JPH06271538A - 新規ベンジル及びベンズヒドリルアルコール類 - Google Patents
新規ベンジル及びベンズヒドリルアルコール類Info
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- JPH06271538A JPH06271538A JP5166284A JP16628493A JPH06271538A JP H06271538 A JPH06271538 A JP H06271538A JP 5166284 A JP5166284 A JP 5166284A JP 16628493 A JP16628493 A JP 16628493A JP H06271538 A JPH06271538 A JP H06271538A
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式Ｉの化合物及び製薬学的に許容しうる
その塩、ならびに当該化合物の治療上有効な量を含有す
る組成物。 〔式中、ＡはＣＨ又はＮ；Ｒ１，Ｒ２はＨ，Ｃ
１−８（ハロ）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ
Ｆ３，ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、モノ（又はジ）Ｃ
１−８アルキルアミノ等；Ｒ３はＨ，Ｃ１−８アシル、
Ｃ１−８アルキル等；Ｒ４，Ｒ５はＨ，Ｃ１−８アルキ
ル（置換）フェニル等；Ｒ９，Ｒ１０はＨ，Ｃ１−８ア
ルキル、Ｃ１−８アルコキシ等（好ましくはＲ９＝Ｒ
１０＝Ｈ）〕 【効果】 精神分裂病に有効な製薬学的組成物中の活性
成分として有用である。
その塩、ならびに当該化合物の治療上有効な量を含有す
る組成物。 〔式中、ＡはＣＨ又はＮ；Ｒ１，Ｒ２はＨ，Ｃ
１−８（ハロ）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ
Ｆ３，ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、モノ（又はジ）Ｃ
１−８アルキルアミノ等；Ｒ３はＨ，Ｃ１−８アシル、
Ｃ１−８アルキル等；Ｒ４，Ｒ５はＨ，Ｃ１−８アルキ
ル（置換）フェニル等；Ｒ９，Ｒ１０はＨ，Ｃ１−８ア
ルキル、Ｃ１−８アルコキシ等（好ましくはＲ９＝Ｒ
１０＝Ｈ）〕 【効果】 精神分裂病に有効な製薬学的組成物中の活性
成分として有用である。
Description
【０００１】
【発明の背景】抗精神病薬（ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉ
ｃ ｄｒｕｇ）は精神分裂病（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎ
ｉａ）などの精神病（ｍｅｎｔａｌ ｉｌｌｎｅｓｓｅ
ｓ）の症状を軽減することが知られている。そのような
薬物の例には、プロマジン、クロロプロマジン、フルフ
ェナジン、チオリダジン及びプロメタジンなどのフェノ
チアジン誘導体、クロロプロチキセンなどのチオキサン
テン、ハロペリドール及びクロザピンなどのブチロフェ
ノンが含まれる。これらの薬剤は精神分裂病の処置に有
効であるが、クロザピンを除く実際上すべてが顔面チッ
ク（ｆａｃｉａｌｔｉｃｓ）などの錐体外路副作用（ｅ
ｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ ｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔ）
を生ずる。抗精神病薬は数年又は数十年投与され得るの
で、そのような顕著な副作用は回復を複雑にし、さらに
患者を社会から孤立させる。
ｃ ｄｒｕｇ）は精神分裂病（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎ
ｉａ）などの精神病（ｍｅｎｔａｌ ｉｌｌｎｅｓｓｅ
ｓ）の症状を軽減することが知られている。そのような
薬物の例には、プロマジン、クロロプロマジン、フルフ
ェナジン、チオリダジン及びプロメタジンなどのフェノ
チアジン誘導体、クロロプロチキセンなどのチオキサン
テン、ハロペリドール及びクロザピンなどのブチロフェ
ノンが含まれる。これらの薬剤は精神分裂病の処置に有
効であるが、クロザピンを除く実際上すべてが顔面チッ
ク（ｆａｃｉａｌｔｉｃｓ）などの錐体外路副作用（ｅ
ｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ ｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔ）
を生ずる。抗精神病薬は数年又は数十年投与され得るの
で、そのような顕著な副作用は回復を複雑にし、さらに
患者を社会から孤立させる。
【０００２】本発明の化合物といくらか構造的に類似し
た化合物が本発明と同会社に譲渡された出願番号第７５
７，８８１号及び米国特許第３，９５０，３９３号及び
第４，６９６，９２０号、ならびにＲ．Ｃｏｏｍｂｓ，
Ｗ．Ｊ．Ｈｏｕｌｉｈａｎ，Ｊ．Ｎａｄｅｌｓｏｎ ａ
ｎｄ Ｅ．Ｉ．Ｔａｓｋｅｓｕｅ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９７１，１４，１０７２に記載されている。
た化合物が本発明と同会社に譲渡された出願番号第７５
７，８８１号及び米国特許第３，９５０，３９３号及び
第４，６９６，９２０号、ならびにＲ．Ｃｏｏｍｂｓ，
Ｗ．Ｊ．Ｈｏｕｌｉｈａｎ，Ｊ．Ｎａｄｅｌｓｏｎ ａ
ｎｄ Ｅ．Ｉ．Ｔａｓｋｅｓｕｅ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９７１，１４，１０７２に記載されている。
【０００３】本発明は抗精神病活性を示す新規化合物及
び使用法に関する。
び使用法に関する。
【０００４】
【発明の概略】一般式Ｉ：
【０００５】
【化７】
【０００６】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ９及びＲ１０は後文で定義する通りである］の化合物
が有力な抗精神病薬として開示され、それは他の治療領
域において活性を示すことができる。本発明はまた、式
Ｉの化合物の新規使用法及びそのような化合物の製造に
用いられる新規中間体に関する。
Ｒ９及びＲ１０は後文で定義する通りである］の化合物
が有力な抗精神病薬として開示され、それは他の治療領
域において活性を示すことができる。本発明はまた、式
Ｉの化合物の新規使用法及びそのような化合物の製造に
用いられる新規中間体に関する。
【０００７】さらに詳しくは、本発明は一般式Ｉ：
【０００８】
【化８】
【０００９】により表される化合物に関する。
【００１０】Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキ
ル、Ｃ4−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシア
ルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ
1−Ｃ8ハロアルキル、アミノ又はＣ1−Ｃ8モノ−もしく
はジ−アルキルアミノのいずれかから選ばれるのが好ま
しく、但しＲ1及びＲ2は両方が同時にＨであることはで
きない。ｉ−プロポキシ及びメトキシなどのアルコキシ
がこの場合最も好ましい置換基である。好ましいハロゲ
ン原子はフッ素、塩素又は臭素のいずれかである。ヒド
ロキシル又はヒドロキシアルキル基はエステル化あるい
はエーテル化されていることができる。
ル、Ｃ4−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシア
ルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ
1−Ｃ8ハロアルキル、アミノ又はＣ1−Ｃ8モノ−もしく
はジ−アルキルアミノのいずれかから選ばれるのが好ま
しく、但しＲ1及びＲ2は両方が同時にＨであることはで
きない。ｉ−プロポキシ及びメトキシなどのアルコキシ
がこの場合最も好ましい置換基である。好ましいハロゲ
ン原子はフッ素、塩素又は臭素のいずれかである。ヒド
ロキシル又はヒドロキシアルキル基はエステル化あるい
はエーテル化されていることができる。
【００１１】Ｒ1及びＲ2は結合している芳香環と一緒に
なって式ＩＩ
なって式ＩＩ
【００１２】
【化９】
【００１３】［式中、Ｂはフェニル基の２個の炭素原子
と共に５−７個の環原子を有する全体又は部分的に不飽
和の環式基を形成し、該環内にはＯ、Ｓ及びＮの群から
の１−３個の複素原子が存在することができ、但し酸素
原子及び硫黄原子の数の合計は最高２であり、環内の窒
素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシア
ルキル又はＣ1−Ｃ8アシルのいずれかひとつから選ばれ
るＲ8により置換されていることができる］の縮合環系
を形成することもできる。
と共に５−７個の環原子を有する全体又は部分的に不飽
和の環式基を形成し、該環内にはＯ、Ｓ及びＮの群から
の１−３個の複素原子が存在することができ、但し酸素
原子及び硫黄原子の数の合計は最高２であり、環内の窒
素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシア
ルキル又はＣ1−Ｃ8アシルのいずれかひとつから選ばれ
るＲ8により置換されていることができる］の縮合環系
を形成することもできる。
【００１４】Ｒ6及びＲ7は独立してアルキル、シクロア
ルキル、場合により置換されていることができるフェニ
ル又はヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミ
ノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノ、ヒドロキシ
ル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ又はモノ−
もしくはジ−アルキルアミノカルボニル、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノス
ルホニルのいずれかひとつから選ばれる。
ルキル、場合により置換されていることができるフェニ
ル又はヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミ
ノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノ、ヒドロキシ
ル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ又はモノ−
もしくはジ−アルキルアミノカルボニル、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノス
ルホニルのいずれかひとつから選ばれる。
【００１５】可変のｍは０−３の値を有し、ｐは０−２
の値を有する。
の値を有する。
【００１６】式ＩＩの部分の最も好ましい意味は：Ｂが
フェニル基の２個の炭素原子と共に５個の原子からなる
全体又は部分的に不飽和の環を形成し、該環は少なくと
も１個の酸素原子を含む。Ｒ6及びＲ7はアルキル、アル
コキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又は
トリフルオロメチルである。ｍ及びｐは０−２の値を有
する。
フェニル基の２個の炭素原子と共に５個の原子からなる
全体又は部分的に不飽和の環を形成し、該環は少なくと
も１個の酸素原子を含む。Ｒ6及びＲ7はアルキル、アル
コキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又は
トリフルオロメチルである。ｍ及びｐは０−２の値を有
する。
【００１７】Ｒ6又はＲ7がアルキル基又はアルキル基を
含む置換基を含む場合、それは他に注意がなければ炭素
数が１−５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであるこ
とが好ましい。シクロアルキル基として基Ｒ6又はＲ7は
３−７個の環原子を有し、置換基も含んだ全体として炭
素数が１０以下である環系を含む。Ｒ6又はＲ7がヒドロ
キシアルキル基の場合、アルキル基の炭素数は１−５で
あることが好ましい。ハロゲン原子としてＲ6又はＲ7は
フッ素、塩素又は臭素であることが好ましい。場合によ
り存在するヒドロキシル又はヒドロキシアルキル基はエ
ステル化あるいはエーテル化されていることができる。
含む置換基を含む場合、それは他に注意がなければ炭素
数が１−５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであるこ
とが好ましい。シクロアルキル基として基Ｒ6又はＲ7は
３−７個の環原子を有し、置換基も含んだ全体として炭
素数が１０以下である環系を含む。Ｒ6又はＲ7がヒドロ
キシアルキル基の場合、アルキル基の炭素数は１−５で
あることが好ましい。ハロゲン原子としてＲ6又はＲ7は
フッ素、塩素又は臭素であることが好ましい。場合によ
り存在するヒドロキシル又はヒドロキシアルキル基はエ
ステル化あるいはエーテル化されていることができる。
【００１８】ＡはＣＨ又はＮのいずれかであるがＮが最
も好ましい。
も好ましい。
【００１９】Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ1−Ｃ8アル
キル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル又はアラルキルのいずれ
かから選ばれる。
キル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル又はアラルキルのいずれ
かから選ばれる。
【００２０】Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキ
ル、フェニル、置換フェニル、アラルキル、Ｃ4−Ｃ8シ
クロアルキルのいずれかから選ばれる。
ル、フェニル、置換フェニル、アラルキル、Ｃ4−Ｃ8シ
クロアルキルのいずれかから選ばれる。
【００２１】Ｒ4及びＲ5は一緒になって４−１０個の環
原子を含む含む環を形成することもでき、その環は飽和
又は不飽和、好ましくは飽和であり、置換又は非置換で
あり、Ｓ、Ｏ又はＮなどの最高２個のヘテロ原子を環内
に含むことができる。Ｒ4及びＲ5は独立してフェニル、
Ｃ1−Ｃ5アルキル又はシクロヘキシルのいずれかから選
