JPH06293661A

JPH06293661A - ホルモン活性組成物

Info

Publication number: JPH06293661A
Application number: JP5245381A
Authority: JP
Inventors: Roger Aston; アストンロジヤー; Ivanyi Juraj; イバンイユラユ; Andrew Thomas Holder; トーマスホルダーアンドリユー
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1983-08-17
Filing date: 1993-09-30
Publication date: 1994-10-21
Also published as: PH26708A; EP0137234A2; AU3200084A; DK394084D0; EP0137234B1; CA1259923A; EP0137234A3; IE57497B1; DE3483385D1; HU192989B; IE842114L; DK394084A; DK173435B1; HUT35529A; AU564783B2; NZ209246A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】脊椎動物に投与されると、そのホルモンの作
用を増強する医薬組成物を提供する。【構成】この組成物は、ホルモンの“フラグメント”
（事実上および機能上の両方のフラグメントを意味す
る）および免疫学的担体またはアジュバントを薬剤とし
て許容される担体とあわせて含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は脊椎動物種におけるホル
モン活性の増強に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】"ホルモン”とは、身体の一つの部分か
ら放出されて、少なくとも一つの、他の離れた部分に選
択的に作用する物質を包含するものとして定義されてい
る。このような物質の多くは内分泌腺により分泌され
る。その一つの例に、脳下垂体よりの成長ホルモンの分
泌がある。所定の標的組織（単または複数）に対する選
択性の根拠は、その物質に特異的に結合するレセプター
組織があるかないかによる。

【０００３】インスリンのような蛋白質の場合には、レ
セプターは細胞の表層にある。インターフェロンは、ウ
イルスの攻撃に対して脊椎動物の細胞を防禦することに
あづかっている。インターフェロンは内分泌器官により
分泌されるのでなく、成長ホルモンが有するような標的
組織特異性は有していない。しかしながら、それは大き
なグリコシル化された蛋白質分子で、特殊な細胞表面レ
セプターに結合する。細胞表層上の特異的レセプターに
結合することにより細胞の活性に影響する類似のある種
の物質もある。たとえば、腫瘍壊死因子およびインター
ロイキンのようなリンホカインである。この明細書中で
は "ホルモン”の用語は、細胞表層レセプターを有す
る、蛋白質またはポリペプチド単位（グリコシレート化
される場合も含む）および類似のものを包含するものと
して、用いる。

【０００４】インスリンや表皮成長因子（ＥＧＦ）に対
するある種の抗体は、インビトローでのそれらのホル
モンの活性を強化し、またはホルモン類似の活性を示す
（シェヒター他（Ｙ．Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ）、プロシー
ディングナショナルアカデミーサイエンス（Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔ．ＡｃａｄＳｃｉ．）７６（６），２７
２０（１９７９）およびシェヒター他（Ｙ．Ｓｃｈｅｃ
ｈｔｅｒ）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）２７８，８３
５（１９７９））。このような現象がおこるのは、それ
らの抗体が２価で、細胞表層上でのホルモン−レセプタ
ー複合体の凝集をおこさせ、この凝集が細胞内の第２の
メッセンジャーを活性化するからであると考えられる。
抗体の１価Ｆａｂフラグメントは、このような活性強化
または類似活性を示さない。

【０００５】これらの研究は単にインスリンおよびＥＧ
Ｆレセプターの特徴づけに関連して行なわれ、またこの
ようなホルモンに関してはその作用機構の同定の面で行
なわれていたのみである。さらに、これらの研究はいず
れも、このような活性強化を証明しているものではない
（ドゥピロ他（ｄｅＰｉｒｒｏ）、ジアベトロジア
（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）１９，１１８（１９８
０）およびシェヒター他（Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ）、プロ
シーディングナショナルアカデミーサイエンス
（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．ＡｃａｄＳｃｉ．）７５（１
２），５７８８（１９７８））。また、このような強化
がインビボーでおこるかどうか、その現象がより広く
応用できるかどうかの示唆はない。

【０００６】インスリンおよび他のホルモンに対し、イ
ンビボーで抗体を生成することは、ホルモン−抗体複
合体が身体の免疫系により除かれるだろうゆえにはなは
だ望ましくなく、そして、ホルモン作用は強化されるど
ころか打消されてしまうであろうことは確かである。た
とえば、シュワルツ（ＳｃｈｗａｒｔｚＪ．），エン
ドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ），１０
７（４），８７７；フレイジャー（Ｆｒａｉｓｉｅ
ｒ），エンドクリンレビュー（Ｅｎｄｃｏｒｉｎｅ
Ｒｅｖｉｅｗｓ）４（２），１５５およびガウス他（Ｇ
ａｕｓｅ），エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌｏｇｙ）１１２（５），１５５９（以上、成長ホルモ
ンについて）およびブレークおよびケルヒ（Ｂｌａｋｅ
＆Ｋｅｌｃｈ），エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ）１０９（６），２１７５（黄体ホル
モン放出ホルモンについて）をみられたい。

【０００７】

【発明の開示】本発明は、驚くべきことに、抗体のエピ
トープ（ｅｐｉｔｏｐｅ）特異性を適切に選ぶことで、
ホルモンに対するある種の特異的抗体がホルモンの活性
を強化するかまたは類似の活性を示しうることを見出だ
したことにもとづいている。それで、本発明に係り、脊
椎動物に投与された時に、その脊椎動物におけるホルモ
ンの投与効果を強めるかまたはそのホルモンに類似した
効果を発揮する、ように抗体の少なくともあるもののエ
ピトープ特異性を選ぶとして、そのホルモンに対する抗
体を含有する組成物が提供される。

【０００８】本発明に係りまた、（ａ）ホルモンと、
（ｂ）脊椎動物に投与された時に、その脊椎動物におけ
るホルモンの投与効果を強めるかまたはそのホルモンに
類似した効果を発揮するように抗体の少なくともあるも
ののエピトープ特異性を選ぶとして、そのホルモンに対
する少なくともひとつの型の抗体との、複合体を含有す
る組成物が提供される。本発明に係りまた、脊椎動物に
投与された時に、その脊椎動物におけるホルモンの投与
効果を強めるかまたはそのホルモンに類似した効果を発
揮するように抗体の少なくともあるもののエピトープ特
異性を選ぶとして、そのホルモンに対する抗体を含有す
る組成物を脊椎動物に投与することによる、 "正常の
（あとに定義する）”脊椎動物におけるホルモン投与効
果を強めるかまたはそのホルモンに類似した効果を発揮
させる方法が提供される。

