HU222240B1

HU222240B1 - Szubsztituált pirido-pirimidin-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU222240B1
Application number: HU9400822A
Authority: HU
Inventors: John Watson Ellingboe
Original assignee: Wyeth
Priority date: 1993-03-24
Filing date: 1994-03-22
Publication date: 2003-05-28
Also published as: LV12261A; FI108135B; AU669966B2; FI941309A0; SG47714A1; GR3029879T3; PH30373A; BR9401261A; DK0618207T3; FI941309A; CA2119692A1; ES2126061T3; DE69415706T2; EP0618207A1; AU5799794A; NZ260164A; ATE175413T1; EP0618207B1; JPH06321945A; LV12261B

Abstract

A találmány új szubsztituált pirido-pirimidin-származékokra, ilyenvegyületeket tartalmazó, magas vérnyomás és pangásos szívpanaszokkezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre és az új vegyületekelőállítására vonatkozik. Az új vegyületek (I) általános képletében nértéke 1, 2 vagy 3; R1 jelentése 1–6 szénatomot tartalmazó alkil- vagyhidroxi-(1–6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; R2 1–6 szénatomottartalmazó alkil-, hidroxi-(1–6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagyformilcsoportot jelent; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomotvagy hidroxilcsoportot jelent; R3a jelentése hidrogénatom vagy –CR3R3akarbonilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 közüllegalább az egyik jelentése hidroxi-(1–6 szénatomot tartalmazó)alkil-cso- port vagy R2 jelentése formilcsoport; és azzal a továbbimegkötéssel, hogy vagy R3 és R4 közül legalább az egyikhidroxilcsoportot jelent vagy –CR3R3a karbonilcsoport; Ar1 jelentése1,4-feniléncsoport; és Ar2 jelentése (V) általános képletű csoport, ésebben a csoportban X jelentése (VI) általános képletű csoport, és azutóbbiban R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-helyzetű metil- vagy terc-butil-csoport. ŕ

Description

A találmány új szubsztituált pirido-pirimidin-származékokra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti szubsztituált pirido-pirimidin-származékok magas vérnyomás és pangásos szívpanaszok kezelésére hasznosíthatók.

A találmány szerinti vegyületek azáltal érik el hemodinamikus hatásukat, hogy antagonizálják az angiotenzin II hatását. Az utóbb említett vegyület a renin-angiotenzin-rendszer aktív komponense. Az angiotenzinogén először a reninenzim hatására angiotenzin I vegyületté alakul át, majd az angiotenzin I vegyületből az angiotenzint konvertáló enzim (angolszász rövidítéssel: ACE) hatására képződik az angiotenzin II (a továbbiakban rövidítve: AII). Az AII erőteljes érösszehúzó hatású és ismeretes róla, hogy számos fajnál, beleértve az embert is, a magas vérnyomás okozója. Az A II ezt az érösszehúzó hatását azáltal váltja ki, hogy specifikus receptorhelyeknél hat. A találmány szerinti vegyületek éppen ezeknek a receptorhelyeknek a vonatkozásában fejtenek ki versenytevékenységet az A II vegyülettel, miáltal antagonizálják az AII érösszehúzó hatását.

Az 5,104,877 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 481,448 számú európai közrebocsátási iratban metil-bifenil-csoporttal szubsztituált 4-amino-pirimidin-származékokat ismertetnek. Az 500,409 számú európai közrebocsátási iratban metilbifenil-csoporttal szubsztituált 4-pirimidinonszármazékokat ismertetnek. A 497,150 számú európai közrebocsátási iratban metil-bifenil-csoporttal szubsztituált kinazolinonszármazékokat ismertetnek. Az 516,392 számú európai szabadalmi leírásban metil-bifenil-csoporttal szubsztituált naftiridinszármazékokat írnak le. A 481,614 számú európai közrebocsátási iratban szubsztituált pirido-pirimidinon-származékokat ismertetnek, végül az 5,149,699 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban metil-bifenil-csoporttal szubsztituált pirido-pirimidin-származékokat imák le. Az összes említett vegyület esetében A-II-antagonista hatást említenek.

A találmány szerinti vegyületek eltérnek a fentiekben említett szakirodalmi helyeken ismertetett vegyületektől, kivéve a legutoljára említett szakirodalmi helyet, olyan tekintetben, hogy molekulájuk metil-bifenil-csoportot hordozó piridinongyűrűvel kondenzált pirimidingyürű. A 481,614 számú európai közrebocsátási iratban a pirimidinongyűrű piridingyűrűvel van kondenzálva, és a metil-bifenil-csoport a pirimidinongyűrűhöz kapcsolódik. A találmány szerinti vegyületek abban különböznek az 5,149,699 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületektől, hogy a pirido-pirimidinon gyűrűrendszerhez legalább egy hidroxil-, hidroxi-alkil-, aldehid-, keton- vagy karboxilcsoport kapcsolódik.

Felismertük tehát, hogy az (I) általános képletű szubsztituált pirido-pirimidinon-származékok vagy tautomerjeik, vagy ezeknek vagy tautomerjeiknek gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyhatásúak, közelebbről a korábban említett A-II-antagonizáló hatásúak. Az (I) általános képletben n értéke 1, 2 vagy 3;

R¹ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport;

R² 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy formilcsoportot jelent;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;

R^3a jelentése hidrogénatom vagy -CR³R^3a karbonilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R² közül legalább az egyik jelentése hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport vagy R² jelentése formilcsoport; és azzal a további megkötéssel, hogy vagy R³ és R⁴ közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent vagy -CR³R^3akarbonilcsoport;

Ar¹ jelentése 1,4-feniléncsoport; és

Ar² jelentése (V) általános képletű csoport, és ebben a csoportban X jelentése (VI) általános képletű csoport, és az utóbbiban R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-helyzetű metil- vagy terc-butil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját alkotják az olyan (I) általános képletű vegyületek, továbbá ezek tautomerjei, valamint az ilyen (I) általános képletű vegyület vagy tautomeqe gyógyászatilag elfogadható sói, ahol az (I) általános képletben n értéke 1;

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, izopropil-, hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propil-, 1-hidroxi-butil- vagy 1hidroxi-izobutil-csoportot jelent, és R² formilcsoportot is jelenthet;

Ar¹ és Ar² jelentése a korábban megadott.

Az (I) általános képletű vegyületek még inkább előnyös csoportját alkotják az olyan (I) általános képletű vegyületek, ezek tautomerjei, valamint az ilyen (I) általános képletű vegyületek és a tautomerek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol az (I) általános képletben n értéke 1;

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent, és R² formilcsoportot is jelenthet;

HU 222 240 Β1

Ar¹ és Ar² jelentése a korábban megadott.

A találmány oltalmi köre kiterjed továbbá az optikailag aktív izomerek elegyeire vagy a találmány szerinti vegyületek részben vagy teljesen rezolvált izomerjeire.

A leginkább előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik: 2-metil-7-oxo-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin; 2-(hidroxi-metil)-4-metil-8- [2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;

4-(hidroxi-metil)-2-metil-8- [2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;

2,4-dimetil-5-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;

2.4- dimetil-5-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il-metil]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin7-on; és

2.4- dimetil-6-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on. Továbbá megállapítható, hogy patkányokon végzett tanulmányok során a találmány szerinti 2,4-dimetil-5hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-8Hpirido[2,3-d]pirimidin-7-on (4. példa szerinti vegyület) és 5-hidroxi-2,4-dimetil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin7-on (6. példa szerinti vegyület) az 5 149 599 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példája szerinti vegyületből képződő jelentős metabolitok, mi mellett az először említett vegyület lényegesen hosszabb ideig és nagyobb mennyiségekben van jelen, mint az utóbb említett vegyület. Kutyákon végzett hasonló metabolikus tanulmányok során azonban nem találtunk jelentős metabolitokat.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, továbbá tautomeijeik és az utóbbiak gyógyászatilag elfogadható sói előállítására. A találmány szerinti eljárás következőkben sorra kerülő ismertetésénél a helyettesítők jelentése az (A)-(D) szimbólumokkal jelölt képletekben a következőkben megadott, hacsak másképpen nem jelezzük: R¹ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport; R² hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l -6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy formilcsoportot jelent; R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent; n és Ar¹ jelentése a korábban megadott és Ar³ jelentése azonos Ar² jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy a tetrazolilcsoport védve lehet könnyen eltávolítható védőcsoporttal.