ばれるのが好ましく、フェニル又はＣ1−Ｃ5アルキルの
いずれかから選ばれるのが最も好ましい。
原子を含む含む環を形成することもでき、その環は飽和
又は不飽和、好ましくは飽和であり、置換又は非置換で
あり、Ｓ、Ｏ又はＮなどの最高２個のヘテロ原子を環内
に含むことができる。Ｒ4及びＲ5は独立してフェニル、
Ｃ1−Ｃ5アルキル又はシクロヘキシルのいずれかから選
ばれるのが好ましく、フェニル又はＣ1−Ｃ5アルキルの
いずれかから選ばれるのが最も好ましい。
【００２２】Ｒ9及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アル
キル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ハロア
ルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、アミノ又はＣ1−Ｃ8モ
ノ−あるいはジ−アルキルアミノのいずれかひとつから
選ばれる。好ましくはＲ9及びＲ10はそれぞれＨであ
る。
キル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ハロア
ルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、アミノ又はＣ1−Ｃ8モ
ノ−あるいはジ−アルキルアミノのいずれかひとつから
選ばれる。好ましくはＲ9及びＲ10はそれぞれＨであ
る。
【００２３】置換フェニル又は置換アリールがある場
合、置換は１個又はそれ以上のＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1
−Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1
−Ｃ8アルキルチオ、ジアルキルアミノ（各アルキルは
Ｃ1−Ｃ8）、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、ニトロ又はモノ
−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル（各アルキル
はＣ1−Ｃ8）による。
合、置換は１個又はそれ以上のＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1
−Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1
−Ｃ8アルキルチオ、ジアルキルアミノ（各アルキルは
Ｃ1−Ｃ8）、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、ニトロ又はモノ
−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル（各アルキル
はＣ1−Ｃ8）による。
【００２４】可変のｎは１−４の値を有する。ｎは１の
値を有するのが好ましい。
値を有するのが好ましい。
【００２５】他に注意がなければ本明細書において用い
るアルキル及びアルコキシは直鎖もしくは分枝鎖を含
む。例えばアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−３−ブチ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチルを含む。アルコキシ基は前記の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル基から形成された酸素エーテルである。
るアルキル及びアルコキシは直鎖もしくは分枝鎖を含
む。例えばアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−３−ブチ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチルを含む。アルコキシ基は前記の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル基から形成された酸素エーテルである。
【００２６】本明細書において単独で、又は他の用語と
組み合わせて用いられる“アリール”という用語は、フ
ェニル又はナフチルなどの芳香族炭化水素基を示す。
“複素アリール”という用語は、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ及びＰか
ら選ばれる１個又はそれ以上の原子を含む芳香族系を意
味する。“アラルキル”という用語は、アリール基又は
置換アリール基により置換されたＣ1−Ｃ8アルキル基を
含む基を意味する。置換基に関連して、独立してという
用語は、そのような置換基が１個以上可能な場合そのよ
うな置換基は同一であることも互いに異なることもでき
ることを意味する。
組み合わせて用いられる“アリール”という用語は、フ
ェニル又はナフチルなどの芳香族炭化水素基を示す。
“複素アリール”という用語は、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ及びＰか
ら選ばれる１個又はそれ以上の原子を含む芳香族系を意
味する。“アラルキル”という用語は、アリール基又は
置換アリール基により置換されたＣ1−Ｃ8アルキル基を
含む基を意味する。置換基に関連して、独立してという
用語は、そのような置換基が１個以上可能な場合そのよ
うな置換基は同一であることも互いに異なることもでき
ることを意味する。
【００２７】中間化合物を含む本発明の化合物は、Ｃ
（ＯＲ3）Ｒ4Ｒ5又は中間関連置換基を有するフェニル
環上の−ＣＨ2−基に対して１，３−又は１，４−の関
係のＣ（ＯＲ3）Ｒ4Ｒ5又は中間関連置換基を有する。
本文の構造式は両方の関係を含む。
（ＯＲ3）Ｒ4Ｒ5又は中間関連置換基を有するフェニル
環上の−ＣＨ2−基に対して１，３−又は１，４−の関
係のＣ（ＯＲ3）Ｒ4Ｒ5又は中間関連置換基を有する。
本文の構造式は両方の関係を含む。
【００２８】特に好ましいサブクラスは式Ｉ（ａ）：
【００２９】
【化１０】
【００３０】［式中、Ｒ1及びＲ2は本明細書において式
Ｉの後の最初の節に挙げた置換基のいずれかであり、Ｒ
3、Ｒ4及びＲ5は前記の通りである］の化合物である。
Ｉの後の最初の節に挙げた置換基のいずれかであり、Ｒ
3、Ｒ4及びＲ5は前記の通りである］の化合物である。
【００３１】特に好ましい化合物の例には：３−［４−
［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラ
ジニルメチル］−α−フェニルベンゼンメタノール；４
−［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１
−ピペラジニルメチル］−α−フェニルベンゼンメタノ
ール；３−［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニ
ル］−１−ピペラジニルメチル］−α−メチル−α−エ
チルベンゼンメタノール；及び１−（３−アセトキシメ
チルフェニル）メチル−４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］ピペラジンが含まれる。
［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラ
ジニルメチル］−α−フェニルベンゼンメタノール；４
−［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１
−ピペラジニルメチル］−α−フェニルベンゼンメタノ
ール；３−［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニ
ル］−１−ピペラジニルメチル］−α−メチル−α−エ
チルベンゼンメタノール；及び１−（３−アセトキシメ
チルフェニル）メチル−４−［２−（１−メチルエトキ
シ）フェニル］ピペラジンが含まれる。
【００３２】式Ｉの定義は、例えば置換基が２−ブチル
である場合などの不整炭素の存在によって起こるラセミ
体及び各異性体を含む。また、水和物及び他の溶媒和の
形態の本発明の化合物も本発明の範囲内である。
である場合などの不整炭素の存在によって起こるラセミ
体及び各異性体を含む。また、水和物及び他の溶媒和の
形態の本発明の化合物も本発明の範囲内である。
【００３３】用いることができる式Ｉの化合物の代表的
塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、過塩素酸、
硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、ケイ皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキ
サンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、
２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸など
の酸を用いて形成される塩、ならびにサッカリンを用い
て形成される塩が含まれる。そのような塩は式Ｉの遊離
の塩基を酸と反応させ、塩を回収することにより製造す
ることができる。
塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、過塩素酸、
硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、ケイ皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキ
サンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、
２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸など
の酸を用いて形成される塩、ならびにサッカリンを用い
て形成される塩が含まれる。そのような塩は式Ｉの遊離
の塩基を酸と反応させ、塩を回収することにより製造す
ることができる。
【００３４】式Ｉの化合物は反応図１に従って製造する
ことができ、図中で可変の基は式Ｉに関して定義した通
りである：
ことができ、図中で可変の基は式Ｉに関して定義した通
りである：
【００３５】
【化１１】
【００３６】アリールピペラジン又はピペリジン１をハ
ロアルキルベンゾニトリルと反応させて化合物２を得る
か、又は（ハロアルキル）−アルカノフェノンあるいは
−ベンゾフェノンと反応させて化合物３を得ることがで
きる。これらの反応はＴＨＦ又は双極性非プロトン性溶
媒、例えばＤＭＳＯ又はＤＭＦ中、トリエチルアミン又
はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で行うことができ、一般
に約３０−８０℃に加熱する必要がある。必要なハロア
ルキルベンゾニトリル又は（ハロアルキル）−アルカノ
フェノンあるいは−ベンゾフェノンは一般に文献の方法
又はその修正法に従って得ることができる。ニトリル２
をグリニヤル（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬で処理し、続い
て冷ＨＣｌ水溶液で処理し、室温近辺（５−３０時間）
で長時間（５−３０時間）撹拌すると化合物３が得られ
る。ナトリウムボロハイドライドなどを用いた化学的手
段で化合物３を還元することにより化合物４が得られ、
これはＲ3及びＲ5がＨである式Ｉの化合物のサブクラス
である。反応式１において、２，３及び４に描かれてい
る通り右にある芳香環のＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ4又はＣ（Ｏ
Ｒ3）Ｒ4Ｒ5置換基には、やはり環に結合しているＣＨ2
基に関して１，３又は１，４配置がある。
ロアルキルベンゾニトリルと反応させて化合物２を得る
か、又は（ハロアルキル）−アルカノフェノンあるいは
−ベンゾフェノンと反応させて化合物３を得ることがで
きる。これらの反応はＴＨＦ又は双極性非プロトン性溶
媒、例えばＤＭＳＯ又はＤＭＦ中、トリエチルアミン又
はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で行うことができ、一般
に約３０−８０℃に加熱する必要がある。必要なハロア
ルキルベンゾニトリル又は（ハロアルキル）−アルカノ
フェノンあるいは−ベンゾフェノンは一般に文献の方法
又はその修正法に従って得ることができる。ニトリル２
をグリニヤル（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬で処理し、続い
て冷ＨＣｌ水溶液で処理し、室温近辺（５−３０時間）
で長時間（５−３０時間）撹拌すると化合物３が得られ
る。ナトリウムボロハイドライドなどを用いた化学的手
段で化合物３を還元することにより化合物４が得られ、
これはＲ3及びＲ5がＨである式Ｉの化合物のサブクラス
である。反応式１において、２，３及び４に描かれてい
る通り右にある芳香環のＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ4又はＣ（Ｏ
Ｒ3）Ｒ4Ｒ5置換基には、やはり環に結合しているＣＨ2
基に関して１，３又は１，４配置がある。
【００３７】別の場合、本発明のある種の化合物（ｎ＝
１）は反応式２に示す方法により製造することができ
る。
１）は反応式２に示す方法により製造することができ
る。
【００３８】
【化１２】
【００３９】アリールピペラジン又はピペリジン１をメ
タ−キシリレンジクロリドと縮合させ、化合物５を得る
ことができる。この反応は３−倍過剰量のメタ−キシリ
レンジクロリドを用いて行う。収率は再現性良く６０−
７０％であり、反応から直接容易に塩酸塩が得られる。
その後この化合物をアセテートアニオンを用いて置換
し、化合物６を得ることができる。この反応はアセトニ
トリル中で５の溶液を酢酸カリウム及びクラウンエーテ
ル（１８−クラウン−６）と共に加熱することにより行
うことができる。塩基加水分解（ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、還
流）を用いてアセチル基を切断し、化合物７を得ること
ができる。代わりに化合物５をＫｏｒｎｂｌｕｍ酸化し
（ＮａＨＣＯ3、ＤＭＳＯ、加熱）、化合物８を得るこ
とができ、それは９の種類の式Ｉの化合物の製造の多様
な中間体である。反応図２に示した反応は、描かれてい
る通り右の芳香環上の１，３置換パターンに特定されて
いるが、この化学は１，４置換パターンに拡張すること
ができる。