【０００９】"正常の”の意味は、そのホルモンにより
調節される組織の正常の機能に十分な量の内生該ホルモ
ンを有する固体をさすものとする。本発明に係りまた、
（ａ）ホルモンと、（ｂ）脊椎動物に投与された時に、
その脊椎動物におけるホルモンの投与効果を強めるかま
たはそのホルモンに類似した効果を発揮するように抗体
の少なくともあるもののエピトープ特異性を選ぶとし
て、そのホルモンに対する少なくともひとつの型の抗体
との複合体を含有する組成物を脊椎動物に投与すること
による、 "正常の（上記定義）”の脊椎動物におけるホ
ルモンの投与効果を強めるかまたはそのホルモンに類似
した効果を発揮させる方法が提供される。

【００１０】さらにまた本発明に係り、脊椎動物に投与
された時に、その脊椎動物におけるホルモンの投与効果
を強めるか、または、そのホルモンに類似した効果を発
揮するように抗体の少なくともあるもののエピトープ特
異性を選ぶとして、そのホルモンに対する抗体を含有す
る医薬組成物を脊椎動物に投与することにより、ホルモ
ンにより調節される組織の機能が異常に低いヒトまたは
他の脊椎動物を治療する方法が提供される。

【００１１】さらにまた、本発明に係り、（ａ）異常に
低い、ホルモン調節組織の機能に関与するそのホルモン
と、（ｂ）脊椎動物に投与された時に、その脊椎動物に
おけるホルモンの投与効果を強めるかまたはそのホルモ
ンに類似した効果を発揮するように抗体の少なくともあ
るもののエピトープ特異性を選ぶとして、そのホルモン
に対する少なくともひとつの型の抗体との複合体を含有
する医薬組成物をヒトまたは動物に投与することによ
り、異常に低い、ホルモン調節組織の機能を有する脊椎
動物を治療する方法が提供される。

【００１２】成長ホルモン、インスリン、甲状腺刺激ホ
ルモンおよびインターフェロンを投与する時の効果を強
めるかそれらに類似した効果を発揮させることが本発明
の特に有利な特徴である。あるホルモンが欠乏した結果
として生じる臨床的な異常は多くの例で特徴づけられて
おり、本明細書では特に列挙しない。しかし、例をあげ
ておくと、成長ホルモンの欠乏による脳下垂体性小人
症、Ｔｕｒｎｅｒ氏症候群および悪液質、インスリンの
欠乏による糖尿病、そして甲状腺刺激ホルモンの欠乏に
よるクレチン病、単純甲状腺腫および粘液水腫がある。

【００１３】特定のホルモンに "対する”抗体とは、そ
のホルモンに結合する抗体を意味する。つまり、その抗
体は、その特異的ホルモンと反応して造り出されたもの
でなくてよい。たとえば、成長ホルモン（ＧＨ）に対し
て生成されたいくつかの抗体は、絨毛膜性ソマトマンモ
トロピン（ＣＳ）と交叉反応するが、それは、それら２
つのホルモンのあいだの広範な配列相同性のゆえであ
る。さらに、合成類縁体またはその１部のホルモンに対
する抗体を生成させることも可能でありうる。

【００１４】留意すべきこととして、抗体は、本発明に
係る組成物または方法が適用される動物種に特異のホル
モンである必要は必ずしもない。しかし、なるべくはそ
の方が有利である。そのホルモンに対する抗体がすべ
て、そのホルモンが投与された時の効果を増強したり、
または、類似の効果を示したりするわけでないことが分
った。そうではなく、本発明に係り、抗体が作用する能
力は、ホルモン上にある、その抗体に対する特定のデタ
ーミナント（つまり、抗原サイト）により支配されるよ
うである。それで容易に分るように、ポリクローナル抗
体（つまり、ある範囲のデターミナント特異性を有して
いる抗体の集まり）は、モノクローナル抗体よりも、本
発明に係る組成物または方法に用いるにはあまり適当で
はない。

【００１５】この方面の技術の専門家は、本明細書を読
み、慣用の手法により、本発明を実施するのに有効なモ
ノクローナル抗体を容易に選びうるであろう。ある事情
によっては、適当なモノクローナル抗体の混合物を用い
うる。しかし、抗体のエピトープ特異性が記載のようで
ある限り、 "従来の”免疫により生成された動物または
ヒトの抗血清を用いることも可能である。成長ホルモン
（ＧＨ）および絨毛性ソマトマンモトロピン（ＣＳ）対
する特に有利なモノクローナル抗体はＥＢ０１およびＥ
Ｂ０２である。抗体ＱＢ０１はプロラクチン（ＰＲＬ）
に有利である。

【００１６】動物中にホルモンが存在することが、抗体
（単独投与の場合）が上記のように作用するのに必要で
ある。それで "正常な”固体では、選択された抗体のみ
の投与で上記のような効果を示すであろう。しかし、た
とえば、脳下垂体性小人症のように内生ＧＨを欠如する
個人では、ＧＨも、必ずしも同時でなくてよいが、抗体
と共に投与せねばならない。

【００１７】動物の体外で抗体を調製するのでなく適当
な成長ホルモン分子のあらかじめ選択したフラグメント
をアジュバントと組合わせて動物に注射することによ
り、適当な特異性のある抗体を生成させることができ
る。このフラグメントは、ホルモンを強化する抗体の一
つまたは一つより多くが特異的であるエピトープ（単ま
たは複数）のみを含有するように選択することになる
が、ホルモンを適当に切断するかまたはペプチドフラグ
メント（またはそのフラグメントに類縁のもの）を合成
することによりみちびくことができる。

