JPH06321945A - 抗高血圧症薬としての置換ピリドピリミジン - Google Patents
抗高血圧症薬としての置換ピリドピリミジンInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉで示される化合物もしくはその互変異性
体またはそのいずれかの医薬上許容される塩、およびそ
れを含有する医薬組成物。 〔式中、Ｒ１およびＲ２はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル、−
ＣＯＲ５，−ＣＯＯＲ５、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルであり；Ｒ３およびＲ４はＨ，ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６
アルキルであり、Ｒ３ａおよびＲ４ａはＨであり、ある
いは−ＣＲ３Ｒ３ａもしくは−ＣＲ４Ｒ４ａの何れか一
方がカルボニルであり；Ｒ５はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり；Ａｒ１は置換基を有していてもよい、１，４−
フェニレン、２，５−ピリジニレンであり；Ａｒ２はた
とえばオルト位に−ＣＯＯＨもしくは（置換）１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルを有するフェニルである〕 【効果】 アンジオテンシンIIを拮抗する能力を有する
ので、それを含有する医薬組成物は、例えば、高血圧症
やうっ血性心不全の治療および再狭窄の予防に有用であ
る。
体またはそのいずれかの医薬上許容される塩、およびそ
れを含有する医薬組成物。 〔式中、Ｒ１およびＲ２はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル、−
ＣＯＲ５，−ＣＯＯＲ５、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルであり；Ｒ３およびＲ４はＨ，ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６
アルキルであり、Ｒ３ａおよびＲ４ａはＨであり、ある
いは−ＣＲ３Ｒ３ａもしくは−ＣＲ４Ｒ４ａの何れか一
方がカルボニルであり；Ｒ５はＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり；Ａｒ１は置換基を有していてもよい、１，４−
フェニレン、２，５−ピリジニレンであり；Ａｒ２はた
とえばオルト位に−ＣＯＯＨもしくは（置換）１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルを有するフェニルである〕 【効果】 アンジオテンシンIIを拮抗する能力を有する
ので、それを含有する医薬組成物は、例えば、高血圧症
やうっ血性心不全の治療および再狭窄の予防に有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高血圧症やうっ血性心
不全の治療および再狭窄の予防に有用な置換ピリドピリ
ミジンに関する。
不全の治療および再狭窄の予防に有用な置換ピリドピリ
ミジンに関する。
【０００２】これらの化合物は、レニン・アンジオテン
シン系の活性化合物であるアンジオテンシンIIの効果を
拮抗することによって、血行力学的な効果をもたらす。
アンジオテンシノーゲンは、レニン酵素の作用によって
アンジオテンシンIに変換される。アンジオテンシンII
（ＡII）は、アンジオテンシンIに作用するアンジオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって形成される。ＡII
は、強力な血管収縮物質であり、ヒトを含む多くの種に
おける高血圧の原因として関係している。ＡIIは、特定
のレセプター部位に作用することによって、これらの血
圧上昇応答を誘発する。本発明の化合物は、これらのレ
セプター部位に対して、ＡIIと競合し、それによってＡ
IIの血圧上昇効果を拮抗する。
シン系の活性化合物であるアンジオテンシンIIの効果を
拮抗することによって、血行力学的な効果をもたらす。
アンジオテンシノーゲンは、レニン酵素の作用によって
アンジオテンシンIに変換される。アンジオテンシンII
（ＡII）は、アンジオテンシンIに作用するアンジオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって形成される。ＡII
は、強力な血管収縮物質であり、ヒトを含む多くの種に
おける高血圧の原因として関係している。ＡIIは、特定
のレセプター部位に作用することによって、これらの血
圧上昇応答を誘発する。本発明の化合物は、これらのレ
セプター部位に対して、ＡIIと競合し、それによってＡ
IIの血圧上昇効果を拮抗する。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アー
ル・エス・ボガー（R.S.Boger）（米国特許第5,104,877
号）およびケイ・アトウォル（K.Atwal）（欧州特許出
願公開第EP481448A号）には、メチルビフェニル置換４-
アミノピリミジンが記載されている。シー・ホールナエ
ルト（C.Hoornaert）ら（欧州特許出願公開第EP500409A
号）には、メチルビフェニル４-ピリミジノン誘導体が
開示されている。エイ・エム・ヴェンカテサン（A.M.Ve
nkatesan）ら（欧州特許出願公開第EP497150A号）に
は、メチルビフェニル置換キナゾリノンが開示されてい
る。エイ・エイチ・ラトクリッフェ（A.H.Ratcliffe）
ら（欧州特許出願公開第516392A2号）には、メチルビフ
ェニル置換ナフチリジンが開示されている。イー・アレ
ン（E.Allen）ら（欧州特許出願公開第EP481614A号）に
は、置換ピリドピリミジノンが記載されている。ジェイ
・ダブリュー・エリングボー（J.W.Ellingboe）ら（米
国特許第5,149,699号）には、メチルビフェニル置換ピ
リドピリミジンが記載されている。上記のものは、いず
れもＡII拮抗物質として、特許請求の範囲に記載されて
いる。
ル・エス・ボガー（R.S.Boger）（米国特許第5,104,877
号）およびケイ・アトウォル（K.Atwal）（欧州特許出
願公開第EP481448A号）には、メチルビフェニル置換４-
アミノピリミジンが記載されている。シー・ホールナエ
ルト（C.Hoornaert）ら（欧州特許出願公開第EP500409A
号）には、メチルビフェニル４-ピリミジノン誘導体が
開示されている。エイ・エム・ヴェンカテサン（A.M.Ve
nkatesan）ら（欧州特許出願公開第EP497150A号）に
は、メチルビフェニル置換キナゾリノンが開示されてい
る。エイ・エイチ・ラトクリッフェ（A.H.Ratcliffe）
ら（欧州特許出願公開第516392A2号）には、メチルビフ
ェニル置換ナフチリジンが開示されている。イー・アレ
ン（E.Allen）ら（欧州特許出願公開第EP481614A号）に
は、置換ピリドピリミジノンが記載されている。ジェイ
・ダブリュー・エリングボー（J.W.Ellingboe）ら（米
国特許第5,149,699号）には、メチルビフェニル置換ピ
リドピリミジンが記載されている。上記のものは、いず
れもＡII拮抗物質として、特許請求の範囲に記載されて
いる。
【０００４】本発明の化合物は、最後の文献を除く上記
の先行技術文献に開示の化合物とは、ピリジノン環に融
合したピリミジン環を含み、該ピリジノン環にメチルビ
フェニル基が結合している点で異なる。イー・アレン
（E.Allen）らの欧州特許出願公開第EP481614A号に記載
の化合物は、ピリジン環に融合したピリミジノン環を含
み、該ピリミジノン環にメチルビフェニル基が結合して
いる。本発明の化合物は、ジェイ・ダブリュー・エリン
グボー（J.W.Ellingboe）らの米国特許第5,149,699号に
記載の化合物とは、ピリドピリミジノン環系に少なくと
も１つのヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルデヒ
ド、ケトン、またはカルボキシル基を含んでいる点で異
なる。
の先行技術文献に開示の化合物とは、ピリジノン環に融
合したピリミジン環を含み、該ピリジノン環にメチルビ
フェニル基が結合している点で異なる。イー・アレン
（E.Allen）らの欧州特許出願公開第EP481614A号に記載
の化合物は、ピリジン環に融合したピリミジノン環を含
み、該ピリミジノン環にメチルビフェニル基が結合して
いる。本発明の化合物は、ジェイ・ダブリュー・エリン
グボー（J.W.Ellingboe）らの米国特許第5,149,699号に
記載の化合物とは、ピリドピリミジノン環系に少なくと
も１つのヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルデヒ
ド、ケトン、またはカルボキシル基を含んでいる点で異
なる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式I：
【０００６】
【化１３】
【０００７】（式中、ｎは０〜３；Ｒ1およびＲ2は、独
立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6ア
ルキル)、ホルミル、カルボニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、カ
ルボキシ、またはカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)；Ｒ3お
よびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、またはヒ
ドロキシ；Ｒ3aおよびＲ4aは、Ｈであるか、あるいは-
ＣＲ3Ｒ3aおよび-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基；た
だし、Ｒ1およびＲ2基の少なくとも一方は、ヒドロキシ
(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、ホルミル、カルボニル(Ｃ1-Ｃ6ア
ルキル)、カルボキシ、またはカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6アル
キル)でなければならず；また、Ｒ3およびＲ4の少なく
とも一方がヒドロキシであるか、あるいは、-ＣＲ3Ｒ3a
および-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基でなければなら
ない；Ａｒ1は、式：
立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6ア
ルキル)、ホルミル、カルボニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、カ
ルボキシ、またはカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)；Ｒ3お
よびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、またはヒ
ドロキシ；Ｒ3aおよびＲ4aは、Ｈであるか、あるいは-
ＣＲ3Ｒ3aおよび-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基；た
だし、Ｒ1およびＲ2基の少なくとも一方は、ヒドロキシ
(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、ホルミル、カルボニル(Ｃ1-Ｃ6ア
ルキル)、カルボキシ、またはカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6アル
キル)でなければならず；また、Ｒ3およびＲ4の少なく
とも一方がヒドロキシであるか、あるいは、-ＣＲ3Ｒ3a
および-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基でなければなら
ない；Ａｒ1は、式：
【０００８】
【化１４】
【０００９】（式中、Ｗは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、またはＣ1-Ｃ6アルコキシ）で示
される基；Ａｒ2は、式：
ロゲン、ヒドロキシ、またはＣ1-Ｃ6アルコキシ）で示
される基；Ａｒ2は、式：
【００１０】
【化１５】
【００１１】（式中、Ｘは、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、または
式：
式：
【００１２】
【化１６】
【００１３】（式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、tert-ブチ
ル、トリ-ｎ-ブチルスタンニル、またはトリフェニルメ
チル）で示される基）で示される基である）で示される
置換ピリドピリミジノンもしくは該化合物の互変異性体
または該化合物もしくは互変異性体の医薬上許容される
塩に関する。
ル、トリ-ｎ-ブチルスタンニル、またはトリフェニルメ
チル）で示される基）で示される基である）で示される
置換ピリドピリミジノンもしくは該化合物の互変異性体
または該化合物もしくは互変異性体の医薬上許容される
塩に関する。
【００１４】本発明の好ましい化合物は、一般式II：
【００１５】
【化１７】
【００１６】（式中、ｎは１；Ｒ1およびＲ2は、独立し
て、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒ
ドロキシメチル、１-ヒドロキシエチル、１-ヒドロキシ
プロピル、１-ヒドロキシブチル、１-ヒドロキシイソブ
チル、ホルミル、カルボニルメチル、カルボニルエチ
ル、カルボニルプロピル、カルボニルブチル、カルボキ
シ、またはカルボキシメチル、カルボキシエチル、カル
ボキシプロピル、またはカルボキシブチル；Ｒ3および
Ｒ4は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ま
たはヒドロキシ；Ｒ3aおよびＲ4aは、Ｈであるか、ある
いは-ＣＲ3Ｒ3aおよび-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル
基；ただし、Ｒ1およびＲ2基の少なくとも一方は、ヒド
ロキシ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、ホルミル、カルボニル(Ｃ1-
Ｃ4アルキル)、カルボキシ、またはカルボキシ(Ｃ1-Ｃ4
アルキル)でなければならず；また、Ｒ3およびＲ4の少
なくとも一方がヒドロキシであるか、あるいは、-ＣＲ3
Ｒ3aおよび-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基でなければ
ならない；Ａｒ1は、式：
て、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒ
ドロキシメチル、１-ヒドロキシエチル、１-ヒドロキシ
プロピル、１-ヒドロキシブチル、１-ヒドロキシイソブ
チル、ホルミル、カルボニルメチル、カルボニルエチ
ル、カルボニルプロピル、カルボニルブチル、カルボキ
シ、またはカルボキシメチル、カルボキシエチル、カル
ボキシプロピル、またはカルボキシブチル；Ｒ3および
Ｒ4は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ま
たはヒドロキシ；Ｒ3aおよびＲ4aは、Ｈであるか、ある
いは-ＣＲ3Ｒ3aおよび-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル
基；ただし、Ｒ1およびＲ2基の少なくとも一方は、ヒド
ロキシ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、ホルミル、カルボニル(Ｃ1-
Ｃ4アルキル)、カルボキシ、またはカルボキシ(Ｃ1-Ｃ4
アルキル)でなければならず；また、Ｒ3およびＲ4の少
なくとも一方がヒドロキシであるか、あるいは、-ＣＲ3
Ｒ3aおよび-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基でなければ
ならない；Ａｒ1は、式：
【００１７】
【化１８】
【００１８】（式中、Ｗは、Ｈ、低級Ｃ1-Ｃ6アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ1-Ｃ6アルコキ
シ）で示される基；Ａｒ2は、式：
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ1-Ｃ6アルコキ
シ）で示される基；Ａｒ2は、式：
【００１９】
【化１９】
【００２０】（式中、Ｘは、ＣＯ2Ｈ、または式：
【００２１】
【化２０】
【００２２】（式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、tert-ブチ
ル、トリ-ｎ-ブチルスタンニル、またはトリフェニルメ
チル）で示される基）で示される基である）で示される
ピリドピリミジノンもしくは該化合物の互変異性体また
は該化合物もしくは互変異性体の医薬上許容される塩で
ある。
ル、トリ-ｎ-ブチルスタンニル、またはトリフェニルメ
チル）で示される基）で示される基である）で示される
ピリドピリミジノンもしくは該化合物の互変異性体また
