産であ
るとき、が含まれる。また、高齢の人(両性)は危険が増
大することが周知である。さらに、多くの外因性の要因
が骨吸収の危険を増大させる。アルコール乱用、低カル
シウムの食事、身体機能が低いこと、喫煙、アルミニウ
ム制酸剤の継続使用、およびステロイドの使用または乱
用はすべて、骨吸収の増大の方に作用する。
【００２５】勿論、骨粗しょう症は過剰の骨吸収によっ
て現れる古典的疾患である。本発明方法は、閉経後の老
年性および特発性の骨粗しょう症を含むすべての型の骨
粗しょう症に用いることができる。本方法は、パゲット
骨疾患、リウマチ様関節炎、歯周骨疾患およびアルコー
ル性骨疾患においても同じように有効である。また、本
方法を用いて、悪性疾患(あらゆる型の癌からの骨転
移、悪性の高カルシウム血症、リンパ腫、白血病、多発
性骨髄腫を含む)によって引き起こされる過剰の骨吸
収、ならびにヴァルデンストレーム マクログロブリン
血症によって引き起こされる過剰の吸収を予防および処
置することができる。
て現れる古典的疾患である。本発明方法は、閉経後の老
年性および特発性の骨粗しょう症を含むすべての型の骨
粗しょう症に用いることができる。本方法は、パゲット
骨疾患、リウマチ様関節炎、歯周骨疾患およびアルコー
ル性骨疾患においても同じように有効である。また、本
方法を用いて、悪性疾患(あらゆる型の癌からの骨転
移、悪性の高カルシウム血症、リンパ腫、白血病、多発
性骨髄腫を含む)によって引き起こされる過剰の骨吸
収、ならびにヴァルデンストレーム マクログロブリン
血症によって引き起こされる過剰の吸収を予防および処
置することができる。
【００２６】さらに、内分泌疾患および内分泌関連疾患
(例えば、原発性甲状腺機能亢進、生殖機能不全、クッ
シング症候群、甲状腺中毒症、および糖尿病)によって
現れる過剰の骨吸収に対して本方法を適用することがで
きる。また、腎臓の疾患および症状が過剰の骨吸収の結
果となりうる。本発明の方法を用いて、例えば、腎性の
骨形成異常(二次性の甲状腺機能亢進を含む)、原発性お
よび続発性の尿細管性アシドーシス、ネフローゼ症候
群、およびファンコーニ症候群によって引き起こされる
骨吸収の増加を予防および処置することができる。続発
性ファンコーニ症候群に対応する症状には、例えば、シ
スチン症、糖原症、ロウ症候群、ウィルソン病、チロシ
ン血症、神経線維腫症、腎臓移植、および毒性(例え
ば、カドミウム、鉛およびテトラサイクリン薬物によっ
て引き起こされる)が含まれる。さらに、胃腸疾患が過
剰骨吸収の結果を与えることもあることがわかってい
る。このような疾患には、クローン病、潰瘍性大腸炎、
腸憩室炎、および吸収不良症候群、例えば、乳糖不耐
症、脂肪便、長期の閉塞性黄疸、および手術(部分的な
胃切除など)の後の吸収不良が含まれる。
(例えば、原発性甲状腺機能亢進、生殖機能不全、クッ
シング症候群、甲状腺中毒症、および糖尿病)によって
現れる過剰の骨吸収に対して本方法を適用することがで
きる。また、腎臓の疾患および症状が過剰の骨吸収の結
果となりうる。本発明の方法を用いて、例えば、腎性の
骨形成異常(二次性の甲状腺機能亢進を含む)、原発性お
よび続発性の尿細管性アシドーシス、ネフローゼ症候
群、およびファンコーニ症候群によって引き起こされる
骨吸収の増加を予防および処置することができる。続発
性ファンコーニ症候群に対応する症状には、例えば、シ
スチン症、糖原症、ロウ症候群、ウィルソン病、チロシ
ン血症、神経線維腫症、腎臓移植、および毒性(例え
ば、カドミウム、鉛およびテトラサイクリン薬物によっ
て引き起こされる)が含まれる。さらに、胃腸疾患が過
剰骨吸収の結果を与えることもあることがわかってい
る。このような疾患には、クローン病、潰瘍性大腸炎、
腸憩室炎、および吸収不良症候群、例えば、乳糖不耐
症、脂肪便、長期の閉塞性黄疸、および手術(部分的な
胃切除など)の後の吸収不良が含まれる。
【００２７】また、遺伝性の症状であるダウン症候群お
よびライリー-デイ症候群も過剰骨吸収の結果を与える
ことがある。さらに、長期のヘパリン治療、メトトレキ
セート治療および血液透析などの医原性の原因もときに
は過剰骨吸収の結果を与えることがある。
よびライリー-デイ症候群も過剰骨吸収の結果を与える
ことがある。さらに、長期のヘパリン治療、メトトレキ