【００１８】親水性残基に富むホルモンの部分を選択す
ることにより、完全なホルモン分子表層上にあり、そし
てそれゆえに完全な分子と交叉反応するフラグメント
（ "抗原デターミナント”）を創出するかまたは選択し
うる可能性が大となる。同様に、フラグメントは、ホル
モンの、細胞表層レプターと結合するサイトを含有すべ
きでないし、レセプターとの結合を防ぐようにコンホー
メーションを変えてしまう第３の試剤を結合するサイト
も含有すべきでない。

【００１９】さもないと、生成する抗体は、ホルモンの
作用を強化するよう阻害することがありうる。それでこ
の型の免疫が成功するためには、取り扱う動物中に、特
異性の狭い抗体のポリクローナルな集合物を生成させ、
外部から抗体を受動的に投与する場合よりも動物への注
射を少くしうるようにする。もちろん、事実上のフラグ
メントを用いないで、分子の望ましからぬエピトープが
存在するが、なんらかの方式で抗体が近づきにくくなっ
ている機能的フラグメントも用いることができる。

【００２０】本明細書中で用いる "フラグメント”の用
語は、事実上および機能上の両方のフラグメントを意味
するものとする。それで、本発明により、相応するホル
モンの少なくとも１種のあらかじめ選択された "フラグ
メント（上記定義）”を、必要に応じてアジュバントと
あわせて含有する組成物およびこの組成物を哺乳動物に
投与することによる、哺乳動物のホルモン調節されてい
る反応を増加させる方法が提供される。

【００２１】本発明はまた、従来法によるそのような組
成物およびそれの調製方法を包含する。このような従来
法によるワクチンでは、抗原の免疫原性を強化するため
に免疫学的担体、たとえばキーホールリンペットヘモシ
アニンまたは破傷風トキソイドがしばしば使用される。
同様に免疫系を刺激するために、アジュバント、たとえ
ば水酸化アルミニウム、サポニンまたはムラミルジペプ
チドなどがしばしば添加される。一般的に単位投与量中
に約０．００１から１０μｍｏｌｅ、なるべくは０．０
１から０．０５μｍｏｌｅの抗原が存在すべきで、抗原
の適量の選択は専門家にとって可能であろう。

【００２２】脊椎動物に抗体を受動的に移行させるため
には、任意の適当な無菌媒体、たとえば食塩水約１０⁴
−１０⁷、なるべくは１０⁵−１０⁶ＡＢＴ₅₀単位の抗
体を存在させて、０．０１から１０ｍｌ、なるべくは、
約０．５ｍｌの投与量とすべきである。例として、３種
のみのホルモン、つまりＧＨ、ＣＳおよびＰＲＬの場合
について以下に述べる。

【００２３】本発明に係わる組成物または方法はつぎの
可能性を提供する。（ａ）産業上重要な家畜、たとえば牛、豚および家き
んの完全な成長までの期間を短縮するか、または少ない
試料でのそのような成長を可能とする。（ｂ）これらの動物を正常最大値以上に成長させる。（ｃ）脊椎動物における催乳の期間または量を増加さ
せる。たとえば、牛よりのミルク収量が大となり、ヒト
の母親の子供への母乳の授乳が可能となる。（ｄ）家畜における肉の赤身と脂肪との比が増加す
る。（ｅ）動物、たとえば羊の毛、毛皮または他の有用な
表面生成物の成長を増加させる。（ｆ）ＧＨ欠如の個人、たとえば小人症の子供を治療
して正常の成長をおこさせる。

【００２４】すべての場合において、本発明に係る組成
物および（または）方法の使用は、ホルモンのみを使用
するよりも経費および労力を著しく節約させる。これ
は、ホルモン作用の強化における投与回数を少なくしう
るからである。さらに、処理動物中の肉またはミルク中
に残るかもしれない有害な残留物の減少も期待される。
さらにまた、家畜にはしばしば他のワクチン、たとえば
口てい病ワクチンが投与されるので、このようなワクチ
ンに本発明に係る組成物を添加する便宜さもある。

【００２５】

【実施例】本発明をつぎの非限定的実施例で説明する。略語略語のリストｈＧＨヒト成長ホルモンｈＣＳヒト絨毛膜ソマトマンモトロピンｈＰＲＬヒトプロラクチンｂＧＨ牛成長ホルモンＭＡＢモノクローナル抗体ＰＢＳリン酸塩緩衝食塩水ＰＭＳＦフェニルメチルスルホニルフルオライドＩｇ免疫グロブリンＭＨｃメイジャー組織適合性コンプレックスＳＰＲＩＡ固相ラジオイムノアッセイＷｔｏ０時点での重量ＳＤＳ−ＰＡＧＥＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動ＥＤＴＡエチレンジアミンテトラ酢酸ＲＩＡラジオイムノアッセイ

【００２６】統計的評価従来法により算術平均および標準偏差を計算した。グル
ープ間の差は対でないＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ−試験で
評価した。

【００２７】図面の説明図１は、例Ａに関するもので、本発明に係わる組成物で
処置した短小マウスの体重増加を示すグラフである。横
軸は注射後の日数を示し、縦軸は体重増加量を初めの体
重に対する％で示す。図２は、例Ｃに関するもので、正
常マウスにおける対応する体重増加を示すグラフであ
る。横軸は注射後の日数を示し、縦軸は体重増加量を、
初めの体重に対する％で示す。

【００２８】図３は、例Ｄに関するもので、ハトそのう
の重量増加を示すグラフである。第１欄のｈＧＨ、ｈＣ
Ｓ等はホルモンの種類で、第２欄の１００／１３等は、
投与量μｇ／１回宛を３回投与することを示す。第３欄
は、ＭＡＢ（モノクローナル抗体）を示す。棒線グラフ
で、そのう粘膜の増加重量が、ｍｇ±ＳＤで表わされて
いる。ＭＡＢを添加した場合が斜線で、無添加の場合が
横線で示してある。図４は、例Ｅに関するもので、キヌ
ザルの体重増加を示すグラフである。横軸は注射後の日
数を示し、縦軸は累積体重増加量（ｇ）を示す。