は該化合物もしくは互変異性体の医薬上許容される塩で
ある。
【００２３】本発明のさらに好ましい化合物は、式II
I：
I：
【００２４】
【化２１】
【００２５】（式中、ｎは１；Ｒ1およびＲ2は、独立し
て、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、またはホルミル；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈまたはヒドロキシ；Ｒ3a
およびＲ4aは、Ｈであるか、あるいは-ＣＲ3Ｒ3aおよび
-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基；ただし、Ｒ1および
Ｒ2基の少なくとも一方は、ヒドロキシメチルまたはホ
ルミルでなければならず；また、Ｒ3およびＲ4の少なく
とも一方がヒドロキシであるか、あるいは、-ＣＲ3Ｒ3a
および-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基でなければなら
ない；Ａｒ1は、式：
て、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、またはホルミル；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈまたはヒドロキシ；Ｒ3a
およびＲ4aは、Ｈであるか、あるいは-ＣＲ3Ｒ3aおよび
-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基；ただし、Ｒ1および
Ｒ2基の少なくとも一方は、ヒドロキシメチルまたはホ
ルミルでなければならず；また、Ｒ3およびＲ4の少なく
とも一方がヒドロキシであるか、あるいは、-ＣＲ3Ｒ3a
および-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基でなければなら
ない；Ａｒ1は、式：
【００２６】
【化２２】
【００２７】（式中、ＷはＨ）で示される基；Ａｒ
2は、式：
2は、式：
【００２８】
【化２３】
【００２９】（式中、Ｘは、式：
【００３０】
【化２４】
【００３１】（式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、tert-ブチ
ル、またはトリフェニルメチル）で示される基）で示さ
れる基である）で示される置換ピリドピリミジノンもし
くは該化合物の互変異性体または該化合物もしくは互変
異性体の医薬上許容される塩である。
ル、またはトリフェニルメチル）で示される基）で示さ
れる基である）で示される置換ピリドピリミジノンもし
くは該化合物の互変異性体または該化合物もしくは互変
異性体の医薬上許容される塩である。
【００３２】本発明の化合物のうち、Ｒ1またはＲ2がカ
ルボニル基を含むか、あるいは-ＣＲ3Ｒ3aおよび-ＣＲ4
Ｒ4aの一方がカルボニル基であるものは、１つ以上の互
変異性体の形態で存在することができる。このような互
変異性体は、いずれも本発明に含まれる。
ルボニル基を含むか、あるいは-ＣＲ3Ｒ3aおよび-ＣＲ4
Ｒ4aの一方がカルボニル基であるものは、１つ以上の互
変異性体の形態で存在することができる。このような互
変異性体は、いずれも本発明に含まれる。
【００３３】また、ここに開示された化合物の光学活性
な異性体の混合物や部分的または完全に分離された異性
体も本発明に含まれる。
な異性体の混合物や部分的または完全に分離された異性
体も本発明に含まれる。
【００３４】本発明の化合物のうち、最も好ましい具体
例を以下に挙げる：２-メチル-７-オキソ-８-[２'-(１
Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-
５,６,７,８-テトラヒドロピリド[２,３-ｄ]ピリミジン
-４-カルバルデヒドおよびその医薬上許容される塩；２
-ヒドロキシメチル-４-メチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾ
ール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒ
ドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オンおよび
その医薬上許容される塩；４-ヒドロキシメチル-２-メ
チル-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル
-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-
ｄ]ピリミジン-７-オンおよびその医薬上許容される
塩；２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-８Ｈ-
ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オンおよびその医薬上
許容される塩；２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'
-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチ
ル]-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン
-７-オンおよびその医薬上許容される塩；および２,４-
ジメチル-６-ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-
５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-
６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オンおよびその
医薬上許容される塩。
例を以下に挙げる：２-メチル-７-オキソ-８-[２'-(１
Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-
５,６,７,８-テトラヒドロピリド[２,３-ｄ]ピリミジン
-４-カルバルデヒドおよびその医薬上許容される塩；２
-ヒドロキシメチル-４-メチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾ
ール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒ
ドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オンおよび
その医薬上許容される塩；４-ヒドロキシメチル-２-メ
チル-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル
-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-
ｄ]ピリミジン-７-オンおよびその医薬上許容される
塩；２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-８Ｈ-
ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オンおよびその医薬上
許容される塩；２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'
-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチ
ル]-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン
-７-オンおよびその医薬上許容される塩；および２,４-
ジメチル-６-ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-
５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-
６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オンおよびその
医薬上許容される塩。
【００３５】さらに、本発明では、２,４-ジメチル-５-
ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフ
ェニル-４-イルメチル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オン（実施例４）および５-ヒドロキシ-２,４-
ジメチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェ
ニル-４-イルメチル]-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,
３-ｄ]ピリミジン-７-オン（実施例６）が、ラットで行
われた研究によって、上記の米国特許第5,149,599号の
実施例３に記載の化合物の重要な代謝産物として同定さ
れおり、前者は、後者に比べて、有意に長くかつ大量に
存在する。しかしながら、イヌにおける同様の代謝研究
では、重要な代謝産物は見い出せなかった。
ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフ
ェニル-４-イルメチル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オン（実施例４）および５-ヒドロキシ-２,４-
ジメチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェ
ニル-４-イルメチル]-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,
３-ｄ]ピリミジン-７-オン（実施例６）が、ラットで行
われた研究によって、上記の米国特許第5,149,599号の
実施例３に記載の化合物の重要な代謝産物として同定さ
れおり、前者は、後者に比べて、有意に長くかつ大量に
存在する。しかしながら、イヌにおける同様の代謝研究
では、重要な代謝産物は見い出せなかった。
【００３６】本発明の化合物は、下記に示す一般的な反
応経路によって製造される。
応経路によって製造される。
【００３７】
【化２５】
【００３８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3a、
Ｒ4a、ｎ、Ａｒ1、およびＡｒ2は、上記と同意義；Ｚ
は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメタ
ンスルホネート；およびＭは、ボロニックアシッド（bo
ronic acid）またはトリアルキルスズである）。
Ｒ4a、ｎ、Ａｒ1、およびＡｒ2は、上記と同意義；Ｚ
は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメタ
ンスルホネート；およびＭは、ボロニックアシッド（bo
ronic acid）またはトリアルキルスズである）。
【００３９】スキームIに示すように、β-ケトエステル
１を、エタノールなどのアルコール溶媒中、ナトリウム
エトキシドなどの塩基の存在下にて、室温から還流温度
で、アミジン２と縮合させて、ピリミジノン３を得る。
ピリミジノン３を、還流下、オキシ塩化リンで処理し
て、クロロピリミジン４を得る。クロロピリミジン４
を、エタノール、ブタノール、またはジメチルスルホキ
シドなどの極性溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩
基または炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下にて、室
温から還流温度で、アミン５と反応させて、ピリドピリ
ミジン６を得る。ピリドピリミジン６を、ジメチルホル
ムアミドまたはトルエンなどの溶媒中、パラジウム触媒
の存在下にて、アリールボロニックアシッドまたはアリ
ールトリアルキルスズ７と反応させた後、保護基を除去
して、ピリドピリミジンIを得る（ここで、Ｒ5は、tert
-ブチル、トリ-ｎ-ブチルスタンニル、またはトリフェ
ニルメチルの１つである）。Ａｒ2上の置換基（Ｘ）が
ニトリルである場合、それはアジド試薬を用いて標準的
な条件下でテトラゾールに変換することができる。
１を、エタノールなどのアルコール溶媒中、ナトリウム
エトキシドなどの塩基の存在下にて、室温から還流温度
で、アミジン２と縮合させて、ピリミジノン３を得る。
ピリミジノン３を、還流下、オキシ塩化リンで処理し
て、クロロピリミジン４を得る。クロロピリミジン４
を、エタノール、ブタノール、またはジメチルスルホキ
シドなどの極性溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩
基または炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下にて、室
温から還流温度で、アミン５と反応させて、ピリドピリ
ミジン６を得る。ピリドピリミジン６を、ジメチルホル
ムアミドまたはトルエンなどの溶媒中、パラジウム触媒
の存在下にて、アリールボロニックアシッドまたはアリ
ールトリアルキルスズ７と反応させた後、保護基を除去
して、ピリドピリミジンIを得る（ここで、Ｒ5は、tert
-ブチル、トリ-ｎ-ブチルスタンニル、またはトリフェ
ニルメチルの１つである）。Ａｒ2上の置換基（Ｘ）が
ニトリルである場合、それはアジド試薬を用いて標準的
な条件下でテトラゾールに変換することができる。
【００４０】
【化２６】
【００４１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、Ａｒ1、およ
びＡｒ2は、上記と同意義である）。
びＡｒ2は、上記と同意義である）。
【００４２】スキームIIに示す反応によって、酸素置換
基を６位に導入することができる。Ａｒ2のカルボン酸
またはテトラゾール部分上に保護基を有するピリドピリ
ミジンIａを、テトラヒドロフランまたはジメトキシエ
タンなどの非プロトン溶媒中、低温（−７８〜０℃）に
て、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヘ
キサメチルジシラジドなどの塩基で処理し、次いでフェ
ニルスルホニルオキサジリジンなどのスルホニルオキサ
ジリジン試薬で処理する。Ａｒ2上のテトラゾールまた
はカルボン酸基を酸または塩基で脱保護化して、ピリド
ピリミジンＩｂを得る。６位のヒドロキシル基のオキソ
部分への酸化は、コーレイ（Corey）らの方法（テトラ
ヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），31巻，2
47-250頁（1975年））に従い、ピリジミンクロロクロメ
ート（pyridimine chloro chromate）またはクロロクロ
ム酸ピリジニウムを用いて行ってもよい。
基を６位に導入することができる。Ａｒ2のカルボン酸
またはテトラゾール部分上に保護基を有するピリドピリ
ミジンIａを、テトラヒドロフランまたはジメトキシエ
タンなどの非プロトン溶媒中、低温（−７８〜０℃）に
て、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヘ
キサメチルジシラジドなどの塩基で処理し、次いでフェ
ニルスルホニルオキサジリジンなどのスルホニルオキサ
ジリジン試薬で処理する。Ａｒ2上のテトラゾールまた
はカルボン酸基を酸または塩基で脱保護化して、ピリド
ピリミジンＩｂを得る。６位のヒドロキシル基のオキソ
部分への酸化は、コーレイ（Corey）らの方法（テトラ
ヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），31巻，2
47-250頁（1975年））に従い、ピリジミンクロロクロメ
ート（pyridimine chloro chromate）またはクロロクロ
ム酸ピリジニウムを用いて行ってもよい。
【００４３】
【化２７】
【００４４】（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、Ａｒ1、Ａｒ2、
Ｚ、およびＭは、上記と同意義である）
Ｚ、およびＭは、上記と同意義である）
【００４５】スキームIIIには、５位への酸素置換基の
導入を示す。ピリミジノン８の５位を、ヨウ素および水
酸化物水溶液によってヨウ素化して、５-ヨードピリミ
ジノン９を得る。５-ヨードピリミジノン９を、還流
下、オキシ塩化リンで塩素化して、クロロピリミジン１
０を得る。クロロピリミジン１０を、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドなどの溶
媒中、パラジウム触媒の存在下にて、室温から還流温度
で、（１-エトキシビニル）トリブチルスズと反応させ
て、ピリミジン１１を得る。ピリミジン１１を、エタノ
ール、ブタノール、またはジメチルスルホキシドなどの
極性溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基または炭
酸カリウムなどの無機塩基の存在下にて、室温から還流
温度で、アミン５と反応させ、次いでエノールを酸水溶
液で加水分解して、５-ケトピリミジン１２を得る。５-
ケトピリミジン１２を、ジメチルホルムアミドまたはト
ルエンなどの溶媒中、パラジウム触媒の存在下にて、ア
リールボロニックアシッドまたはアリールトリアルキル
スズ７と反応させて、５-ケトピリミジン１３を得る。
５-ケトピリミジン１３を、テトラヒドロフランまたは