セート治療および血液透析などの医原性の原因もときに
は過剰骨吸収の結果を与えることがある。
【００２８】ある場合には、さらに他の症状が過剰骨吸
収の結果を与えることがわかっている。例えば、癲癇、
慢性の閉塞性肺疾患、メケンズ症候群、成人低ホスファ
ターゼ血症、全身性肥胖細胞症、強直性脊椎炎、代謝性
アシドーシス、嚢胞性線維症、壊血病、ならびに患者を
長期固定することになるあらゆる症状が、そのような結
果を与える。
収の結果を与えることがわかっている。例えば、癲癇、
慢性の閉塞性肺疾患、メケンズ症候群、成人低ホスファ
ターゼ血症、全身性肥胖細胞症、強直性脊椎炎、代謝性
アシドーシス、嚢胞性線維症、壊血病、ならびに患者を
長期固定することになるあらゆる症状が、そのような結
果を与える。
【００２９】さらにまた、過剰骨吸収の結果を与えるこ
とが多い別の症状および疾患には、例えば、乳不耐症、
人工装具のゆるみ、神経性食欲不振、Ｉ型糖尿病、隠れ
た骨形成不全症、長期の非経口栄養摂取、プロラクチノ
ーマ、一時的な骨粗しょう症、溶血性貧血、および他の
形態の貧血、リピドーシス、エーレルス-ダンロー症候
群、マルファン症候群、ホモシスチン尿症、妊娠および
乳汁分泌、慢性の低リン酸血症、高ホスファターゼ症、
ならびに多くの薬物および療法の継続処方(例えば、抗
凝固薬、甲状腺置換療法、リチウム療法、胸癌またはリ
ンパ腫の化学療法、性腺刺激ホルモン アゴニスト療
法、抗痙攣薬、カルシウム尿症を生じる利尿薬、フェノ
チアジン、シクロスポリンＡ、およびリン酸結合制酸薬
の長期使用を含む)が含まれる。
とが多い別の症状および疾患には、例えば、乳不耐症、
人工装具のゆるみ、神経性食欲不振、Ｉ型糖尿病、隠れ
た骨形成不全症、長期の非経口栄養摂取、プロラクチノ
ーマ、一時的な骨粗しょう症、溶血性貧血、および他の
形態の貧血、リピドーシス、エーレルス-ダンロー症候
群、マルファン症候群、ホモシスチン尿症、妊娠および
乳汁分泌、慢性の低リン酸血症、高ホスファターゼ症、
ならびに多くの薬物および療法の継続処方(例えば、抗
凝固薬、甲状腺置換療法、リチウム療法、胸癌またはリ
ンパ腫の化学療法、性腺刺激ホルモン アゴニスト療
法、抗痙攣薬、カルシウム尿症を生じる利尿薬、フェノ
チアジン、シクロスポリンＡ、およびリン酸結合制酸薬
の長期使用を含む)が含まれる。
【００３０】本発明の方法は、上記の症状および疾患の
いずれかならびにその他によって引き起こされる過剰の
骨吸収を有する患者の処置、ならびに、そのような危険
のある患者の過剰骨吸収の始まりの予防の両方に有効に
用いることができる。本発明の好ましい使用は、リウマ
チ様関節炎、骨粗しょう症、人工装具のゆるみ、歯周
病、腫瘍またはパジェット病に関連した過剰骨吸収を予
防および処置することである。本発明の実施において、
過剰の骨吸収を有する患者を本明細書中に記載した処置
薬物で適切に処置したときに、過剰骨吸収を逆転させる
ことができ、骨が再蓄積されて元の強さの骨に近づく結
果になることがわかるであろう。
いずれかならびにその他によって引き起こされる過剰の
骨吸収を有する患者の処置、ならびに、そのような危険
のある患者の過剰骨吸収の始まりの予防の両方に有効に
用いることができる。本発明の好ましい使用は、リウマ
チ様関節炎、骨粗しょう症、人工装具のゆるみ、歯周
病、腫瘍またはパジェット病に関連した過剰骨吸収を予
防および処置することである。本発明の実施において、
過剰の骨吸収を有する患者を本明細書中に記載した処置
薬物で適切に処置したときに、過剰骨吸収を逆転させる
ことができ、骨が再蓄積されて元の強さの骨に近づく結
果になることがわかるであろう。
【００３１】患者が過剰骨吸収の危険にあり、従って予
防処置を必要としていることを示す基礎的な症状を患者
が有しているときには、本発明の処置法をこの患者に予
防的に適用してもよいことは理解されるであろう。予防
的処置は、長期にわたって安全に継続させてもよいし、
また、何等かの理由で過剰骨吸収が始まる可能性が高い
と考えられるときには患者に短期間適用してもよい。任
意の上記化合物を予防的に用いることができるが、先に
記述したように、式Ｉの化合物がこのような目的に好ま
しい。
防処置を必要としていることを示す基礎的な症状を患者
が有しているときには、本発明の処置法をこの患者に予