【００２９】調製例例１ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）に対するモノクロー
ナル抗体の調製この研究に用いた抗体は、ＷｅｌｌｃｏｍｅＤｉａｇ
ｎｏｓｔｉｃｓＴｅｍｐｌｅＨｉｌｌ，Ｄａｒｔｆ
ｏｒｄ，Ｋｅｎｔ，Ｕ．Ｋ．より入手したもので、十分
に特徴付けられている（Ｉｖａｎｙｉ．１９８２ａｂ，
ＡｓｔｏｎおよびＩｖｏｎｙｉ，１９８３）。ＢＡＬＢ
／ｃマウス脾細胞をＮＳＩ骨髄腫細胞と融合させ標準技
術（ＩｖａｒｙｉおよびＤａｖｉｓ，１９８０，１９８
１）でクローン化した。由来した抗体は、ＩｇＧ₁イソ
タイプのすべてで、寒天中２重拡散で調べて沈殿しなか
った。４種のデターミナントが競合アッセイでｈＧＨ上
に同定された（ＱＡ６８、ＮＡ７１、ＥＢ０１およびＥ
Ｂ０２）。それらのうちの２つはｈＣＳ（ＥＢ０１およ
びＥＢ０２）と完全に共通していた。しかし、これらの
抗体のいずれもヒトプロラクチンとは交叉反応しなかっ
た。

【００３０】抗体濃度はＡＢＴ₅₀値で表現した。これ
は、¹²⁵Ｉ−ｈＧＨのＲＩＡによる５０パーセント結合
を与えるに必要な抗体タイターの逆数である（Ｉｖａｎ
ｙｉ、１９８２ａ）。ｈＧＨを蛋白分解に付して変型し
たものの結合実験で、４つのデターミナントはすべて第
１の１−１３９残基中に位置することが示されＥＢ０１
デターミナントはまた配列領域１４６−１９１にも現わ
れた（ＡｓｔｏｎおよびＩｖａｎｙｉ，１９８３）。

【００３１】例２ＥＢ０１のＦａｂ′フラグメントの
調製ＥＢ０１の腹水グロブリン（５ｍｇ／ｍｌ）をＣＮＢｒ
−活性化セファロース上に固定化したｈＧＨ（１００ｍ
ｇ）上のアフィニティクロマトグラフィーで精製した。
保留された物質はグリシン−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ２．３で
溶出し、蛋白質含有チューブをＮａＯＨ（１Ｍ）ですぐ
にｐＨ７．５に調整した。精製抗体は２０ｍｇ／ｍｌ
（２ｍｌ）に濃縮し、システイン（０．０１Ｍ）および
ＥＤＴＡ（０．００２Ｍ）を含有するリン酸ナトリウム
緩衝液に対して透析した。

【００３２】この生成物を０．４ｍｇのパパイン（ＢＤ
Ｈ）により３７℃で４時間消化し、ＰＢＳに対し透析し
て、システインおよびＥＤＴＡを除去した。ついで、透
析物はＤＥＡＥセルロースカラム（２０ｃｍ×１．２ｃ
ｍ）に移し、リン酸ナトリウム緩衝液のリニアーグラジ
エント（０．００５Ｍ−０．３Ｍ、ｐＨ８．０）を用い
て溶出した。カラムより溶出された第１のピークは、Ｓ
ＤＳ−ＰＡＧＥで測定して抗体のＨ鎖は含有せず、１０
^-3×ＡＢＴ₅₀°の活性を示した。

【００３３】例３ホルモンＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆｃｈｉｌｄＨｅａｌｔ
ｈ，Ｌｏｎｄｏｎと特に契約して、有効期間のすぎた臨
床用材料より、注射用ヒト成長ホルモンを得た。分析に
用いたのは＞９９％純度のものである。これはＲＩＡ
（ＵＫ）社、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄｕｒｈａｍ，
Ｕ．Ｋ．より得た。ラクトパーオキシダーゼでｈＧＨを
放射性ヨー素ラベルし、高比活性（８０×１０⁶ｃｐｍ
／ｇ）（Ｌｉｎｄｅ等、１９８１）のトレーサーを得
た。

【００３４】アッセイに先立ち、単量体性¹²⁵Ｉ−ｈＧ
Ｈを、Ｕｌｔｒｏｇｅｌカラムクロマトグラフィ−によ
り凝集物より分けた。Ｕｌｔｒｏｇｅｌは、ＬＫＢ社、
Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕ．Ｋ．の商品名である。動物に
投与するための抗体−ホルモン複合体は、注射に先立
ち、溶液を１時間混合して調製した。数週間にわたり注
射する慢性的実験では、１週分の複合体をまとめて調製
し、±４度Ｃで保存した。０．０５Ｍ重炭酸ナトリウム
２ｍＭＰＭＳＦｐＨ８．６中で組織をホモジナイズし
て、キヌザル脳下垂体より可溶性抽出物を調製した。生
ずるホモジネートは１０，０００ｇで２０分遠心し、上
清（２０ｍｌ）を試験した。

【００３５】生物学的例例ＡｈＧＨ−ＥＢ０１複合物で処置した短小マウスに
おける累積体重増加ｄｗ遺伝子について異質接合子性のマウスからか、また
は、異質接合子性の雌マウスおよびチロキシン処理雄同
質接合子性短小マウスより、短小マウスを育種した。
９．１±０．４ｇ体重の短小マウスを、無作為に、６頭
宛のグループに分け、いくつかのゲージに入れた。各ゲ
ージには各処置群の１頭が入っているようにした。ホル
モンは、所定の時間に０．１ｍｌ量中に含有させて背中
に皮下注射した。処理の開始時、処理中、および処理後
の時点で体重を測定した。短時間実験での体重増加は数
日の実験での累積体重増加を、最初の全体重に対する相
対値（％）または重さ（ｇ）そのもので表わした。Ｈｎ
ｇｈｅｓおよびｔａｎｎｅｒの方法（１９７０）で尾の
長さを測定した。

【００３６】３週の間に、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢ
Ｓ）処理した対照マウスは、約１５％の相対体重増を示
した（図１）。１０μｇｈＧＨ処置マウスは、同一期
間に２２％増加した。しかし、ｈＧＨ−ＥＢ０１複合物
による増加は３４％で、ｈＧＨのみよりもさらに１２％
上廻った。複合体中のｈＧＨ量を１０μｇから１６０μ
ｇに上昇させると体重増加は、最初の体重の４４％であ
った。図１から分るように、処置群と対照群との差は２
１日の試験期間中に序々に開いた。ｈｇＨ−ＭＡＢ複合
体は４８時間で著しい体重増加を与えたのに対し、ｈＧ
Ｈのみの処置群とＰＢＳ注射対照群との差は７日後まで
ははっきりしなかった。