A találmány szerinti eljárás értelmében

a) valamely (A) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely Z²-Ar³ általános képletű vegyülettel - a képletekben Z¹ jelentése kilépőcsoport és Z² jelentése bórsavból leszármaztatható csoport vagy az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó trialkil-ón-csoport és Ar³ jelentése azonos Ar² jelentésével, azzal a kiegészítéssel, hogy a tetrazolilcsoport védve is lehet és a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk; vagy

b) R² helyén formilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (C) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy tautomerjét vagy az utóbbi sóját - a képletben R¹ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-csoport és R⁹ jelentése metilcsoport és Ar³jelentése azonos Ar² jelentésével, azzal a kiegészítéssel, hogy a tetrazolilcsoport védve is lehet - oxidálásnak vetjük alá és így az említett metilcsoportot formilcsoporttá alakítjuk; vagy

c) R³ és/vagy R⁴ helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (B) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R³ és R⁴ közül legalább az egyik hidrogénatom és Ar³ jelentése azonos Ar² jelentésével, azzal a kiegészítéssel, hogy a tetrazolilcsoport védve is lehet - oxidáljuk és így a megfelelő helyen hidroxilcsoportot hordozó vegyületet állítunk elő;

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ jelentése hidrogénatom és az -R³R^3aC- általános képletű csoport jelentése karbonilcsoport, valamely (E) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², n és Ar¹ jelentése az (I) általános képletnél megadott és Ar³ jelentése az (A) általános képletnél megadott - vagy sóját egy dialkil-karbonáttal és egy bázissal végzett reagáltatás útján ciklizáljuk;

és kívánt esetben R⁵ jelentésén belül a terc-butil-csoportot vagy az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, továbbá kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk vagy egy sót valamely (I) általános képletű vegyületté vagy tautomeijévé visszaalakítunk.

Ar³ jelentésében a tetrazolilcsoport védőcsoportja előnyösen terc-butil- vagy trifenil-metil-csoport. A tetrazolilcsoport védőcsoportjai eltávolíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, például a 2. példa 6. lépésében a terc-butil-csoport eltávolítására ismertetett módszerrel.

A találmány szerinti eljárás során átalakítható valamely (I) általános képletű vegyület vagy tautomeije sóvá vagy fordítva. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus nitrogénatomot tartalmaznak és így savaddíciós sókat képezhetnek. A savaddíciós sók visszaalakíthatok valamely (I) általános képletű vegyületté vagy tautomerjévé egy bázissal végzett reagáltatás útján.

Az a) eljárás végrehajtható egymással közvetlenül összekapcsolt két aromás gyűrűt tartalmazó vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel. A Z¹ kilépőcsoportra példaképpen megemlíthetjük a bróm-, klór- vagy jódatomot vagy egy szerves szulfonil-oxi-csoportot, például a trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoportot. Z² jelentése tehát bórsavból leszármaztatható csoport vagy trialkil-ón-csoport. Az utóbbit palládiumkatalizátor jelenlétében hasznosítjuk. Az a) eljárás során felhasznált kiindulási anyagok előállíthatók a későbbiekben a I. reakcióvázlat kapcsán ismertetett módszerekkel.

HU 222 240 Β1

A c) eljárásban felhasznált (B) általános képletű vegyületek előállíthatók - ha R³ és R⁴ közül az egyik jelentése hidroxilcsoport - az a) eljárással.

A b) eljárás értelmében a pirimidingyűrűhöz kapcsolódó metilcsoport oxidálása olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek esetében R¹ vagy R² jelentése formilcsoport, végrehajtható az aromás gyűrűkhöz kapcsolódó alkilcsoportok oxidálására jól ismert módszerekkel. A c) eljárást a következőkben ismertetésre kerülő II. és III. reakcióvázlatok kapcsán leírtak szerint hajthatjuk végre.

A következőkben a találmány szerinti eljárást még részletesebben ismertetjük.

A találmány szerinti vegyületek előállíthatók például az I. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R¹, R², R³, R⁴, n, Ar¹ és Ar² jelentése a korábban megadott; Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metánszulfonil-csoport; és M jelentése bórsav vagy trialkil-ón-csoport.

Miként az I. reakcióvázlatból látható, az (I) β-ketoésztert a (2) amidinnel kondenzáljuk bázis, például nátrium-etilát jelenlétében alkohol típusú oldószerben, például etanolban, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken, a (3) pirimidinont kapva. A (3) pirimidinon foszfor-oxid-trikloriddal visszafolyó hűtő alkalmazásával végzett forralás közbeni kezelése eredményeképpen a (4) klór-pirimidint kapjuk. Az utóbbit az (5) aminnal reagáltatjuk egy szerves bázis, például trietilamin vagy egy szervetlen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében poláris oldószerben, például etanolban, butanolban vagy dimetil-szulfoxidban szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, (6) pirido-pirimidint kapva. Az utóbbi (7) aril-bórsawal vagy ariltrialkil-ón-származékkal palládiumkatalizátor jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban vagy toluolban végzett reagáltatásakor - a védőcsoport eltávolítása után, ha R⁵ jelentése terc-butil-csoport - az (I) általános képletű pirido-pirimidin-származékot adja.

A II. reakcióvázlat - a reakcióvázlatban R¹, R², R³, n, Ar¹ és Ar² jelentése a korábban megadott - szerinti reagáltatás során a 6-helyzetben hidroxilszubsztituenst viszünk be. így egy (la) általános képletű pirido-pirimidin-származékot - amelynél az Ar² szubsztituens tetrazolilrésze védőcsoporttal védett - egy bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal vagy nátrium-hexametil-diszilaziddal reagáltatunk aprotikus oldószerben, például tetrahidrofúránban vagy dimetoxi-etánban alacsony hőmérsékleteken, azaz -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleteken, majd egy szulfonil-oxaziridin típusú reagenssel, például fenil-szulfonil-oxaziridinnel végzünk reagáltatást. Az Ar² helyettesítőben lévő tetrazolilcsoport védőcsoportjának savval vagy bázissal végzett eltávolításakor egy (lb) általános képletű pirido-pirimidinszármazékot kapunk.

A III. reakcióvázlat - a reakcióvázlatban R¹, R², n, Ar¹, Ar², Z és M jelentése a korábban megadott - szerinti reagáltatássorozat első lépésében a (8) pirimidinont az 5-helyzetben jódozzuk jóddal vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében a (9) 5-jód-pirimidinont kapva. A (9) vegyület foszfor-oxid-trikloriddal visszafolyó hűtő alkalmazásával végzett forralás közben való klórozása a (10) klór-pirimidint adja. A (10) vegyület (1etoxi-vinil)-tributil-ónnal való reagáltatásakor, palládiumkatalizátor jelenlétében oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofúránban vagy dimetil-formamidban szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken, a (11) pirimidin képződik. A (11) vegyület (5) aminnal szerves bázis, például trietil-amin vagy szervetlen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében poláris oldószerben, például etanolban, butanolban vagy dimetil-szulfoxidban szobahőmérséklet és visszafolyó hűtő alkalmazásával végzett forralás közötti hőmérsékleteken való reagáltatásakor, majd a képződött enol vizes savval való hidrolizálása útján a (12) 5-keto-pirimidint kapjuk. A (12) vegyület egy (7) aril-bórsawal vagy aril-trialkil-ónnal való reagáltatásakor, palládiumkatalizátor jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban vagy toluolban (13) 5-keto-pirimidint kapunk. A (13) vegyületnek egy dialkil-karbonáttal és egy bázissal, például nátrium-hidriddel aprotikus oldószerben, például tetrahidrofúránban vagy toluolban szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken való reagáltatásakor, majd az Ar² csoportban lévő tetrazolilcsoport védőcsoportjának savval vagy bázissal végzett léhasítása után a (Ic) általános képletű pirido-pirimidinszármazékot kapjuk. Az 5-helyzetű hidroxilcsoport bevitele céljából használhatunk más oxidálószereket, például kálium-permanganátot is, olyan (I) általános képletű pirido-pirimidint kapva, amelynél R³ jelentése hidroxilcsoport.

A IV. reakció vázlat - a reakcióvázlatban R¹, R³, R⁴, n, Ar¹, Ar², Z és M jelentése a korábban megadott, R² jelentése metilcsoport és R₆ jelentése hidrogénatom - szerinti reagáltatássorozat során az R²-csoportra oxigénszubsztituenst viszünk fel oxidatív eljárással, így a (6) pirido-pirimidint egy oxidálószerrel, például szelén-dioxiddal reagáltatjuk szerves oldószerben, például dioxánban vagy piridinben, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken, a (14) pirido-pirimidint kapva. A karbonilcsoportot ezután hidroxilcsoporttá redukáljuk nátrium-bór-hidriddel alkohol típusú oldószerben, például etanolban vagy izopropanolban, a (15) pirido-pirimidint kapva. A (15) vegyületnek egy (7) aril-bórsawal vagy aril-trialkil-ónnal palládiumkatalizátor jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban vagy toluolban végzett reagáltatásakor a védőcsoportok lehasítása után az (Id) általános képletű pirido-pirimidinek állíthatók elő. Az R² helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű pirido-pirimidinszármazékok is oxidálhatok közvetlenül egy oxidálószerrel, például szelén-dioxiddal.