防的に適用してもよいことは理解されるであろう。予防
的処置は、長期にわたって安全に継続させてもよいし、
また、何等かの理由で過剰骨吸収が始まる可能性が高い
と考えられるときには患者に短期間適用してもよい。任
意の上記化合物を予防的に用いることができるが、先に
記述したように、式Ｉの化合物がこのような目的に好ま
しい。
【００３２】患者が過剰の骨吸収の状態にあるときに
は、本発明の処置法を適用してこの状態を処置すること
ができるし、また処置すべきであり、これによって過剰
骨吸収の増加率が減少するかまたは無くなることすらあ
り、このような吸収中に弱くなったかまたは失われた骨
の再構築が可能になる。このような処置は、この状態が
存続している限り継続するか、または、急性の吸収期間
中に短時間だけ適用してよく、また、過剰吸収の状態が
阻止されているときには予防的に継続することができ
る。本発明に係るキサンチンオキシダーゼ阻害物質の用
量は、勿論、主治医が決めるであろうが、通常は約０.
１〜約１００mg／kg／日の範囲内である。分割用量の投
与量が有効であることが多い。約０.５〜約５０mg／kg
／日の好ましい範囲から薬物用量を選択するのが有効で
あることが多く、さらに好ましい用量範囲は約０.１〜
約１０mg／kg／日である。
は、本発明の処置法を適用してこの状態を処置すること
ができるし、また処置すべきであり、これによって過剰
骨吸収の増加率が減少するかまたは無くなることすらあ
り、このような吸収中に弱くなったかまたは失われた骨
の再構築が可能になる。このような処置は、この状態が
存続している限り継続するか、または、急性の吸収期間
中に短時間だけ適用してよく、また、過剰吸収の状態が
阻止されているときには予防的に継続することができ
る。本発明に係るキサンチンオキシダーゼ阻害物質の用
量は、勿論、主治医が決めるであろうが、通常は約０.
１〜約１００mg／kg／日の範囲内である。分割用量の投
与量が有効であることが多い。約０.５〜約５０mg／kg
／日の好ましい範囲から薬物用量を選択するのが有効で
あることが多く、さらに好ましい用量範囲は約０.１〜
約１０mg／kg／日である。
【００３３】本発明で用いるキサンチンオキシダーゼ阻
害物質は、その特定の化合物を身体中で利用可能にする
任意の経路で投与することができる。通常、患者に好都
合なように薬物を経口で投与するのがすべての場合にお
いて好ましい。錠剤、カプセル、懸濁剤などの通常の経
口投与形態が通常の薬学的方法に従って調製され、好都
合に使用される。特定の化合物が経口によって満足に吸
収されないとき、または特定の患者群に他の投与経路が
好ましいときには、直腸、静脈内、筋肉内などを含む他
の投与経路を用いることができる。注射可能な蓄積製剤
を調製するのが経済的かつ好都合であることが多く、こ
れにより、１回の注射が長期にわたって有効であるよう
にする。このような投与は、処置が数カ月または数年に
わたって長期化するようなときに、過剰骨吸収などの症
状を長期継続処置する際に好ましいことが多い。
害物質は、その特定の化合物を身体中で利用可能にする
任意の経路で投与することができる。通常、患者に好都
合なように薬物を経口で投与するのがすべての場合にお
いて好ましい。錠剤、カプセル、懸濁剤などの通常の経
口投与形態が通常の薬学的方法に従って調製され、好都
合に使用される。特定の化合物が経口によって満足に吸
収されないとき、または特定の患者群に他の投与経路が
好ましいときには、直腸、静脈内、筋肉内などを含む他
の投与経路を用いることができる。注射可能な蓄積製剤
を調製するのが経済的かつ好都合であることが多く、こ
れにより、１回の注射が長期にわたって有効であるよう
にする。このような投与は、処置が数カ月または数年に
わたって長期化するようなときに、過剰骨吸収などの症
状を長期継続処置する際に好ましいことが多い。
【００３４】蓄積製剤を使用しないときには、キサンチ
ンオキシダーゼ阻害物質の投与頻度を注意深く考慮し
て、骨吸収の機序が生じている組織、骨において、およ
び身体全体において化合物の適切な濃度を維持しなけれ
ばならない。
ンオキシダーゼ阻害物質の投与頻度を注意深く考慮し
て、骨吸収の機序が生じている組織、骨において、およ
び身体全体において化合物の適切な濃度を維持しなけれ