タ−キシリレンジクロリドと縮合させ、化合物５を得る
ことができる。この反応は３−倍過剰量のメタ−キシリ
レンジクロリドを用いて行う。収率は再現性良く６０−
７０％であり、反応から直接容易に塩酸塩が得られる。
その後この化合物をアセテートアニオンを用いて置換
し、化合物６を得ることができる。この反応はアセトニ
トリル中で５の溶液を酢酸カリウム及びクラウンエーテ
ル（１８−クラウン−６）と共に加熱することにより行
うことができる。塩基加水分解（ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、還
流）を用いてアセチル基を切断し、化合物７を得ること
ができる。代わりに化合物５をＫｏｒｎｂｌｕｍ酸化し
（ＮａＨＣＯ3、ＤＭＳＯ、加熱）、化合物８を得るこ
とができ、それは９の種類の式Ｉの化合物の製造の多様
な中間体である。反応図２に示した反応は、描かれてい
る通り右の芳香環上の１，３置換パターンに特定されて
いるが、この化学は１，４置換パターンに拡張すること
ができる。
【００４０】反応式３に示す通り、化合物５を取り上
げ、塩素をアルコールのアニオンで置換してエーテル型
結合を得ることにより、本発明のさらに別の化合物を得
ることができる。そのような反応は、ＤＭＳＯ又はＤＭ
Ｆなどの双極性非プロトン性溶媒中、ナトリウムエトキ
シドなどのアルコキシドアニオンの存在下で５を加熱す
ることにより起こる。５の塩素を適したアシレート求核
試薬で置換することにより、Ｒ3がアシルである化合物
も５から製造できることは反応図２から明らかである。
げ、塩素をアルコールのアニオンで置換してエーテル型
結合を得ることにより、本発明のさらに別の化合物を得
ることができる。そのような反応は、ＤＭＳＯ又はＤＭ
Ｆなどの双極性非プロトン性溶媒中、ナトリウムエトキ
シドなどのアルコキシドアニオンの存在下で５を加熱す
ることにより起こる。５の塩素を適したアシレート求核
試薬で置換することにより、Ｒ3がアシルである化合物
も５から製造できることは反応図２から明らかである。
【００４１】
【化１３】
【００４２】Ｒ3がアシル又はアルキルの場合これらの
化合物は、１，４置換パターンの場合を除いて４，７，
９又は類似の化合物などのアルコールを取り上げ、当該
技術において既知の適した条件下で酸クロリドなどのア
シル化剤又はアルキルヨーダイドあるいはアルキルスル
ホネートなどのアルキル化剤でそれを処理することによ
り製造することができる。
化合物は、１，４置換パターンの場合を除いて４，７，
９又は類似の化合物などのアルコールを取り上げ、当該
技術において既知の適した条件下で酸クロリドなどのア
シル化剤又はアルキルヨーダイドあるいはアルキルスル
ホネートなどのアルキル化剤でそれを処理することによ
り製造することができる。
【００４３】Ｒ1及びＲ2が式ＩＩの基である場合を除い
てアリールピペラジンである１の例は、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又は他のファイン
ケミカル供給者から商業的に入手できるか、又は当該技
術において既知の標準的方法により製造することができ
る。例えばＧ．Ｅ．Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１０５２を参照。こ
れらのピペラジンは以下の反応式４に従って得ることが
でき、式中Ｒ1及びＲ2は式Ｉに関する記載と同様であ
り、Ｚはハロ（例えばクロロ）などの離脱性基である：
てアリールピペラジンである１の例は、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又は他のファイン
ケミカル供給者から商業的に入手できるか、又は当該技
術において既知の標準的方法により製造することができ
る。例えばＧ．Ｅ．Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１０５２を参照。こ
れらのピペラジンは以下の反応式４に従って得ることが
でき、式中Ｒ1及びＲ2は式Ｉに関する記載と同様であ
り、Ｚはハロ（例えばクロロ）などの離脱性基である：
【００４４】
【化１４】
【００４５】反応式４を行う場合、２個の反応成分をｎ
−ブタノールなどの溶媒中、約５０−１５０℃にて反応
させ、ピペラジン１を回収する。
−ブタノールなどの溶媒中、約５０−１５０℃にて反応
させ、ピペラジン１を回収する。
【００４６】Ｒ1及びＲ2が式ＩＩの基である１の種類の
ピペラジンは、米国特許第４，７８２，０６１号の式
（２）として開示されており、そこに記載の通りに製造
することができ、その開示を本文に参照として挿入す
る。Ｒ1及びＲ2が式ＩＩの基である１の種類の他のピペ
ラジンは、１９８５年４月２４日公開のＥＰＯ １３
８，２８０に式２９として記載されている。
ピペラジンは、米国特許第４，７８２，０６１号の式
（２）として開示されており、そこに記載の通りに製造
することができ、その開示を本文に参照として挿入す
る。Ｒ1及びＲ2が式ＩＩの基である１の種類の他のピペ
ラジンは、１９８５年４月２４日公開のＥＰＯ １３
８，２８０に式２９として記載されている。
【００４７】１がアリールピペリジンの場合、これらは
反応式５に示す方法、又はこの方法の変法により製造す
ることができる。
反応式５に示す方法、又はこの方法の変法により製造す
ることができる。
【００４８】
【化１５】
【００４９】最終生成物はクロマトグラフィーにかけて
純度を達成し、その後許容しうる塩の形態に変換するの
が好ましい。
純度を達成し、その後許容しうる塩の形態に変換するの
が好ましい。
【００５０】本発明は又、式Ｉの化合物の製造において
有用な反応式１及び２の式３及び５の新規中間体も目的
とする。両化合物は、式Ｉの化合物と関連して前に述べ
た１，３及び１，４置換パターンを有する化合物を含
む。
有用な反応式１及び２の式３及び５の新規中間体も目的
とする。両化合物は、式Ｉの化合物と関連して前に述べ
た１，３及び１，４置換パターンを有する化合物を含
む。
【００５１】本発明の製薬学的組成物の調製のために、
１種類か又はそれ以上の本発明の化合物又はその塩を活
性成分として、従来の製薬学的配合法に従って製薬学的
担体と均一に混合し、その担体は経口的、又は非経口的
などの投与に望ましい組成物の形態に依存して多様な形
態をとることができる。経口的投薬形態の組成物の調製
の場合、通常の製薬学的媒体のいずれも用いることがで
きる。従って例えば懸濁液、エリキサー及び溶液などの
液体経口組成物の場合、適した担体及び添加剤には水、
グリコール、油、アルコール、風味料、防腐剤、着色料
などが含まれ；例えば粉末、カプセル及び錠剤などの固
体経口組成物の場合、適した担体及び添加剤には澱粉、
糖、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含
まれる。投与の容易さのために錠剤及びカプセルが最も
有利な経口的投薬単位形態となり、その場合明らかに固
体の製薬学的担体がもちいらる。必要なら錠剤を標準的
方法で糖被覆するか又は腸溶コーティングする（ｅｎｔ
ｅｒｉｃ ｃｏａｔｅｄ）ことができる。非経口的の場
合、通常担体は無菌水を含むが、溶解性を助長するた
め、又は防腐の目的で他の成分を含むことができる。注
射可能な懸濁液も調製することができ、その場合適した
液体担体、懸濁剤などを用いることができる。本文にお
ける製薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、
注射、スプーン一杯などの投薬単位当たり約５０−約１
００ｍｇの活性成分を含む。
１種類か又はそれ以上の本発明の化合物又はその塩を活
性成分として、従来の製薬学的配合法に従って製薬学的
担体と均一に混合し、その担体は経口的、又は非経口的
などの投与に望ましい組成物の形態に依存して多様な形
態をとることができる。経口的投薬形態の組成物の調製
の場合、通常の製薬学的媒体のいずれも用いることがで
きる。従って例えば懸濁液、エリキサー及び溶液などの
液体経口組成物の場合、適した担体及び添加剤には水、
グリコール、油、アルコール、風味料、防腐剤、着色料
などが含まれ；例えば粉末、カプセル及び錠剤などの固
体経口組成物の場合、適した担体及び添加剤には澱粉、
糖、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含
まれる。投与の容易さのために錠剤及びカプセルが最も
有利な経口的投薬単位形態となり、その場合明らかに固
体の製薬学的担体がもちいらる。必要なら錠剤を標準的
方法で糖被覆するか又は腸溶コーティングする（ｅｎｔ
ｅｒｉｃ ｃｏａｔｅｄ）ことができる。非経口的の場
合、通常担体は無菌水を含むが、溶解性を助長するた
め、又は防腐の目的で他の成分を含むことができる。注
射可能な懸濁液も調製することができ、その場合適した
液体担体、懸濁剤などを用いることができる。本文にお
ける製薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、
注射、スプーン一杯などの投薬単位当たり約５０−約１
００ｍｇの活性成分を含む。
【００５２】本発明の化合物の抗精神病活性は、条件回
避応答（ラツト）試験［Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ａｖ
ｏｉｄａｎｃｅ Ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ（Ｒａｔ）ｔｅ
ｓｔ］（ＣＡＲ）のブロツクにより決定することがで
き、参照文献はＣｏｏｋ，Ｌ．及びＥ．Ｗｅｉｄｌｅ
ｙ， Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９５７，
６，７４０−７５２及びＤａｖｉｄｓｏｎ，Ａ．Ｂ．及
びＥ．Ｗｅｉｄｌｅｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９７
６，１８，１２７９−１２８４である。本発明に開示す
る化合物に関してこの試験を行い、データを表１に挙げ
る。さらに中枢神経系に見られるいくつかのレセプター
に関する化合物の親和性を評価した。Ｄ−２（ドーパミ
ン−２）レセプターに関する親和性も表１に挙げる。表
１は実施例の後に示す。Ｄ２レセプターの変更は精神分
裂病の処置に有益であることが既知であるので、このレ
セプターに関する親和性は化合物が有用であることの可
能性を示す。
避応答（ラツト）試験［Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ａｖ
ｏｉｄａｎｃｅ Ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ（Ｒａｔ）ｔｅ
ｓｔ］（ＣＡＲ）のブロツクにより決定することがで
き、参照文献はＣｏｏｋ，Ｌ．及びＥ．Ｗｅｉｄｌｅ
ｙ， Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９５７，
６，７４０−７５２及びＤａｖｉｄｓｏｎ，Ａ．Ｂ．及
びＥ．Ｗｅｉｄｌｅｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９７
６，１８，１２７９−１２８４である。本発明に開示す
る化合物に関してこの試験を行い、データを表１に挙げ
る。さらに中枢神経系に見られるいくつかのレセプター
に関する化合物の親和性を評価した。Ｄ−２（ドーパミ
ン−２）レセプターに関する親和性も表１に挙げる。表
１は実施例の後に示す。Ｄ２レセプターの変更は精神分
裂病の処置に有益であることが既知であるので、このレ
セプターに関する親和性は化合物が有用であることの可
能性を示す。
【００５３】条件回避応答のブロツク（ラット） 装置：この試験では両方ともＣａｐｄｅｎ Ｉｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．，からの、サウンド減衰ブース
（ｓｏｕｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｂｏｏｔｈｓ）
内に囲ったラットオペラント（ｏｐｅｒａｎｔ）室を用
いた。試験室（高さ８”ｘ幅９０−３／８”ｘ深さ
９”）はアルミニウム及びプレキシガラスから構築し、
９／１６”間隔でステンレススチール（１／８”Ｏ．
Ｄ．）の格子状の棒の床を備えた。幅が１−１／２”の
ステンレススチールの作業レバー（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ
ｌｅｖｅｒ）が室内に３／４”突き出ており、格子の
床上２−２／８”に位置している。ショック刺激は、Ｃ
ｏｕｌｂｏｕｒｍ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのソリッド
ステートモジュールにより格子の床を介して与えられ
る。試験のパラメーター及びデータの収集は自動的に制
御される。
ｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．，からの、サウンド減衰ブース
（ｓｏｕｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｂｏｏｔｈｓ）
内に囲ったラットオペラント（ｏｐｅｒａｎｔ）室を用
いた。試験室（高さ８”ｘ幅９０−３／８”ｘ深さ
９”）はアルミニウム及びプレキシガラスから構築し、
９／１６”間隔でステンレススチール（１／８”Ｏ．
Ｄ．）の格子状の棒の床を備えた。幅が１−１／２”の
ステンレススチールの作業レバー（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ
ｌｅｖｅｒ）が室内に３／４”突き出ており、格子の
床上２−２／８”に位置している。ショック刺激は、Ｃ
ｏｕｌｂｏｕｒｍ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのソリッド
ステートモジュールにより格子の床を介して与えられ
る。試験のパラメーター及びデータの収集は自動的に制
御される。
【００５４】トレーニング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅ
ｒ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）から入手した、体重が２
００ｇ以上の雄のＦｉｓｃｈｅｒ３４４ラットを個別に
収容し、食物及び水を任意に与えた。回避試験の基準レ
ベル（９０％回避率）に近付くためにラットを２週間ト
レーニングした。毎日大体同時刻に１時間のトレーニン