A találmány szerinti vegyületek sókat is képezhetnek szervetlen vagy szerves bázisokkal. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az ilyen vegyületek bármely gyógyászatilag elfogadható sóját. Az ilyen sók4

HU 222 240 Bl ra példaképpen megemlíthetünk ammóniumsókat, alkálifémsókat, például nátrium- és káliumsókat, alkáliföldfémsókat, például kalciumsókat, továbbá diciklohexilaminnal képzett sókat, TRIS-szel képzett sókat és aminosavak sóit. Ezek a vegyületek átalakíthatok továbbá N-oxidokká szokásos módon hidrogén-peroxiddal végzett kezelés útján. Az R⁵ helyén terc-butil-csoportot hordozó találmány szerinti vegyületek tulajdonképpen köztitermékek más (I) általános képletű vegyületek előállításához.

A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely találmány szerinti vegyületet és a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Közelebbről, a találmány olyan, magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a magas vérnyomás csökkentésére alkalmas mennyiségben tartalmaznak hatóanyagként valamely találmány szerinti vegyületet, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

A találmány szerinti készítményeket előnyösen orális beadásra alkalmas formában állítjuk elő. Felhasználhatók azonban más beadási módokkal is, így például parenterális beadással szívelégtelenségtől szenvedő betegeknek.

A beadás egyenletességének biztosítása céljából előnyös a találmány szerinti készítményeket dózisegységenként alkalmazni. Célszerű dózisegységekre megemlíthetjük a tablettákat, kapszulákat és az ostyázott készítmény vagy üvegcse formájában forgalmazott porokat. Az ilyen dózisegységek a találmány szerinti vegyületből 0,1-100 mg-ot, előnyösen 1-50 mg-ot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek orálisan 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg dózisban adhatók be. Az ilyen készítmények a szervezetbe juttathatók naponta 1-6, általában 1-4 alkalommal. A találmány szerinti vegyületek - miként említettük - parenterális dózisegységek formájában is hasznosíthatók.

A találmány szerinti készítmények szokásos segédanyagokkal, például töltőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatókkal és ízesítőszerekkel állíthatók elő. A gyógyászati készítmények szokásos módon állíthatók elő, például az ismert vérnyomáscsökkentő szerek, diuretikumok, β-blokkolók vagy ACE-inhibitorok alkalmazásánál használt gyógyászati készítményekhez hasonló módon.

A találmány szerinti vegyületek tehát különböző megbetegedések megelőzésénél és kezelésénél hasznosíthatók, elsősorban magas vérnyomás csökkentésére alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületeknek az angiotenzinII-receptorokhoz való nagy affinitását az úgynevezett patkányadrenálisreceptor-megkötő teszten vizsgáljuk, mérve a radioaktív módon jelzett angiotenzin II helyettesítését a receptoron. A teszt során a következőképpen járunk el: 300-400 g tömegű Sprague-Dawley-patkányokat elaltatunk, majd leölünk nyaki diszlokálás útján. A mellékveséket kivágjuk, majd jéghideg szacharózpufferben (szacharózra vonatkoztatva 0,2 mólos, EDTA-ra vonatkoztatva 1 mmol-os és Trizma-bázisra vonatkoztatva 10 mmol-os, pH-értéke 7,2) tartjuk. Ezt követően a mellékvesevelőt préselés útján eltávolítjuk, majd a mellékvesekérget apróra vágjuk és homogenizáljuk lehűtött, őrölt üveget tartalmazó szövetőrlő berendezésben 15 ml szacharózpufferrel. Ezt követően Sorvall RCSC típusú centrifugán, SS34 rotort használva 6200 fordulat/perc sebességgel centrifúgálást végzünk percen át 3000 g-nél. A felülúszót gézen átszűqük, majd az egyesített felülúszókat a Beckman cég ultracentrifugáján 80Ti jelzésű rotort használva 13 000 fordulat/perc sebességnél 13 percen át centrifúgálást végzünk 12 000 g-nél. Az előző lépésből a felülúszót a Beckman cég ultracentrifugáján, 80Ti típusú rotort használva 38 200 fordulat/perc sebességnél 60 percen át centrifúgálásnak vetjük alá 102 000 g-nél. Az összes lépést 4 °Con végezzük. Az így kapott pelletet 0,5 ml vizsgálati pufferben [Tris-HCl-re vonatkoztatva 50 mmol-os, magnézium-kloridra vonatkoztatva 5 mmol-os, 0,2% BSA-t (proteázmentes) tartalmaz, pH-értéke 7,4 25 °C-on] szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót jégen tároljuk. A membránfehérjét ezután meghatározzuk a Lowry vagy Bradford kísérletben BSA-t használva standardként. A megkötési vizsgálatot háromszoros ismétlésben végezzük, 12 mm χ 75 mm méretű műanyag kémcsövekben vagy 96 lyukú lemezben (végtérfogat 0,25 ml). A kísérlethez használt edénybe tehát 140 μΐ vizsgálati puffért, 10 μΐ hideg A II anyagot (a standard görbe felvételéhez szükséges 10-¹⁰ mól és 10-⁷ mól közötti végkoncentrációk, illetve nemspecifikus kötéshez 10-⁴ mól végkoncentráció beállításához), továbbá a kísérleti vegyületek 50%-os DMSO-val készült oldatát (25 pmol, 100 pmol, 1 pmol, 10 nmol és 100 nmol végső koncentrációk beállításához szükséges mennyiségben) vagy 50%-os DMSO-t kontrollként bemérünk. Ezt követően 50 pl membránszuszpenziót, azaz 10 pg fehérjét adagolunk. Ezután 30 percen át 25 °C-on előinkubálást végzünk. Ezt követően a következőkben ismertetett módon előállított ¹²⁵I-A II jelzésű anyagból 50 pl-t (végkoncentráció=l nmol) adagolunk. 35 percen át 25 °C-on végzett inkubálást követően a műveletet megszakítjuk 1 ml jéghideg pufferoldat (vizsgálati puffer BSA nélkül) adagolása útján. Sejtgyűjtő berendezésben előzetesen 1% polietilén-imint tartalmazó vizsgálati pufferrel előáztatott, GF/C jelzésű szűrőkön át szűrést végzünk. Vizsgálati csöveket háromszor kiöblítünk 5-5 ml hideg pufferoldattal (vizsgálati puffer BSA nélkül), majd a kísérleti csövekbe az apróra vágott szűrőkorongokat elhelyezzük. Ezután gamma-számlálóban 1 percen át mérést végzünk. A New England Nuclear cég által szállított ^I25I-A specifikus aktivitását 500 pCi/nmol értékre állítjuk be úgy, hogy hideg AII jelzésű anyag vizes oldatát adagoljuk. Kiszámítjuk a forró A II és hideg A II szükséges mennyiségeit, majd elkészítjük a hígítást. A hígításból aliquotokat veszünk, ezeket a csövekbe betöltjük, a csöveket szorosan lezárjuk és ezután fagyasztás közben tároljuk a szükséges időn át. A hígítást követően kiszámítjuk az ossz AII (forró+hideg) koncentrációját. A vizsgálat napján a lefagyasztott aliquotokat felolvasztjuk, majd a térfogatot 5 pmol/ml (vagy 0,25 pmol/50 pl)

HU 222 240 Bl koncentrációra beállítjuk vizsgálati pufferrel (amely proteáztól mentes BSA-t tartalmaz). A vizsgálatban a ¹²⁵IA II végső koncentrációjának 1 nmol-ra való beállítása céljából kémcsövenként 50 μΐ (vagy 0,25 pmol) mennyiséget adagolunk 250 μΐ végtérfogat beállításához. Az így végzett kötési vizsgálatok eredményeit a kísérleti vegyületnek azon gátlási koncentrációjában adjuk meg, amely ahhoz szükséges, hogy a radioaktív módon jelzett angiotenzin II mennyiségének 50%-a a receptorán kicserélésre kerüljön (IC50), vagy pedig meghatározzuk a kísérleti vegyület 10⁸ mol koncentrációjánál az AII százalékos kicserélődését receptorán. A következőkben ismertetésre kerülő példák szerinti vegyületek mindegyike jelentős gátlóhatást mutat az A II kötése vonatkozásában ebben a vizsgálatban. Jellegzetesen ezeknek a vegyületeknek az IC50-értéke egyenlő vagy kisebb 50 pmol értéknél.