【００３７】例ＢＥＢ０１Ｆａｂ′フラグメントによ
る成長促進ＥＢ０１抗体の２価が成長促進に必要かどうかをみるた
めに、ＥＢ０１−Ｆａｂ′−ｈＧＨ複合体の短小マウス
における³⁵ＳＯ₄ ^2-取り込みに対する効果をみた。比較
的せまい体重範囲の短小マウス（７−１０ｇ）を乱数表
（ＦｉｓｈｅｒおよびＹａｔｅｓ，１９５７）でランダ
ムにし、最後のホルモン注射後の２４時間目に体重に対
して、０．５ｃｉ／ｇ体重となるようにして³⁵ＳＯ₄ ^2-
を注射した（Ｈｅｒｂａｉ，１９７０）。

【００３８】マウスは２０時間後に殺し、胸郭を取り出
し、沸騰水中に２０分おき、飽和硫酸ナトリウム中に１
夜にわたり浸し、水道水で２時間、蒸留水で１時間洗っ
た。約１ｍｍの隣接する肋軟骨（ｃｏｓｔｏｃｈｏｎｄ
ｒａｌｊｕｎｃｔｉｏｎ）をあわせて切り去り、胸骨
に付着した肋軟骨を残した。軟組織を除き、胸骨に直接
に関節でつながっている５個のもっとも長い肋軟骨を全
体として、胸郭の各側からはづし、ひとまとめにした。
各１０個の肋軟骨プールは室温で一夜にわたり乾燥し、
秤量し、処理して³⁵ＳＯ₄ ^2-を定量した。³⁵ＳＯ₄ ^2-の
肋軟骨による取り込みは、肋軟骨ｍｇ当たり毎分の崩壊
として表わした。

【００３９】ＥＢ０１又はＥＢ０１−Ｆａｂ′により強
化される、軟骨による硫酸塩取り込みのレベルは、同一
ＡＢＴ₅₀処理量で比較した抗体およびフラグメントとあ
まり変わらない（表１）。しかし、ｈＧＨのみの存在で
観察された成長はＦａｂ′−ｈＧＨについての値より有
意に少ない。 "第２の”モノクローナル抗Ｌ鎖抗体（Ｔ
Ｃ１８７）またはポリクローナル抗マウスＩｇ抗体を含
めることによりＦａｂ′フラグメントの価を増加させて
も、³⁵ＳＯ₄ ^2-の取り込みは有意に変わらない。

【００４０】さらにＦａｂ′フラグメントがＥＢ０１抗
体の増強効果を拮抗的に阻害することはない。ＥＢ０１
と等モル量のｈＧＨおよびｈＣＳの複合体もまた、強化
の程度を減少させることはない。この複合体は主にｈＧ
Ｈ−ＥＢ０１−ｈＣＳ種を含有するが、ｈＣＳはｈＧＨ
のわずか１０％の成長ホルモン活性を有するのみなの
で、２価が必要ならば、ｈＧＨ−ＥＢ０１−ｈＣＳは減
少した活性を有するはずのところである。実際、ＥＢ０
１−ｈＣＳ複合体では対応するｈＧＨとの複合体より活
性が著しく低下する。

【００４１】

【表１】

【００４２】例Ｃ幼若ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける成
長の強化短小マウスにおける成長促進は、非常に遅い活性をバッ
クラウンドとして表われるので、正常な、つまり成長の
早い幼若マウスにおいて、抗体の媒介する強化効果が表
われるかどうかをみるのは興味深い。７−１０ｇの体重
の３週令ＢＡＬＢ／ｃマウスを無作為に分けて、上記の
短小マウスにおけるように注射した。慢性試験では毎週
３度体重を測定した。

【００４３】グループ１には、ずっと１週２度宛ＰＢＳ
を投与した。グループ２には１週間３度１６０μｇのｈ
ＧＨを投与した。グループ３には、４週にわたり、同様
に投与した。グループ４および５には、１６０μｇのｈ
ＧＨと２００μｇのＥＢ０１との複合体を、１週および
４週にわたり、毎週３度投与した。グループ６には、該
複合体を４週間にわたり、毎日投与した。グループ５お
よび６は、ＰＢＳ注射対照に比較して、３１％および３
７％だけ余計成長した（図２）。ｈＧＨ−ＥＢ０１の著
しい体重増加効果は投与後４８時間ですでに明らかであ
った（表２）。ＥＢ０１の存在の下で、１０、４０また
は１６０μｇのｈＧＨ投与動物は、ｈＧＨのみに比して
有意の体重増加を示した。

【００４４】

【表２】

【００４５】例ＤｈＧＨの乳汁分泌活性の強化ヒト成長ホルモンは、インビボーでハトのそのう、ま
たは乳組織に対する効果により、および乳腺レセプター
への結合から、¹²⁵Ｉ−ｈＰＲＬをおき代えるその能力
により測定して、著しい乳汁分泌活性を示す。ハトのそ
のうバイオアッセイ操作はホルモンの乳汁分泌活性を測
定する方法であり、そしてまたラットまたはマウスの乳
腺または黄体を用いる他の乳汁分泌活性分析と類似して
いる。

【００４６】ホルモン、複合体または対照溶液は０．１
ｍｌ量として、印をつけたびんから各片側そのうに隣接
して皮内注射した。各群５羽を用いた。注射は、第１日
目にのみ１回投与（２×１０⁴ＡＢＴ₅₀）するか、また
は、３６時間にわたり３回（それぞれ２×１０³ＡＢＴ
₅₀）投与するか、または、第２日目にさらに２回の追加
投与した。鳥は第３日目に殺し２．５ｃｍ直径のそのう
の粘膜の湿重量を測定した（Ｎｉｃｏｌｌ，１９６
７）。２つの個々の片側そのうのそれぞれに隣接して複
合体または遊離ホルモンを皮下投与することにより、全
身的なホルモン分布のない条件の下での強化効果を調べ
た。１００μｇのｈＧＨを３回投与した後のそのう粘膜
の重量は１００ｍｇであったのに対して、対照（ＰＢＳ
のみは抗体のみ）粘膜は１０から１３ｍｇであった（図
３）。