グセッションを１週間に４又は５日行った。トレーニン
グセッションには１２０回のトライアルが含まれ、３０
秒毎に条件刺激が与えられた。トライアルは条件刺激
（光及び音）を与えることにより始まる。ラットが、条
件刺激が１５秒間与えられている間に作業レバーを押す
ことにより応答したらトライアルを終了し、動物はＣＡ
Ｒに合格する。条件刺激の間に応答しないと０．７ｍＡ
ショックの非条件刺激が与えられ、その後光及び音が５
秒間続く。ラットが１０秒内にレバーを押したら、ショ
ック及びトライアルを終了し、エスケープ応答を記録す
る。ラットがＵＣＳ（ショック）の間にレバーを押さな
かったら、ショックの１０秒後にトライアルを終了し、
応答の不在をエスケープの失敗として記録する。トライ
アル間にレバーを押しても効果はない。ラットが９０％
ＣＡＲレベルで２週間実行したら、その後それをベース
ライン性能が安定するまで試験スケジュール（下記参
照）上で週に２回行う。薬物を投与する前に、９０％か
又はそれ以上の比率でＣＡＲが２週間必要である。
ｒ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）から入手した、体重が２
００ｇ以上の雄のＦｉｓｃｈｅｒ３４４ラットを個別に
収容し、食物及び水を任意に与えた。回避試験の基準レ
ベル（９０％回避率）に近付くためにラットを２週間ト
レーニングした。毎日大体同時刻に１時間のトレーニン
グセッションを１週間に４又は５日行った。トレーニン
グセッションには１２０回のトライアルが含まれ、３０
秒毎に条件刺激が与えられた。トライアルは条件刺激
（光及び音）を与えることにより始まる。ラットが、条
件刺激が１５秒間与えられている間に作業レバーを押す
ことにより応答したらトライアルを終了し、動物はＣＡ
Ｒに合格する。条件刺激の間に応答しないと０．７ｍＡ
ショックの非条件刺激が与えられ、その後光及び音が５
秒間続く。ラットが１０秒内にレバーを押したら、ショ
ック及びトライアルを終了し、エスケープ応答を記録す
る。ラットがＵＣＳ（ショック）の間にレバーを押さな
かったら、ショックの１０秒後にトライアルを終了し、
応答の不在をエスケープの失敗として記録する。トライ
アル間にレバーを押しても効果はない。ラットが９０％
ＣＡＲレベルで２週間実行したら、その後それをベース
ライン性能が安定するまで試験スケジュール（下記参
照）上で週に２回行う。薬物を投与する前に、９０％か
又はそれ以上の比率でＣＡＲが２週間必要である。
【００５５】統計的計算：以下の方法でＥＤ50値（ＣＡ
Ｒの平均数を標準平均の５０％に減じるのに必要な投薬
量）を決定する。ビヒクル処置日と比較した薬物処置日
のＣＡＲのパーセント変化が重要測定値である。ＣＡＲ
のパーセント変化（％変化）は以下の式を用いて決定す
る：
Ｒの平均数を標準平均の５０％に減じるのに必要な投薬
量）を決定する。ビヒクル処置日と比較した薬物処置日
のＣＡＲのパーセント変化が重要測定値である。ＣＡＲ
のパーセント変化（％変化）は以下の式を用いて決定す
る：
【００５６】
【数１】％変化ＣＡＲ＝((日２の％ＣＡＲ／日１％ＣＡ
Ｒ)ｘ１００)−１００ 負の数はＣＡＲブロツクを示し、正の数はＣＡＲの増加
を示す。試験結果はラットの群に関する平均％変化とし
て記録する。−２０％の読みは一般にＣＡＲ試験におい
て、与えられた投薬量で活性であるとするべき化合物の
ための最低値を示すとされる。エスケープの失敗は以下
の通りにして各動物に関して算出する：
Ｒ)ｘ１００)−１００ 負の数はＣＡＲブロツクを示し、正の数はＣＡＲの増加
を示す。試験結果はラットの群に関する平均％変化とし
て記録する。−２０％の読みは一般にＣＡＲ試験におい
て、与えられた投薬量で活性であるとするべき化合物の
ための最低値を示すとされる。エスケープの失敗は以下
の通りにして各動物に関して算出する：
【００５７】
【数２】 ％失敗＝エスケープの失敗の数／トライアルの数 ％失敗、すなわちエスケープの損失（ｌｏｓｓ ｏｆ
ｅｓｃａｐｅ）も群の平均として記録する。エスケープ
の失敗はきちんと監視し、１０回の失敗が起こったらセ
ッションを終了する。直線回帰分析を用いてＥＤ50値及
び９５％信頼限界を算出する。ＣＡＲ試験の結果を表１
に示す。
ｅｓｃａｐｅ）も群の平均として記録する。エスケープ
の失敗はきちんと監視し、１０回の失敗が起こったらセ
ッションを終了する。直線回帰分析を用いてＥＤ50値及
び９５％信頼限界を算出する。ＣＡＲ試験の結果を表１
に示す。
【００５８】エスケープ損失数はＣＡＲ５ｍｇ／ｋｇに
て示す。
て示す。
【００５９】レセプター結合分析 雄のＷｉｓｔａｒラットから調製したＰ2留分［シナプ
トソームの膜（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ ｍｅｍｂｒ
ａｎｅｓ）］を用いて化合物のドーパミンＤ2結合活性
を決定した。Ｄ2分析は線条（ｓｔｒｉａｔｕｍ）から
のＰ2留分、０．０５ｎＭの濃度のリガンド3Ｈ−スピペ
ロン、及びブランク決定因子としての１ｍＭハロペリド
ールを用いた。３ｍＭのリン酸カリシウム緩衝液中３７
℃にて４５分間インキュベーションした。これらの条件
下で特異的結合が全結合の７５％を成し、いくつかの既
知の薬物の場合のＫi値は：ハロペリドールの０．３７
ｎＭ及びクロザピンの８２ｎＭであった。
トソームの膜（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ ｍｅｍｂｒ
ａｎｅｓ）］を用いて化合物のドーパミンＤ2結合活性
を決定した。Ｄ2分析は線条（ｓｔｒｉａｔｕｍ）から
のＰ2留分、０．０５ｎＭの濃度のリガンド3Ｈ−スピペ
ロン、及びブランク決定因子としての１ｍＭハロペリド
ールを用いた。３ｍＭのリン酸カリシウム緩衝液中３７
℃にて４５分間インキュベーションした。これらの条件
下で特異的結合が全結合の７５％を成し、いくつかの既
知の薬物の場合のＫi値は：ハロペリドールの０．３７
ｎＭ及びクロザピンの８２ｎＭであった。
【００６０】与えられた濃度の試験化合物によるトリチ
ウム化リガンドの結合のパーセント阻害を算出すること
によりこの分析からのデータを分析した。Ｋiが示され
ている場合、その値は濃度−阻害曲線のロジット（ｌｏ
ｇｉｔ）分析から得た。
ウム化リガンドの結合のパーセント阻害を算出すること
によりこの分析からのデータを分析した。Ｋiが示され
ている場合、その値は濃度−阻害曲線のロジット（ｌｏ
ｇｉｔ）分析から得た。
【００６１】以下の実施例は本発明を例示するものであ
り、制限を目的するものではない。実施例における化合
物番号は、反応図中の番号ではなく表１に挙げられてい
る番号と同一であると理解するべきである。表１におい
て、ＯｉＰｒはイソプロポキシであり、ＯＭｅはメトキ
シである。Ｐｈはフェニルである。Ｍｅはメチルであ
る。Ｅｔはエチルである。ｉＰｒはイソプロピルであ
る。ｃＨｘはシクロヘキシルである。Ａｃはアセチルで
ある。
り、制限を目的するものではない。実施例における化合
物番号は、反応図中の番号ではなく表１に挙げられてい
る番号と同一であると理解するべきである。表１におい
て、ＯｉＰｒはイソプロポキシであり、ＯＭｅはメトキ
シである。Ｐｈはフェニルである。Ｍｅはメチルであ
る。Ｅｔはエチルである。ｉＰｒはイソプロピルであ
る。ｃＨｘはシクロヘキシルである。Ａｃはアセチルで
ある。
【００６２】
実施例１：［３−［４−［２−（１−メチルエトキシ）
フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−α−フェニ
ル−ベンゼンメタノール（１） ２−イソプロポキシフェニルピペラジンの遊離の塩基
を、フマル酸塩を重炭酸塩水溶液で処理し、その後クロ
ロホルムで抽出し、褐色の油（７．２８ｇ、３３．０ミ
リモル）を得、それを７５ｍＬのテトラヒドロフランに
溶解することにより製造した。この溶液に、７５ｍＬの
テトラヒドロフラン中の３−（ブロモメチル）ベンゾフ
ェノン（１０．０ｇ、３．６３ミリモル）の溶液、その
後トリエチルアミン（５．５３ｍＬ、３９．６ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を１９時間還流した。周囲温
度に冷却した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液に注い
だ。エーテルで洗浄した後、固体Ｋ2ＣＯ3を用いて水溶
液を塩基性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して暗
褐色の油を得、それをＷａｔｅｒｓ ５００Ａ Ｐｒｅ
ｐ ＬＣ装置（１％ヘキサン−クロロホルム）上で精製
し、９．０９ｇの純粋なベンゾフェノン中間体を褐色の
油として得た。油をアセトンに溶解し、濃ＨＢｒ（２．
５ｍＬ）で処理した。ジエチルエーテルを加えると、微
細な白色沈澱物が溶液から析出した。この固体をアセト
ン／エーテルから再結晶し、４．５９ｇの白色固体を得
た。結晶の第２の収穫も集めた。これらを合わせ、７．
９４ｇ（４６％）のアリールピペラジンベンゾフェノン
中間体、融点１９３−１９７℃を得た。ＣＤ3ＯＤ中の1
ＨＮＭＲは指定された構造を支持した。
フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］−α−フェニ
ル−ベンゼンメタノール（１） ２−イソプロポキシフェニルピペラジンの遊離の塩基
を、フマル酸塩を重炭酸塩水溶液で処理し、その後クロ
ロホルムで抽出し、褐色の油（７．２８ｇ、３３．０ミ
リモル）を得、それを７５ｍＬのテトラヒドロフランに
溶解することにより製造した。この溶液に、７５ｍＬの
テトラヒドロフラン中の３−（ブロモメチル）ベンゾフ
ェノン（１０．０ｇ、３．６３ミリモル）の溶液、その
後トリエチルアミン（５．５３ｍＬ、３９．６ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を１９時間還流した。周囲温
度に冷却した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液に注い
だ。エーテルで洗浄した後、固体Ｋ2ＣＯ3を用いて水溶
液を塩基性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して暗
褐色の油を得、それをＷａｔｅｒｓ ５００Ａ Ｐｒｅ
ｐ ＬＣ装置（１％ヘキサン−クロロホルム）上で精製
し、９．０９ｇの純粋なベンゾフェノン中間体を褐色の
油として得た。油をアセトンに溶解し、濃ＨＢｒ（２．
５ｍＬ）で処理した。ジエチルエーテルを加えると、微
細な白色沈澱物が溶液から析出した。この固体をアセト
ン／エーテルから再結晶し、４．５９ｇの白色固体を得
た。結晶の第２の収穫も集めた。これらを合わせ、７．
９４ｇ（４６％）のアリールピペラジンベンゾフェノン
中間体、融点１９３−１９７℃を得た。ＣＤ3ＯＤ中の1
ＨＮＭＲは指定された構造を支持した。
【００６３】元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ2・１．４ＨＢｒ
の計算値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，６．００；Ｎ，５．３
１；Ｂｒ，２１．１９。測定値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，
５．９９；Ｎ，５．１７；Ｂｒ，２０．６３。
の計算値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，６．００；Ｎ，５．３
１；Ｂｒ，２１．１９。測定値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，
５．９９；Ｎ，５．１７；Ｂｒ，２０．６３。
【００６４】重炭酸塩水溶液で処理し、クロロホルム中
に抽出し、オレンジ−褐色の油（３．３０ｇ、７．９６
ミリモル）を得、それを１２５ｍＬの無水エタノールに
溶解し、続いてＮａＢＨ4（０．３６ｇ、９．５５ミリ
モル）を加えることにより、上記のベンゾフェノンの遊
離の塩基を製造した。窒素下で６時間撹拌した後、反応
混合物を氷中で冷却し、１５ｍＬの１Ｎの冷ＨＣｌ溶液
を加えた。１分間撹拌した後、固体Ｋ2ＣＯ3を用いて反
応混合物を塩基性とし、クロロホルムで抽出した。合わ
せたクロロホルム抽出液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮
してワックス状の白色固体を得た。ジエチルエーテルか
ら再結晶し、２．５０ｇ（７５％）のベンズヒドリルア
ルコール１を白色結晶、融点１３９−１４２℃として得
た。ＣＤＣｌ3中の1Ｈ ＮＭＲは指定された構造を支持
した。
に抽出し、オレンジ−褐色の油（３．３０ｇ、７．９６
ミリモル）を得、それを１２５ｍＬの無水エタノールに
溶解し、続いてＮａＢＨ4（０．３６ｇ、９．５５ミリ
モル）を加えることにより、上記のベンゾフェノンの遊
離の塩基を製造した。窒素下で６時間撹拌した後、反応
混合物を氷中で冷却し、１５ｍＬの１Ｎの冷ＨＣｌ溶液
を加えた。１分間撹拌した後、固体Ｋ2ＣＯ3を用いて反
応混合物を塩基性とし、クロロホルムで抽出した。合わ
せたクロロホルム抽出液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮
してワックス状の白色固体を得た。ジエチルエーテルか
ら再結晶し、２．５０ｇ（７５％）のベンズヒドリルア
ルコール１を白色結晶、融点１３９−１４２℃として得
た。ＣＤＣｌ3中の1Ｈ ＮＭＲは指定された構造を支持
した。
【００６５】元素分析：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ，
７７．８５；Ｈ，７．７４；Ｎ，６．７２。測定値：
Ｃ，７７．３５；Ｈ，７．７０；Ｎ，６．６２。
７７．８５；Ｈ，７．７４；Ｎ，６．７２。測定値：
Ｃ，７７．３５；Ｈ，７．７０；Ｎ，６．６２。
【００６６】実施例２：［３−［４−［２−（１−メチ
ルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］
−α−メチル−ベンゼンメタノール（２） ２−イソプロポキシフェニルピペラジンの遊離の塩基
を、フマル酸塩を重炭酸塩で処理し、その後抽出し、褐
色の油（２６．０ｇ、１２１ミリモル）を得、それを７
５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解することにより製造
した。この溶液を、１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中