ばならない。
【００３５】本方法の作用部位は、勿論、過剰の吸収が
起こっている骨の領域であり、関節であることが多い。
身体全体に均等に分散するよりも、このような部位にお
いてキサンチンオキシダーゼ阻害物質の濃度を高くする
傾向がある投与方法が有利であるのは明らかであろう。
抗体の使用によって薬物および他の処置物質を標的化す
るための方法が現在使用されており、このような方法が
本発明において使用する本キサンチンオキシダーゼ阻害
物質の投与に望ましい。
起こっている骨の領域であり、関節であることが多い。
身体全体に均等に分散するよりも、このような部位にお
いてキサンチンオキシダーゼ阻害物質の濃度を高くする
傾向がある投与方法が有利であるのは明らかであろう。
抗体の使用によって薬物および他の処置物質を標的化す
るための方法が現在使用されており、このような方法が
本発明において使用する本キサンチンオキシダーゼ阻害
物質の投与に望ましい。
【００３６】後記の実施例においては、比較的新しい表
面プラスモン共鳴の測定方法を用いた。この方法は現在
では文献において周知である：例えば、Fagerstamら、
「表面プラスモン共鳴による抗原-抗体相互作用の検
出」、J.Mol.Recognition, 3, 208-14 (1990)；Karlsso
nら、「新しいバイオセンサーに基づく分析系によるモ
ノクローナル抗体-抗原相互作用の速度論的分析」、J.I
mmunol.Methods, 145, 229-40 (1991)；Jonssonら、
「表面プラスモン共鳴およびセンサーチップ法を用いる
同時的な生物特異的相互作用分析」、BioTechniques, 1
1, 620-7 (1991)；および、Lofasら、「リガンドの早く
かつ効率的な共有結合固定化のための表面プラスモン共
鳴センサーの金表面における新規なヒドロゲルマトリッ
クス」、J.Chem.Soc.Chem.Commun., 21 (1990)を参照。
この方法は、金属(本件の場合、通常は金)表面の近くの
屈折率の変化を測定することによって行なう。上記の論
文および他の多くが説明しているように、この方法は生
物分子(例えば、抗原と抗体)の間の相互作用の測定に極
めて有用であり、これを本件において用い、精製された
モノクローナル抗体によるキサンチンオキシダーゼの結
合を証明するのが好都合である。この方法において用い
るＢＩＡＣore装置ならびにチップおよび他の原材料の
供給源は、Pharmacia (Uppsala, Sweden)とした。
面プラスモン共鳴の測定方法を用いた。この方法は現在
では文献において周知である：例えば、Fagerstamら、
「表面プラスモン共鳴による抗原-抗体相互作用の検
出」、J.Mol.Recognition, 3, 208-14 (1990)；Karlsso
nら、「新しいバイオセンサーに基づく分析系によるモ
ノクローナル抗体-抗原相互作用の速度論的分析」、J.I
mmunol.Methods, 145, 229-40 (1991)；Jonssonら、
「表面プラスモン共鳴およびセンサーチップ法を用いる
同時的な生物特異的相互作用分析」、BioTechniques, 1
1, 620-7 (1991)；および、Lofasら、「リガンドの早く
かつ効率的な共有結合固定化のための表面プラスモン共
鳴センサーの金表面における新規なヒドロゲルマトリッ
クス」、J.Chem.Soc.Chem.Commun., 21 (1990)を参照。
この方法は、金属(本件の場合、通常は金)表面の近くの
屈折率の変化を測定することによって行なう。上記の論
文および他の多くが説明しているように、この方法は生
物分子(例えば、抗原と抗体)の間の相互作用の測定に極
めて有用であり、これを本件において用い、精製された
モノクローナル抗体によるキサンチンオキシダーゼの結
合を証明するのが好都合である。この方法において用い
るＢＩＡＣore装置ならびにチップおよび他の原材料の
供給源は、Pharmacia (Uppsala, Sweden)とした。
【００３７】ＵＭＲ１０６.０１セルライン(ＡＴＣＣ番
号ＣＲＬ１６６１；ＥＣＡＣＣ番号No.90111314)の培養
骨芽細胞におけるキサンチンオキシダーゼの存在を示す
ために試験を行なった。１つの試験においては、Ｄr.