トルエンなどの非プロトン溶媒中、室温から還流温度
で、炭酸ジアルキルおよび水素化ナトリウムなどの塩基
と反応させ、Ａｒ2上のテトラゾールまたはカルボン酸
基を酸または塩基で脱保護化して、ピリドピリミジンＩ
ｃを得る。過マンガン酸カリウムなどの他の酸化剤を用
いて５位にヒドロキシル基を導入し、ピリドピリミジン
I（ここで、Ｒ3はヒドロキシル基である）を得ることが
できる。
導入を示す。ピリミジノン８の５位を、ヨウ素および水
酸化物水溶液によってヨウ素化して、５-ヨードピリミ
ジノン９を得る。５-ヨードピリミジノン９を、還流
下、オキシ塩化リンで塩素化して、クロロピリミジン１
０を得る。クロロピリミジン１０を、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドなどの溶
媒中、パラジウム触媒の存在下にて、室温から還流温度
で、（１-エトキシビニル）トリブチルスズと反応させ
て、ピリミジン１１を得る。ピリミジン１１を、エタノ
ール、ブタノール、またはジメチルスルホキシドなどの
極性溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基または炭
酸カリウムなどの無機塩基の存在下にて、室温から還流
温度で、アミン５と反応させ、次いでエノールを酸水溶
液で加水分解して、５-ケトピリミジン１２を得る。５-
ケトピリミジン１２を、ジメチルホルムアミドまたはト
ルエンなどの溶媒中、パラジウム触媒の存在下にて、ア
リールボロニックアシッドまたはアリールトリアルキル
スズ７と反応させて、５-ケトピリミジン１３を得る。
５-ケトピリミジン１３を、テトラヒドロフランまたは
トルエンなどの非プロトン溶媒中、室温から還流温度
で、炭酸ジアルキルおよび水素化ナトリウムなどの塩基
と反応させ、Ａｒ2上のテトラゾールまたはカルボン酸
基を酸または塩基で脱保護化して、ピリドピリミジンＩ
ｃを得る。過マンガン酸カリウムなどの他の酸化剤を用
いて５位にヒドロキシル基を導入し、ピリドピリミジン
I（ここで、Ｒ3はヒドロキシル基である）を得ることが
できる。
【００４６】
【化２８】
【００４７】（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3a、Ｒ4a、
ｎ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｚ、およびＭは、上記と同意義；Ｒ
2はＣ1-Ｃ6アルキル；Ｒ6は、Ｈまたは炭素数１〜５の
低級アルキルである）。
ｎ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｚ、およびＭは、上記と同意義；Ｒ
2はＣ1-Ｃ6アルキル；Ｒ6は、Ｈまたは炭素数１〜５の
低級アルキルである）。
【００４８】スキームIVに示すように、酸素置換基は、
酸化工程によって、Ｒ2上に導入することができる。従
って、中間体ピリミドピリミジン６を、ジオキサンまた
はピリジンなどの有機溶媒中、室温から還流温度にて、
二酸化セレンなどの酸化剤で処理して、ピリドピリミジ
ン１４を得る。カルボニル基を、エタノールまたはイソ
プロパノールなどのアルコール溶媒中にて、ホウ水素化
ナトリウムでヒドロキシル基に還元して、ピリドピリミ
ジン１５を得る。ピリドピリミジン１５を、ジメチルホ
ルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中、パラジウム触
媒の存在下にて、アリールボロニックアシッドまたはア
リールトリアルキルスズ７と反応させた後、保護基を除
去して、ピリドピリミジンIｄを得る。ピリドピリミジ
ンI（ここで、Ｒ2はＣ1-Ｃ6アルキルである）は、二酸
化セレンなどの酸化剤で直接酸化することができる。
酸化工程によって、Ｒ2上に導入することができる。従
って、中間体ピリミドピリミジン６を、ジオキサンまた
はピリジンなどの有機溶媒中、室温から還流温度にて、
二酸化セレンなどの酸化剤で処理して、ピリドピリミジ
ン１４を得る。カルボニル基を、エタノールまたはイソ
プロパノールなどのアルコール溶媒中にて、ホウ水素化
ナトリウムでヒドロキシル基に還元して、ピリドピリミ
ジン１５を得る。ピリドピリミジン１５を、ジメチルホ
ルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中、パラジウム触
媒の存在下にて、アリールボロニックアシッドまたはア
リールトリアルキルスズ７と反応させた後、保護基を除
去して、ピリドピリミジンIｄを得る。ピリドピリミジ
ンI（ここで、Ｒ2はＣ1-Ｃ6アルキルである）は、二酸
化セレンなどの酸化剤で直接酸化することができる。
【００４９】本発明の化合物は、無機または有機塩基と
塩を形成させてもよい。これら化合物の医薬上許容され
る塩は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。これらの
塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩など
のアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金
属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ＴＲＩＳ塩、および
アミノ酸の塩であってよいが、これらに限定されること
はない。また、これらの化合物は、常套手段により、過
酸化水素で処理することによって、Ｎ-オキシドに変換
してもよい。本発明の化合物（ただし、Ｒ5は、tert-ブ
チル、トリ-ｎ-ブチルスタンニル、またはトリフェニル
メチルである）は、式Iで示される他の化合物の製造中
間体として用いられる。
塩を形成させてもよい。これら化合物の医薬上許容され
る塩は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。これらの
塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩など
のアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金
属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ＴＲＩＳ塩、および
アミノ酸の塩であってよいが、これらに限定されること
はない。また、これらの化合物は、常套手段により、過
酸化水素で処理することによって、Ｎ-オキシドに変換
してもよい。本発明の化合物（ただし、Ｒ5は、tert-ブ
チル、トリ-ｎ-ブチルスタンニル、またはトリフェニル
メチルである）は、式Iで示される他の化合物の製造中
間体として用いられる。
【００５０】また、本発明は、上記化合物および医薬上
許容される担体からなる医薬組成物を提供する。特に、
本発明は、抗高血圧症薬として（高血圧症の治療に）有
効な量の上記化合物および医薬上許容される担体からな
る抗高血圧症の（高血圧症を治療するための）医薬組成
物を提供する。さらに、本発明は、うっ血性心不全の治
療に有効な量の上記化合物および医薬上許容される担体
からなるうっ血性心不全を治療するための医薬組成物お
よび再狭窄の予防に有効な量の上記化合物および医薬上
許容される担体からなる再狭窄を予防するための医薬組
成物を提供する。
許容される担体からなる医薬組成物を提供する。特に、
本発明は、抗高血圧症薬として（高血圧症の治療に）有
効な量の上記化合物および医薬上許容される担体からな
る抗高血圧症の（高血圧症を治療するための）医薬組成
物を提供する。さらに、本発明は、うっ血性心不全の治
療に有効な量の上記化合物および医薬上許容される担体
からなるうっ血性心不全を治療するための医薬組成物お
よび再狭窄の予防に有効な量の上記化合物および医薬上
許容される担体からなる再狭窄を予防するための医薬組
成物を提供する。
【００５１】これらの医薬組成物は、好ましくは、経口
投与用とされる。しかしながら、他の投与形態、例え
ば、心不全に罹患している患者には、非経口投与用とし
てもよい。
投与用とされる。しかしながら、他の投与形態、例え
ば、心不全に罹患している患者には、非経口投与用とし
てもよい。
【００５２】投与を一貫して行うためには、本発明の医
薬組成物は、単位投与量の形態であることが好ましい。
単位投与量の適当な形態としては、小袋（sachets）や
小ビンに入れた、錠剤、カプセル剤および散剤などが挙
げられる。このような単位投与量の形態は、本発明の化
合物を０.１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ含
有している。本発明の化合物は、約０.０１〜１００ｍ
ｇ/ｋｇ、好ましくは０.１〜１０ｍｇ/ｋｇの範囲内の
投与量で経口的に投与することができる。このような医
薬組成物は、１日あたり１〜６回、より一般的には１〜
４回、投与すればよい。また、これらの化合物は非経口
投与形態で投与してもよい。
薬組成物は、単位投与量の形態であることが好ましい。
単位投与量の適当な形態としては、小袋（sachets）や
小ビンに入れた、錠剤、カプセル剤および散剤などが挙
げられる。このような単位投与量の形態は、本発明の化
合物を０.１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ含
有している。本発明の化合物は、約０.０１〜１００ｍ
ｇ/ｋｇ、好ましくは０.１〜１０ｍｇ/ｋｇの範囲内の
投与量で経口的に投与することができる。このような医
薬組成物は、１日あたり１〜６回、より一般的には１〜
４回、投与すればよい。また、これらの化合物は非経口
投与形態で投与してもよい。
【００５３】本発明の医薬組成物は、充填剤、崩壊剤、
結合剤、潤滑剤、香味剤などの通常の賦形剤を用いて製
剤すればよい。本発明の医薬組成物は、通常の方法、例
えば、公知の抗高血圧症薬、利尿薬、β-遮断薬または
ＡＣＥ阻害薬に用いられるのと同様の方法で製剤され
る。
結合剤、潤滑剤、香味剤などの通常の賦形剤を用いて製
剤すればよい。本発明の医薬組成物は、通常の方法、例
えば、公知の抗高血圧症薬、利尿薬、β-遮断薬または
ＡＣＥ阻害薬に用いられるのと同様の方法で製剤され
る。
【００５４】さらに、本発明は、上記化合物を活性な治
療物質として用いることを提供する。本発明の化合物
は、特に、高血圧症の治療に用いられるが、うっ血性心
不全の治療や再狭窄の予防にも用いられる。
療物質として用いることを提供する。本発明の化合物
は、特に、高血圧症の治療に用いられるが、うっ血性心
不全の治療や再狭窄の予防にも用いられる。
【００５５】本発明の化合物がアンジオテンシンIIレセ
プターに対して高い親和性を有することは、ラットの副
腎レセプター結合アッセイを用い、放射標識アンジオテ
ンシンIIの該レセプターからの排除を、以下のように測
定して立証した：雄スプラーギュ-ドーリー（Sprague-D
awley）ラット（体重３００〜４００ｇ）をＣＯ2で麻酔
し、頸部脱臼法で屠殺する。副腎を切除し、氷冷したシ
ョ糖緩衝液（０.２Ｍショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍ
Ｍトリズマ（Trizma）塩基、ｐＨ＝７.２）中で保存す
る。押しつぶすことによって、髄質を除去する。皮質を
細かく刻んで、すすぎ、１５ｍＬのショ糖緩衝液と共
に、冷却したすりガラス製の組織粉砕機で均質化する。
３,０００×ｇで１０分間、遠心分離する（ソルヴァー
ル（Sorvall）ＲＣＳＣ遠心分離機、ＳＳ３４ロータ
ー、６,２００ｒｐｍ）。ガーゼを通して上清を傾瀉す
る。合わせた上清を、１２,０００×ｇで１３分間、遠
心分離する（ベックマン（Beckman）超遠心分離機、８
０Ｔｉローター、１３,０００ｒｐｍ）。前の工程の上
清を、１０２,０００×ｇで６０分間、遠心分離する
（ベックマン（Beckman）超遠心分離機、８０Ｔｉロー
ター、３８,２００ｒｐｍ）。すべての工程は、４℃で
行う。ペレットを０.５ｍＬのアッセイ緩衝液（５０ｍ
Ｍトリス・ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.２％ＢＳＡ
（プロテアーゼ非含有）、ｐＨ＝７.４、２５℃）に再
懸濁する。氷上で保存する。膜タンパクを、ローリー
（Lowry）またはブラッドフォード（Bradford）アッセ
イ法により、ＢＳＡを標準として、測定する。結合アッ
セイは、１２×７５ｍｍのプラスティック試験チューブ
または９６穴プレート（最終容量０.２５ｍＬ）を用い
て、３通り行う。１４０μＬのアッセイ緩衝液を添加す
る。１０μＬの放射性同位元素を含まないＡII（標準曲
線の場合には、１０-10〜１０-7Ｍ、非特異的な結合の
場合には、１０-4Ｍの最終濃度を与えるように）、５０
％ＤＭＳＯ中の化合物（例えば、最終濃度は、２５およ
び１００μＭまたは１μＭ、１０ｎＭおよび１００ｎ
Ｍ）を、あるいは、対照として５０％ＤＭＳＯを、添加
する。５０μＬの膜懸濁液（例えば、１０μｇタンパ
ク）を添加する。２５℃で３０分間プレインキュベート
する。下記のように調製した５０μＬの125Ｉ-ＡIIを添
加する（最終濃度は、１ｎＭ）。２５℃で３５分間イン
キュベートする。１ｍＬの氷冷緩衝液（ＢＳＡを含有し
ないアッセイ緩衝液）を添加することによってインキュ
ベーションを停止する。細胞採集器上のＧＦ/Ｃフィル
ターで濾過する（フィルターは、１％ポリエチレンイミ
ンを含有するアッセイ緩衝液に予め浸漬する）。アッセ
イチューブを５ｍＬの冷たい緩衝液（ＢＳＡを含有しな
いアッセイ緩衝液）で３回すすぐ。フィルターディスク
を切断して試験チューブ中に入れ、ガンマ線カウンター
で１分間計測した。ニュー・イングランド・ニュークリ
アー（New England Nuclear）から購入した125Ｉ-ＡII
の比活性を、水中の放射性同位元素を含まないＡIIを添
加することによって、５００μＣｉ/ナノモルに調整す
る。放射性同位元素を含むＡIIの量と放射性同位元素を
含まないＡIIの必要量とを計算し、希釈を行う。アリコ
ートに分別し、密封し、必要な時まで凍結保存する。希
釈後の全ＡII（放射性同位元素を含むもの＋含まないも
の）の濃度を計算する。アッセイの日に、凍結したアリ
コートを解凍し、アッセイ緩衝液（＋プロテアーゼ非含
有ＢＳＡ）を用いて、容量を調整し、濃度を５ピコモル
/ｍＬ（または０.２５ピコモル／５０μＬ）とする。ア
ッセイにおける最終濃度１ｎＭ１２５Ｉ-ＡIIについて
は、試験チューブあたり５０μＬ（または０.２５ピコ
モル）を添加し、最終容量２５０μＬとする。これらの
結合アッセイの結果は、放射標識アンジオテンシンIIの
そのレセプターからの排除を５０％達成するのに必要な
試験化合物の阻害濃度（ＩＣ50）、あるいは１０-8Ｍ濃
度の試験化合物によるＡIIのそのレセプターにおける結
合の排除百分率（％Ｉ）として報告する。本発明のすべ
ての実施例は、このアッセイにおけるＡII結合の有意な
阻害を示した。典型的には、これら化合物は、このアッ
セイにおいて、５０μＭより小さいか、あるいは５０μ
Ｍに等しいＩＣ50を示した。
プターに対して高い親和性を有することは、ラットの副
腎レセプター結合アッセイを用い、放射標識アンジオテ
ンシンIIの該レセプターからの排除を、以下のように測
定して立証した：雄スプラーギュ-ドーリー（Sprague-D
awley）ラット（体重３００〜４００ｇ）をＣＯ2で麻酔
し、頸部脱臼法で屠殺する。副腎を切除し、氷冷したシ
ョ糖緩衝液（０.２Ｍショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍ
Ｍトリズマ（Trizma）塩基、ｐＨ＝７.２）中で保存す
る。押しつぶすことによって、髄質を除去する。皮質を
細かく刻んで、すすぎ、１５ｍＬのショ糖緩衝液と共
に、冷却したすりガラス製の組織粉砕機で均質化する。
３,０００×ｇで１０分間、遠心分離する（ソルヴァー
ル（Sorvall）ＲＣＳＣ遠心分離機、ＳＳ３４ロータ
ー、６,２００ｒｐｍ）。ガーゼを通して上清を傾瀉す
る。合わせた上清を、１２,０００×ｇで１３分間、遠
心分離する（ベックマン（Beckman）超遠心分離機、８
０Ｔｉローター、１３,０００ｒｐｍ）。前の工程の上
清を、１０２,０００×ｇで６０分間、遠心分離する
（ベックマン（Beckman）超遠心分離機、８０Ｔｉロー
ター、３８,２００ｒｐｍ）。すべての工程は、４℃で
行う。ペレットを０.５ｍＬのアッセイ緩衝液（５０ｍ
Ｍトリス・ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.２％ＢＳＡ
（プロテアーゼ非含有）、ｐＨ＝７.４、２５℃）に再
懸濁する。氷上で保存する。膜タンパクを、ローリー
（Lowry）またはブラッドフォード（Bradford）アッセ
イ法により、ＢＳＡを標準として、測定する。結合アッ
セイは、１２×７５ｍｍのプラスティック試験チューブ
または９６穴プレート（最終容量０.２５ｍＬ）を用い
て、３通り行う。１４０μＬのアッセイ緩衝液を添加す
る。１０μＬの放射性同位元素を含まないＡII（標準曲
線の場合には、１０-10〜１０-7Ｍ、非特異的な結合の
場合には、１０-4Ｍの最終濃度を与えるように）、５０
％ＤＭＳＯ中の化合物（例えば、最終濃度は、２５およ
び１００μＭまたは１μＭ、１０ｎＭおよび１００ｎ
Ｍ）を、あるいは、対照として５０％ＤＭＳＯを、添加
する。５０μＬの膜懸濁液（例えば、１０μｇタンパ
ク）を添加する。２５℃で３０分間プレインキュベート
する。下記のように調製した５０μＬの125Ｉ-ＡIIを添
加する（最終濃度は、１ｎＭ）。２５℃で３５分間イン