Az angiotenzin II antagonizálására vonatkozó képességükkel összhangban a találmány szerinti vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatásúak a következőkben ismertetésre kerülő kísérleteknél, amelyek során patkányoknak angiotenzin II anyagot juttatunk be infúzió útján. Patkányokat 0,60 ml/kg dózisban intraperitoneálisan adagolt Dial-Urethane márkanevű érzéstelenítőszerrel érzéstelenítünk, majd a légcsőbe PE 240 jelzésű polietilénkanült vezetünk be. PE 50 jelzésű polietilénkanült vezetünk be az egyik combi artériába és mindkét femorális vénába vagy a nyaki artériába és a megfelelő nyaki vénába. Ha nyaki vénába vezetünk be kanült, akkor egyetlen vénában két kanült helyezünk el. A nyombél kezdeti szakaszába (közvetlenül a gyomor alatt) kicsiny középvonali bemetszés útján PE 50 jelzésű kanült vezetünk be. Az arteriális kanülön át mérjük az arteriális nyomást és a szívfrekvenciát. A sebészeti beavatkozást követően 10-15 percen át várunk az arteriális nyomás stabilizálódására. Ganglion-blokádot idézünk elő mekamil-amin 3 ml/kg dózisban (1 ml/kg 3 mg/ml töménységű oldatból) történő intravénás beadása útján. A Ganglion-blokád az arteriális nyomásban közel 50 mmHg változást okoz. A kísérlet hátralévő részében 90 percenként mekamil-amint adagolunk. Egy másik vénás kanülön át megkezdjük az A-II-infúzió adagolását 0,25 pg/kg/perc (9,6 μΐ/percnél) arányban. Az A-II-infúzió hatására az arteriális nyomás a kontrollszintet eléri vagy kissé e szint fölé emelkedik. Miután az arteriális nyomás stabilizálódott az A-II-inlúzió hatására, megállapítjuk az átlagos arteriális nyomás (angol rövidítéssel: MAP) és a szívfrekvencia alapértékeit. A kísérleti vegyületet ezután metil-cellulózban szuszpendálva a duodénumba vezetett kanülön át adagoljuk 0,1, 3 vagy 30 mg/kg dózisban 1 ml/kg térfogatban. Az átlagos vérnyomás és a szívfrekvencia értékeit a kísérleti vegyület beadásának megkezdése utáni 15., 30., 60., 90., 120., 150., 180., 210. és 240. percekben rögzítjük. így például a 2. példa szerinti vegyület intraduodenálisan 3 mg/kg dózisban beadva az A-II-fuggő vérnyomást a beadás után 4 órával átlagosan 30%-kal csökkenti.

Az angiotenzin ΙΙ-t antagonizáló hatásukkal összhangban továbbá a találmány szerinti vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatást mutatnak a következő vizsgálatban, amelyet Gold-blatt (2K-1C) magas vémyomású patkánymodellnek neveznek. 150-150 g tömegű Sprague-Dawley-patkányokat elaltatunk 50 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadott pentobarbitállal, majd a bal oldali veseartériát összeszorítjuk olyan ezüstdróttal, amelyet 0,2 mm belső átmérőre hajlítottunk. A magas vérnyomás az összeszorítás után 4-7 héttel megállapítható. Ekkor az állatokat elaltatjuk 50 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolt pentobarbitállal, majd a jobb oldali nyaki artériába kanült vezetünk be. A kanült átvezetjük a nyak dorzális hátához szubkután, majd kívül rögzítjük. Az állatokat 1 éjszakán át éheztetjük, azonban víz korlátlanul áll rendelkezésükre. A kísérletet a következő reggel hajtjuk végre. A nyaki artériában lévő kanült összekötjük vérnyomásmérővel, az utóbbit pedig MI² komputerizált adatgyűjtő rendszerhez vagy Grassvagy Beckman-típusú rögzítőberendezéshez kapcsoljuk, mely berendezések mérik az átlagos arteriális nyomást (MAP) és a szívfrekvenciát. A patkányoknak gyomorszondán át 5 ml/kg térfogatban találmány szerinti vegyületet (1, 3 vagy 10 mg/kg dózisban), összehasonlító anyagként losartant (30 mg/kg dózisban) vagy hordozóanyagot (0,5 tömeg%-os desztillált vizes metil-cellulózoldat) adunk be. Intravénás beadással a patkányoknak 1 ml/kg térfogatban találmány szerinti vegyületet (0,03, 0,1,1,3 vagy 10 mg/kg dózisban) vagy hordozóanyagot (50 tömeg%-os vagy ennél hígabb, desztillált vízzel készült nátrium-hidrogén-karbonát-oldat) adunk be. Mindegyik kísérletben 5 μΐ/perc arányban az artériás kanülbe fiziológiás konyhasóoldatot juttatunk abból a célból, hogy a kísérlet során fenntartsuk a kanul nyitott voltát. Mindegyik kísérleti vegyületet 6-12 állatból álló csoportoknak adjuk be, majd 24 órán át mérjük az átlagos arteriális nyomást és a szívfrekvenciát. Az első órában 15 percenként, a második órában 30 percenként, az ezután következő 8 órában óránként, majd a 22., 23. és 24. órában rögzítjük az adatokat a beadástól számítva. A beadást követő mindegyik mérési időpontban átlagot számolunk az abszolút átlagos arteriális nyomás, az arteriális nyomásban való változás (mmHg egységekben) és a szívfrekvencia vonatkozásában mindegyik kísérleti állatra, majd kiszámítjuk az átlag standard hibáját. így például a 4. példa szerinti vegyület 10 mg/kg dózisban gyomorszondán át beadva a beadást követő 23. órában mutatja a maximális csökkentést az átlagos arteriális nyomás vonatkozásában, éspedig 66 mmHg értékű csökkenést. A 4. példa szerinti vegyület 0,1 mg/kg intravénás dózisban a beadást követő 4. órában mutatja a maximális csökkenést az átlagos arteriális nyomás vonatkozásában, éspedig 67 mmHg értékű csökkenést. A 6. példa szerinti vegyület 10 mg/kg dózisban gyomorszondával beadva a beadás után 9 órával mutatja a maximális csökkenést az átlagos arteriális nyomásban, éspedig a csökkenés 71 mmHg értékű.

Miként a fentiekben bemutattuk, a találmány szerinti vegyületek hatásos A-II-antagonisták, így felhasználhatók magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Értékesek továbbá akut és krónikus pangásos szívelégtelenségek, primer és szekun6

HU 222 240 Bl dér tüdő-hiperaldoszteronizmus, szekunder hiperaldoszteronizmus, primer és szekunder tüdőtúlnyomás, orális fogamzásgátló szedésével együtt járó magas vérnyomás, keringési rendellenességek, például migrén, Raynaudbetegség, luminális túlfejlődés és érelmeszesedéses elváltozások, veseelégtelenségek vagy egyéb megbetegedésekkel vagy kezelésekkel kapcsolatos veseműködési komplikációk, például fehéqevizelés, glomerulonefritisz, érgomoly-sclerosis, bőrkeményedés, diabetikus nefropátia, aggkori veseelégtelenség vagy vesetranszplantációs kezelés vonatkozásában alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá restenosis, bal oldali ventrikuláris diszfünkció, diabetikus retinopátia, Alzheimer-kór kezelésére, észlelés javítására, megnövekedett intraokuláris nyomás kezelésére, valamint retinális véráram fokozására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani:

1. példa

2-Metil-4-formil-7-oxo-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin

822 mg (2,00 mmol), az 5,149,699 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel előállított 2,4-dimetil-8-[2’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 222 mg (2,00 mmol) szelén-dioxid és 10 ml dioxán keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd további 22 mg (2,00 mmol) szelén-dioxidot adagolunk. Ezután 18 órán át forralást végzünk, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 316 mg mennyiségben sárga habot kapunk. A habot acetonnal eldörzsöljük, majd ezután szűrést végzünk és a szűrletet jégszekrényben lehűtjük. Ekkor 102 mg (12%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 246-247 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadék formájában. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 2,47 (s, 3H); 2,74 (t, J=7,l Hz, 2H); 2,90 (t, J=7,l Hz, 2H); 5,18 (s,

2H); 7,00 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,20 (d, J=8,3 Hz,

2H); 7,54 (m, 2H); 7,64 (m, 2H); 8,38 (s, 1H). IR-spektrum (KBr) cm-¹: 1710.

Elemzési eredmények a C₂₃H₁₉N₇O₂ képlet alapján: számított: C%=64,93 H%=4,50 N%=23,05;

talált: C%=65,00 H%=4,90 N%=23,41.

2. példa

2-(Hidroxi-metil)-4-metil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1. lépés

Etil-3-[6-metil-2-(metoxi-metil)-3H-pirimidin-4on-5-il]-propionát

2,0 g fémnátriumból és 70 ml etanolból előállított, etanolos nátrium-etilát-oldat (0,088 mól), 5,4 g (0,044 mól) metoxi-acetamidin-hidroklorid és 10,0 g (0,044 mól) dietil-acetil-glutarát keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd koncentráljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldat pH-értékét tömény sósavval 4-re beállítjuk. Ezután metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék dietil-éteirel végzett eldörzsölésekor 4,6 g (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 87-90 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadék formájában. ^-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 1,15 (t, J=7,2 Hz,

3H); 2,22 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,63 (t, J=7,8 Hz,

2H); 3,30 (s, 3H); 4,08 (q, J=7,2 Hz, 2H); 4,18 (s,

2H); 12,40 (széles s, 1H).