Ｒ.Ｈarrison (バース大学：Bath, England)が生成さ
せ、その特徴を調べた２種類のモノクローナル抗体Ｂ５
およびＨ３を用いて、３種類の市販のキサンチンオキシ
ダーゼ調製物およびラット骨芽細胞培養物の溶菌液と結
合させた。これらの抗体は、それぞれ精製したウシおよ
びヒトのキサンチンオキシダーゼに対して生成させた。
この試験は、初めにセンサー-チップＣＭ５(Pharmacia)
にウサギ抗マウス免疫グロブリン(Dakopatts Ltd由来)
を被覆し、次いでこの免疫グロブリン上に抗体を捕捉さ
せることによって、このセンサー-チップに抗体を結合
させることにより行なった。次いで、このセンサー-チ
ップをキサンチンオキシダーゼ(別試験においてCalbioc
hem、BiozymeまたはSigmeから入手)または骨芽細胞溶菌
液に暴露し、同時的な結合相互作用を表面プラスモン共
鳴の測定によって評価した。
号ＣＲＬ１６６１；ＥＣＡＣＣ番号No.90111314)の培養
骨芽細胞におけるキサンチンオキシダーゼの存在を示す
ために試験を行なった。１つの試験においては、Ｄr.
Ｒ.Ｈarrison (バース大学：Bath, England)が生成さ
せ、その特徴を調べた２種類のモノクローナル抗体Ｂ５
およびＨ３を用いて、３種類の市販のキサンチンオキシ
ダーゼ調製物およびラット骨芽細胞培養物の溶菌液と結
合させた。これらの抗体は、それぞれ精製したウシおよ
びヒトのキサンチンオキシダーゼに対して生成させた。
この試験は、初めにセンサー-チップＣＭ５(Pharmacia)
にウサギ抗マウス免疫グロブリン(Dakopatts Ltd由来)
を被覆し、次いでこの免疫グロブリン上に抗体を捕捉さ
せることによって、このセンサー-チップに抗体を結合
させることにより行なった。次いで、このセンサー-チ
ップをキサンチンオキシダーゼ(別試験においてCalbioc
hem、BiozymeまたはSigmeから入手)または骨芽細胞溶菌
液に暴露し、同時的な結合相互作用を表面プラスモン共
鳴の測定によって評価した。
【００３８】３種すべての供給源からのキサンチンオキ
シダーゼは両抗体に特異的に結合し、また、これら酵素
を骨芽細胞溶菌液に置換したときに同様の結果が得られ
ることがわかり、この酵素がこの骨芽細胞セルライン中
に存在している証拠が得られた。
シダーゼは両抗体に特異的に結合し、また、これら酵素
を骨芽細胞溶菌液に置換したときに同様の結果が得られ
ることがわかり、この酵素がこの骨芽細胞セルライン中
に存在している証拠が得られた。
【００３９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。実施例１ ２匹の新生ラットの長骨を培地１９９[ＨＥＰＥＳで緩
衝化、および１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)を追加](２m
l)中にキューレットでかき取り、この懸濁液をピペット
で撹拌することによって、ラット破骨細胞を得た。この
上清を、予めＣel-Ｃult (Serilin) ２０mmｘ２０mmウ
エルに入れておいた３０〜３６の骨スライス上にピペッ
ティングした。３７℃で３０分間インキュベートした
後、この骨スライスを静かに取り、最少必須培地(ＭＥ
Ｍ)(０.８５g／Ｌ炭酸水素ナトリウムで緩衝化、および
１００μg／mlストレプトマイシンおよび１００ＩＵ／m
lペニシリンを追加)中ですすぎ、培地１９９[２.２g／
Ｌ炭酸水素ナトリウムで緩衝化、および１０％ＦＣＳ、
ペニシリン、ストレプトマイシンおよびグルタミンを追
加](１ml)を含む第２のＣel-Ｃultウエルに入れ、加湿
した１０％二酸化炭素の大気中にて３７℃でインキュベ
ートした。一方、ＵＭＲ１０６.０１細胞をトリプシン
処理し、２回洗浄し、１ｘ１０6細胞／mlの密度で培地
１９９[２.２g／Ｌ炭酸水素ナトリウムで緩衝化、およ
び１０％ＦＣＳ、ペニシリン、ストレプトマイシンおよ
びグルタミンを追加]中に懸濁させた。この細胞懸濁液
(１ml)を、付着破骨細胞を伴う骨スライス上に静かにピ
ペッティングし、加湿した１０％二酸化炭素の大気中に