の１，３−ジ（クロロメチル）ベンゼン（６３．８ｇ、
３６４ミリモル）及びトリエチルアミン（２０．３ｍ
Ｌ、１４６ミリモル）の溶液に３０分かけて加えた。反
応混合物をアルゴン下で１．５時間還流し、その後周囲
温度に終夜冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮
してジエチルエーテルで希釈し、続いて３ＮのＨＣｌを
加えた。得られた懸濁液を濾過し、３１．２ｇ（６７
％）の１−（３−クロロメチルフェニル）−４−［２−
（１−メチルエトキシ）フェニル］ピペラジンヒドロク
ロリドを得た。
ルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］
−α−メチル−ベンゼンメタノール（２） ２−イソプロポキシフェニルピペラジンの遊離の塩基
を、フマル酸塩を重炭酸塩で処理し、その後抽出し、褐
色の油（２６．０ｇ、１２１ミリモル）を得、それを７
５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解することにより製造
した。この溶液を、１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中
の１，３−ジ（クロロメチル）ベンゼン（６３．８ｇ、
３６４ミリモル）及びトリエチルアミン（２０．３ｍ
Ｌ、１４６ミリモル）の溶液に３０分かけて加えた。反
応混合物をアルゴン下で１．５時間還流し、その後周囲
温度に終夜冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮
してジエチルエーテルで希釈し、続いて３ＮのＨＣｌを
加えた。得られた懸濁液を濾過し、３１．２ｇ（６７
％）の１−（３−クロロメチルフェニル）−４−［２−
（１−メチルエトキシ）フェニル］ピペラジンヒドロク
ロリドを得た。
【００６７】１１０℃にて１００ｍＬのジメチルスルホ
キシド中の重炭酸ナトリウム（１５．９ｇ、１９０ミリ
モル）の溶液に、５０ｍＬのジメチルスルホキシド中の
上記で製造したアリールピペラジン（１０．０ｇ、２
５．３ミリモル）を加えた。反応混合物を１１０℃に２
５時間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルと水に
分配した。層を分離し、水層をさらにエーテルで抽出し
た。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して油を得、それをエーテルに
溶解してエーテル性ＨＣｌを加えた。得られたスラリを
濾過し、得られた固体をメチレンクロリドと重炭酸塩飽
和水溶液に分配した。水層をジクロロメタンで抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濃縮して油を得た。フラッシュシリカ
ゲルクロマトグラフィー（９：１から８７：１３ヘキサ
ン／アセトン）による精製を行い、油を得、それをエー
テル性ＨＣｌを用いて摩砕し、５．６ｇ（６０％）のア
ルデヒド中間体を一塩酸塩として得た。
キシド中の重炭酸ナトリウム（１５．９ｇ、１９０ミリ
モル）の溶液に、５０ｍＬのジメチルスルホキシド中の
上記で製造したアリールピペラジン（１０．０ｇ、２
５．３ミリモル）を加えた。反応混合物を１１０℃に２
５時間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルと水に
分配した。層を分離し、水層をさらにエーテルで抽出し
た。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して油を得、それをエーテルに
溶解してエーテル性ＨＣｌを加えた。得られたスラリを
濾過し、得られた固体をメチレンクロリドと重炭酸塩飽
和水溶液に分配した。水層をジクロロメタンで抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濃縮して油を得た。フラッシュシリカ
ゲルクロマトグラフィー（９：１から８７：１３ヘキサ
ン／アセトン）による精製を行い、油を得、それをエー
テル性ＨＣｌを用いて摩砕し、５．６ｇ（６０％）のア
ルデヒド中間体を一塩酸塩として得た。
【００６８】塩酸塩を重炭酸塩で処理し、続いてクロロ
ホルム中に抽出し、褐色の油（１．９０ｇ、５．６１ミ
リモル）を得、それを１２０ｍＬの無水エチルエーテル
中に溶解し、０℃に冷却することにより、上記のアリー
ルピペラジンアルデヒドの遊離の塩基を製造した。この
混合物に、エチルエーテル中のメチルマグネシウムブロ
ミドの溶液（２．３０ｍＬ、２．９Ｍ）を滴下した。反
応混合物を０℃に１時間保ち、その後周囲温度に温め
た。窒素下で１５時間撹拌した後、反応混合物を氷浴中
で冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液を加えた。固体重
炭酸ナトリウムで中和した後、混合物をクロロホルムで
抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ
2ＳＯ4）、濃縮した明褐色の油を得た。この材料をメタ
ノールに溶解し、ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えた。エチ
ルエーテルを加えると、クリーム色の沈澱が溶液から析
出した。メタノール／エーテルから再結晶し、１．３３
ｇ（５５％）のアルコール２をクリーム色の顆粒、融点
１８４−１９４℃として得た。Ｄ2Ｏ中の1Ｈ ＮＭＲは
指定された構造を支持した。
ホルム中に抽出し、褐色の油（１．９０ｇ、５．６１ミ
リモル）を得、それを１２０ｍＬの無水エチルエーテル
中に溶解し、０℃に冷却することにより、上記のアリー
ルピペラジンアルデヒドの遊離の塩基を製造した。この
混合物に、エチルエーテル中のメチルマグネシウムブロ
ミドの溶液（２．３０ｍＬ、２．９Ｍ）を滴下した。反
応混合物を０℃に１時間保ち、その後周囲温度に温め
た。窒素下で１５時間撹拌した後、反応混合物を氷浴中
で冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液を加えた。固体重
炭酸ナトリウムで中和した後、混合物をクロロホルムで
抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ
2ＳＯ4）、濃縮した明褐色の油を得た。この材料をメタ
ノールに溶解し、ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えた。エチ
ルエーテルを加えると、クリーム色の沈澱が溶液から析
出した。メタノール／エーテルから再結晶し、１．３３
ｇ（５５％）のアルコール２をクリーム色の顆粒、融点
１８４−１９４℃として得た。Ｄ2Ｏ中の1Ｈ ＮＭＲは
指定された構造を支持した。
【００６９】元素分析：Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌ・
０．１Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，７．５
６；Ｎ，６．５３；Ｃｌ，１６．５７；Ｈ2Ｏ，０．４
２。測定値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，７．７０；Ｎ，６．
５７；Ｃｌ，１６．２２；Ｈ2Ｏ，１．６７。
０．１Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，７．５
６；Ｎ，６．５３；Ｃｌ，１６．５７；Ｈ2Ｏ，０．４
２。測定値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，７．７０；Ｎ，６．
５７；Ｃｌ，１６．２２；Ｈ2Ｏ，１．６７。
【００７０】実施例３：１−（３−アセトキシメチルフ
ェニル）メチル−４−［２−（１−メチルエトキシ）フ
ェニル］−ピペラジン（３） 塩酸塩を重炭酸塩で処理して褐色の油（５．５０ｇ、１
３．９ミリモル）を得、それを７０ｍＬのアセトニトリ
ルに溶解することにより、１−（３−クロロメチルフェ
ニル）−４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］
ピペラジン（実施例２に記載）の遊離の塩基を製造し
た。この溶液に酢酸カリウム（２．７３ｇ、２７．８ミ
リモル）及び１８−クラウン−６（０．１８ｇ、０．７
０ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下で４時
間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジ
クロロメタンと水に分配した。層を分離し、水層をジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン
で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機層を濃縮し、
残留物をエチルエーテル中に取り上げた。この溶液をエ
ーテル性ＨＣｌに加えた。得られた沈澱を集め、エチル
エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、５．３ｇ（９０
％）の酢酸塩ジヒドロクロリド３、融点１７４℃（分
解）を得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の構造を支持した。
ェニル）メチル−４−［２−（１−メチルエトキシ）フ
ェニル］−ピペラジン（３） 塩酸塩を重炭酸塩で処理して褐色の油（５．５０ｇ、１
３．９ミリモル）を得、それを７０ｍＬのアセトニトリ
ルに溶解することにより、１−（３−クロロメチルフェ
ニル）−４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］
ピペラジン（実施例２に記載）の遊離の塩基を製造し
た。この溶液に酢酸カリウム（２．７３ｇ、２７．８ミ
リモル）及び１８−クラウン−６（０．１８ｇ、０．７
０ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下で４時
間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジ
クロロメタンと水に分配した。層を分離し、水層をジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン
で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機層を濃縮し、
残留物をエチルエーテル中に取り上げた。この溶液をエ
ーテル性ＨＣｌに加えた。得られた沈澱を集め、エチル
エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、５．３ｇ（９０
％）の酢酸塩ジヒドロクロリド３、融点１７４℃（分
解）を得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の構造を支持した。
【００７１】元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3・２．０ＨＣｌ
・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５９．４８；Ｈ，７．１
６；Ｎ，６．０３；Ｃｌ，１５．２７；Ｈ2Ｏ，１．９
４。 測定値：Ｃ，５９．８０；Ｈ，７．１１；Ｎ，６．０
３；Ｃｌ，１５．３０；Ｈ2Ｏ，２．２０。
・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５９．４８；Ｈ，７．１
６；Ｎ，６．０３；Ｃｌ，１５．２７；Ｈ2Ｏ，１．９
４。 測定値：Ｃ，５９．８０；Ｈ，７．１１；Ｎ，６．０
３；Ｃｌ，１５．３０；Ｈ2Ｏ，２．２０。
【００７２】実施例４：１−（３−ヒドロキシメチルフ
ェニル）メチル−４−［２−（１−メチルエトキシ）フ
ェニル］−ピペラジン（４） ５０ｍＬのメタノール中の８５％ＫＯＨ（０．５ｇ、
７．５７ミリモル）の溶液に、化合物３（２．５０ｇ、
５．９７ミリモル）を加えた。終夜撹拌した後、薄層ク
ロマドクラフィーは反応の進行が非常に小さいことを示
したので、反応混合物をアルゴン下で数分還流した。ク
ロマトグラフィー分析によりまだ反応の進行が小さいこ
とが示されたので、反応混合物を冷却した。追加のＫＯ
Ｈ（０．５３ｇ）を加え、還流をさらに１５分間続け
た。この期間の後、出発材料は完全に消費された。反応
混合物を濃縮し、残留物をメチレンクロリドと水に分配
した。層を分離し、水層をさらにメチレンクロリドで抽
出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥
した（ＭｇＳＯ4）。有機抽出物を濃縮して油を得、そ
れをイソプロパノールに溶解し、ＭｇＳＯ4を通して濾
過した。濾液にマレイン酸（０．７２５ｇ）を加え、得
られた混合物を真空中で濃縮し、油を得、それを３Ｎの
塩酸とメチレンクロリドに分配した。層を分離し、水層
をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブ
ラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機抽出物
を濃縮し、得られた油をＴＬＣメッシュシリカ上で精製
した（９７：３メチレンクロリド：メタノール）。精製
材料をエチルエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌに加
えた。得られた沈澱を吸引濾過により集め、エーテルで
洗浄した。試料を乾燥し、１．７２ｇ（７０％）のベン
ジルアルコールジヒドロクロリド４、融点２０１℃（分
解）を得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の構造を支持した。
ェニル）メチル−４−［２−（１−メチルエトキシ）フ
ェニル］−ピペラジン（４） ５０ｍＬのメタノール中の８５％ＫＯＨ（０．５ｇ、
７．５７ミリモル）の溶液に、化合物３（２．５０ｇ、
５．９７ミリモル）を加えた。終夜撹拌した後、薄層ク
ロマドクラフィーは反応の進行が非常に小さいことを示
したので、反応混合物をアルゴン下で数分還流した。ク
ロマトグラフィー分析によりまだ反応の進行が小さいこ
とが示されたので、反応混合物を冷却した。追加のＫＯ
Ｈ（０．５３ｇ）を加え、還流をさらに１５分間続け
た。この期間の後、出発材料は完全に消費された。反応