【００４７】１０μｇのホルモンのみでは４８ｍｇの粘
膜を与えたが、ＥＢ０１またはＥＢ０２の存在の下で
は、粘膜の重量はそれぞれ１０８ｍｇおよび８０ｍｇに
増加した。短小マウスにおけると同様に、ＮＡ７１は強
化活性がないのに対して、ＱＡ６８は粘膜分泌を著しく
抑制した。さらに、ＥＢ０１は、ホルモン投与１回また
は３回のいずれでも同じ程度に、その量に比例して乳汁
分泌効果を強化した。しかし、ＥＢ０１はｈＧＨの飽和
投与の乳汁分泌効果を強化しえなかった。ＥＢ０１は、
ｈＣＳに対し同等に結合するので、我々はこのホルモン
の乳汁分泌活性の強化も調べてみた。その結果１０μｇ
ｈＣＳとの抗体複合体は、ホルモンのみ投与の対照に
比して、そのう粘膜の重量を２倍にした。

【００４８】例Ｅキヌザルにおける成長促進ネズミ類の成長またはハトそのうの反応に対する強化効
果は、外来生のｈＧＨの投与に依存していた。この理由
は、本明細書に記載の抗体のいずれもがきつ歯目成長ホ
ルモンと交叉反応しなかったゆえである。しかし、我々
は、イムノブロットアッセイで、ＥＢ０１抗体がキヌザ
ル成長ホルモンに結合することを発見した。この発見は
外来性の投与されたホルモンの存在しない状態でのキヌ
ザルの成長の促進に対するＥＢ０１の評価を可能とした
（図４）。

【００４９】１６頭の動物を体重に関して無作為に、４
群に分けて、０．４ｍｇｈＧＨのみ、ｈＧＨ（０．４
ｍｇ）＋ＥＢ０１（２ｍｇ）、ＥＢ０１（２ｍｇ）の
み、またはＰＢＳを、１週間当たり３度投与した。２頭
の同腹動物は、体重減少がつづくので１週後に除外せね
ばならなかった。ＰＢＳで４４日間処理した動物の体重
は６８ｇ増加した。ＥＢ０１のみ投与群の平均体重増加
は約１０３ｇであった。ホルモンのみまたは複合体投与
群の体重増加は、ＥＢ０１のみと対照との中間であっ
た。抗体投与した動物の相対的体重増加（最初の体重に
対する％）は８９％で、他方対照群の体重増加はわづか
６１％であった。キヌザルに異質の抗体を６週連続投与
した場合にも、副作用、たとえばアナフィラキシー性副
作用は全く観察されなかった。

【００５０】例Ｆハトそのうアッセイの追加例Ｄのハトそのうアッセイを、ｈＰＲＬの高度精製物Ｌ
の１μｇまたはＱＢ０１−ＭＡＢアフィニティクロマト
グラフィ−精製調製物Ｒの３μｇを、単独でまたは、そ
のモノクローナル抗体の２５００ＡＢＴ₅₀の一定量との
複合体として用いて、反復した。ＱＩＢ０１抗体調製物
は例１記載と同様ですでに報告されている（Ｉｖａｎｙ
ｉ＆Ｄａｖｉｅｓ，１９８１）。表３の結果は、ｈ
ＰＲＬの両方の調製物について、抗体ＱＢ０１に係る強
い強化を示している。これらの数値は、１群６個のその
うの平均値および１×標準偏差を示している。

【００５１】

【表３】表３抗体そのうの重量（ｍｇ）調製物Ｌ調製物ＲＱＢ０１ 68.0 ± 30.5 75.0 ± 18.0 対照Ａ（ｈＰＲＬのみ） 22.5 ± 14.5 22.0 ± 11.0 対照Ｂ（未注射） 19.5 ± 5.0

【００５２】例Ｇ短小マウスの成長および組成短小（ｄｗ／ｄｗ）マウスを１８頭宛の３群に分け、１
０日間にわたり、通常の自由摂取飼料量の１００％、７
５％、５０％の量の餌を与えた。各餌によって、６頭の
マウスには食塩水、６頭にはｈＧＨ（４０ミリ単位）６
頭にはｈＧＨ／ＥＢ０１（１０⁴ＡＢＴ₅₀量の抗体）複
合体を与えた。マウスの全体としての生育（硫酸塩を９
日目に注射して³⁵ＳＯ₄の胸骨軟骨への取り込みを測定
する）、脂肪含量、体重変化および尾長を測定した。こ
の結果は表４−７に示した。ホルモン／抗体複合体が、
飼の減少分を補なっていることは明らかで、筋肉を選択
的に成長させるので、脂肪の割合は減少する。後者の利
点は、飼の少ない場合により格別である。

【００５３】

【表４】表４胸骨間軟骨への硫酸塩の取り込み飼料１００％７５％５０％処置食塩水 2393 ± 315 695 ± 76 540 ± 57 ｈＧＨ 5569 ± 209 4492 ± 317 2958 ± 202 ｈＧＨ＋ＥＢ０１ 7956 ± 865 5531 ± 691 4840 ± 668 結果は、組織ミリグラム当たり毎分の崩壊量で表現：平均±Ｓ．Ｅ．

【００５４】

【表５】表５脂肪含量飼料１００％７５％５０％処置食塩水 2533 ± 83 1502 ± 304 1082 ± 89 ｈＧＨ 1857 ± 130 1173 ± 127 631 ± 152 ｈＧＨ＋ＥＢ０１ 1164 ± 99 733 ± 51 347 ± 91 数字は脂肪量（ミリグラム）

【００５５】

【表６】表６最初の体重に対する％体重変化（最初体重＝１００％）飼料１００％７５％５０％処置食塩水 104.67 ± 0.95 94.5 ± 1.63 87.83 ± 1.14 ｈＧＨ 119.67 ± 1.94 107.5 ± 1.61 91.67 ± 0.8 ｈＧＨ＋ＥＢ０１ 127.17 ± 2.12 111.67± 0.88 95.2 ± 2.52 数字は平均値±Ｓ．Ｅ．