て３７℃の温度で４時間静置した。次いで、この骨スラ
イスを取り、ＭＥＭ(０.８５g／Ｌ炭酸水素ナトリウム
で緩衝化)中で洗浄し、適当な試験物質[１nモル／Ｌ 腫
瘍壊死因子、１μモル／Ｌ ３−(３−トリフルオロメチ
ル)−４−アミノイソチアゾール−５−カルボン酸、そ
の両方、またはビヒクル]を含むＭＥＭ[０.８５g／Ｌ炭
酸水素ナトリウム、ならびにペニシリン、ストレプトマ
イシンおよびグルタミンを追加](２ml)を入れた別々の
ウエル(各ウエルが骨スライスを含む)に入れた。この同
時培養物を、加湿した二酸化炭素大気中にて３７℃で１
８時間維持した。インキュベートの後、骨スライスをＣ
el-Ｃultウエルから取り、１０％ ＮaＯＣl中に１０分
間浸漬して細胞を除去した。蒸留水で３回洗浄し、エタ
ノール中で脱水し、そして風乾した後、骨スライスを金
で被覆したアルミニウム スタブおよびスパッター上に
乗せた。腫瘍壊死因子は、それがサイトカインとして破
骨細胞の生成を直接調節し、さらに骨芽細胞を介して破
骨細胞の機能に間接的に影響を与えるので、この試験に
用いる。例えば、Vaes [Clinical Orthopedics 231, 23
9-71 (1988)]およびRoodman [Critical Reviews in Ora
l Biology and Medicine 2, 289-409 (1991)]を参照。
骨吸収は走査電子顕微鏡によって評価した(窩の輪郭を
酢酸紙上に描かせた)。窩の面積(任意の単位)を、ＩＢ
Ｍコンピューターに連結したハンドスキャナーを用いて
評価した。対照培養物は６８７単位の割合で吸収した。
イソチアゾール化合物の添加によってこの割合が５６０
単位まで減少し、限界の阻害を示した。しかし、腫瘍壊
死因子を対照培養物に加えると、この割合は１６８９単
位まで劇的に増加し、過剰の骨吸収を示した。この刺激
を加えた過剰吸収培養物にイソチアゾール化合物を加え
ると、吸収割合は対照の割合に近い７４１単位まで低下
し、本発明の処置法が過剰の骨吸収を処置しうることが
示された。
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。実施例１ ２匹の新生ラットの長骨を培地１９９[ＨＥＰＥＳで緩
衝化、および１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)を追加](２m
l)中にキューレットでかき取り、この懸濁液をピペット
で撹拌することによって、ラット破骨細胞を得た。この
上清を、予めＣel-Ｃult (Serilin) ２０mmｘ２０mmウ
エルに入れておいた３０〜３６の骨スライス上にピペッ
ティングした。３７℃で３０分間インキュベートした
後、この骨スライスを静かに取り、最少必須培地(ＭＥ
Ｍ)(０.８５g／Ｌ炭酸水素ナトリウムで緩衝化、および
１００μg／mlストレプトマイシンおよび１００ＩＵ／m
lペニシリンを追加)中ですすぎ、培地１９９[２.２g／
Ｌ炭酸水素ナトリウムで緩衝化、および１０％ＦＣＳ、
ペニシリン、ストレプトマイシンおよびグルタミンを追
加](１ml)を含む第２のＣel-Ｃultウエルに入れ、加湿
した１０％二酸化炭素の大気中にて３７℃でインキュベ
ートした。一方、ＵＭＲ１０６.０１細胞をトリプシン
処理し、２回洗浄し、１ｘ１０6細胞／mlの密度で培地
１９９[２.２g／Ｌ炭酸水素ナトリウムで緩衝化、およ
び１０％ＦＣＳ、ペニシリン、ストレプトマイシンおよ
びグルタミンを追加]中に懸濁させた。この細胞懸濁液
(１ml)を、付着破骨細胞を伴う骨スライス上に静かにピ
ペッティングし、加湿した１０％二酸化炭素の大気中に
て３７℃の温度で４時間静置した。次いで、この骨スラ
イスを取り、ＭＥＭ(０.８５g／Ｌ炭酸水素ナトリウム
で緩衝化)中で洗浄し、適当な試験物質[１nモル／Ｌ 腫
瘍壊死因子、１μモル／Ｌ ３−(３−トリフルオロメチ
ル)−４−アミノイソチアゾール−５−カルボン酸、そ
の両方、またはビヒクル]を含むＭＥＭ[０.８５g／Ｌ炭
酸水素ナトリウム、ならびにペニシリン、ストレプトマ
イシンおよびグルタミンを追加](２ml)を入れた別々の