2. lépés

Etil-3-[4-klór-6-metil-2-(metoxi-metil)-pirimidin5-il]-propionát

4,00 g (15,6 mmol) etil-3-[6-metil-2-(metoxi-metil)-3H-pirimidin-4-on-5-il]-propionát és 25 ml foszforoxid-triklorid keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd betöményítjük, lehűtjük és jégre öntjük. A kapott vizes elegyhez a pH-értékének

6-ra való beállításához szükséges mennyiségű 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 3,6 g (84%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk barna olaj formájában.

‘H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 1,18 (t, J=7,0 Hz,

3H); 2,60 (s, 3H); 3,01 (t, J=8,l Hz, 2H); 3,36 (s,

3H); 3,36 (s, 3H); 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H); 4,48 (s,

2H).

3. lépés

8-[(4-Bróm-fenil)-metil]-4-metil-2-(metoxi-metil)5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

3,6 g (0,013 mól) etil-3-[4-klór-6-metil-2-(metoxi-metil)-pirimidin-5-il]-propionát, 3,0 g (0,013 mól) 4-brómbenzil-amin-hidroklorid, 2,4 g (0,028 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és 25 ml n-butanol keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 24 órán át fonaljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, barna olajat kapva. Az utóbbi flash-kromatográfiás tisztításakor, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva 3,6 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 64-66 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadék formájában. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 2,40 (s, 3H); 2,77 (t, J=7,9 Hz, 2H); 2,91 (t, J=7,9 Hz, 2H); 3,26 (s,

3H); 4,38 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 7,26 (d, J=8,3 Hz,

2H); 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2H).

Elemzési eredmények a C₁₇H_lgBrN₃O₂ képlet alapján: számított: C%=54,27 H%=4,82 N%=11,17; talált: C%=54,31 H%=4,76 N%=11,03.

4. lépés

8-[(4-Bróm-fenil)-metil]-2-(hidroxi-metil)-4-metil5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1,00 g (2,70 mmol) 8-[(4-bróm-fenil)-metil]-4-metil-2-(metoxi-metil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimi7

HU 222 240 Β1 din-7-on és 0,11 g (1,30 mmol) piridin 9 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 0,77 g (3,80 mmol) jód-trimetil-szilánt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyó hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk. Ezután 0,5 ml metanolt adagolunk, majd bepárlást végzünk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, majd az így kapott oldatot először vizes nátrium-szulfit-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Flash-kromatográfiás tisztításkor, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva 0,54 g (56%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen habként.

iH-NMR-spektrum (DMSO-dJ δ: 2,40 (s, 3H); 2,73 (t, J=7,6 Hz, 2H); 2,87 (t, J=7,6 Hz, 2H); 4,43 (d,

J=6,2 Hz, 2H); 5,09 (t, J=6,2 Hz, 1H); 5,19 (s, 2H);

7,27 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2H).

5. lépés

2-(Hidroxi-metil)-4-metil-8-[2’-(l-terc-butil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

0,95 g (2,62 mmol) 8-[(4-bróm-feniI)-metil]-2-(hidroxi-metil)-4-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 0,72 g (2,90 mmol), az 5,149,699 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 2-[(l-terc-butil)-lH-tetrazol-5-il]-fenil-bórsav, 5,5 ml 2 mólos vizes nátriumkarbonát-oldat, 100 mg (0,086 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O), 3 ml etanol és 16 ml toluol keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd metilén-kloriddal hígítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott narancsszínű olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 4 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 1,20 g (90%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen hab formájában.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-de) δ: 1,42 (s, 9H); 2,41 (s, 3H); 2,72 (t, J=7,3 Hz, 2H); 2,89 (t, J=7,3 Hz,

2H); 4,44 (d, J=6,0 Hz, 2H); 5,08 (t, J=6,0 Hz,

1H); 5,23 (s, 2H); 6,98 (d, J=7,4 Hz, 2H); 7,23 (d,

J=7,4 Hz, 2H); 7,54 (m, 3H); 7,78 (d, J=7,5 Hz,

1H).

6. lépés

1,2 g (2,50 mmol) 2-(hidroxi-metiI)-4-metil-8-[2’-(lterc-butil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2,40 g (25,0 mmol) metánszulfonsav és 14 ml toluol keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd betöményítjük. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldat pH-értékét 7 és 8 közé beállítjuk 1 M vizes nátriumhidroxid-oldattal. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk (az extraktumot elöntjük), majd pH-értékét 1 M sósavoldattal 4-re beállítjuk. Ezután kloroformmal többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor 1,10 g mennyiségben kapott habszerű anyagot etilacetát és aceton elegyével eldörzsöljük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,45 g (46%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 218-220 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában. 'H-NMR-spektrum (DMSO-dJ δ: 2,41 (s, 3H); 2,74 (t, J=7,0 Hz, 2H); 2,91 (t, J=7,0 Hz, 2H); 4,43 (s,

2H); 5,15 (széles s, 1H); 5,24 (s, 2H); 7,00 (d,

J=8,0 Hz, 2H); 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,57 (m,

4H).

Elemzési eredmények a C₂₃H₂₁N₇O₂ képlet alapján: számított: C%=64,43 H%=4,95 N%=22,94;

talált: C%=64,73 H%=5,15 N%=22,55.

3. példa

4-(Hidroxi-metil)-2-metil-8-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1. lépés

8-[(4-Bróm-fenil)-metil]-2-metil-4-formil-oxo5.6.7.8- tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin

692 mg (2,00 mmol), a 2. példa 1-3. lépéseiben ismertetett módszerrel előállítható 8-[(4-bróm-fenil)-metil]-2,4-dimetil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7on, 244 mg (2,20 mmol) szelén-dioxid és 10 ml dioxán keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk, majd szüljük és a szűrletet koncentráljuk. A maradék flash-kromatográfiás tisztításakor, eluálószerként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva 576 mg (80%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 124-126 °C olvadáspontú, sárga színű csapadék formájában.

iH-NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 2,70 (s, 3H); 2,73 (t,

J=7,6 Hz, 2H); 3,37 (t, J=7,6 Hz, 2H); 5,27 (s, 2H);

7,31 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H);

10,02 (s, 1H).

IR-spektrum (KBr)cm-¹: 1710,1695.

Elemzési eredmények a C₁₆H₁₄BrN₃O₂ képlet alapján: számított: C%=53,35 H%=3,92 N%=11,66; talált: C%=53,16 H%=3,78 N%=11,51.

2. lépés

8-[(4-Bróm-fenil)-metil]-4-(hidroxi-metil)-2-metil5.8- dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

550 mg (1,53 mmol) 8-[(4-bróm-fenil)-metil]-2-metil-4-formil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin 5 ml tetrahidrofúrán és 2 ml izopropanol elegyével készült oldatához hozzáadunk 116 mg (3,05 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd 45 perc elteltével a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük és 5 percen át gáz alakú széndioxidot buborékoltatunk át rajta. Ezt követően a reakcióelegyet szüljük, majd a szűrletet bepároljuk. Az ekkor 677 mg mennyiségben kapott sárga színű habot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 496 mg (90%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 159-160 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadék alakjában.

iH-NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 2,65 (s, 3H); 2,75 (s,

4H); 4,40 (széles s, 1H); 4,63 (s, 2H); 5,26 (s, 2H);

7,31 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2H).

HU 222 240 Β1

Elemzési eredmények a C₁₆H₁₆BrN₃O₂ képlet alapján: számított: C%=53,05 H%=4,45 N%=ll,60;

talált: C%=52,60 H%=4,37 N%=11,47.

3. lépés

4-(Hidroxi-metil)-2-metil-8-[2’-(l-terc-butil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

490 mg (1,35 mmol) 8-[(4-bróm-fenil)-metil]-4(hidroxi-metil)-2-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 367 mg (1,49 mmol), az 5,149,699 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított 2-[(l-terc-butil)lH-tetrazol-5-il]-fenil-bórsav, 287 mg (2,71 mmol) nátrium-karbonát, 78 mg (0,07 mmol) tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(O), 1 ml etanol, 2 ml víz és 6 ml toluol keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 23 órán át forraljuk, majd etil-acetáttal hígítjuk, ezt követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga színű olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 590 mg (90%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szürkésfehér hab formájában. Dietil-éter és aceton elegyéből végzett kristályosításkor 40 mg mennyiségben analitikailag tiszta minta kapható, amelynek olvadáspontja 164-166 °C.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,50 (s, 9H); 2,63 (s,

3H); 2,74 (s, 4H); 2,74 (s, 4H); 4,40 (széles s, 1H);

4,63 (s, 2H); 5,31 (s, 2H); 7,06 (d, J=8,2 Hz, 2H);

7,31 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,84 (m, 1H). Elemzési eredmények a C₂7H₂₉N₇O₂ képlet alapján: számított: C%=67,06 H%=6,04 N%=20,28;

talált: C%=66,99 H%=6,07 N%=19,91.