【００５６】

【表７】表７尾の長さの増加（増加量，ｍｍ）飼料１００％７５％５０％処置食塩水 0.96 ± 0.24 0.5 ± 0.19 0.71 ± 0.36 ｈＧＨ 3.33 ± 0.3 3.29 ± 0.47 2.04 ± 0.28 ｈＧＨ＋ＥＢ０１ 5.21 ± 0.39 4.96 ± 0.31 4.05 ± 0.16 数字は平均値±Ｓ．Ｅ．

【００５７】例Ｈ正常マウスにおける成長例Ｃの実験を反復したが、体重増加ではなく³⁵ＳＯ₄の
胸骨軟骨への取り込みに関して分析した。４週令（体重
１０ｇ）、６週令（１４ｇ）および９週令（１９ｇ）の
マウスを用い、³⁵ＳＯ₄の投与の２日前に、食塩水、ｈ
ＧＨ（１００μｇ）またはｈＧＨ−ＥＢ０１複合体（１
００μｇ／１０⁴ＡＢＴ₅₀）を０．１ｍｌづつ皮下注射
した。軟骨は２４時間後に除去した。結果を表８に示し
た。複合体の場合では、有意の成長増加が示された（最
高令のマウスでｐ＜０．０００５）

【００５８】

【表８】表８マウス令４週６週９週処置食塩水 1686 ± 282 1176 ± 85 505 ± 32 ｈＧＨ 1621 ± 158 1330 ± 83 605 ± 54 ｈＧＨ／ＥＢ０１ 2431 ± 307 1738 ± 191 1071± 85 単位：カウント／分／ｍｇ軟骨

【００５９】例Ｉ特異性の少ないポリクローナル抗体
の使用７Ｋ（７０００ダルトン）フラグメントをｈＧＨのＣ末
端よりサブテイリジンにより切り出し、変性条件の下に
クロマトグラフィ−に付した（Ａｓｈｔｏｎ＆Ｉｖａ
ｎｉ１９８３）。２頭のマウスのそれぞれに、フロイ
ンド完全アジュバントを用いて乳化してあるが担体を有
していないフラグメントの５０μｇを注射し、２１日後
に、アジュバントなしに、さらに５０μｇを注射した。
２回目のチャレンジの後の１０日目に血清を採取し、ｈ
ＧＨ（１０μｇ）と複合させ、短小マウスに注射した。
ひきつづくマウスの成長を、上記のような³⁵ＳＯ₄の測
定により分析した。結果は表９に示されているように、
ポリクローナル抗血清が成長を強化させたことを示し
た。

【００６０】

【表９】表９処置 ³⁵ＳＯ₄取り込み（ｃ．ｐ．ｍ．／ｍｇ軟骨）食塩水 500 ± 50 ｈＧＨ（１０μｇ） 1365 ± 146 ｈＧＨプラス抗血清Ｉ 4425 ± 703 ｈＧＨプラス抗血清II 3272 ± 471

【００６１】例Ｊヒツジ成長ホルモン活性の増強例１の方法と同様の方法で調製した、ヒツジ（たとえば
メンヨー）成長ホルモン（ｏＧＨ）に対するモノクロー
ナル抗体を、ＤｅｎａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｘｐｅｒ
ｉｍｏｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗｅｌｌｃｏ
ｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，
ＬａｎｇｌｅｙＣｏｕｒｔ．Ｂｅｃｋｅｎｈａｍ．Ｋ
ｏｎｔ，ＢＲ３３ＢＳ，ＵＫより入手した。ｏＧＨに反
応する短小マウスを６頭宛のグループに分け、ホルモン
の５０μｇをそのままか、または抗体４種のうちのひと
つとの複合体として、³⁵ＳＯ₄注射の前に２日間続けて
注射した。胸骨間軟骨は２４時間後に取り、ぎ酸に溶解
し、放射活性をカウントした。結果を表１０に示す。

【００６２】

【表１０】表１０処置ＭＡＢタイター ³⁵ＳＯ₄の取り込み（平均±S.E.;cpm／mg組織) ｏＧＨ − 1411 ± 261 ｏＧＨ＋１Ｄ１１Ｈ９１×10^-4 5871 ± 1339 ｏＧＨ＋４Ｂ６２Ｄ９ 3.2 ×10^-4 4323 ± 671 ｏＧＨ＋２Ｂ１１ 4.2 ×10^-3 3408 ± 642 ｏＧＨ＋３Ｂ１１ 5.6 ×10^-2 3434 ± 719 塩水 − 557 ± 79

【００６３】例Ｋメンヨウにおける成長の増強一群２頭のメンヨウ（平均体重１７ｋｇ）に、抗ｏＧＨ
抗体２Ｂ１１（例Ｊ参照）を種々の投与量で、または対
照としてのマウスグロブリンを、³⁵ＳＯ₄（１４６μｃ
ｉ／ｋｇ）の腹腔注射の前に２日連続して投与した。２
４時間後、各サイトより胸骨間軟骨の４試料を採取し、
上記のように分析した。結果を表１１に示す。

【００６４】

【表１１】表１１処理 ³⁵ＳＯ₄の取り込み（平均±S.D.;cpm／10mg軟骨) １０⁶ ＡＢＴ₅₀２Ｂ１１ 3094 ± 630 0.2×１０⁶ ＡＢＴ₅₀２Ｂ１１ 5168 ± 24 0.04 ×１０⁶ ＡＢＴ₅₀２Ｂ１１ 2373 ± 183 対照 2084 ± 771 これらの各分析の結果は高度に有意で、本発明に係る組
成物が経済的に重要な動物種においてＧＨの作用を増強
化うることを示している。

【００６５】例Ｌメンヨーにおける成長の増強異なるモノクローナル抗体１Ｄ１１Ｈ９を用いて、例Ｋ
を反復した。１群５頭とし、平均体重は２４ｋｇであっ
た。結果は表１２に示す。