ウエル(各ウエルが骨スライスを含む)に入れた。この同
時培養物を、加湿した二酸化炭素大気中にて３７℃で１
８時間維持した。インキュベートの後、骨スライスをＣ
el-Ｃultウエルから取り、１０％ ＮaＯＣl中に１０分
間浸漬して細胞を除去した。蒸留水で３回洗浄し、エタ
ノール中で脱水し、そして風乾した後、骨スライスを金
で被覆したアルミニウム スタブおよびスパッター上に
乗せた。腫瘍壊死因子は、それがサイトカインとして破
骨細胞の生成を直接調節し、さらに骨芽細胞を介して破
骨細胞の機能に間接的に影響を与えるので、この試験に
用いる。例えば、Vaes [Clinical Orthopedics 231, 23
9-71 (1988)]およびRoodman [Critical Reviews in Ora
l Biology and Medicine 2, 289-409 (1991)]を参照。
骨吸収は走査電子顕微鏡によって評価した(窩の輪郭を
酢酸紙上に描かせた)。窩の面積(任意の単位)を、ＩＢ
Ｍコンピューターに連結したハンドスキャナーを用いて
評価した。対照培養物は６８７単位の割合で吸収した。
イソチアゾール化合物の添加によってこの割合が５６０
単位まで減少し、限界の阻害を示した。しかし、腫瘍壊
死因子を対照培養物に加えると、この割合は１６８９単
位まで劇的に増加し、過剰の骨吸収を示した。この刺激
を加えた過剰吸収培養物にイソチアゾール化合物を加え
ると、吸収割合は対照の割合に近い７４１単位まで低下
し、本発明の処置法が過剰の骨吸収を処置しうることが
示された。
【００４０】実施例２ 骨吸収を減少させる際のキサンチンオキシダーゼ阻害物
質の活性をモデルにおいて評価した。このモデルにおい
て、ＵＭＲ１０６.０１セルラインの骨芽細胞を微小担
体ビーズ上で増殖させ、酸化性の種の存在を測定した。
ＵＭＲ１０６.０１細胞をＣytodex３ 微小担体ビーズ(P
harmacia)上で増殖させ、細胞が全面成長したときにＤu
lbecco Ａ リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)中で２回洗浄し、
パックしたビーズと細胞の部分として沈澱させた。パッ
クしたビーズ試料(１５０μl)を、１０mＭ ３,５−ジブ
ロモ−４−ニトロソベンゼンスルホネート(ＤＢＮＢＳ)
(５０μl)およびＰＢＳ(５０μl)に加えた。同じ大きさ
の他の部分は、１０-8Ｍの３−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−４−アミノイソチアゾール−５−カルボ
ン酸(式Ｉで示されるキサンチンオキシダーゼ阻害物質)
の添加によって処理した。次いで、細胞の部分を一定時
間３７℃でインキュベートし、その後に、JEOL RE1X ES
R 分光計(JEOL)を用いて電子スピン共鳴スペクトルによ
り、酸化されたＤＢＮＢＳの存在について分析した。Ｄ
ＢＮＢＳはこのような分析において有用なスピン捕捉物
質であることがわかっており、酸化性の種と接触させた
ときに特徴的な３-ラインのスペクトルを与えることが
わかっている[Yangら、「過亜硝酸のホモリシスによる
遊離ラジカルの生成」、Free Rad.Biol.Med. 12, 327-3
0 (1992)]。イソチアゾール化合物の最も顕著な作用は
インキュベートの４０分後に観察され、この時点で、イ
ソチアゾール化合物を含まない同一反応に比べて５０％
を越えるＤＢＮＢＳの酸化の減少が観察された。
質の活性をモデルにおいて評価した。このモデルにおい
て、ＵＭＲ１０６.０１セルラインの骨芽細胞を微小担
体ビーズ上で増殖させ、酸化性の種の存在を測定した。
ＵＭＲ１０６.０１細胞をＣytodex３ 微小担体ビーズ(P
harmacia)上で増殖させ、細胞が全面成長したときにＤu
lbecco Ａ リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)中で２回洗浄し、
パックしたビーズと細胞の部分として沈澱させた。パッ
クしたビーズ試料(１５０μl)を、１０mＭ ３,５−ジブ
ロモ−４−ニトロソベンゼンスルホネート(ＤＢＮＢＳ)