4. lépés

4-(Hidroxi-metil)-2-metil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

550 mg (1,14 mmol) 4-(hidroxi-metil)-2-metil-8[2’-(l-terc-butil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilj5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-dJpirimidin-7-on, 1,10 g (11,40 mmol) metánszulfonsav és 10 ml toluol keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 11,4 ml 1 M vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, kloroformmal extrahálást végzünk (az extraktumot elöntjük). A vizes fázis pH-értékét 4 és 5 közé beállítjuk 1 M sósavoldattal, majd kloroformmal ismét extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, 94 mg mennyiségben sárga színű habot kapva. Az utóbbit acetonnal eldörzsöljük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 46 mg (9%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 246-247 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék formájában.

•H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 2,47 (s, 3H); 2,72 (t, J=8,l Hz, 2H); 2,97 (t, J=8,l Hz, 2H); 4,51 (s,

2H); 5,20 (s, 2H); 5,26 (széles s, 1H); 7,00 (d,

J=8,l Hz, 2H); 7,20 (d, J=8,l Hz, 2H); 7,55 (m,

2H); 7,65 (m, 2H).

Elemzési eredmények a C₂₃H₂₁N₇O₂ képlet alapján: számított: C%=64,63 H%=4,95 N%=22,94;

talált: C%=64,41 H%=4,88 N%=22,20.

4. példa

2,4-Dimetil-5-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onszeszkvihidrát

1. lépés

2,6-Dimetil-5-jód-4-hidroxi-pirimidin

50,0 g (0,403 mól) 2,6-dimetil-4-hidroxi-pirimidin,

102,2 g (0,403 mól) elemi jód és 503 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat mechanikailag kevert keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd kloroformmal extraháljuk (kis mennyiségű termék kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető:

24,5 g termékről van szó). Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, 40,9 g mennyiségben olyan, narancsszínű csapadékot kapva, amely kiindulási anyagot is tartalmaz a tennék mellett. Etil-acetáttal végzett eldörzsöléskor 26,0 g mennyiségű terméket kapunk. A tennék összmennyisége 50,5 g (50%), olvadáspontja 208-210 °C (bomlik). Egy analitikai mintát etanolból átkristályosítunk, olvadáspontja ezután 216-218°C.

•H-NMR-spektrum (DMSO-d^ δ: 2,21 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 12,58 (széles s, 1H).

Elemzési eredmények a C₆H₇IN₂O képlet alapján: számított: C%=28,82 H%=2,82 N%= 11,20;

talált: C%=28,85 H%=2,76 N%=10,98.

2. lépés

4-Klór-2,6-dimetil-5-jód-pirimidin

24.5 g (0,098 mól) 2,6-<hmetil-5-jód-4-hidroxi-pirimidin, 30,0 g (0,196 mól) foszfor-oxid-triklorid és 200 ml toluol keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml jéghideg vizet adunk, majd a kapott vizes elegy pH-értékét 5-re beállítjuk 2,5 M vizes nátrium-hidroxidoldattal. A vizes elegyet metilén-kloriddal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor 24,6 g mennyiségben kapott barna színű nyersterméket kombináljuk 26,0 g, hasonló módon kapott anyaggal, majd az így képződött keveréket átszűrjük rövid szilikagéloszlopon, metilén-kloriddal eluálva. így 33,8 g (62%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként. Egy analitikai mintát hexán és metilén-klorid elegyéből átkristályosítunk, amikor 62-64 °C olvadáspontú terméket kapunk. •H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 2,61 (s, 3H); 2,73 (s,

2H).

Elemzési eredmények a C₆H₆C1IN₂ képlet alapján: számított: C%=26,84 H%=2,26 N%=10,44;

talált: C%=27,04 H%=2,15 N%=10,14.

3. lépés

4-Klór-2,6-dimetil-5-(l-etoxi-vinil)-pirimidin

13.5 g (0,050 mól) 4-klór-2,6-dimetil-5-jód-pirimidin, 20,0 g (0,055 mól) (1-etoxi-vinil)-tributil-ón, 6,4 g (0,150 mól) lítium-klorid, 1,7 g (0,0015 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) és 100 ml dioxán ke9

HU 222 240 Bl verékét visszafolyó hűtó alkalmazásával 23 órán át forraljuk, majd további 1,1 g (0,0010 mól) palládiumvegyületet adagolunk és a forralást 25 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és 100 ml 1 M vizes kálium-fluorid-oldatot adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot Celite márkanevű szűrési segédanyagon kiszűrjük, míg a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 7 pH-értékig mossuk 100 ml foszfátpufferrel és 100 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Flash-kromatográfiás tisztításkor (kétszeres; eluálószer: 5-10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán) 6,44 g (61%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.

»H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,35 (t, J=7,0 Hz,

3H); 2,49 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 3,91 (q, J=7,0 Hz,

3H); 4,21 (d, J=2,8 Hz, 1H); 4,52 (d, J=2,8 Hz,

1H).

Elemzési eredmények a C₁₀H₁₃ClN₂O képlet alapján: számított: C%=56,47 H%=6,16 N%=13,17; talált: C%=55,13 H%=5,97 N%=13,16.

4. lépés

4- (4-Bróm-benzil-amino)-2,6-dimetil-5-(l-etoxi-vinil)-pirimidin

3,00 g (0,0141 mól) 4-klór-2,6-dimetil-5-(l-etoxivinil)-pirimidin, 3,45 g (0,0155 mól) 4-bróm-benzilamin, 2,37 g (0,0282 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és 20 ml n-butanol keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 70 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, majd a kapott oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék dietil-éter és hexán elegyével végzett eldörzsölésekor 2,84 g (56%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér csapadékként. Dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosított analitikai minta olvadáspontja 111 -113 °C.

iH-NMR-spektrum (DMSO-dj,) δ: 1,24 (t, J=6,9 Hz,

3H); 2,15 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,84 (q, J=6,9 Hz,

2H); 4,18 (d, J=l,7 Hz, 1H); 4,50 (d, J=6,2 Hz,

2H); 4,53 (d, J=l,7 Hz, 1H); 6,91 (t, J=6,2 Hz,

1H); 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,3 Hz,

2H).

Elemzési eredmények a C₁₇H₂₀BrN₃O képlet alapján: számított: C%=56,36 H%=5,56 N%=ll,60;

talált: C%=56,64 H%=5,64 N%=11,48.

5. lépés

5- (Metil-karbonil)-4-(4-bróm-benzil-amino)-2,6dimetil-pirimidin

2,72 g (7,51 mmol) 4-(4-bróm-benzil-amino)-2,6dimetil-5-(l-etoxi-vinil)-pirimidin, 8,3 ml 1 M vizes sósavoldat és 8 ml aceton oldatát visszafolyó hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a vizes fázis pHértékét 4-re beállítjuk 1 M vizes kálium-hidroxid-oldattal. A képződött fehér csapadékot kiszűrjük, amikor 2,24 g (89%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér csapadékként. Hexánból átkristályosított analitikai minta olvadáspontja 78-80 °C.

»H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 2,30 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 4,57 (d, J=5,8 Hz, 2H); 7,25 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,49 (d, J=8,3 Hz, 2H); 8,34 (t,

J=5,8 Hz, 1H).

Elemzési eredmények a C₁₅H₁₆BrN₃O képlet alapján:

számított: C%=53,91 H%=4,83 N%=12,57;

talált: C%=53,87 H%=4,77 N%= 12,55.

6. lépés

5-(Metil-karbonil)-2,6-dimetil-4-/ {2 ’-(1 -terc-butil1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil} -amino/-pirimidin

1,67 g (5,00 mmol) 5-(metil-karbonil)-4-(4-bróm-benzü-amino)-2,6-dimetil-pirimidin és 0,29 g (0,25 mmol) tetrakisz(trífenil-foszfin)-palládium(0) 20 ml toluollal készült, melegített oldatához hozzáadjuk 1,50 g (6,10 mmol), az 5,149,699 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 2-[(l-terc-butil)-lH-tetrazol-5-il]-fenil-bórsav és 1,06 g (10,00 mmol) nátrium-karbonát 10 ml víz és 5 ml etanol elegyével készült, részleges oldatát több adagban 1 óra leforgása alatt. Az adagolás befejezése után a melegítést 2,5 órán át folytatjuk, majd etil-acetáttal hígítást végzünk. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist 0,1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék flash-kromatográfiás tisztításakor, eluálószerként 40-50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, majd hexánnal végzett eldörzsöléssel 1,71 g (75%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér csapadék formájában. Dietil-éterből átkristályosított analitikai minta olvadáspontja 131-132 °C.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,54 (s, 9H); 2,51 (s, 3H); 2,56 (s, 3H); 2,64 (s, 3H); 4,71 (d,

J=5,7 Hz, 2H); 7,12 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,22 (d,

J=8,3 Hz, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,88 (m, 1H); 9,0 (széles s, 1H).