キュベートする。１ｍＬの氷冷緩衝液（ＢＳＡを含有し
ないアッセイ緩衝液）を添加することによってインキュ
ベーションを停止する。細胞採集器上のＧＦ/Ｃフィル
ターで濾過する（フィルターは、１％ポリエチレンイミ
ンを含有するアッセイ緩衝液に予め浸漬する）。アッセ
イチューブを５ｍＬの冷たい緩衝液（ＢＳＡを含有しな
いアッセイ緩衝液）で３回すすぐ。フィルターディスク
を切断して試験チューブ中に入れ、ガンマ線カウンター
で１分間計測した。ニュー・イングランド・ニュークリ
アー（New England Nuclear）から購入した125Ｉ-ＡII
の比活性を、水中の放射性同位元素を含まないＡIIを添
加することによって、５００μＣｉ/ナノモルに調整す
る。放射性同位元素を含むＡIIの量と放射性同位元素を
含まないＡIIの必要量とを計算し、希釈を行う。アリコ
ートに分別し、密封し、必要な時まで凍結保存する。希
釈後の全ＡII（放射性同位元素を含むもの＋含まないも
の）の濃度を計算する。アッセイの日に、凍結したアリ
コートを解凍し、アッセイ緩衝液（＋プロテアーゼ非含
有ＢＳＡ）を用いて、容量を調整し、濃度を５ピコモル
/ｍＬ（または０.２５ピコモル／５０μＬ）とする。ア
ッセイにおける最終濃度１ｎＭ１２５Ｉ-ＡIIについて
は、試験チューブあたり５０μＬ（または０.２５ピコ
モル）を添加し、最終容量２５０μＬとする。これらの
結合アッセイの結果は、放射標識アンジオテンシンIIの
そのレセプターからの排除を５０％達成するのに必要な
試験化合物の阻害濃度（ＩＣ50）、あるいは１０-8Ｍ濃
度の試験化合物によるＡIIのそのレセプターにおける結
合の排除百分率（％Ｉ）として報告する。本発明のすべ
ての実施例は、このアッセイにおけるＡII結合の有意な
阻害を示した。典型的には、これら化合物は、このアッ
セイにおいて、５０μＭより小さいか、あるいは５０μ
Ｍに等しいＩＣ50を示した。
【００５６】本発明の化合物は、アンジオテンシンIIを
拮抗する能力により、以下のＡII注入ラットモデルにお
いて、抗高血圧症の作用を示す。ラットは、ダイアル-
ウレタン（Dial-Urethane）（０.６０ｍＬ/ｋｇ、腹腔
内）で麻酔し、ＰＥ２４０で気管をカニューレする。い
ずれか一方の大腿動脈および両方の大腿静脈または頸動
脈および対応する頸静脈を、ＰＥ５０でカニューレす
る。頸静脈をカニューレする場合には、２つのカニュー
レを一方の静脈に入れる。十二指腸の初めの部分（胃の
ちょうど遠位部分）を、正中線を少し切開することによ
って、ＰＥ５０でカニューレする。動脈内血圧および心
拍数を動脈カニューレから測定する。動脈内血圧を安定
させるために、手術後、１０〜１５分間の余裕を見てお
く。次いで、メカミルアミン３ｍｇ/ｋｇ（３ｍｇ/ｍＬ
溶液の１ｍＬ/ｋｇ）を静脈内投与することによって、
神経節遮断を行う。神経節遮断は、動脈内血圧を約５０
ｍｍＨｇ低下させる。メカミルアミンは、残りの実験期
間中、９０分毎に与える。次いで、ＡIIを、他方の静脈
カニューレ内に、０.２５μｇ/ｋｇ/分（９.６μＬ/
分）の割合で注入し始める。ＡII注入は、動脈内血圧を
対照レベルまたはそれよりわずかに高いレベルに戻す。
いったん動脈内血圧がＡII注入で安定化すれば、平均の
動脈内血圧（ＭＡＰ）および心拍数のベースライン値と
する。次いで、メチルセルロースに懸濁した試験化合物
を、十二指腸カニューレによって、１ｍＬ/ｋｇの容量
中、０.１、３または３０ｍｇ/ｋｇの割合で投与する。
試験化合物を投与してから１５分後、３０分後、６０分
後、９０分後、１２０分後、１５０分後、１８０分後、
２１０分後、および２４０分後における平均の動脈内血
圧および心拍数の値を表にする。例えば、実施例２の化
合物を３ｍｇ/ｋｇの割合で十二指腸内に投与すると、
ＡIIに依存する血圧が投与してから４時間後に平均して
３０％低下した。
拮抗する能力により、以下のＡII注入ラットモデルにお
いて、抗高血圧症の作用を示す。ラットは、ダイアル-
ウレタン（Dial-Urethane）（０.６０ｍＬ/ｋｇ、腹腔
内）で麻酔し、ＰＥ２４０で気管をカニューレする。い
ずれか一方の大腿動脈および両方の大腿静脈または頸動
脈および対応する頸静脈を、ＰＥ５０でカニューレす
る。頸静脈をカニューレする場合には、２つのカニュー
レを一方の静脈に入れる。十二指腸の初めの部分（胃の
ちょうど遠位部分）を、正中線を少し切開することによ
って、ＰＥ５０でカニューレする。動脈内血圧および心
拍数を動脈カニューレから測定する。動脈内血圧を安定
させるために、手術後、１０〜１５分間の余裕を見てお
く。次いで、メカミルアミン３ｍｇ/ｋｇ（３ｍｇ/ｍＬ
溶液の１ｍＬ/ｋｇ）を静脈内投与することによって、
神経節遮断を行う。神経節遮断は、動脈内血圧を約５０
ｍｍＨｇ低下させる。メカミルアミンは、残りの実験期
間中、９０分毎に与える。次いで、ＡIIを、他方の静脈
カニューレ内に、０.２５μｇ/ｋｇ/分（９.６μＬ/
分）の割合で注入し始める。ＡII注入は、動脈内血圧を
対照レベルまたはそれよりわずかに高いレベルに戻す。
いったん動脈内血圧がＡII注入で安定化すれば、平均の
動脈内血圧（ＭＡＰ）および心拍数のベースライン値と
する。次いで、メチルセルロースに懸濁した試験化合物
を、十二指腸カニューレによって、１ｍＬ/ｋｇの容量
中、０.１、３または３０ｍｇ/ｋｇの割合で投与する。
試験化合物を投与してから１５分後、３０分後、６０分
後、９０分後、１２０分後、１５０分後、１８０分後、
２１０分後、および２４０分後における平均の動脈内血
圧および心拍数の値を表にする。例えば、実施例２の化
合物を３ｍｇ/ｋｇの割合で十二指腸内に投与すると、
ＡIIに依存する血圧が投与してから４時間後に平均して
３０％低下した。
【００５７】さらに、本発明の化合物は、アンジオテン
シンIIを拮抗する能力により、以下のゴールドブラット
（Goldblatt）（２Ｋ-１Ｃ）高血圧症ラットモデルにお
いて、抗高血圧症の作用を示す。体重１５０ｇのスプラ
ーギュ・ドーリー（Sprague-Dawley）ラットをペントバ
ルビタール（５０ｍｇ/ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、左側
の腎動脈を、内径０.２ｍｍに曲げた銀の針金で留め
た。留めてから４〜７週間後に高血圧症が確立された。
その時、上記の動物をペントバルビタール（５０ｍｇ/
ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、右側の頸動脈をカニューレし
た。カテーテルを首の背面側の皮下に通し、外在化し
た。これら動物を、水を与えること以外は、一晩絶食さ
せ、翌朝、実験を行った。頸動脈カテーテルを血圧変換
器に接続し、この血圧変換器は、平均の動脈内血圧（Ｍ
ＡＰ）および心拍数を記録するためのＭＩ2コンピュー
ターデータ収集システム、あるいはグラス（Grass）ま
たはベックマン（Beckman）レコーダーに接続した。経
口投与の場合、ラットには、本発明の化合物（１、３ま
たは１０ｍｇ/ｋｇ）、標準としてのロサルタン（３０
ｍｇ/ｋｇ）または賦形剤（蒸留水中の０.５％メチルセ
ルロース）のいずれかを、胃瘻栄養法（ｉｇ；胃管によ
る強制栄養法）によって容量５ｍＬ/ｋｇで与えた。静
脈内投与の場合、ラットには、本発明の化合物（０.０
３、０.１、１、３または１０ｍｇ/ｋｇ）または賦形剤
（蒸留水中の≦５０％ＮａＨＣＯ3）のいずれかを、容
量１ｍＬ/ｋｇで与えた。すべての実験において、実験
期間中、食塩水を動脈カニューレに５μＬ/分の割合で
注入し、カニューレの開通性を維持した。各化合物は、
６〜１２匹のラットからなる別々のグループに投与し、
ＭＡＰおよび心拍数を２４時間記録した。データは、最
初の１時間は１５分毎に、次の１時間は３０分毎に、８
時間までは１時間毎に、次いで投与してから２２時間
後、２３時間後および２４時間後に、記録した。投与後
の各時点では、ＭＡＰの絶対値、ＭＡＰの変化（ｍｍＨ
ｇ単位）、および心拍数に関し、すべての動物について
平均を求め、さらに平均値の標準誤差を計算した。例え
ば、実施例４の化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの割合で胃瘻
栄養法により投与され、投与してから２３時間後に、最
大のＭＡＰ低下６６ｍｍＨｇを示した。実施例４の化合
物は、０.１ｍｇ/ｋｇの割合で動脈内投与され、投与し
てから４時間後に、最大のＭＡＰ低下６７ｍｍＨｇを示
した。実施例６の化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの割合で胃
瘻栄養法により投与され、投与してから９時間後に、最
大のＭＡＰ低下７１ｍｍＨｇを示した。
シンIIを拮抗する能力により、以下のゴールドブラット
（Goldblatt）（２Ｋ-１Ｃ）高血圧症ラットモデルにお
いて、抗高血圧症の作用を示す。体重１５０ｇのスプラ
ーギュ・ドーリー（Sprague-Dawley）ラットをペントバ
ルビタール（５０ｍｇ/ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、左側
の腎動脈を、内径０.２ｍｍに曲げた銀の針金で留め
た。留めてから４〜７週間後に高血圧症が確立された。
その時、上記の動物をペントバルビタール（５０ｍｇ/
ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、右側の頸動脈をカニューレし
た。カテーテルを首の背面側の皮下に通し、外在化し
た。これら動物を、水を与えること以外は、一晩絶食さ
せ、翌朝、実験を行った。頸動脈カテーテルを血圧変換
器に接続し、この血圧変換器は、平均の動脈内血圧（Ｍ
ＡＰ）および心拍数を記録するためのＭＩ2コンピュー
ターデータ収集システム、あるいはグラス（Grass）ま
たはベックマン（Beckman）レコーダーに接続した。経
口投与の場合、ラットには、本発明の化合物（１、３ま
たは１０ｍｇ/ｋｇ）、標準としてのロサルタン（３０
ｍｇ/ｋｇ）または賦形剤（蒸留水中の０.５％メチルセ
ルロース）のいずれかを、胃瘻栄養法（ｉｇ；胃管によ
る強制栄養法）によって容量５ｍＬ/ｋｇで与えた。静
脈内投与の場合、ラットには、本発明の化合物（０.０
３、０.１、１、３または１０ｍｇ/ｋｇ）または賦形剤
（蒸留水中の≦５０％ＮａＨＣＯ3）のいずれかを、容
量１ｍＬ/ｋｇで与えた。すべての実験において、実験
期間中、食塩水を動脈カニューレに５μＬ/分の割合で
注入し、カニューレの開通性を維持した。各化合物は、
６〜１２匹のラットからなる別々のグループに投与し、
ＭＡＰおよび心拍数を２４時間記録した。データは、最
初の１時間は１５分毎に、次の１時間は３０分毎に、８
時間までは１時間毎に、次いで投与してから２２時間
後、２３時間後および２４時間後に、記録した。投与後
の各時点では、ＭＡＰの絶対値、ＭＡＰの変化（ｍｍＨ
ｇ単位）、および心拍数に関し、すべての動物について
平均を求め、さらに平均値の標準誤差を計算した。例え
ば、実施例４の化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの割合で胃瘻
栄養法により投与され、投与してから２３時間後に、最
大のＭＡＰ低下６６ｍｍＨｇを示した。実施例４の化合
物は、０.１ｍｇ/ｋｇの割合で動脈内投与され、投与し
てから４時間後に、最大のＭＡＰ低下６７ｍｍＨｇを示
した。実施例６の化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの割合で胃
瘻栄養法により投与され、投与してから９時間後に、最
大のＭＡＰ低下７１ｍｍＨｇを示した。
【００５８】上記のように、本発明の化合物は、有効な
ＡII拮抗物質であり、それゆえ高血圧症を治療するのに
有用である。また、本発明の化合物は、急性および慢性
のうっ血性心不全、一次および二次の肺アルドステロン
過剰症、二次アルドステロン過剰症、一次および二次の
肺高血圧症、経口避妊薬の使用に伴う高血圧症、片頭
痛、レイノー病、管腔の過形成やアテローム性動脈硬化
の過程などの血管障害、腎疾患、あるいはタンパク尿
症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、硬皮症、糖尿病性腎
症、末期の腎疾患、腎臓移植治療などの他の疾患または
治療の腎合併症の管理において価値がある。また、これ
らの化合物は、再狭窄、左心室機能不全、糖尿病性網膜
症、アルツハイマー病の治療、認識の増強、上昇した眼
圧の治療、および網膜血流の増大にも有用である。これ
らの疾患および類似の疾患への本発明化合物の応用は、
当業者に明らかである。
ＡII拮抗物質であり、それゆえ高血圧症を治療するのに
有用である。また、本発明の化合物は、急性および慢性
のうっ血性心不全、一次および二次の肺アルドステロン
過剰症、二次アルドステロン過剰症、一次および二次の
肺高血圧症、経口避妊薬の使用に伴う高血圧症、片頭
痛、レイノー病、管腔の過形成やアテローム性動脈硬化
の過程などの血管障害、腎疾患、あるいはタンパク尿
症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、硬皮症、糖尿病性腎
症、末期の腎疾患、腎臓移植治療などの他の疾患または
治療の腎合併症の管理において価値がある。また、これ
らの化合物は、再狭窄、左心室機能不全、糖尿病性網膜
症、アルツハイマー病の治療、認識の増強、上昇した眼
圧の治療、および網膜血流の増大にも有用である。これ
らの疾患および類似の疾患への本発明化合物の応用は、
当業者に明らかである。
【００５９】
【実施例】以下、本発明を実施例によってさらに詳しく
説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定される
ものではない。
説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定される
ものではない。
【００６０】実施例１ ２-メチル-７-オキソ-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-
イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,６,７,８-テトラ
ヒドロピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-４-カルバルデヒド ２,４-ジメチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン（８２２ｍｇ、２.０
０ｍｍｏｌ）（ジェイ・ダブリュー・エリングボー（J.
W.Ellingboe）ら、米国特許第5,149,699号に従って調製
した）、二酸化セレン（２２２ｍｇ、２.００ｍｍｏ
ｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を６時間
加熱還流した。さらに二酸化セレン（２２２ｍｇ、２.
００ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間加熱し続けた。この
混合物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（１０％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し
て、３１６ｍｇの黄色発泡体を得た。この発泡体をアセ
トンと共にすり砕き、濾液を冷凍庫内で冷却して、１０
２ｍｇ（１２％）の生成物をオフホワイト色の固形物と
して得た。ｍｐ：２４６〜２４７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.４７（ｓ，３Ｈ），
２.７４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），２.９０（ｔ，
Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），５.１８（ｓ，２Ｈ），７.０
０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝
８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.５４（ｍ，２Ｈ），７.６４
（ｍ，２Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７１０。 元素分析（Ｃ23Ｈ19Ｎ7Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，６４.９３；Ｈ，４.５０；Ｎ，２３.０５ 実測値：Ｃ，６５.００；Ｈ，４.９０；Ｎ，２３.４
１。
イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,６,７,８-テトラ
ヒドロピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-４-カルバルデヒド ２,４-ジメチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン（８２２ｍｇ、２.０
０ｍｍｏｌ）（ジェイ・ダブリュー・エリングボー（J.
W.Ellingboe）ら、米国特許第5,149,699号に従って調製
した）、二酸化セレン（２２２ｍｇ、２.００ｍｍｏ
ｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を６時間
加熱還流した。さらに二酸化セレン（２２２ｍｇ、２.
００ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間加熱し続けた。この
混合物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（１０％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し
て、３１６ｍｇの黄色発泡体を得た。この発泡体をアセ
トンと共にすり砕き、濾液を冷凍庫内で冷却して、１０
２ｍｇ（１２％）の生成物をオフホワイト色の固形物と
して得た。ｍｐ：２４６〜２４７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.４７（ｓ，３Ｈ），
２.７４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），２.９０（ｔ，
Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），５.１８（ｓ，２Ｈ），７.０
０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝
８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.５４（ｍ，２Ｈ），７.６４
（ｍ，２Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７１０。 元素分析（Ｃ23Ｈ19Ｎ7Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，６４.９３；Ｈ，４.５０；Ｎ，２３.０５ 実測値：Ｃ，６５.００；Ｈ，４.９０；Ｎ，２３.４
１。
【００６１】実施例２ ２-ヒドロキシメチル-４-メチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラ
ゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジ
ヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン 工程１：エチル３-(６-メチル-２-メトキシメチル-３Ｈ
-ピリミジン-４-オン-５-イル)プロピオネート ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０.０８８ｍｏｌ）（２.０ｇ
のＮａと７０ｍＬのＥｔＯＨから調製した）、メトキシ
アセタミジン塩酸塩（５.４ｇ、０.０４４ｍｏｌ）、お
よびジエチルアセチルグルタレート（１０.０ｇ、０.０
４４ｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。この混
合物を濃縮し、水中に取り、濃塩酸でｐＨ４に酸性化
し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮した。エーテルと
共にすり砕いて、４.６ｇ（４２％）の生成物をオフホ
ワイト色の固形物として得た。ｍｐ：８７〜９０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２
Ｈｚ，３Ｈ），２.２２（ｓ，３Ｈ），２.４５（ｓ，３
Ｈ），２.６３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），３.３０
（ｓ，３Ｈ），４.０８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），
４.１８（ｓ，２Ｈ），１２.４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジ
ヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン 工程１：エチル３-(６-メチル-２-メトキシメチル-３Ｈ
-ピリミジン-４-オン-５-イル)プロピオネート ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０.０８８ｍｏｌ）（２.０ｇ
のＮａと７０ｍＬのＥｔＯＨから調製した）、メトキシ
アセタミジン塩酸塩（５.４ｇ、０.０４４ｍｏｌ）、お
よびジエチルアセチルグルタレート（１０.０ｇ、０.０
４４ｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。この混
合物を濃縮し、水中に取り、濃塩酸でｐＨ４に酸性化
し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮した。エーテルと
共にすり砕いて、４.６ｇ（４２％）の生成物をオフホ
ワイト色の固形物として得た。ｍｐ：８７〜９０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２
Ｈｚ，３Ｈ），２.２２（ｓ，３Ｈ），２.４５（ｓ，３
Ｈ），２.６３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），３.３０
（ｓ，３Ｈ），４.０８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），
４.１８（ｓ，２Ｈ），１２.４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６２】工程２：エチル３-(４-クロロ-６-メチル-
２-メトキシメチルピリミジン-５-イル)プロピオネート エチル３-(６-メチル-２-メトキシメチル-３Ｈ-ピリミ
ジン-４-オン-５-イル)プロピオネート（４.００ｇ、１
５.６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２５ｍＬ）の
混合物を２時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、冷
却し、氷上に注いだ。１Ｎ ＮａＯＨを添加して、ｐＨ
６とし、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を
（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮して、３.６ｇ（８４
％）の生成物を褐色の油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１.１８（ｔ，Ｊ＝７.０
Ｈｚ，３Ｈ），２.６０（ｓ，３Ｈ），３.０１（ｔ，Ｊ
＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），３.３６
（ｓ，３Ｈ），４.０５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），
４.４８（ｓ，２Ｈ）。
２-メトキシメチルピリミジン-５-イル)プロピオネート エチル３-(６-メチル-２-メトキシメチル-３Ｈ-ピリミ
ジン-４-オン-５-イル)プロピオネート（４.００ｇ、１
５.６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２５ｍＬ）の
混合物を２時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、冷
却し、氷上に注いだ。１Ｎ ＮａＯＨを添加して、ｐＨ
６とし、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を
（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮して、３.６ｇ（８４
％）の生成物を褐色の油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１.１８（ｔ，Ｊ＝７.０
Ｈｚ，３Ｈ），２.６０（ｓ，３Ｈ），３.０１（ｔ，Ｊ
＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ），３.３６
（ｓ，３Ｈ），４.０５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），
４.４８（ｓ，２Ｈ）。
【００６３】工程３：８-[(４-ブロモフェニル)メチル]
-４-メチル-２-メトキシメチル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-
ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン エチル３-(４-クロロ-６-メチル-２-メトキシメチルピ
リミジン-５-イル)プロピオネート（３.６ｇ、０.０１
３ｍｏｌ）、４-ブロモベンジルアミン塩酸塩（３.０
ｇ、０.０１３ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（２.４ｇ、０.０
２８ｍｏｌ）、およびｎ-ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）の混合
物を２４時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、水中
に取り、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた抽出液を（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ/Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）で精製して、３.６ｇ（７２％）の生成物を
オフホワイト色の固形物として得た。ｍｐ：６４〜６６
℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.４０（ｓ，３Ｈ），
２.７７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），２.９１（ｔ，
Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），３.２６（ｓ，３Ｈ），４.３
８（ｓ，２Ｈ），５.１５（ｓ，２Ｈ），７.２６（ｄ，
Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈ
ｚ，２Ｈ）。 元素分析（Ｃ17Ｈ18ＢｒＮ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，５４.２７；Ｈ，４.８２；Ｎ，１１.１７ 実測値：Ｃ，５４.３１；Ｈ，４.７６；Ｎ，１１.０
３。
-４-メチル-２-メトキシメチル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-
ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン エチル３-(４-クロロ-６-メチル-２-メトキシメチルピ
リミジン-５-イル)プロピオネート（３.６ｇ、０.０１
３ｍｏｌ）、４-ブロモベンジルアミン塩酸塩（３.０
ｇ、０.０１３ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（２.４ｇ、０.０
２８ｍｏｌ）、およびｎ-ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）の混合
物を２４時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、水中
に取り、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた抽出液を（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ/Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）で精製して、３.６ｇ（７２％）の生成物を
オフホワイト色の固形物として得た。ｍｐ：６４〜６６
℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.４０（ｓ，３Ｈ），
２.７７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），２.９１（ｔ，
Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），３.２６（ｓ，３Ｈ），４.３
８（ｓ，２Ｈ），５.１５（ｓ，２Ｈ），７.２６（ｄ，
Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈ
ｚ，２Ｈ）。 元素分析（Ｃ17Ｈ18ＢｒＮ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，５４.２７；Ｈ，４.８２；Ｎ，１１.１７ 実測値：Ｃ，５４.３１；Ｈ，４.７６；Ｎ，１１.０
３。
【００６４】工程４：８-[(４-ブロモフェニル)メチル]
-２-ヒドロキシメチル-４-メチル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ
-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン ＣＨＣｌ3（９ｍＬ）中における８-[(４-ブロモフェニ
ル)メチル]-４-メチル-２-メトキシメチル-５,８-ジヒ
ドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン（１.
００ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.１１
ｇ、１.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシ
ラン（０.７７ｇ、３.８０ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を３０時間加熱還流し、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）
を添加した。この混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中に取
り、Ｎａ2ＳＯ3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（５％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、
０.５４ｇ（５６％）の生成物を無色の発泡体として得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.４０（ｓ，３Ｈ），
２.７３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），２.８７（ｔ，
Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.４３（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈ
ｚ，２Ｈ），５.０９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），
５.１９（ｓ，２Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，
２Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）。
-２-ヒドロキシメチル-４-メチル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ
-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン ＣＨＣｌ3（９ｍＬ）中における８-[(４-ブロモフェニ
ル)メチル]-４-メチル-２-メトキシメチル-５,８-ジヒ
ドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン（１.
００ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.１１
ｇ、１.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシ
ラン（０.７７ｇ、３.８０ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を３０時間加熱還流し、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）
を添加した。この混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中に取
り、Ｎａ2ＳＯ3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（５％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、
０.５４ｇ（５６％）の生成物を無色の発泡体として得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.４０（ｓ，３Ｈ），
２.７３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），２.８７（ｔ，
Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.４３（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈ
ｚ，２Ｈ），５.０９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），
５.１９（ｓ，２Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，
２Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６５】工程５：２-ヒドロキシメチル-４-メチル-
８-[２'-(１-tert-ブチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリ
ド[2,３-ｄ]ピリミジン-７-オン ８-[(４-ブロモフェニル)メチル]-２-ヒドロキシメチル
-４-メチル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン（０.９５ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）、２
-[(１-tert-ブチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル]フェ
ニルボロニックアシッド（０.７２ｇ、２.９０ｍｍｏ
ｌ）（ジェイ・ダブリュー・エリングボー（J.W.Elling
boe）ら、米国特許第5,149,699号に従って調製した）、
２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（５.５ｍＬ）、テトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(０)（１００ｍｇ、０.０８
６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびトルエン（１
６ｍＬ）の混合物を２０時間加熱還流した。この混合物
をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、層を分離した。有機相を（Ｍｇ
ＳＯ4で）乾燥させ、濃縮して、橙色の油状物を得た。
フラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃ
ｌ2）で精製して、１.２０ｇ（９０％）の生成物を無色
の発泡体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１.４２（ｓ，９Ｈ），
２.４１（ｓ，３Ｈ），２.７２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，
２Ｈ），２.８９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），４.４
４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），５.０８（ｔ，Ｊ＝
６.０Ｈｚ，１Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），６.９８
（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝７.
４Ｈｚ，２Ｈ），７.５４（ｍ，３Ｈ），７.７８（ｄ，
Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）。
８-[２'-(１-tert-ブチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリ
ド[2,３-ｄ]ピリミジン-７-オン ８-[(４-ブロモフェニル)メチル]-２-ヒドロキシメチル
-４-メチル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン（０.９５ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）、２
-[(１-tert-ブチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル]フェ
ニルボロニックアシッド（０.７２ｇ、２.９０ｍｍｏ
ｌ）（ジェイ・ダブリュー・エリングボー（J.W.Elling
boe）ら、米国特許第5,149,699号に従って調製した）、
２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（５.５ｍＬ）、テトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(０)（１００ｍｇ、０.０８
６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびトルエン（１
６ｍＬ）の混合物を２０時間加熱還流した。この混合物
をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、層を分離した。有機相を（Ｍｇ
ＳＯ4で）乾燥させ、濃縮して、橙色の油状物を得た。
フラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃ
ｌ2）で精製して、１.２０ｇ（９０％）の生成物を無色
の発泡体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１.４２（ｓ，９Ｈ），
２.４１（ｓ，３Ｈ），２.７２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，
２Ｈ），２.８９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），４.４
４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），５.０８（ｔ，Ｊ＝
６.０Ｈｚ，１Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），６.９８
（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝７.
４Ｈｚ，２Ｈ），７.５４（ｍ，３Ｈ），７.７８（ｄ，
Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６６】工程６：２-ヒドロキシメチル-４-メチル-
８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-
イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン ２-ヒドロキシメチル-４-メチル-８-[２'-(１-tert-ブ
チル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オン（１.２ｇ、２.５０ｍｍｏｌ）、メタンス
ルホン酸（２.４０ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）、およびトル
エン（１４ｍＬ）の混合物を２０時間加熱還流した。こ
の混合物を濃縮し、水中に取り、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ
７〜８に調整した。この水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し（抽出後のＥｔＯＡｃは捨てた）、１Ｎ ＨＣｌでｐ
Ｈ４に酸性化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。ＣＨＣｌ3層を
（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮して、１.１０ｇの発泡
体を得た。ＥｔＯＡｃ/アセトンと共にすり砕き、Ｅｔ
ＯＨから再結晶して、０.４５ｇ（４６％）の生成物を
白色の固形物として得た。ｍｐ：２１８〜２２０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.４１（ｓ，３Ｈ），
２.７４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），２.９１（ｔ，
Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.４３（ｓ，２Ｈ），５.１
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５.２４（ｓ，２Ｈ），７.００
（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.
０Ｈｚ，２Ｈ），７.５７（ｍ，４Ｈ）。 元素分析（Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，６４.４３；Ｈ，４.９５；Ｎ，２２.９４ 実測値：Ｃ，６４.７３；Ｈ，５.１５；Ｎ，２２.５
５。
８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-
イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン ２-ヒドロキシメチル-４-メチル-８-[２'-(１-tert-ブ
チル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オン（１.２ｇ、２.５０ｍｍｏｌ）、メタンス
ルホン酸（２.４０ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）、およびトル
エン（１４ｍＬ）の混合物を２０時間加熱還流した。こ
の混合物を濃縮し、水中に取り、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ
７〜８に調整した。この水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し（抽出後のＥｔＯＡｃは捨てた）、１Ｎ ＨＣｌでｐ
Ｈ４に酸性化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。ＣＨＣｌ3層を
（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮して、１.１０ｇの発泡
体を得た。ＥｔＯＡｃ/アセトンと共にすり砕き、Ｅｔ
ＯＨから再結晶して、０.４５ｇ（４６％）の生成物を
白色の固形物として得た。ｍｐ：２１８〜２２０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.４１（ｓ，３Ｈ），
２.７４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），２.９１（ｔ，
Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.４３（ｓ，２Ｈ），５.１
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５.２４（ｓ，２Ｈ），７.００
（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.
０Ｈｚ，２Ｈ），７.５７（ｍ，４Ｈ）。 元素分析（Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，６４.４３；Ｈ，４.９５；Ｎ，２２.９４ 実測値：Ｃ，６４.７３；Ｈ，５.１５；Ｎ，２２.５
５。
【００６７】実施例３ ４-ヒドロキシメチル-２-メチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラ
ゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジ
ヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン 工程１：８-[(４-ブロモフェニル)メチル]-２-メチル-
７-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[２,３-ｄ]
ピリミジン-４-カルバルデヒド ８-[(４-ブロモフェニル)メチル]-２,４-ジメチル-５,
８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オ
ン（６９２ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）（実施例２の工程
１〜３に記載の手順に従って調製した）、二酸化セレン
（２４４ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）およびジオキサン
（１０ｍＬ）の混合物を１７時間加熱還流した。この混
合物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製して、
５７６ｍｇ（８０％）の生成物を黄色の固形物として得
た。ｍｐ：１２４〜１２６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.７０（ｓ，３Ｈ），２.
７３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.３７（ｔ，Ｊ＝
７.６Ｈｚ，２Ｈ），５.２７（ｓ，２Ｈ），７.３１
（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.
５Ｈｚ，２Ｈ），１０.０２（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７１０，１６９５。 元素分析（Ｃ16Ｈ14ＢｒＮ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，５３.３５；Ｈ，３.９２；Ｎ，１１.６６ 実測値，Ｃ，５３.１６；Ｈ，３.７８；Ｎ，１１.５
１。
ゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジ
ヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン 工程１：８-[(４-ブロモフェニル)メチル]-２-メチル-
７-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[２,３-ｄ]
ピリミジン-４-カルバルデヒド ８-[(４-ブロモフェニル)メチル]-２,４-ジメチル-５,
８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オ
ン（６９２ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）（実施例２の工程
１〜３に記載の手順に従って調製した）、二酸化セレン
（２４４ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）およびジオキサン
（１０ｍＬ）の混合物を１７時間加熱還流した。この混
合物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製して、
５７６ｍｇ（８０％）の生成物を黄色の固形物として得
た。ｍｐ：１２４〜１２６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.７０（ｓ，３Ｈ），２.
７３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.３７（ｔ，Ｊ＝
７.６Ｈｚ，２Ｈ），５.２７（ｓ，２Ｈ），７.３１
（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.
５Ｈｚ，２Ｈ），１０.０２（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７１０，１６９５。 元素分析（Ｃ16Ｈ14ＢｒＮ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，５３.３５；Ｈ，３.９２；Ｎ，１１.６６ 実測値，Ｃ，５３.１６；Ｈ，３.７８；Ｎ，１１.５
１。
【００６８】工程２：８-[(４-ブロモフェニル)メチル]
-４-ヒドロキシメチル-２-メチル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ
-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびイソプロパノール
（２ｍＬ）中における８-[(４-ブロモフェニル)メチル]
-２-メチル]-７-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-カルバルデヒド（５５０ｍ
ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウ
ム（１１６ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５
分後、この混合物を０℃に冷却し、ＣＯ2を５分間通し
て泡立てた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６
７７ｍｇの黄色発泡体を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（５％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、４９
６ｍｇ（９０％）の生成物をオフホワイト色の固形物と
して得た。ｍｐ：１５９〜１６０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.６５（ｓ，３Ｈ），２.
７５（ｓ，４Ｈ），４.４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４.６
３（ｓ，２Ｈ），５.２６（ｓ，２Ｈ），７.３１（ｄ，
Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈ
ｚ，２Ｈ）。 元素分析（Ｃ16Ｈ16ＢｒＮ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，５３.０５；Ｈ，４.４５；Ｎ，１１.６０ 実測値：Ｃ，５２.６０；Ｈ，４.３７；Ｎ，１１.４
７。
-４-ヒドロキシメチル-２-メチル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ
-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびイソプロパノール
（２ｍＬ）中における８-[(４-ブロモフェニル)メチル]
-２-メチル]-７-オキソ-５,６,７,８-テトラヒドロピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-カルバルデヒド（５５０ｍ
ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウ
ム（１１６ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５
分後、この混合物を０℃に冷却し、ＣＯ2を５分間通し
て泡立てた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６
７７ｍｇの黄色発泡体を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（５％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、４９
６ｍｇ（９０％）の生成物をオフホワイト色の固形物と
して得た。ｍｐ：１５９〜１６０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.６５（ｓ，３Ｈ），２.