混合物を濃縮し、残留物をメチレンクロリドと水に分配
した。層を分離し、水層をさらにメチレンクロリドで抽
出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥
した（ＭｇＳＯ4）。有機抽出物を濃縮して油を得、そ
れをイソプロパノールに溶解し、ＭｇＳＯ4を通して濾
過した。濾液にマレイン酸（０．７２５ｇ）を加え、得
られた混合物を真空中で濃縮し、油を得、それを３Ｎの
塩酸とメチレンクロリドに分配した。層を分離し、水層
をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブ
ラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機抽出物
を濃縮し、得られた油をＴＬＣメッシュシリカ上で精製
した（９７：３メチレンクロリド：メタノール）。精製
材料をエチルエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌに加
えた。得られた沈澱を吸引濾過により集め、エーテルで
洗浄した。試料を乾燥し、１．７２ｇ（７０％）のベン
ジルアルコールジヒドロクロリド４、融点２０１℃（分
解）を得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の構造を支持した。
【００７３】元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ2・２．０ＨＣ
ｌ：Ｃ，６１．０２；Ｈ，７．３１；Ｎ，６．７８。測
定値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，７．２５；Ｎ，６．７８。
ｌ：Ｃ，６１．０２；Ｈ，７．３１；Ｎ，６．７８。測
定値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，７．２５；Ｎ，６．７８。
【００７４】実施例５：［３−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−α−フェニル
ベンゼンメタノール（５） 塩酸塩を重炭酸塩で処理し、続いてメチレンクロリド中
に抽出して褐色の油（５８．０ｇ、３０２ミリモル）を
得、それを６５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解する
ことにより２−メトキシフェニルピペラジンの遊離の塩
基を製造した。この溶液に３−シアノベンジルブロミド
（７０．８ｇ、０．３６２モル）及びトリエチルアミン
（５４．７ｍＬ、０．３６２モル）を加えた。得られた
懸濁液を２０時間還流した。冷却後、反応混合物を１Ｎ
のＨＣｌ溶液に注いだ。得られた溶液をエーテルで洗浄
し、固体Ｋ2ＣＯ3を用いて塩基性とし、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ
2ＳＯ4）、濃縮して黄金褐色の油を得た。Ｗａｔｅｒｓ
Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ３０００ＬＣ装置上で精製
し、８９．３ｇ（９３％）の黄金褐色の固体を得、その
スペクトル的性質は所望の構造と一致した。
ェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−α−フェニル
ベンゼンメタノール（５） 塩酸塩を重炭酸塩で処理し、続いてメチレンクロリド中
に抽出して褐色の油（５８．０ｇ、３０２ミリモル）を
得、それを６５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解する
ことにより２−メトキシフェニルピペラジンの遊離の塩
基を製造した。この溶液に３−シアノベンジルブロミド
（７０．８ｇ、０．３６２モル）及びトリエチルアミン
（５４．７ｍＬ、０．３６２モル）を加えた。得られた
懸濁液を２０時間還流した。冷却後、反応混合物を１Ｎ
のＨＣｌ溶液に注いだ。得られた溶液をエーテルで洗浄
し、固体Ｋ2ＣＯ3を用いて塩基性とし、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ
2ＳＯ4）、濃縮して黄金褐色の油を得た。Ｗａｔｅｒｓ
Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ３０００ＬＣ装置上で精製
し、８９．３ｇ（９３％）の黄金褐色の固体を得、その
スペクトル的性質は所望の構造と一致した。
【００７５】８００ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−
（３−シアノベンジル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン（１６．５ｇ、５３．７ミリモル）の氷
冷溶液に、エチルエーテル（５３．６ｍＬ、３．０モ
ル）中のフェニルマグネシウムブロミドの溶液を窒素下
で加えた。溶液をゆっくり２５℃に温め、その後還流し
た。８時間還流した後、続いて反応混合物を０℃に冷却
し、氷冷した６ＮのＨＣｌ溶液（６５０ｍＬ）を加え
た。その後反応混合物を周囲温度で８時間撹拌した。冷
却後、反応混合物を分液ロートに注ぎ、エーテルで洗浄
した。その後水層をＫ2ＣＯ3で塩基性とし、クロロホル
ムで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮し、暗褐色の油を得た。この材料をＷａｔ
ｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ３０００ＬＣ装置（１
０％ヘキサン−クロロホルム）上で精製し、１９．４ｇ
（９３％）の所望のベンゾフェノンを褐色の油として
得、そのＣＤＣｌ3中における1Ｈ ＮＭＲは所望の構造
と一致した。
（３−シアノベンジル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン（１６．５ｇ、５３．７ミリモル）の氷
冷溶液に、エチルエーテル（５３．６ｍＬ、３．０モ
ル）中のフェニルマグネシウムブロミドの溶液を窒素下
で加えた。溶液をゆっくり２５℃に温め、その後還流し
た。８時間還流した後、続いて反応混合物を０℃に冷却
し、氷冷した６ＮのＨＣｌ溶液（６５０ｍＬ）を加え
た。その後反応混合物を周囲温度で８時間撹拌した。冷
却後、反応混合物を分液ロートに注ぎ、エーテルで洗浄
した。その後水層をＫ2ＣＯ3で塩基性とし、クロロホル
ムで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮し、暗褐色の油を得た。この材料をＷａｔ
ｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ３０００ＬＣ装置（１
０％ヘキサン−クロロホルム）上で精製し、１９．４ｇ
（９３％）の所望のベンゾフェノンを褐色の油として
得、そのＣＤＣｌ3中における1Ｈ ＮＭＲは所望の構造
と一致した。
【００７６】７５ｍＬの無水エタノール中のこのベンゾ
フェノン（３．００ｇ、７．７６ミリモル）の溶液に、
ナトリウムボロハイドライド（０．３５ｇ、９．３１ミ
リモル）を加えた。窒素下で３６時間撹拌した後、反応
混合物を薄層クロマトグラフィーで分析し、それは生成
物への９０％の変換を示した。追加のナトリウムボロハ
イドライド（０．０７ｇ）を加え、撹拌をさらに１８時
間続けた。氷浴中で冷却した後、１ＮのＨＣｌ溶液（１
１ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１分間撹拌し、そ
の後固体Ｋ2ＣＯ3を用いて塩基性とした。この混合物を
クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム抽出物を
合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して２．８４ｇの
白色の泡を得た。この材料をメタノール中に溶解し、過
塩素酸（１．２ｍＬ）を加えた。溶液をエチルエーテル
を用いて摩砕した。得られた固体をメタノール／エチル
エーテルから再結晶し、１．４５ｇ（３１％）の５の二
過塩素酸塩をクリーム色の粉末、融点１９８−２１０℃
として得た。Ｄ2Ｏ中の1ＨＮＭＲは指定された構造を支
持した。
フェノン（３．００ｇ、７．７６ミリモル）の溶液に、
ナトリウムボロハイドライド（０．３５ｇ、９．３１ミ
リモル）を加えた。窒素下で３６時間撹拌した後、反応
混合物を薄層クロマトグラフィーで分析し、それは生成
物への９０％の変換を示した。追加のナトリウムボロハ
イドライド（０．０７ｇ）を加え、撹拌をさらに１８時
間続けた。氷浴中で冷却した後、１ＮのＨＣｌ溶液（１
１ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１分間撹拌し、そ
の後固体Ｋ2ＣＯ3を用いて塩基性とした。この混合物を
クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム抽出物を
合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して２．８４ｇの
白色の泡を得た。この材料をメタノール中に溶解し、過
塩素酸（１．２ｍＬ）を加えた。溶液をエチルエーテル
を用いて摩砕した。得られた固体をメタノール／エチル
エーテルから再結晶し、１．４５ｇ（３１％）の５の二
過塩素酸塩をクリーム色の粉末、融点１９８−２１０℃
として得た。Ｄ2Ｏ中の1ＨＮＭＲは指定された構造を支
持した。
【００７７】元素分析：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2・２．０ＨＣｌ
Ｏ4・１Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，４９．５３；Ｈ，５．３
１；Ｎ，４．６１；Ｃｌ，１１．６７；Ｈ2Ｏ２．９
７。測定値：Ｃ，４９．８０；Ｈ，５．５６；Ｎ，４．
６２；Ｃｌ，１１．６６；Ｈ2Ｏ，５．３６。
Ｏ4・１Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，４９．５３；Ｈ，５．３
１；Ｎ，４．６１；Ｃｌ，１１．６７；Ｈ2Ｏ２．９
７。測定値：Ｃ，４９．８０；Ｈ，５．５６；Ｎ，４．
６２；Ｃｌ，１１．６６；Ｈ2Ｏ，５．３６。
【００７８】実施例６：［３−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−α−メチル−
α−エチルベンゼンメタノール（６） ７５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−（３−シアノ
ベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（２０．０ｇ、０．０６４９モル）の氷冷溶液に、エー
テル（６５．０ｍＬ、３．０モル）中のメチルマグネシ
ウムブロミドの溶液を窒素下で加えた。溶液をゆっくり
２５℃に温め、その後還流した。８時間還流した後、薄
層クロマトグラフィーにより完全な反応が示された。続
いて反応混合物を０℃に冷却し、氷冷した６ＮのＨＣｌ
溶液（６００ｍＬ）を加えた。その後反応混合物を周囲
温度で１５時間撹拌した。反応混合物を分液ロートに注
ぎ、エーテルで洗浄した。その後水層をＫ2ＣＯ3で塩基
性とし、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わ
せ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、暗褐色の油を得
た。この材料をＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ
３０００ＬＣ装置（１０％ヘキサン−クロロホルム）上
で精製し、１６．０ｇ（７６％）の期待のメチルケトン
を褐色の油として得、そのＣＤＣｌ3中における1Ｈ Ｎ
ＭＲは所望の構造と一致した。
ェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−α−メチル−
α−エチルベンゼンメタノール（６） ７５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−（３−シアノ
ベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（２０．０ｇ、０．０６４９モル）の氷冷溶液に、エー
テル（６５．０ｍＬ、３．０モル）中のメチルマグネシ
ウムブロミドの溶液を窒素下で加えた。溶液をゆっくり
２５℃に温め、その後還流した。８時間還流した後、薄
層クロマトグラフィーにより完全な反応が示された。続
いて反応混合物を０℃に冷却し、氷冷した６ＮのＨＣｌ
溶液（６００ｍＬ）を加えた。その後反応混合物を周囲
温度で１５時間撹拌した。反応混合物を分液ロートに注
ぎ、エーテルで洗浄した。その後水層をＫ2ＣＯ3で塩基
性とし、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わ
せ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、暗褐色の油を得
た。この材料をＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ
３０００ＬＣ装置（１０％ヘキサン−クロロホルム）上
で精製し、１６．０ｇ（７６％）の期待のメチルケトン
を褐色の油として得、そのＣＤＣｌ3中における1Ｈ Ｎ
ＭＲは所望の構造と一致した。
【００７９】１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の上記
で製造した材料（４．２０ｇ、１２．９ミリモル）の溶
液を窒素下で−７８℃に冷却し、エチルエーテル中のエ
チルマグネシウムブロミドの溶液（８．６ｍＬ、３．０
Ｍ）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合
物をゆっくり２５℃に温めた。１５時間還流した後、薄
層クロマトグラフィーは出発材料が完全に消費されたこ
とを示した。その後反応混合物を０℃に冷却し、重炭酸
塩飽和溶液を加えた。その後得られた溶液をクロロホル
ムで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲル（１
０％ヘキサン−クロロホルムから２．５％ヘキサン−ク
ロロホルム）上で精製し、褐色の油を得、それは薄層ク