Elemzési eredmények a C₂₆H₂₉N₇O képlet alapján: számított: C%=68,55 H%=6,42 N%=21,52;

talált: C%=68,56 H%=6,40 N%=21,19.

7. lépés

2,4-Dimetil-5 -hidroxi-8- [2 ’ -(1 -terc-butil-1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

Melegítés közben nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió; 0,24 g, (5,93 mmol) 1,40 g (11,85 mmol) dietil-karbonát és 10 ml tetrahidrofurán elegyével készült szuszpenziójához hozzáadjuk 1,08 g (2,37 mmól) 5-metil-karbonil-2,6-dimetil-4-/{2’-(lterc-butil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil}-amino/pirimidin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10 perc leforgása alatt, majd az adagolás befejezése után a melegítést 1,5 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük és a vizes oldatot dietil-éterrel kétszer extraháljuk (az extraktumokat elöntjük). A vizes fázist 4 pHértékig savanyítjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. így 965 mg (85%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Acetonból átkristályosított analitikai minta olvadáspontja 235-237 °C.

iH-NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,47 (s, 9H); 2,72 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 2,52 (s, 2H); 6,18 (s, 1H);

HU 222 240 Bl

7,04 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,31 (d, J=8,2 Hz, 2H);

7,44 (m, 3H), 7,84 (m, 1H).

Elemzési eredmények a C₂₇H₂₇N₇O₂ képlet alapján: számított: C%=67,34 H%=5,65 N%=20,36;

talált: C%=66,97 H%=5,58 N%=20,06.

8. lépés

2.4- Dimetil-5-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onszeszkvihidrát

925 mg (1,92 mmol) 2,4-dimetil-5-hidroxi-8-[2’(1 -terc-butil- lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 1,84 g (19,2 mmol) metánszulfonsav és 10 ml toluol keverékét visszafolyó hűtő alkalmazásával 28 órán át forraljuk, majd 25 ml 1 M vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezután etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk (az extraktumokat elöntjük), majd a vizes fázis pH-értékét 4re beállítjuk 1 M vizes sósavoldattal. Ekkor 560 mg mennyiségben csapadék képződik, amelyet kiszűrünk. Etanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 424 mg (52%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 278-280 °C (bomlik) olvadáspontú, szürkésfehér csapadék alakjában.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-t^) δ: 2,55 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 5,43 (s, 2H); 5,86 (s, 1H); 6,99 (d,

J=8,l Hz, 2H); 7,14 (d, J=8,l Hz, 2H); 7,14 (d,

J=8,l Hz, 2H); 7,42 (m, 1H), 7,47 (dd, J=7,7,

1,5 Hz, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,58 (dd, J=7,5,1,5 Hz,

1H).

Elemzési eredmények a C₂₃H₁₉N₇O₂xl,5H₂O képlet alapján:

számított: C%=61,05 H%=4,90 N%=21,67; talált: C%=60,74 H%=4,94 N%=21,25.

5. példa

2.4- Dimetil-6-hidroxi-8-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1. lépés

2.4- Dimetil-8-[2’-(l-(trifenil-metil)-lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3d]pirimldin-7-on

2,00 g (4,86 mmol), az 5,149,699 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 2,4-dimetil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on 50 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 0,49 g (4,86 mmol) trietil-amint és 1,36 g (4,86 mmol) trifenil-metil-kloridot. 2,5 nap elteltével a reakcióelegyet 0,1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott fehér habot hexánnal eldörzsölve 2,64 g (85%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 160-161 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék alakjában. Ή-NMR-spektrum (DMSO-dJ δ: 2,35 (s, 3H); 2,66 (t,

J=7,8 Hz, 2H); 2,82 (t, J=7,8 Hz, 2H); 5,15 (s, 2H);

6,81 (d, J=6,9 Hz, 6H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,14 (d, J=8,l Hz, 2H); 7,31 (m, 9H); 7,41 (d, J=7,6 Hz,

1H); 7,55 (m, 2H); 7,77 (d, J=7,2 Hz, 1H).

Elemzési eredmények a C₄₂H₃₅N₇O₂ képlet alapján: számított: C%=77,16 H%=5,40 N%=15,00;

talált: C%=77,32 H%=5,34 N%=14,86.

2. lépés

2,4-Dimetil-6-hidroxi-8-[2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on

1,57 g (2,41 mmol) 2,4-dimetil-8-[2’-(l-(trifenilmetil)-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on 5 ml tetrahidrofuránnal készült, -78 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk

5,5 ml (2,75 mmol), toluollal készült 0,5 mólos káliumhexametil-diszilazid-oldatot, majd 45 perc elteltével 5 ml, tetrahidrofuránnal készült (+)-kámfor-szulfoniloxaziridin-oldatot. A reakcióelegyet 5 °C-ra felmelegedni hagyjuk 5 óra leforgása alatt, majd 2 ml vizet és 2 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd 30 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk (az extraktumot elöntjük), majd a vizes fázis pHértékét 4-re beállítjuk 1 M vizes sósavoldattal. Kloroformmal végzett többszörös extrahálás után az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Flash-kromatográfiás tisztításkor, eluálószerként 5-10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva 377 mg mennyiségben sárga olajat kapunk. Acetonból végzett kristályosításkor 234 mg (23%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 154-156 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadék formájában.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 2,37 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,80 (dd, J=15,8, 10,7 Hz, 1H); 3,11 (dd,

J=15,8, 6,2 Hz, 1H); 4,34 (m, 1H); 5,12 (d,

J=14,9 Hz, 1H); 5,20 (d, J=14,9 Hz, 1H); 5,92 (d,

J=5,2 Hz, 1H); 7,01 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,10 (d,

J=8,3 Hz, 2H); 7,28 (dd, J=6,8, 2,1 Hz, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,50 (dd, J=7,3,1,7 Hz, 1H).

6. példa

5-Hidroxi-2,4-dimetil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin- 7-on-hidrát-0,4-éterát

8,2 g (0,020 mól), az 5,149,699 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 2,4-dimetil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin7-on, 14,4 g (0,120 mól) magnézium-szulfát és 285 ml víz 0 °C-ra lehűtött, mechanikusan kevert elegyéhez hozzáadunk 8,78 ml 2,5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott keverék pH-értékét 7,0 és 7,5 közé beállítjuk 0,7 ml 2 M vizes sósavoldat adagolásával. Ezt követően 2 óra és 40 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 6,3 g (0,040 mól) kálium-permanganát 362 ml vízzel készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. 24 óra elteltével további 5,04 g (0,042 mól) magnézium-szulfátot és

2,2 g (0,014 mól) kálium-permanganátot adagolunk, ezt követően pedig a keverést 24 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet Solka Floc márkanevű szűrőanyagon átszűijük, majd a szűrletet közel 200 ml-re betöményítjük.

HU 222 240 Β1

A koncentrátum pH-értékét közel 4-re beállítjuk 13,6 g kálium-dihidrogén-foszfát adagolása útján, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot ezután metanollal felvesszük, majd a kapott oldatot szűrjük, 1,96 g anyagot kapva. A Solka Floc szűrőanyagon való szűréskor elkülönített mangán-dioxidot 400 ml vízben keveijük, majd szüljük. A szűrlet pH-értékét 4-re beállítjuk kálium-dihidrogén-foszfáttal, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. A kapott anyagot metanollal felvesszük, majd szüljük, 1,36 g anyagot kapva. Az egyesített terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10-30 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. Az így kapott terméket először etil-acetát és metanol elegyében, majd vízben eldörzsöljük, 0,67 g (8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 154-167 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C₂₃H2iN₇O₂ χ 0,4 C₄H₁₀O képlet alapján:

számított: C%=62,18 H%=5,73 N%=20,64; talált: C%=62,24 H%=5,73 N%=20,41.

7. példa

4- Etil-5-hidroxi-2-metil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-8H-pirido[2,3 -d]pirim iáin- 7-on A cím szerinti vegyület a 4. példa 1-8. lépéseiben a

2,4-dimetil-5-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4- il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on előállítására ismertetett módon állítható elő, 6-etil-5-jód-4-hidroxi2-metil-pirimidint használva 2,6-dimetil-5-jód-4-hidroxi-4-pirimidin helyett.

A terméket fehér szilárd anyagként kapjuk, amelynek olvadáspontja 242-244 °C.

Ή-NMR (DMSO-de) d 1,21 (t, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,88 (s, 1H), 6,98 (d, 2H),

7,19 (d, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 11,96 (s,

1H).