７５（ｓ，４Ｈ），４.４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４.６
３（ｓ，２Ｈ），５.２６（ｓ，２Ｈ），７.３１（ｄ，
Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈ
ｚ，２Ｈ）。 元素分析（Ｃ16Ｈ16ＢｒＮ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，５３.０５；Ｈ，４.４５；Ｎ，１１.６０ 実測値：Ｃ，５２.６０；Ｈ，４.３７；Ｎ，１１.４
７。
【００６９】工程３：４-ヒドロキシメチル-２-メチル-
８-[２'-(１-tert-ブチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン ８-[(４-ブロモフェニル)メチル]-４-ヒドロキシメチル
-２-メチル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン（４９０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）、
２-[(１-tert-ブチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル]フ
ェニルボロニックアシッド（３６７ｍｇ、１.４９ｍｍ
ｏｌ）（ジェイ・ダブリュー・エリングボー（J.W.Elli
ngboe）ら、米国特許第5,149,699号に従って調製し
た）、Ｎａ2ＣＯ3（２８７ｍｇ、２.７１ｍｍｏｌ）、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)
（７８ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍ
Ｌ）、水（２ｍＬ）、およびトルエン（６ｍＬ）の混合
物を２３時間加熱還流した。この混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和食塩水で洗
浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮して、黄色の油
状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％Ｍｅ
ＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、５９０ｍｇ（９０％）
の生成物をオフホワイト色の発泡体として得た。分析試
料（４０ｍｇ）は、エーテル/アセトンから結晶化し
た。ｍｐ．１６４〜１６６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.５０（ｓ，９Ｈ），２.
６３（ｓ，３Ｈ），２.７４（ｓ，４Ｈ），４.４０（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），４.６３（ｓ，２Ｈ），５.３１（ｓ，
２Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.３
１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｍ，３
Ｈ），７.８４（ｍ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ27Ｈ29Ｎ7Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，６７.０６；Ｈ，６.０４；Ｎ，２０.２８ 実測値，Ｃ，６６.９９；Ｈ，６.０７；Ｎ，１９.９
１。
８-[２'-(１-tert-ブチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン ８-[(４-ブロモフェニル)メチル]-４-ヒドロキシメチル
-２-メチル-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン（４９０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）、
２-[(１-tert-ブチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル]フ
ェニルボロニックアシッド（３６７ｍｇ、１.４９ｍｍ
ｏｌ）（ジェイ・ダブリュー・エリングボー（J.W.Elli
ngboe）ら、米国特許第5,149,699号に従って調製し
た）、Ｎａ2ＣＯ3（２８７ｍｇ、２.７１ｍｍｏｌ）、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)
（７８ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍ
Ｌ）、水（２ｍＬ）、およびトルエン（６ｍＬ）の混合
物を２３時間加熱還流した。この混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和食塩水で洗
浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮して、黄色の油
状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％Ｍｅ
ＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、５９０ｍｇ（９０％）
の生成物をオフホワイト色の発泡体として得た。分析試
料（４０ｍｇ）は、エーテル/アセトンから結晶化し
た。ｍｐ．１６４〜１６６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.５０（ｓ，９Ｈ），２.
６３（ｓ，３Ｈ），２.７４（ｓ，４Ｈ），４.４０（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），４.６３（ｓ，２Ｈ），５.３１（ｓ，
２Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.３
１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｍ，３
Ｈ），７.８４（ｍ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ27Ｈ29Ｎ7Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，６７.０６；Ｈ，６.０４；Ｎ，２０.２８ 実測値，Ｃ，６６.９９；Ｈ，６.０７；Ｎ，１９.９
１。
【００７０】工程４：４-ヒドロキシメチル-２-メチル-
８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-
イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン ４-ヒドロキシメチル-２-メチル-８-[２'-(１-tert-ブ
チル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オン（５５０ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）、メタ
ンスルホン酸（１.１０ｇ、１１.４０ｍｍｏｌ）、およ
びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を４日間加熱還流し
た。この混合物を濃縮し、１Ｎ ＫＯＨ（１１.４ｍＬ）
を添加し、この混合物をＣＨＣｌ3で抽出した（抽出後
のＣＨＣｌ3は捨てた）。水相を１ＮＨＣｌでｐＨ４〜
５に酸性化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出液を乾燥さ
せ、濃縮して、９４ｍｇの黄色発泡体を得た。アセトン
と共にすり砕き、ＥｔＯＨから再結晶して、４６ｍｇ
（９％）の生成物を白色の固形物として得た。ｍｐ：２
４６〜２４７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.４７（ｓ，３Ｈ），
２.７２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），２.９７（ｔ，
Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），４.５１（ｓ，２Ｈ），５.２
０（ｓ，２Ｈ），５.２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.００
（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.
１Ｈｚ，２Ｈ），７.５５（ｍ，２Ｈ），７.６５（ｍ，
２Ｈ）。 元素分析（Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，６４.６３；Ｈ，４.９５；Ｎ，２２.９
４； 実測値：Ｃ，６４.４１；Ｈ，４.８８；Ｎ，２２.２
０。
８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-
イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン ４-ヒドロキシメチル-２-メチル-８-[２'-(１-tert-ブ
チル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オン（５５０ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）、メタ
ンスルホン酸（１.１０ｇ、１１.４０ｍｍｏｌ）、およ
びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を４日間加熱還流し
た。この混合物を濃縮し、１Ｎ ＫＯＨ（１１.４ｍＬ）
を添加し、この混合物をＣＨＣｌ3で抽出した（抽出後
のＣＨＣｌ3は捨てた）。水相を１ＮＨＣｌでｐＨ４〜
５に酸性化し、ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出液を乾燥さ
せ、濃縮して、９４ｍｇの黄色発泡体を得た。アセトン
と共にすり砕き、ＥｔＯＨから再結晶して、４６ｍｇ
（９％）の生成物を白色の固形物として得た。ｍｐ：２
４６〜２４７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.４７（ｓ，３Ｈ），
２.７２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），２.９７（ｔ，
Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），４.５１（ｓ，２Ｈ），５.２
０（ｓ，２Ｈ），５.２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.００
（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.
１Ｈｚ，２Ｈ），７.５５（ｍ，２Ｈ），７.６５（ｍ，
２Ｈ）。 元素分析（Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，６４.６３；Ｈ，４.９５；Ｎ，２２.９
４； 実測値：Ｃ，６４.４１；Ｈ，４.８８；Ｎ，２２.２
０。
【００７１】実施例４ ２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テトラ
ゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-８Ｈ-ピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン＝セスキ（１.５）水
和物 工程１：２,６-ジメチル-５-ヨード-４-ヒドロキシピリ
ミジン ２,６-ジメチル-４-ヒドロキシピリミジン（５０.０
ｇ、０.４０３ｍｏｌ）、ヨウ素（１０２.２ｇ、０.４
０３ｍｏｌ）、および１Ｎ ＮａＯＨ（５０３ｍＬ）の
機械的に撹拌した混合物を、２時間加熱還流した。この
混合物をＣＨＣｌ3で抽出した（何らかの生成物が溶液
から析出したので、濾過によって集めた：２４.５
ｇ）。この抽出液を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮し
て、４０.９ｇの橙色固形物を得たが、これは出発物質
と生成物とを含んでいた。ＥｔＯＡｃと共にすり砕い
て、２６.０ｇの生成物を得た。生成物の全収量（収
率）は５０.５ｇ（５０％）であった。ｍｐ：２０８〜
２１０（分解）。分析試料は、ＥｔＯＨから再結晶し
た。ｍｐ：２１６〜２１８℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.２１（ｓ，３Ｈ），
２.３９（ｓ，３Ｈ），１２.５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ6Ｈ7ＩＮ2Ｏとして）： 理論値：Ｃ，２８.８２；Ｈ，２.８２；Ｎ，１１.２０ 実測値：Ｃ，２８.８５；Ｈ，２.７６；Ｎ，１０.９
８。
ゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-８Ｈ-ピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン＝セスキ（１.５）水
和物 工程１：２,６-ジメチル-５-ヨード-４-ヒドロキシピリ
ミジン ２,６-ジメチル-４-ヒドロキシピリミジン（５０.０
ｇ、０.４０３ｍｏｌ）、ヨウ素（１０２.２ｇ、０.４
０３ｍｏｌ）、および１Ｎ ＮａＯＨ（５０３ｍＬ）の
機械的に撹拌した混合物を、２時間加熱還流した。この
混合物をＣＨＣｌ3で抽出した（何らかの生成物が溶液
から析出したので、濾過によって集めた：２４.５
ｇ）。この抽出液を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮し
て、４０.９ｇの橙色固形物を得たが、これは出発物質
と生成物とを含んでいた。ＥｔＯＡｃと共にすり砕い
て、２６.０ｇの生成物を得た。生成物の全収量（収
率）は５０.５ｇ（５０％）であった。ｍｐ：２０８〜
２１０（分解）。分析試料は、ＥｔＯＨから再結晶し
た。ｍｐ：２１６〜２１８℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.２１（ｓ，３Ｈ），
２.３９（ｓ，３Ｈ），１２.５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ6Ｈ7ＩＮ2Ｏとして）： 理論値：Ｃ，２８.８２；Ｈ，２.８２；Ｎ，１１.２０ 実測値：Ｃ，２８.８５；Ｈ，２.７６；Ｎ，１０.９
８。
【００７２】工程２：４-クロロ-２,６-ジメチル-５-ヨ
ードピリミジン ２,６-ジメチル-５-ヨード-４-ヒドロキシピリミジン
（２４.５ｇ、０.０９８ｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３
０.０ｇ、０.１９６ｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍ
Ｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。この混合物を濃
縮し、氷水（１００ｍＬ）を添加した。２.５Ｎ ＮａＯ
ＨでｐＨ５に調整し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ
4で）乾燥させ、濃縮して、２４.６ｇの褐色固形物を得
た。この粗生成物を、２６.０ｇの同様に調製したもの
と合わせ、短いシリカゲルカラムに通して濾過し、ＣＨ
2Ｃｌ2で抽出すると、３３.８ｇ（６２％）の生成物を
黄色の固形物として得た。分析試料は、ヘキサン/ＣＨ2
Ｃｌ2から再結晶した。ｍｐ：６２〜６４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.６１（ｓ，３Ｈ），２.
７３（ｓ，２Ｈ）。 元素分析（Ｃ6Ｈ6ＣｌＩＮ2として）： 理論値：Ｃ，２６.８４；Ｈ，２.２６；Ｎ，１０.４４ 実測値：Ｃ，２７.０４；Ｈ，２.１５；Ｎ，１０.１
４。
ードピリミジン ２,６-ジメチル-５-ヨード-４-ヒドロキシピリミジン
（２４.５ｇ、０.０９８ｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３
０.０ｇ、０.１９６ｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍ
Ｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。この混合物を濃
縮し、氷水（１００ｍＬ）を添加した。２.５Ｎ ＮａＯ
ＨでｐＨ５に調整し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ
4で）乾燥させ、濃縮して、２４.６ｇの褐色固形物を得
た。この粗生成物を、２６.０ｇの同様に調製したもの
と合わせ、短いシリカゲルカラムに通して濾過し、ＣＨ
2Ｃｌ2で抽出すると、３３.８ｇ（６２％）の生成物を
黄色の固形物として得た。分析試料は、ヘキサン/ＣＨ2
Ｃｌ2から再結晶した。ｍｐ：６２〜６４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２.６１（ｓ，３Ｈ），２.
７３（ｓ，２Ｈ）。 元素分析（Ｃ6Ｈ6ＣｌＩＮ2として）： 理論値：Ｃ，２６.８４；Ｈ，２.２６；Ｎ，１０.４４ 実測値：Ｃ，２７.０４；Ｈ，２.１５；Ｎ，１０.１
４。
【００７３】工程３：４-クロロ-２,６-ジメチル-５-
(１-エトキシビニル)ピリミジン ４-クロロ-２,６-ジメチル-５-ヨードピリミジン（１
３.５ｇ、０.０５０ｍｏｌ）、（１-エトキシビニル）
トリブチルスズ（２０.０ｇ、０.０５５ｍｏｌ）、塩化
リチウム（６.４ｇ、０.１５０ｍｏｌ）、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１.７ｇ、
０.００１５ｍｏｌ）、およびジオキサン（１００ｍ
Ｌ）の混合物を、２３時間加熱還流した。さらにテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１.１
ｇ、０.００１０ｍｏｌ）を添加し、２５時間加熱し続
けた。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ
ＫＦ（１００ｍＬ）を添加した。セライトを通した濾
過によって、固形物を除去し、層を分離した。有機相
を、ｐＨ７リン酸緩衝液（１００ｍＬ）および飽和食塩
水（１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥さ
せ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２回；
５〜１０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製して、６.４４
ｇ（６１％）の生成物を無色の油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ，３Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ），２.６５（ｓ，３
Ｈ），３.９１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），４.２１
（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｄ，Ｊ＝２.
８Ｈｚ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ10Ｈ13ＣｌＮ2Ｏとして）： 理論値：Ｃ，５６.４７；Ｈ，６.１６；Ｎ，１３.１７ 実測値：Ｃ，５５.１３；Ｈ，５.９７；Ｎ，１３.１
６。
(１-エトキシビニル)ピリミジン ４-クロロ-２,６-ジメチル-５-ヨードピリミジン（１
３.５ｇ、０.０５０ｍｏｌ）、（１-エトキシビニル）
トリブチルスズ（２０.０ｇ、０.０５５ｍｏｌ）、塩化
リチウム（６.４ｇ、０.１５０ｍｏｌ）、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１.７ｇ、
０.００１５ｍｏｌ）、およびジオキサン（１００ｍ
Ｌ）の混合物を、２３時間加熱還流した。さらにテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１.１
ｇ、０.００１０ｍｏｌ）を添加し、２５時間加熱し続
けた。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ
ＫＦ（１００ｍＬ）を添加した。セライトを通した濾
過によって、固形物を除去し、層を分離した。有機相
を、ｐＨ７リン酸緩衝液（１００ｍＬ）および飽和食塩
水（１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥さ
せ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２回；
５〜１０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製して、６.４４
ｇ（６１％）の生成物を無色の油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ，３Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ），２.６５（ｓ，３
Ｈ），３.９１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），４.２１
（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｄ，Ｊ＝２.
８Ｈｚ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ10Ｈ13ＣｌＮ2Ｏとして）： 理論値：Ｃ，５６.４７；Ｈ，６.１６；Ｎ，１３.１７ 実測値：Ｃ，５５.１３；Ｈ，５.９７；Ｎ，１３.１
６。
【００７４】工程４：４-(４-ブロモベンジルアミノ)-
２,６-ジメチル-５-(１-エトキシビニル)ピリミジン ４-クロロ-２,６-ジメチル-５-(１-エトキシビニル)ピ
リミジン（３.００ｇ、０.０１４１ｍｏｌ）、４-ブロ
モベンジルアミン塩酸塩（３.４５ｇ、０.０１５５ｍｏ
ｌ）、ＮａＨＣＯ3（２.３７ｇ、０.０２８２ｍｏ
ｌ）、およびｎ-ブタノール（２０ｍＬ）の混合物を、
７０時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ中に取り、水で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、
濃縮した。エーテル/ヘキサンと共にすり砕いて、２.８
４ｇ（５６％）の生成物を白色の固形物として得た。分
析試料は、エーテル/ヘキサンから再結晶した。ｍｐ：
１１１〜１１３℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１.２４（ｔ，Ｊ＝６.９
Ｈｚ，３Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ），２.２４（ｓ，３
Ｈ），３.８４（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），４.１８
（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｄ，Ｊ＝６.
２Ｈｚ，２Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１
Ｈ），６.９１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２２
（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.