(５０μl)およびＰＢＳ(５０μl)に加えた。同じ大きさ
の他の部分は、１０-8Ｍの３−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−４−アミノイソチアゾール−５−カルボ
ン酸(式Ｉで示されるキサンチンオキシダーゼ阻害物質)
の添加によって処理した。次いで、細胞の部分を一定時
間３７℃でインキュベートし、その後に、JEOL RE1X ES
R 分光計(JEOL)を用いて電子スピン共鳴スペクトルによ
り、酸化されたＤＢＮＢＳの存在について分析した。Ｄ
ＢＮＢＳはこのような分析において有用なスピン捕捉物
質であることがわかっており、酸化性の種と接触させた
ときに特徴的な３-ラインのスペクトルを与えることが
わかっている[Yangら、「過亜硝酸のホモリシスによる
遊離ラジカルの生成」、Free Rad.Biol.Med. 12, 327-3
0 (1992)]。イソチアゾール化合物の最も顕著な作用は
インキュベートの４０分後に観察され、この時点で、イ
ソチアゾール化合物を含まない同一反応に比べて５０％
を越えるＤＢＮＢＳの酸化の減少が観察された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 231/18 231/38 Ｂ 275/03 (71)出願人 593129331 ロンドン・ホスピタル・メディカル・カレ ッジ ＬＯＮＤＯＮ ＨＯＳＰＩＴＡＬ ＭＥＤ ＩＣＡＬ ＣＯＬＬＥＧＥ イギリス、イングランド、イー１・２エイ ディ・ロンドン、アシュフィールド・スト リート25−29番 (71)出願人 593167078 セント・ジョージス・ホスピタル・メディ カル・スクール ＳＴ．ＧＥＯＲＧＥ’Ｓ ＨＯＳＰＩＴＡ Ｌ ＭＥＤＩＣＡＬ ＳＣＨＯＯＬ イギリス、イングランド、ロンドン、クラ ンマー・テラス（番地の表示なし) (72)発明者 デイビッド・ラッセル・ブレイク イギリス、イングランド、ダブリューアー ル９・７ビーイー、ウースターシャー、ド ロイトウィッチ、コーベット・アベニュー 11番 (72)発明者 ジル・アン・パネッタ アメリカ合衆国46077インディアナ州ジオ ンズビル、スクラントン・コート195番 (72)発明者 モネ・ザイディ イギリス、イングランド、ユービー６・８ ジェイティ、ミドルセックス、ペリベイ ル、バーマス・アベニュー52番
Claims (3)
- 【請求項１】 薬学的に許容しうるキサンチンオキシダ
ーゼの阻害物質を活性成分として含有する、過剰の骨吸
収を処置または予防するための製剤。 - 【請求項２】 式： 【化１】 [式中、Ｘは硫黄原子、窒素原子、またはメチル置換さ
れた窒素原子であり；Ｒは水素、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アル
キルアミノ、またはヒドロキシであり；Ｒ1はヒドロキ
シ、またはＯＭであり；Ｍは非毒性カチオンであり；Ｒ
2およびＲ3は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキ
ル、トリフルオロメチル、またはＣ1−Ｃ3アルコキシで
ある]で示される化合物を活性成分として含有する、過
剰の骨吸収を処置または予防するための製剤。 - 【請求項３】 化合物が３−(３−トリフルオロメチル
フェニル)−４−アミノイソチアゾール−５−カルボン
酸またはその非毒性カチオンの塩である請求項２に記載
の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US942687 | 1992-09-09 | ||
| US07/942,687 US5436258A (en) | 1992-09-09 | 1992-09-09 | Prevention of bone resorption |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06329555A true JPH06329555A (ja) | 1994-11-29 |
Family
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