【表１２】表１２処置 ³⁵ＳＯ₄の取り込み（平均±S.E.;cpm／10mg) 8.8 ×１０⁵ＡＢＴ₅₀２Ｂ１１ 3315 ± 560 ２×１０⁶ ＡＢＴ₅₀１Ｄ１１Ｈ９ 2818 ± 343 対照イムノグロブリン 1908 ± 299 ＭＡＢ−処理群で、有意の（ｐ＜０．０５）の成長増加がみられた。

【００６６】例Ｍ甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）活性
の増強ＴＳＨは脳下垂体により産生され脊椎動物の甲状腺を活
性化する糖蛋白質である。ＴＳＨが不足すると甲状腺が
退化し、上皮が扁平化する。ヒトではその不足は、クレ
チン病、単純甲状腺腫、ひっくるめて粘液水腫といわれ
る１連の異常状態をおこしうる。この症状は、ヨー素化
合物または甲状腺抽出物により治療しうる。短小マウス
では、脳下垂体の機能が低下し、甲状腺は退化してい
る。ＴＳＨで処理すると血清Ｔ₄レベルが上昇し、甲状
腺は組織学的にあるところまで回復する。

【００６７】ＴＳＨに対するモノクローナル抗体（ＧＣ
７３）は上記例Ｊと同様に調製でき、例Ｊに示した機関
より入手しうる。ＧＣ７３はＴＳＨのβ−鎖に特異的で
ある。短小マウスを１群５頭づつにランダムに分け、表
１３に示したように組成物により連続５日間処置した。
ラジオイムノアッセイで血清中のＴ₄を分析した。食塩
溶液中１０％ホルマリンで固定し、ろうまたはプラスチ
ック中に埋め込んだ甲状腺組織を検鏡して、組織学的に
調べた。表１３にＴ₄データを示す。結果は、検鏡によ
ってもたしかめられた。

【００６８】

【表１３】表１３処置Ｔ₄レベル（平均±S.E.）０．１国際単位ＴＳＨ 62.8± 3.7 ０．０５単位ＴＳＨ 36.4± 6.3 ０．１単位ＴＳＨ＋１０⁴ＡＢＴ₅₀ＧＣ７３ 116.2± 5.3 ０．０５単位ＴＳＨ＋１０⁴ＡＢＴ₅₀ＧＣ７３ 72.2± 11.75 食塩水５以下１０⁴ＡＢＴ₅₀ＧＣ７３のみ５以下

【００６９】引用文献アストン他（Ａｓｔｏｎ，ＲａｎｄＩｖａｎｙｉ，
ｊ．）エンボジャーナル（ＴｈｅＥＭＢＯＪｏｕｒ
ｎａｌ）２４９３−４９７（１９８３）．フィッシャ
ー他（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｒ．Ａ．ａｎｄＦ．Ｙａｔｅ
ｓ）（Ｅｄ．）生物学、農学、医学研究のための統計表
（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｔａｂｌｅｓｆｏｒｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌａｎ
ｄｍｅｄｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ）Ｏｌｉｖｅｒ
Ｂｏｙｄ（１９５７）．

【００７０】ハーバイ（Ｈｅｒｂａｉ，Ｇ．）アクタ
フィジオルスカンジナビカ（Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ）８０（１９７０）４７
０−４９１。ヒューおよびターナー（Ｈｕｇｈｅｓ，
Ｐ．Ｃ．Ｒ．ａｎｄＴａｎｎｅｒ，Ｊ．Ｍ．）アナト
ミー（Ｊ．Ａｎａｔｏｍｙ）１０６（１９７０）３４９
−３７０．イワンニ（ＩｖａｎｙｉＪ．）Ｉｎ：モノ
クロナルハイブリドーマ抗体（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
ＨｙｂｒｉｄｏｍａＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）：Ｔｅ
ｃｈｎｉｑｕｅｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
（ＥｄｉｔｅｄｂｙＨｕｓｓｅｌｌ，Ｊ．Ｇ．
Ｒ．）ＣＲＣＰｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈ
ｉｏ（１９８２）ｐｐ５９−７９．イワンニ（Ｉｖａｎ
ｙｉＪ．）モルイミュノロジー（Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．）１９（１９８２）１６１１−１６１８．

【００７１】イワンニおよびデイビス（Ｉｖａｎｙｉ．
Ｊ．ａｎｄＰ．Ｄａｖｉｓ．）モルイミュノロジー
（Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）１７（１９８０）２８７
−２９０．イワンニおよびデイビス（Ｉｖａｎｙｉ．
Ｊ．ａｎｄＰ．Ｄａｖｉｓ．）プロチドオブバイ
オロジカルフルイド（Ｐｒｏｔｉｄｅｓｏｆｔｈ
ｅＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＦｌｕｉｄｓ）２９ｔｈＣ
ｏｌｌｏｑｕｌｕｍ１９８１．Ｅｄ．Ｈ．Ｐｅｅｔｅｒ
ｓＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄａｎ
ｄＮｅｗＹｏｒｋ，１９８２。８５５−８６０。リ
ンデ他（Ｌｉｎｄｅ，Ｓ．，Ｂ．Ｈａｕｓｅｎ，Ａ．Ｌ
ｅｒｎｍａｒｋ．）アナリティカルバイオケミストリ
ー（ＡｎａｌｙｔＢｉｏｃｈｅｍ）１０７（１９８
０）１６５−１７６．ニコル（Ｎｉｃｏｌｌ，Ｃ．
Ｓ．）エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ）８０６４１−６５５（１９６７）．

【図面の簡単な説明】

【図１】例Ａに関して、本発明に係わる組成物により処
置した短小マウスの体重増加を示すグラフ。

【図２】例Ｃに関して、正常マウスにおける本発明に係
る組成物により処置した短小マウスの体重増加を示すグ
ラフ。

【図３】例Ｄに関して、ハトそのうの重量増加を示すグ
ラフ。

【図４】例Ｅに関して、キヌザルの体重増加を示すグラ
フ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者アンドリユートーマスホルダーイギリス国サレー，キングストンオンテムズ，グロウブレーン 48

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ホルモンの "フラグメント（本明細書定
義）”および（または）免疫学的担体および（または）
アジュバントを薬剤として許容されうる担体とあわせて
含有する医薬組成物。