３Ｈｚ，２Ｈ）。 元素分析（Ｃ17Ｈ20ＢｒＮ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ，５６.３６；Ｈ，５.５６；Ｎ，１１.６０ 実測値，Ｃ，５６.６４；Ｈ，５.６４；Ｎ，１１.４
８。
２,６-ジメチル-５-(１-エトキシビニル)ピリミジン ４-クロロ-２,６-ジメチル-５-(１-エトキシビニル)ピ
リミジン（３.００ｇ、０.０１４１ｍｏｌ）、４-ブロ
モベンジルアミン塩酸塩（３.４５ｇ、０.０１５５ｍｏ
ｌ）、ＮａＨＣＯ3（２.３７ｇ、０.０２８２ｍｏ
ｌ）、およびｎ-ブタノール（２０ｍＬ）の混合物を、
７０時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ中に取り、水で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、
濃縮した。エーテル/ヘキサンと共にすり砕いて、２.８
４ｇ（５６％）の生成物を白色の固形物として得た。分
析試料は、エーテル/ヘキサンから再結晶した。ｍｐ：
１１１〜１１３℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１.２４（ｔ，Ｊ＝６.９
Ｈｚ，３Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ），２.２４（ｓ，３
Ｈ），３.８４（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），４.１８
（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｄ，Ｊ＝６.
２Ｈｚ，２Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１
Ｈ），６.９１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２２
（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.
３Ｈｚ，２Ｈ）。 元素分析（Ｃ17Ｈ20ＢｒＮ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ，５６.３６；Ｈ，５.５６；Ｎ，１１.６０ 実測値，Ｃ，５６.６４；Ｈ，５.６４；Ｎ，１１.４
８。
【００７５】工程５：メチル(４-(４-ブロモベンジルア
ミノ)-２,６-ジメチルピリミジン-５-イル)ケトン ４-(４-ブロモベンジルアミノ)-２,６-ジメチル-５-(１
-エトキシビニル)ピリミジン（２.７２ｇ、７.５１ｍｍ
ｏｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（８.３ｍＬ）、およびアセトン
（８ｍＬ）の混合物を、２.５時間加熱還流した。アセ
トンを減圧下で除去し、水相を１Ｎ ＫＯＨでｐＨ４に
調整した。得られた白色の沈殿物を濾過によって集め
て、２.２４ｇ（８９％）の生成物を白色の固形物とし
て得た。分析試料は、ヘキサンから再結晶した。ｍｐ：
７８〜８０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.３０（ｓ，３Ｈ），
２.３６（ｓ，３Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），４.５７
（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝８.
３，２Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），
８.３４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ15Ｈ16ＢｒＮ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ，５３.９１；Ｈ，４.８３；Ｎ，１２.５７ 実測値：Ｃ，５３.８７；Ｈ，４.７７；Ｎ，１２.５
５。
ミノ)-２,６-ジメチルピリミジン-５-イル)ケトン ４-(４-ブロモベンジルアミノ)-２,６-ジメチル-５-(１
-エトキシビニル)ピリミジン（２.７２ｇ、７.５１ｍｍ
ｏｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（８.３ｍＬ）、およびアセトン
（８ｍＬ）の混合物を、２.５時間加熱還流した。アセ
トンを減圧下で除去し、水相を１Ｎ ＫＯＨでｐＨ４に
調整した。得られた白色の沈殿物を濾過によって集め
て、２.２４ｇ（８９％）の生成物を白色の固形物とし
て得た。分析試料は、ヘキサンから再結晶した。ｍｐ：
７８〜８０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.３０（ｓ，３Ｈ），
２.３６（ｓ，３Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），４.５７
（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝８.
３，２Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），
８.３４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ15Ｈ16ＢｒＮ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ，５３.９１；Ｈ，４.８３；Ｎ，１２.５７ 実測値：Ｃ，５３.８７；Ｈ，４.７７；Ｎ，１２.５
５。
【００７６】工程６：メチル[２,６-ジメチル-４-[(２'
-(１-tert-ブチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェ
ニル-４-イルメチル)アミノ]ピリミジン-５-イル]ケト
ン トルエン（２０ｍＬ）中におけるメチル(４-(４-ブロモ
ベンジルアミノ)-２,６-ジメチルピリミジン-５-イル)
ケトン（１.６７ｇ、５.００ｍｍｏｌ）およびテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.２９
ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の加熱した溶液に、水（１０ｍ
Ｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２-[(１-tert
-ブチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル]フェニルボロニ
ックアシッド（１.５０ｇ、６.１０ｍｍｏｌ）（ジェイ
・ダブリュー・エリングボー（J.W.Ellingboe）ら、米
国特許第5,149,699号に従って調製した）およびＮａ2Ｃ
Ｏ3（１.０６ｇ、１０.００ｍｍｏｌ）の部分溶液を、
１時間にわたり数回に分けて添加した。２.５時間加熱
し続けた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離
した。有機相を０.１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（４０〜５０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサ
ン）で精製し、ヘキサンと共にすり砕いて、１.７１ｇ
（７５％）の生成物を白色の固形物として得た。分析試
料は、エーテルから再結晶した。ｍｐ．１３１〜１３２
℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.５４（ｓ，９Ｈ），２.
５１（ｓ，３Ｈ），２.５６（ｓ，３Ｈ），２.６４
（ｓ，３Ｈ），４.７１（ｄ，Ｊ＝５.７，２Ｈ），７.
２１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝
８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４５（ｍ，３Ｈ），７.８８
（ｍ，１Ｈ），９.０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ26Ｈ29Ｎ7Ｏとして）： 理論値：Ｃ，６８.５５；Ｈ，６.４２；Ｎ，２１.５２ 実測値：Ｃ，６８.５６；Ｈ，６.４０；Ｎ，２１.１
９。
-(１-tert-ブチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェ
ニル-４-イルメチル)アミノ]ピリミジン-５-イル]ケト
ン トルエン（２０ｍＬ）中におけるメチル(４-(４-ブロモ
ベンジルアミノ)-２,６-ジメチルピリミジン-５-イル)
ケトン（１.６７ｇ、５.００ｍｍｏｌ）およびテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.２９
ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の加熱した溶液に、水（１０ｍ
Ｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中における２-[(１-tert
-ブチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル]フェニルボロニ
ックアシッド（１.５０ｇ、６.１０ｍｍｏｌ）（ジェイ
・ダブリュー・エリングボー（J.W.Ellingboe）ら、米
国特許第5,149,699号に従って調製した）およびＮａ2Ｃ
Ｏ3（１.０６ｇ、１０.００ｍｍｏｌ）の部分溶液を、
１時間にわたり数回に分けて添加した。２.５時間加熱
し続けた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離
した。有機相を０.１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄
し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（４０〜５０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサ
ン）で精製し、ヘキサンと共にすり砕いて、１.７１ｇ
（７５％）の生成物を白色の固形物として得た。分析試
料は、エーテルから再結晶した。ｍｐ．１３１〜１３２
℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.５４（ｓ，９Ｈ），２.
５１（ｓ，３Ｈ），２.５６（ｓ，３Ｈ），２.６４
（ｓ，３Ｈ），４.７１（ｄ，Ｊ＝５.７，２Ｈ），７.
２１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝
８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４５（ｍ，３Ｈ），７.８８
（ｍ，１Ｈ），９.０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ26Ｈ29Ｎ7Ｏとして）： 理論値：Ｃ，６８.５５；Ｈ，６.４２；Ｎ，２１.５２ 実測値：Ｃ，６８.５６；Ｈ，６.４０；Ｎ，２１.１
９。
【００７７】工程７：２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-
８-[２'-(１-tert-ブチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン 炭酸ジエチル（１.４０ｇ、１１.８５ｍｍｏｌ）および
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるＮａＨ（鉱油中の６０％
分散液；０.２４ｇ、５.９３ｍｍｏｌ）の加熱した懸濁
液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるメチル[２,６-ジ
メチル-４-[(２'-(１-tert-ブチル-１Ｈ-テトラゾール-
５-イル)ビフェニル-４-イルメチル)アミノ]ピリミジン
-５-イル]ケトン（１.０８ｇ、２.３７ｍｍｏｌ）の溶
液を１０分間かけて添加した。１.５時間加熱し続け
た。この混合物を濃縮し、水中に取り、エーテルで２回
抽出した（抽出後のエーテルは捨てた）。水相をｐＨ４
に酸性化し、沈殿物を濾過によって集めて、９６５ｍｇ
（８５％）の生成物を得た。分析試料は、アセトンから
再結晶した。ｍｐ．２３５〜２３７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４７（ｓ，９Ｈ），２.
７２（ｓ，３Ｈ），２.８９（ｓ，３Ｈ），５.５２
（ｓ，２Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ
＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，
２Ｈ），７.４４（ｍ，３Ｈ），７.８４（ｍ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ27Ｈ27Ｎ7Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，６７.３４；Ｈ，５.６５；Ｎ，２０.３６ 実測値：Ｃ，６６.９７；Ｈ，５.５８；Ｎ，２０.０
６。
８-[２'-(１-tert-ブチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン 炭酸ジエチル（１.４０ｇ、１１.８５ｍｍｏｌ）および
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるＮａＨ（鉱油中の６０％
分散液；０.２４ｇ、５.９３ｍｍｏｌ）の加熱した懸濁
液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるメチル[２,６-ジ
メチル-４-[(２'-(１-tert-ブチル-１Ｈ-テトラゾール-
５-イル)ビフェニル-４-イルメチル)アミノ]ピリミジン
-５-イル]ケトン（１.０８ｇ、２.３７ｍｍｏｌ）の溶
液を１０分間かけて添加した。１.５時間加熱し続け
た。この混合物を濃縮し、水中に取り、エーテルで２回
抽出した（抽出後のエーテルは捨てた）。水相をｐＨ４
に酸性化し、沈殿物を濾過によって集めて、９６５ｍｇ
（８５％）の生成物を得た。分析試料は、アセトンから
再結晶した。ｍｐ．２３５〜２３７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.４７（ｓ，９Ｈ），２.
７２（ｓ，３Ｈ），２.８９（ｓ，３Ｈ），５.５２
（ｓ，２Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ
＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，
２Ｈ），７.４４（ｍ，３Ｈ），７.８４（ｍ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ27Ｈ27Ｎ7Ｏ2として）： 理論値：Ｃ，６７.３４；Ｈ，５.６５；Ｎ，２０.３６ 実測値：Ｃ，６６.９７；Ｈ，５.５８；Ｎ，２０.０
６。
【００７８】工程８：２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-
８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-
イルメチル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オ
ン＝セスキ（１.５）水和物 ２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'-(１-tert-ブチ
ル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメ
チル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン（９
２５ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（１.
８４ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１０ｍ
Ｌ）の混合物を、２８時間加熱還流した。１Ｎ ＫＯＨ
（２５ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回
抽出した（抽出後のＥｔＯＡｃは捨てた）。水相を１Ｎ
ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、沈殿物（５６０ｍｇ）を
濾過によって集めた。ＥｔＯＨ/水から再結晶して、４
２４ｍｇ（５２％）の生成物をオフホワイト色の固形物
として得た。ｍｐ．２７８〜２８０℃（分解）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.５５（ｓ，３Ｈ），
２.８０（ｓ，３Ｈ），５.４３（ｓ，２Ｈ），５.８６
（ｓ，１Ｈ），６.９９（d，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），
７.１４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｍ，
１Ｈ），７.４７（ｄｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、１.５Ｈｚ、
１Ｈ），７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ、Ｊ＝
７.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ23Ｈ19Ｎ7Ｏ2・１.５Ｈ2Ｏとして）： 理論値：Ｃ，６１.０５；Ｈ，４.９０；Ｎ，２１.６７ 実測値：Ｃ，６０.７４；Ｈ，４.９４；Ｎ，２１.２
５。
８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-
イルメチル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オ
ン＝セスキ（１.５）水和物 ２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'-(１-tert-ブチ
ル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメ
チル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン（９
２５ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（１.
８４ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１０ｍ
Ｌ）の混合物を、２８時間加熱還流した。１Ｎ ＫＯＨ
（２５ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回
抽出した（抽出後のＥｔＯＡｃは捨てた）。水相を１Ｎ
ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、沈殿物（５６０ｍｇ）を
濾過によって集めた。ＥｔＯＨ/水から再結晶して、４
２４ｍｇ（５２％）の生成物をオフホワイト色の固形物
として得た。ｍｐ．２７８〜２８０℃（分解）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.５５（ｓ，３Ｈ），
２.８０（ｓ，３Ｈ），５.４３（ｓ，２Ｈ），５.８６
（ｓ，１Ｈ），６.９９（d，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），
７.１４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｍ，
１Ｈ），７.４７（ｄｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ、１.５Ｈｚ、
１Ｈ），７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ、Ｊ＝
７.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ23Ｈ19Ｎ7Ｏ2・１.５Ｈ2Ｏとして）： 理論値：Ｃ，６１.０５；Ｈ，４.９０；Ｎ，２１.６７ 実測値：Ｃ，６０.７４；Ｈ，４.９４；Ｎ，２１.２
５。
【００７９】実施例５ ２,４-ジメチル-６-ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テトラ
ゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジ
ヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン 工程１：２,４-ジメチル-８-[２'-(１-トリフェニルメ
チル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オン ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）中における２,４-ジメチル-８-
[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オン（２.００ｇ、４.８６ｍｍｏｌ）（ジェイ
・ダブリュー・エリングボー（J.W.Ellingboe）ら、米
国特許第5,149,699号に従って調製した）の溶液に、ト
リエチルアミン（０.４９ｇ、４.８６ｍｍｏｌ）および
塩化トリフェニルメチル（１.３６ｇ、４.８６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。２.５日後、この混合物を、０.１Ｎ
ＮａＯＨおよび飽和食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）
乾燥させ、濃縮して、白色の発泡体を得た。ヘキサンと
共にすり砕いて、２.６４ｇ（８４％）の生成物を白色
の固形物として得られた。ｍｐ：１６０〜１６１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.３５（ｓ，３Ｈ），
２.３６（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，
２Ｈ），２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），５.１
５（ｓ，２Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６
Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.１４
（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ），７.３１（ｍ，９Ｈ）、
７.４１（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｍ，
２Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ42Ｈ35Ｎ7Ｏとして）： 理論値：Ｃ，７７.１６；Ｈ，５.４０；Ｎ，１５.００ 実測値：Ｃ，７７.３２；Ｈ，５.３４；Ｎ，１４.８
６。
ゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジ
ヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン 工程１：２,４-ジメチル-８-[２'-(１-トリフェニルメ
チル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オン ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）中における２,４-ジメチル-８-
[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オン（２.００ｇ、４.８６ｍｍｏｌ）（ジェイ
・ダブリュー・エリングボー（J.W.Ellingboe）ら、米
国特許第5,149,699号に従って調製した）の溶液に、ト
リエチルアミン（０.４９ｇ、４.８６ｍｍｏｌ）および
塩化トリフェニルメチル（１.３６ｇ、４.８６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。２.５日後、この混合物を、０.１Ｎ
ＮａＯＨおよび飽和食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）
乾燥させ、濃縮して、白色の発泡体を得た。ヘキサンと
共にすり砕いて、２.６４ｇ（８４％）の生成物を白色
の固形物として得られた。ｍｐ：１６０〜１６１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.３５（ｓ，３Ｈ），
２.３６（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，
２Ｈ），２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），５.１
５（ｓ，２Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６
Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.１４
（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ），７.３１（ｍ，９Ｈ）、
７.４１（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｍ，
２Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）。 元素分析（Ｃ42Ｈ35Ｎ7Ｏとして）： 理論値：Ｃ，７７.１６；Ｈ，５.４０；Ｎ，１５.００ 実測値：Ｃ，７７.３２；Ｈ，５.３４；Ｎ，１４.８
６。
【００８０】工程２：２,４-ジメチル-６-ヒドロキシ-
８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-
イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン ＴＨＦ（５ｍＬ）中における２,４-ジメチル-８-[２'-
(１-トリフェニルメチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン（１.５７ｇ、２.４１
ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃の）溶液に、トルエン
（５.５ｍＬ、２.７５ｍｍｏｌ）中における０.５Ｍカ
リウムヘキサメチルジシラジドを添加した。４５分後、
ＴＨＦ（５ｍＬ）中における(＋)-カンファースルホニ
ルオキサジリジンの溶液を添加した。この混合物を、５
時間かけて５℃に加温した。水（２ｍＬ）およびＣＦ3
ＣＯ2Ｈ（２ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し続けた。１
Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した（抽出後のＥｔＯＡｃは捨てた）。水
相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＣＨＣｌ3で抽出
した。抽出液を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ/
ＣＨＣｌ3）で精製して、３７７ｍｇの黄色油状物を得
た。アセトンから再結晶して、２３４ｍｇ（２３％）の
生成物をオフホワイト色の固形物として得た。ｍｐ：１
５４〜１５６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.３７（ｓ，３Ｈ），
２.４６（ｓ，３Ｈ），２.８０（ｄｄ，Ｊ＝１５.８，
１０.７Ｈｚ，１Ｈ），３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１５.８，
６.２Ｈｚ，１Ｈ），４.３４（ｍ，１Ｈ），５.１２
（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝１
４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.９２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１
Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.１０
（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.２８（ｄｄ，Ｊ＝
６.８，２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｍ，２Ｈ），７.