ロマトグラフィーにより移動がより速い不純物の他に所
望の生成物を含んだ。この材料をシリカゲル上のフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（１０％ヘキサン−クロ
ロホルムから３％メタノール−クロロホルム）により精
製し、２．３５ｇの褐色の油を得た。この材料をメタノ
ールに溶解し、フマル酸（０．６６ｇ）を加え、続いて
エチルエーテルで摩砕した。得られた固体をアセトン／
エチルエーテルから再結晶し、１．６２ｇ（３０％）の
６のヘミフマレートを雪白色の粉末、融点１７８．５−
１７９．５℃として得た。ＣＤ3ＯＤ中の1Ｈ ＮＭＲは
指定された構造を支持した。
で製造した材料（４．２０ｇ、１２．９ミリモル）の溶
液を窒素下で−７８℃に冷却し、エチルエーテル中のエ
チルマグネシウムブロミドの溶液（８．６ｍＬ、３．０
Ｍ）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合
物をゆっくり２５℃に温めた。１５時間還流した後、薄
層クロマトグラフィーは出発材料が完全に消費されたこ
とを示した。その後反応混合物を０℃に冷却し、重炭酸
塩飽和溶液を加えた。その後得られた溶液をクロロホル
ムで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲル（１
０％ヘキサン−クロロホルムから２．５％ヘキサン−ク
ロロホルム）上で精製し、褐色の油を得、それは薄層ク
ロマトグラフィーにより移動がより速い不純物の他に所
望の生成物を含んだ。この材料をシリカゲル上のフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（１０％ヘキサン−クロ
ロホルムから３％メタノール−クロロホルム）により精
製し、２．３５ｇの褐色の油を得た。この材料をメタノ
ールに溶解し、フマル酸（０．６６ｇ）を加え、続いて
エチルエーテルで摩砕した。得られた固体をアセトン／
エチルエーテルから再結晶し、１．６２ｇ（３０％）の
６のヘミフマレートを雪白色の粉末、融点１７８．５−
１７９．５℃として得た。ＣＤ3ＯＤ中の1Ｈ ＮＭＲは
指定された構造を支持した。
【００８０】元素分析：Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ2・０．５Ｃ4Ｈ4
Ｏ4の計算値：Ｃ，６９．８８；Ｈ，７．８２；Ｎ，
６．７９。測定値：Ｃ，６９．８１；Ｈ，８．１４；
Ｎ，６．６５。
Ｏ4の計算値：Ｃ，６９．８８；Ｈ，７．８２；Ｎ，
６．７９。測定値：Ｃ，６９．８１；Ｈ，８．１４；
Ｎ，６．６５。
【００８１】実施例７：［３−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−α−（１−メ
チルエチル）−ベンゼンメタノール（７） ２５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−（３−シアノ
ベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（５．６０ｇ、１８．２ミリモル）の氷冷溶液に、エチ
ルエーテル（２７．３ｍＬ、２．０モル）中のイソプロ
ピルマグネシウムクロリドの溶液を窒素下で加えた。溶
液をゆっくり２５℃に温め、その後還流した。１０時間
還流した後、薄層クロマトグラフィーにより完全な反応
が示された。続いて反応混合物を０℃に冷却し、氷冷し
た６ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、反応混合物
を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を分液ロート
に注ぎ、エーテルで洗浄した。その後水層をＫ2ＣＯ3で
塩基性とし、クロロホルムで抽出した。２層の分離を容
易にするためにブラインを加えた。有機抽出物を合わ
せ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、暗褐色の油を得
た。この材料をフラッシュシリカゲル上で精製し（１％
ヘキサン−クロロホルムからクロロホルムから１％メタ
ノール−クロロホルム）、４．０８ｇ（６４％）の期待
のイソプロピルケトンを褐色の油として得、そのＣＤＣ
ｌ3中の1Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。
ェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−α−（１−メ
チルエチル）−ベンゼンメタノール（７） ２５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−（３−シアノ
ベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（５．６０ｇ、１８．２ミリモル）の氷冷溶液に、エチ
ルエーテル（２７．３ｍＬ、２．０モル）中のイソプロ
ピルマグネシウムクロリドの溶液を窒素下で加えた。溶
液をゆっくり２５℃に温め、その後還流した。１０時間
還流した後、薄層クロマトグラフィーにより完全な反応
が示された。続いて反応混合物を０℃に冷却し、氷冷し
た６ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、反応混合物
を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を分液ロート
に注ぎ、エーテルで洗浄した。その後水層をＫ2ＣＯ3で
塩基性とし、クロロホルムで抽出した。２層の分離を容
易にするためにブラインを加えた。有機抽出物を合わ
せ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、暗褐色の油を得
た。この材料をフラッシュシリカゲル上で精製し（１％
ヘキサン−クロロホルムからクロロホルムから１％メタ
ノール−クロロホルム）、４．０８ｇ（６４％）の期待
のイソプロピルケトンを褐色の油として得、そのＣＤＣ
ｌ3中の1Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。
【００８２】１００ｍＬのエタノール中のこのケトン
（３．９０ｇ、１１．１ミリモル）の溶液にナトリウム
ボロハイドライド（０．５０ｇ、１３．３ミリモル）を
加えた。窒素下で１５時間撹拌した後、反応混合物を薄
層クロマトグラフィーにより分析し、それは反応が完了
したことを示した。氷浴中で冷却した後１ＮのＨＣｌ溶
液（１５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１分間撹拌
し、その後固体のＫ2ＣＯ3で塩基性とした。この混合物
をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わ
せ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をフラッ
シュシリカゲル（１０％ヘキサン−クロロホルムから純
粋なクロロホルムから５％メタノール−クロロホルム）
上で精製し、淡緑色の油を得た。この材料をメタノール
に溶解し、フマル酸（１．３２ｇ）を加えた。溶液をエ
チルエーテルで摩砕した。得られた固体をアセトン／エ
チルエーテルから再結晶し、０．９０ｇ（１９％）のア
ルコール７のヘミフマレートを羽毛状の白色の粉末、融
点１６０−１６１℃として得た。ＣＤ3ＯＤ中の1Ｈ Ｎ
ＭＲは指定された構造を支持した。
（３．９０ｇ、１１．１ミリモル）の溶液にナトリウム
ボロハイドライド（０．５０ｇ、１３．３ミリモル）を
加えた。窒素下で１５時間撹拌した後、反応混合物を薄
層クロマトグラフィーにより分析し、それは反応が完了
したことを示した。氷浴中で冷却した後１ＮのＨＣｌ溶
液（１５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１分間撹拌
し、その後固体のＫ2ＣＯ3で塩基性とした。この混合物
をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わ
せ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をフラッ
シュシリカゲル（１０％ヘキサン−クロロホルムから純
粋なクロロホルムから５％メタノール−クロロホルム）
上で精製し、淡緑色の油を得た。この材料をメタノール
に溶解し、フマル酸（１．３２ｇ）を加えた。溶液をエ
チルエーテルで摩砕した。得られた固体をアセトン／エ
チルエーテルから再結晶し、０．９０ｇ（１９％）のア
ルコール７のヘミフマレートを羽毛状の白色の粉末、融
点１６０−１６１℃として得た。ＣＤ3ＯＤ中の1Ｈ Ｎ
ＭＲは指定された構造を支持した。
【００８３】元素分析：Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ2・０．５Ｃ4Ｈ4
Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，７．
８９；Ｎ，６．６５；Ｈ2Ｏ，２．１４。測定値：Ｃ，
６８．２５；Ｈ，７．８２；Ｎ，６．６３；Ｈ2Ｏ，
１．９２。
Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，７．
８９；Ｎ，６．６５；Ｈ2Ｏ，２．１４。測定値：Ｃ，
６８．２５；Ｈ，７．８２；Ｎ，６．６３；Ｈ2Ｏ，
１．９２。
【００８４】実施例８：［３−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−α−（シクロ
ヘキシル）−ベンゼンメタノール（８） ２５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−（３−シアノ
ベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（５．６０ｇ、１８．２ミリモル）の氷冷溶液に、エチ
ルエーテル（２７．３ｍＬ、２．０モル）中のシクロヘ
キシルマグネシウムクロリドの溶液を窒素下で加えた。
溶液をゆっくり２５℃に温め、その後還流した。４８時
間還流した後、薄層クロマトグラフィーにより反応の完
了が示された。続いて反応混合物を０℃に冷却し、氷冷
した６ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、反応混合
物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を分液ロー
トに注ぎ、エーテルで洗浄した。その後水層をＫ2ＣＯ3
で塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を
合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、暗緑褐色の油
を得た。この材料をフラッシュシリカゲル上で精製し
（１％メタノール−クロロホルム）、７．８８ｇ（定量
的収率）の期待のシクロヘキシルケトンを褐色の油とし
て得、そのＣＤＣｌ3中の1Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一
致した。
ェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−α−（シクロ
ヘキシル）−ベンゼンメタノール（８） ２５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−（３−シアノ
ベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（５．６０ｇ、１８．２ミリモル）の氷冷溶液に、エチ
ルエーテル（２７．３ｍＬ、２．０モル）中のシクロヘ
キシルマグネシウムクロリドの溶液を窒素下で加えた。
溶液をゆっくり２５℃に温め、その後還流した。４８時
間還流した後、薄層クロマトグラフィーにより反応の完
了が示された。続いて反応混合物を０℃に冷却し、氷冷
した６ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、反応混合
物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を分液ロー
トに注ぎ、エーテルで洗浄した。その後水層をＫ2ＣＯ3
で塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を
合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、暗緑褐色の油
を得た。この材料をフラッシュシリカゲル上で精製し
（１％メタノール−クロロホルム）、７．８８ｇ（定量
的収率）の期待のシクロヘキシルケトンを褐色の油とし
て得、そのＣＤＣｌ3中の1Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一
致した。
【００８５】１００ｍＬの無水エタノール中のこのケト
ン（４．６０ｇ、１１．７ミリモル）の溶液にナトリウ
ムボロハイドライド（０．５８ｇ、１５．２ミリモル）
を加えた。窒素下で１５時間撹拌した後、反応混合物を
薄層クロマトグラフィーにより分析し、それは少量の未
反応ケトンが残っていることを示した。追加のナトリウ
ムボロハイドライド（０．１ｇ）を反応混合物に加え、
撹拌をさらに２４時間続けた。氷浴中で冷却した後１Ｎ
のＨＣｌ溶液（１６ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を
１分間撹拌し、その後固体のＫ2ＣＯ3で塩基性とした。
この混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽
出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、無色の
泡を得た。この材料をメタノールに溶解し、過塩素酸
（１．４０ｍＬ）を加えた。溶液をエチルエーテル及び
ヘキサンで摩砕した。得られた固体をメタノール／エチ
ルエーテルから再結晶し、３．００ｇ（４３％）のアル
コール７の二過塩素酸塩を白色の粉末、融点２３０−２
４０℃（分解）として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6中の1Ｈ Ｎ
ＭＲは指定された構造を支持した。
ン（４．６０ｇ、１１．７ミリモル）の溶液にナトリウ
ムボロハイドライド（０．５８ｇ、１５．２ミリモル）
を加えた。窒素下で１５時間撹拌した後、反応混合物を