8. példa

5- Hidroxi-2,4-dimetil-8-[2’-(l-metil-lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7on mg (1,50 mmol) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 3,0 ml dimetil-formamiddal készült, 0 °C hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához hozzáadunk 480 mg (1,14 mmol), a 4. példában ismertetett módon előállított 2,4-dimetil-5-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol5- il)-bifenil-4-il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd 180 mg (1,30 mmol) jód-metánt adunk hozzá. A keverést 18 órán át folytatjuk, majd vizet adagolunk, és a vizes elegyet diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etanolt tartalmazó dietil-étert használva. Az ekkor kapott terméket először dietil-éter és etil-acetát elegyével, majd forró etil-acetáttal eldörzsöljük, amikor 180 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 250-253 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyagként.

Ή-NMR (DMSO-d₆) d 2,52 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 11,94 (s, 1H).

9. példa

2-(Hidroxi-metil)-4-metil-5-hidroxi-8-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin7-on

0,90 g 2-(hidroxi-metil)-4-metil-5-hidroxi-8-[2’-(lterc-butil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 5 ml toluol és 6 ml tömény sósavoldat elegyével készült keverékét olajfürdőben 100 °C hőmérsékleten 10 órán át melegítjük, majd lehűtjük, a toluolt elpárologtatjuk és a maradék pHértékét óvatosan beállítjuk 5 és 6 közé. A vizes elegyet ezután keverés közben 0 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd a kivált szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot ezután kis mennyiségű hideg vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, végül nitrogéngázáramban szárítjuk. A végterméket először szilárd fázisú kromatografálással (gradienseluálást végezve metilén-klorid és metanol 80%: 20% és 55%: 45% közötti arányú elegyeivel), majd fordított fázisú kromatografálással (eluálószerként víz, acetonitril és trifluorecetsav 70%: 30%: 0,8% arányú elegyét használva) tisztítjuk.

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 2,84 (s, 3H), 4,55 (s, 2H),

5,50 (s, 2H), 5,90 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,25 (d,

2H), 7,54 (m, 2H) és 7,64 (m, 2H) (-)FAB-tömegspektrum (m/z) 440 [M-H].

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű szubsztituált pirido-pirimidinon-származékok, tautomeijeik és ezeknek vagy tautomerjeiknek gyógyászatilag elfogadható sói - az (I) általános képletben n értéke 1,2 vagy 3;

R' jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport;

R² 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy formilcsoportot jelent; R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;

R^3a jelentése hidrogénatom vagy -CR³R^3a karbonilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R' és R² közül legalább az egyik jelentése hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport vagy R² jelentése formilcsoport; és azzal a további megkötéssel, hogy vagy R³ és R⁴ közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent vagy -CR³R^3akarbonilcsoport;

Ar¹ jelentése 1,4-feniléncsoport; és

Ar² jelentése (V) általános képletű csoport, és ebben a csoportban X jelentése (VI) általános képletű csoport, és az utóbbiban R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-helyzetű metil- vagy terc-butil-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 1;

HU 222 240 BI

R¹ és R² egymástól függetlenül metil-, etil-, propil-, izopropil-, hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxipropil-, 1-hidroxi-butil- vagy 1-hidroxi-izobutil-csoportot jelent és R² formilcsoportot is jelenthet;

Ar¹ és Ar² jelentése a korábban megadott.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 1;

R¹ és R² egymástól függetlenül metil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent és R² formilcsoportot is jelenthet;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;

R^3a jelentése hidrogénatom vagy -CR³R^3a karbonilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R² közül legalább az egyik jelentése hidroxi-(l -6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport vagy R² jelentése formilcsoport; és azzal a további megkötéssel, hogy vagy R³ és R⁴ közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent vagy -CR³R^3akarbonilcsoport;

Ar¹ és Ar² jelentése a korábban megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső 2-metil-4-formil-7-oxo-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin és gyógyászatilag elfogadható sói.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső 2-(hidroxi-metil)-4-metil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső 4-(hidroxi-metil)-2-metil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
7. Az 1. igénypont szerinti tautomer 2,4-dimetil-5hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-8Hpirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső 2,4-dimetil-5-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin7-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső 2,4-dimetil-6-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin7-on és gyógyászatilag elfogadható sói.
10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, tautomeqét vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sóját - az (I) általános képletben n értéke 1, 2 vagy 3;

R¹ jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport;

R² 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy formilcsoportot jelent;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;

R^3a jelentése hidrogénatom vagy -CR³R^3a karbonilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R² közül legalább az egyik jelentése hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport vagy R² jelentése formilcsoport; és azzal a további megkötéssel, hogy vagy R³ és R⁴ közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent vagy -CR³R^3akarbonilcsoport;

Ar¹ jelentése 1,4-feniléncsoport; és

Ar² jelentése (V) általános képletű csoport, és ebben a csoportban X jelentése (VI) általános képletű csoport, és az utóbbiban R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-helyzetű metil- vagy terc-butil-csoport tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 2,4-dimetil-5-hidroxi-8-[2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on tautomert vagy 2,4-dimetil-5-hidroxi-8-[2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
12. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált pirido-pirimidinon-származékok, tautomerjeik és ezeknek vagy tautomeijeiknek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására - az (I) általános képletben n értéke 1,2 vagy 3;

R¹ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport;

R² 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy formilcsoportot jelent;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;

R^3a jelentése hidrogénatom vagy -CR³R^3a karbonilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R² közül legalább az egyik jelentése hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport vagy R² jelentése formilcsoport; és azzal a további megkötéssel, hogy vagy R³ és R⁴ közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent vagy -CR³R^3akarbonilcsoport;

Ar¹ jelentése 1,4-feniléncsoport; és

Ar² jelentése (V) általános képletű csoport, és ebben a csoportban X jelentése (VI) általános képletű csoport, és az utóbbiban R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-helyzetű metil- vagy terc-butil-csoport -, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (A) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely Z²-Ar³ általános képletű vegyülettel - a képletekben Z¹ jelentése kilépőcsoport és Z² jelentése bórsavból leszármaztatható csoport vagy az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó trialkil-ón-csoport és Ar³ jelentése azonos Ar² jelentésével, azzal a kiegészítéssel, hogy a tetrazolilcsoport védve is lehet és a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk; vagy

b) R² helyén formilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (C) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy tautomerjét vagy az utóbbi sóját - a képletben R¹ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport és R⁹ jelentése metilcsoport és Ar³jelentése azonos Ar² jelentésével, azzal a kiegészítéssel, hogy a tetrazolilcsoport védve is lehet - oxidálás13

HU 222 240 Bl nak vetjük alá és így az említett metilcsoportot formilcsoporttá alakítjuk; vagy

c) R³ és/vagy R⁴ helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (B) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R³ és R⁴ közül legalább az egyik hidrogénatom és Ar³ jelentése azonos Ar² jelentésével, azzal a kiegészítéssel, hogy a tetrazolilcsoport védve is lehet - oxidáljuk és így a megfelelő helyen hidroxilcsoportot hordozó vegyületet állítunk elő;

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ jelentése hidrogénatom és az -R³R^3aC- általános képletű csoport jelentése karbonilcsoport, valamely (E) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R², n és Ar¹ jelentése az (I) általános képletnél megadott és Ar³ jelentése az (A) általános képieméi megadott - vagy sóját egy dialkil-karbonáttal és egy bázissal végzett reagáltatás útján ciklizáljuk;

és kívánt esetben R⁵ jelentésén belül a terc-butil-csoportot vagy az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, továbbá kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy tautomeijét gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk vagy egy sót valamely (I) általános képletű vegyületté vagy tautomeijévé visszaalakítunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1;

R¹ és R² egymástól függetlenül metil-, etil-, propil-, izopropil-, hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propil-, 1-hidroxi-butil-, 1-hidroxi-izobutil-csoportot jelent és R² formilcsoportot is jelenthet;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;

R^3a jelentése hidrogénatom vagy -CR³R^3a karbonilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R² közül legalább az egyik jelentése hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport vagy R² jelentése formilcsoport; és azzal a további megkötéssel, hogy vagy R³ és R⁴ közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent vagy -CR³R^3akarbonilcsoport;

Ar¹ és Ar² jelentése a korábban megadott -, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
14. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1;

R¹ és R² egymástól függetlenül metil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent és R² formilcsoportot is jelenthet;

R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;

R^3a jelentése hidrogénatom vagy -CR³R^3a karbonilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R¹ és R² közül legalább az egyik jelentése hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-csoport vagy R² jelentése formilcsoport; és azzal a további megkötéssel, hogy vagy R³ és R⁴ közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent vagy -CR³R^3akarbonilcsoport;

Ar¹ és Ar² jelentése a korábban megadott -, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
15. A 12. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2-metil-4-formil-oxo-8-[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
16. A 12. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2-(hidroxi-metil)-4-metil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
17. A 12. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 4-(hidroxi-metil)-2-metil-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
18. A 12. igénypont szerinti eljárás a 2,4-dimetil-5hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on tautomer és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
19. A 12. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2,4-dimetil-5-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-6,8-dihidro-5H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
20. A 12. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2,4-dimetil-6-hidroxi-8-[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il-metil]-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.