５０（ｄｄ，Ｊ＝７.３，１.７Ｈｚ，１Ｈ）。
８-[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-
イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピ
リミジン-７-オン ＴＨＦ（５ｍＬ）中における２,４-ジメチル-８-[２'-
(１-トリフェニルメチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン（１.５７ｇ、２.４１
ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃の）溶液に、トルエン
（５.５ｍＬ、２.７５ｍｍｏｌ）中における０.５Ｍカ
リウムヘキサメチルジシラジドを添加した。４５分後、
ＴＨＦ（５ｍＬ）中における(＋)-カンファースルホニ
ルオキサジリジンの溶液を添加した。この混合物を、５
時間かけて５℃に加温した。水（２ｍＬ）およびＣＦ3
ＣＯ2Ｈ（２ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し続けた。１
Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した（抽出後のＥｔＯＡｃは捨てた）。水
相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＣＨＣｌ3で抽出
した。抽出液を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ/
ＣＨＣｌ3）で精製して、３７７ｍｇの黄色油状物を得
た。アセトンから再結晶して、２３４ｍｇ（２３％）の
生成物をオフホワイト色の固形物として得た。ｍｐ：１
５４〜１５６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２.３７（ｓ，３Ｈ），
２.４６（ｓ，３Ｈ），２.８０（ｄｄ，Ｊ＝１５.８，
１０.７Ｈｚ，１Ｈ），３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１５.８，
６.２Ｈｚ，１Ｈ），４.３４（ｍ，１Ｈ），５.１２
（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝１
４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.９２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１
Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.１０
（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.２８（ｄｄ，Ｊ＝
６.８，２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｍ，２Ｈ），７.
５０（ｄｄ，Ｊ＝７.３，１.７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８１】実施例６ ５-ヒドロキシ-２,４-ジメチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラ
ゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-６,８-ジ
ヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン＝水
和物＝０.４エーテル和物 ２,４-ジメチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾ−ル-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン（８.２ｇ、０.０２０
ｍｏｌ）（ジェイ・ダブリュー・エリングボー（J.W.El
lingboe）ら、米国特許第5,149,699号に従って調製し
た）、ＭｇＳＯ4（１４.４ｇ、０.１２０ｍｏｌ）およ
び水（２８５ｍＬ）の（０℃に）冷却して機械的に撹拌
した混合物に、２.５Ｎ ＮａＯＨ（８.７８ｍＬ）を添
加した。得られた混合物を、２Ｎ ＨＣｌ（０.７ｍＬ）
でｐＨ７.０〜７.５に調整した。水（３６２ｍＬ）中に
おけるＫＭｎＯ4（６.３ｇ、０.０４０ｍｏｌ）の溶液
を、２時間４０分間かけて滴下し、この混合物を室温に
加温した。２４時間後、さらにＭｇＳＯ4（５.０４ｇ、
０.０４２ｍｏｌ）およびＫＭｎＯ4（２.２ｇ、０.０１
４ｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌し続けた。この反応
混合物をソルカ・フロック（Solka Floc）に通して濾過
し、濾液を約２００ｍＬに濃縮した。ＫＨ2ＰＯ4（１
３.６ｇ）でｐＨ約４に調整し、沈殿物を濾過によって
集めた。これをメタノール中に取り、濾過して、１.９
６ｇを得た。ソルカ・フロック（Solka Floc）に通した
濾過によって回収したＭｎＯ2を水（４００ｍＬ）中で
撹拌し、濾過した。濾液をＫＨ2ＰＯ4で処理して、ｐＨ
４にし、沈殿物を濾過によって集めた。これを、メタノ
ール中に取り、濾過して、１.３６ｇを得た。合わせた
ものをクラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％Ｍ
ｅＯＨ/ＣＨＣｌ3）によって精製し、ＥｔＯＡｃおよび
ＭｅＯＨと共にすり砕き、さらに水と共にすり砕いて、
０.６７ｇ（８％）の生成物を白色の固形物として得
た。ｍｐ：１５４〜１６７℃。 元素分析（Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ2・Ｈ2Ｏ・０.４Ｃ4Ｈ10Ｏと
して）： 理論値：Ｃ，６２.１８；Ｈ，５.７３；Ｎ，２０.６４ 実測値：Ｃ，６２.２４；Ｈ，５.７３；Ｎ，２０.４
１。
ゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-６,８-ジ
ヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン＝水
和物＝０.４エーテル和物 ２,４-ジメチル-８-[２'-(１Ｈ-テトラゾ−ル-５-イル)
ビフェニル-４-イルメチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリ
ド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン（８.２ｇ、０.０２０
ｍｏｌ）（ジェイ・ダブリュー・エリングボー（J.W.El
lingboe）ら、米国特許第5,149,699号に従って調製し
た）、ＭｇＳＯ4（１４.４ｇ、０.１２０ｍｏｌ）およ
び水（２８５ｍＬ）の（０℃に）冷却して機械的に撹拌
した混合物に、２.５Ｎ ＮａＯＨ（８.７８ｍＬ）を添
加した。得られた混合物を、２Ｎ ＨＣｌ（０.７ｍＬ）
でｐＨ７.０〜７.５に調整した。水（３６２ｍＬ）中に
おけるＫＭｎＯ4（６.３ｇ、０.０４０ｍｏｌ）の溶液
を、２時間４０分間かけて滴下し、この混合物を室温に
加温した。２４時間後、さらにＭｇＳＯ4（５.０４ｇ、
０.０４２ｍｏｌ）およびＫＭｎＯ4（２.２ｇ、０.０１
４ｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌し続けた。この反応
混合物をソルカ・フロック（Solka Floc）に通して濾過
し、濾液を約２００ｍＬに濃縮した。ＫＨ2ＰＯ4（１
３.６ｇ）でｐＨ約４に調整し、沈殿物を濾過によって
集めた。これをメタノール中に取り、濾過して、１.９
６ｇを得た。ソルカ・フロック（Solka Floc）に通した
濾過によって回収したＭｎＯ2を水（４００ｍＬ）中で
撹拌し、濾過した。濾液をＫＨ2ＰＯ4で処理して、ｐＨ
４にし、沈殿物を濾過によって集めた。これを、メタノ
ール中に取り、濾過して、１.３６ｇを得た。合わせた
ものをクラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％Ｍ
ｅＯＨ/ＣＨＣｌ3）によって精製し、ＥｔＯＡｃおよび
ＭｅＯＨと共にすり砕き、さらに水と共にすり砕いて、
０.６７ｇ（８％）の生成物を白色の固形物として得
た。ｍｐ：１５４〜１６７℃。 元素分析（Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ2・Ｈ2Ｏ・０.４Ｃ4Ｈ10Ｏと
して）： 理論値：Ｃ，６２.１８；Ｈ，５.７３；Ｎ，２０.６４ 実測値：Ｃ，６２.２４；Ｈ，５.７３；Ｎ，２０.４
１。
【００８２】
【発明の効果】本発明によれば、新規な置換ピリドピリ
ミジンが得られる。これらの化合物はアンジオテンシン
IIを拮抗する能力を有するので、それを含有する医薬組
成物は、例えば、高血圧症やうっ血性心不全の治療およ
び再狭窄の予防に有用である。
ミジンが得られる。これらの化合物はアンジオテンシン
IIを拮抗する能力を有するので、それを含有する医薬組
成物は、例えば、高血圧症やうっ血性心不全の治療およ
び再狭窄の予防に有用である。
Claims (15)
- 【請求項１】 式I： 【化１】 （式中、ｎは０〜３；Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、
Ｃ1-Ｃ6アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、ホル
ミル、カルボニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、カルボキシ、ま
たはカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)；Ｒ3およびＲ4は、
独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、またはヒドロキシ；
Ｒ3aおよびＲ4aは、Ｈであるか、あるいは-ＣＲ3Ｒ3aお
よび-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基；ただし、Ｒ1お
よびＲ2基の少なくとも一方は、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6ア
ルキル)、ホルミル、カルボニル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、カ
ルボキシ、またはカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)でなけ
ればならず；また、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方がヒ
ドロキシであるか、あるいは、-ＣＲ3Ｒ3aおよび-ＣＲ4
Ｒ4aの一方がカルボニル基でなければならない；Ａｒ1
は、式： 【化２】 （式中、Ｗは、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、またはＣ1-Ｃ6アルコキシ）で示される基；Ａ
ｒ2は、式： 【化３】 （式中、Ｘは、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、または式： 【化４】 （式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、tert-ブチル、トリ-ｎ-ブ
チルスタンニル、またはトリフェニルメチル）で示され
る基）で示される基である）で示される化合物もしくは
該化合物の互変異性体または該化合物もしくは互変異性
体の医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 式II： 【化５】 （式中、ｎは１；Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチ
ル、１-ヒドロキシエチル、１-ヒドロキシプロピル、１
-ヒドロキシブチル、１-ヒドロキシイソブチル、ホルミ
ル、カルボニルメチル、カルボニルエチル、カルボニル
プロピル、カルボニルブチル、カルボキシ、またはカル
ボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピ
ル、またはカルボキシブチル；Ｒ3およびＲ4は、独立し
て、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはヒドロキ
シ；Ｒ3aおよびＲ4aは、Ｈであるか、あるいは-ＣＲ3Ｒ
3aおよび-ＣＲ4Ｒ4aの一方がカルボニル基；ただし、Ｒ
1およびＲ2基の少なくとも一方は、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ4
アルキル)、ホルミル、カルボニル(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、
カルボキシ、またはカルボキシ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)でな
ければならず；また、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方が
ヒドロキシであるか、あるいは、-ＣＲ3Ｒ3aおよび-Ｃ
Ｒ4Ｒ4aの一方がカルボニル基でなければならない；Ａ
ｒ1は、式： 【化６】 （式中、Ｗは、Ｈ、低級Ｃ1-Ｃ6アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、またはＣ1-Ｃ6アルコキシ）で示される
基；Ａｒ2は、式： 【化７】 （式中、Ｘは、ＣＯ2Ｈ、または式： 【化８】 （式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、tert-ブチル、トリ-ｎ-ブ
チルスタンニル、またはトリフェニルメチル）で示され
る基）で示される基である）で示される化合物もしくは
該化合物の互変異性体または該化合物もしくは互変異性
体の医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 式III： 【化９】 （式中、ｎは１；Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、メチ
ル、ヒドロキシメチル、またはホルミル；Ｒ3およびＲ4
は、独立して、Ｈまたはヒドロキシ；Ｒ3aおよびＲ
4aは、Ｈであるか、あるいは-ＣＲ3Ｒ3aおよび-ＣＲ4Ｒ
4aの一方がカルボニル基；ただし、Ｒ1およびＲ2基の少
なくとも一方は、ヒドロキシメチルまたはホルミルでな
ければならず；また、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一方が
ヒドロキシであるか、あるいは、-ＣＲ3Ｒ3aおよび-Ｃ
Ｒ4Ｒ4aの一方がカルボニル基でなければならない；Ａ
ｒ1は、式： 【化１０】 （式中、ＷはＨ）で示される基；Ａｒ2は、式： 【化１１】 （式中、Ｘは、式： 【化１２】 （式中、Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、tert-ブチル、またはトリ
フェニルメチル）で示される基）で示される基である）
で示される化合物もしくは該化合物の互変異性体または
該化合物もしくは互変異性体の医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 ２-メチル-７-オキソ-８-[２'-(１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-５,
６,７,８-テトラヒドロピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-４
-カルバルデヒドである請求項１記載の化合物またはそ
の医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 ２-ヒドロキシメチル-４-メチル-８-
[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オンである請求項１記載の化合物またはその医
薬上許容される塩。 - 【請求項６】 ４-ヒドロキシメチル-２-メチル-８-
[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミ
ジン-７-オンである請求項１記載の化合物またはその医
薬上許容される塩。 - 【請求項７】 ２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'
-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチ
ル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オンである
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項８】 ２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'
-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチ
ル]-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン
-７-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上
許容される塩。 - 【請求項９】 ２,４-ジメチル-６-ヒドロキシ-８-[２'
-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチ
ル]-５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン
-７-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上
許容される塩。 - 【請求項１０】 高血圧症の治療に有効な量の請求項１
記載の式Iで示される化合物もしくは該化合物の互変異
性体または該化合物もしくは互変異性体の医薬上許容さ
れる塩および医薬上許容される担体からなることを特徴
とする高血圧症を治療するための医薬組成物。 - 【請求項１１】 ２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-
[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オンお
よび２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-６,８
-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン
から選択される請求項１記載の式Iで示される化合物も
しくは該化合物の互変異性体または該化合物もしくは互
変異性体の医薬上許容される塩を含有する請求項１０記
載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 うっ血性心不全の治療に有効な量の請
求項１記載の式Iで示される化合物もしくは該化合物の
互変異性体または該化合物もしくは互変異性体の医薬上
許容される塩および医薬上許容される担体からなること
を特徴とするうっ血性心不全を治療するための医薬組成
物。 - 【請求項１３】 ２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-
[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オンお
よび２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-６,８
-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン
から選択される請求項１記載の式Iで示される化合物も
しくは該化合物の互変異性体または該化合物もしくは互
変異性体の医薬上許容される塩を含有する請求項１２記
載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 再狭窄の予防に有効な量の請求項１記
載の式Iで示される化合物もしくは該化合物の互変異性
体または該化合物もしくは互変異性体の医薬上許容され
る塩および医薬上許容される担体からなることを特徴と
する再狭窄を予防するための医薬組成物。 - 【請求項１５】 ２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-
[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イル
メチル]-８Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オンお
よび２,４-ジメチル-５-ヒドロキシ-８-[２'-(１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル)ビフェニル-４-イルメチル]-６,８
-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]ピリミジン-７-オン
から選択される請求項１記載の式Iで示される化合物ま
たは該化合物の互変異性体、あるいは該化合物または互
変異性体の医薬上許容される塩を含有する請求項１４記
載の医薬組成物。
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