薄層クロマトグラフィーにより分析し、それは少量の未
反応ケトンが残っていることを示した。追加のナトリウ
ムボロハイドライド（０．１ｇ）を反応混合物に加え、
撹拌をさらに２４時間続けた。氷浴中で冷却した後１Ｎ
のＨＣｌ溶液（１６ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を
１分間撹拌し、その後固体のＫ2ＣＯ3で塩基性とした。
この混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽
出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、無色の
泡を得た。この材料をメタノールに溶解し、過塩素酸
（１．４０ｍＬ）を加えた。溶液をエチルエーテル及び
ヘキサンで摩砕した。得られた固体をメタノール／エチ
ルエーテルから再結晶し、３．００ｇ（４３％）のアル
コール７の二過塩素酸塩を白色の粉末、融点２３０−２
４０℃（分解）として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6中の1Ｈ Ｎ
ＭＲは指定された構造を支持した。
【００８６】元素分析：Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌＯ4
の計算値：Ｃ，５０．４３８；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．
７０；Ｃｌ，１１．９０。測定値：Ｃ，５０．７１；
Ｈ，６．２２；Ｎ，４．７２；Ｃｌ１１．９０。
の計算値：Ｃ，５０．４３８；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．
７０；Ｃｌ，１１．９０。測定値：Ｃ，５０．７１；
Ｈ，６．２２；Ｎ，４．７２；Ｃｌ１１．９０。
【００８７】実施例９：［４−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−α−フェニル
ベンゼンメタノール（９） ２−メトキシフェニルピペラジン（４０．０ｇ；０．１
７５モル）の塩酸塩を４００ｍＬのテトラヒドロフラン
に懸濁した。この溶液に４−シアノベンジルブロミド
（４１．２ｇ、０．２１０モル）及びトリエチルアミン
（７３．１ｍＬ、０．５２５モル）を加えた。得られた
懸濁液を３０時間還流した。冷却後、反応混合物を１Ｎ
のＨＣｌ溶液中に注いだ。得られた溶液をエーテルで洗
浄し、固体のＫ2ＣＯ3を用いて塩基性とし、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して黄金褐色の油を得た。Ｗａｔ
ｅｒｓＤａｌｔａ Ｐｒｅｐ ３０００ＬＣ装置上で精
製し、５１．３ｇ（９５％）のクリーム色の固体を得、
そのスペクトル的性質は期待のベンジルアリールピペラ
ジンと一致した。
ェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−α−フェニル
ベンゼンメタノール（９） ２−メトキシフェニルピペラジン（４０．０ｇ；０．１
７５モル）の塩酸塩を４００ｍＬのテトラヒドロフラン
に懸濁した。この溶液に４−シアノベンジルブロミド
（４１．２ｇ、０．２１０モル）及びトリエチルアミン
（７３．１ｍＬ、０．５２５モル）を加えた。得られた
懸濁液を３０時間還流した。冷却後、反応混合物を１Ｎ
のＨＣｌ溶液中に注いだ。得られた溶液をエーテルで洗
浄し、固体のＫ2ＣＯ3を用いて塩基性とし、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して黄金褐色の油を得た。Ｗａｔ
ｅｒｓＤａｌｔａ Ｐｒｅｐ ３０００ＬＣ装置上で精
製し、５１．３ｇ（９５％）のクリーム色の固体を得、
そのスペクトル的性質は期待のベンジルアリールピペラ
ジンと一致した。
【００８８】８００ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−
（４−シアノベンジル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン（１７．０ｇ、５５．３ミリモル）の氷
冷溶液に、エチルエーテル（５５．３ｍＬ、３．０モ
ル）中のフェニルマグネシウムブロミドの溶液を窒素下
で加えた。溶液をゆっくり２５℃に温め、その後還流し
た。４８時間還流した後、続いて反応混合物を０℃に冷
却し、氷冷した６ＮのＨＣｌ溶液（６５０ｍＬ）を加え
た。その後反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。冷
却後、反応混合物を分液ロートに注ぎ、エーテルで洗浄
した。その後水層をＫ2ＣＯ3で塩基性とし、クロロホル
ムで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮し、２５．５ｇの暗褐色の油を得た。この
材料をメタノール中に溶解し、濃塩酸を加えた。溶液を
エチルエーテルで摩砕した。得られた固体をメタノール
／エチルエーテルから再結晶し、１６．５ｇ（６４％）
の期待のベンゾフェノンをクリーム色の粉末、融点２６
０−２６３℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6における1Ｈ
ＮＭＲは所望の構造と一致した。
（４−シアノベンジル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン（１７．０ｇ、５５．３ミリモル）の氷
冷溶液に、エチルエーテル（５５．３ｍＬ、３．０モ
ル）中のフェニルマグネシウムブロミドの溶液を窒素下
で加えた。溶液をゆっくり２５℃に温め、その後還流し
た。４８時間還流した後、続いて反応混合物を０℃に冷
却し、氷冷した６ＮのＨＣｌ溶液（６５０ｍＬ）を加え
た。その後反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。冷
却後、反応混合物を分液ロートに注ぎ、エーテルで洗浄
した。その後水層をＫ2ＣＯ3で塩基性とし、クロロホル
ムで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮し、２５．５ｇの暗褐色の油を得た。この
材料をメタノール中に溶解し、濃塩酸を加えた。溶液を
エチルエーテルで摩砕した。得られた固体をメタノール
／エチルエーテルから再結晶し、１６．５ｇ（６４％）
の期待のベンゾフェノンをクリーム色の粉末、融点２６
０−２６３℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6における1Ｈ
ＮＭＲは所望の構造と一致した。
【００８９】元素分析Ｃ25Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・２．０Ｈ
Ｃｌ・０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，
６．１８；Ｎ，６．０５；Ｃｌ，１５．３１；Ｈ2Ｏ，
０．７８。測定値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，６．２０；
Ｎ，６．４６；Ｃｌ，１５．１９；Ｈ2Ｏ，０．６８。
Ｃｌ・０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，
６．１８；Ｎ，６．０５；Ｃｌ，１５．３１；Ｈ2Ｏ，
０．７８。測定値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，６．２０；
Ｎ，６．４６；Ｃｌ，１５．１９；Ｈ2Ｏ，０．６８。
【００９０】塩酸塩を重炭酸塩で処理し、続いてメチレ
ンクロリド中に抽出して褐色の油（４．３０ｇ、１１．
１ミリモル）を得ることにより、上記のベンゾフェノン
の遊離の塩基を製造した。１１０ｍＬの無水エタノール
中のこの油の溶液に、ナトリウムボロハイドライド
（０．５５ｇ、１４．５ミリモル）を加えた。窒素下で
１６時間撹拌した後、反応混合物を薄層クロマトグラフ
ィーで分析し、それは生成物への９０％の変換を示し
た。追加のナトリウムボロハイドライド（０．１０ｇ）
を加え、撹拌をさらに１時間続けた。氷浴中で冷却した
後、１ＮのＨＣｌ溶液（１６ｍＬ）を加えた。得られた
懸濁液を１分間撹拌し、その後固体Ｋ2ＣＯ3を用いて塩
基性とした。この混合物をクロロホルムを用いて抽出し
た。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮して黄色の泡を得た。フラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルムから１％メタノー
ル／クロロホルム）により精製し、白色の泡を得た。こ
の材料をアセトン中に溶解し、フマル酸（１．１ｇ）を
加えた。溶液をエチルエーテルを用いて摩砕した。得ら
れた固体をアセトンから再結晶し、１．５５ｇ（２８
％）の９のフマル酸塩を羽毛状の白色結晶、融点１９５
−１９６℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6中の1Ｈ ＮＭＲ
は指定された構造を支持した。
ンクロリド中に抽出して褐色の油（４．３０ｇ、１１．
１ミリモル）を得ることにより、上記のベンゾフェノン
の遊離の塩基を製造した。１１０ｍＬの無水エタノール
中のこの油の溶液に、ナトリウムボロハイドライド
（０．５５ｇ、１４．５ミリモル）を加えた。窒素下で
１６時間撹拌した後、反応混合物を薄層クロマトグラフ
ィーで分析し、それは生成物への９０％の変換を示し
た。追加のナトリウムボロハイドライド（０．１０ｇ）
を加え、撹拌をさらに１時間続けた。氷浴中で冷却した
後、１ＮのＨＣｌ溶液（１６ｍＬ）を加えた。得られた
懸濁液を１分間撹拌し、その後固体Ｋ2ＣＯ3を用いて塩
基性とした。この混合物をクロロホルムを用いて抽出し
た。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮して黄色の泡を得た。フラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルムから１％メタノー
ル／クロロホルム）により精製し、白色の泡を得た。こ
の材料をアセトン中に溶解し、フマル酸（１．１ｇ）を
加えた。溶液をエチルエーテルを用いて摩砕した。得ら
れた固体をアセトンから再結晶し、１．５５ｇ（２８
％）の９のフマル酸塩を羽毛状の白色結晶、融点１９５
−１９６℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ6中の1Ｈ ＮＭＲ
は指定された構造を支持した。
【００９１】元素分析：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の
計算値：Ｃ，６９．０３；Ｈ，６．３９；Ｎ，５．５
５。測定値：Ｃ，６８．７４；Ｈ，６．３７；Ｎ，５．
６３。
計算値：Ｃ，６９．０３；Ｈ，６．３９；Ｎ，５．５
５。測定値：Ｃ，６８．７４；Ｈ，６．３７；Ｎ，５．
６３。
【００９２】
【表１】
【００９３】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００９４】１．式Ｉ：
【００９５】
【化１６】
【００９６】［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1−
Ｃ8アルキル、Ｃ4−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6ヒド
ロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキ
シ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、ハロゲン、
ニトロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、アミノ又はＣ1−Ｃ8モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノのいずれかから選ば
れ、但しＲ1及びＲ2は両方が同時にＨであることはでき
ず、あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって式ＩＩ
Ｃ8アルキル、Ｃ4−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6ヒド
ロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキ
シ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、ハロゲン、
ニトロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、アミノ又はＣ1−Ｃ8モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノのいずれかから選ば
れ、但しＲ1及びＲ2は両方が同時にＨであることはでき
ず、あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって式ＩＩ
【００９７】
【化１７】
【００９８】の縮合環系を形成し、ここでＢはフェニル
基の２個の炭素原子と共に５−７個の環原子を有する全
体又は部分的に不飽和の環式基を形成し、該環内には
Ｏ、Ｓ及びＮの群からの１−３個のヘテロ原子が存在す
ることができ、但し酸素原子及び硫黄原子の数の合計は
最高２であり、環内の窒素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル又はＣ1−Ｃ8アシルの
いずれかひとつから選ばれるＲ8により置換されている
ことができ；Ｒ6及びＲ7は独立してアルキル、シクロア
ルキル、フェニル、置換フェニル又はヘテロアリール、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−
アリールアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、ア
ルコキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−アルキルアミ
ノカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ又はモノ−も
しくはジ−アルキルアミノスルホニルのいずれかひとつ
から選ばれ；可変のｍは０−３の値を有し、ｐは０−２
の値を有し；可変のｎは１−４の値を有し；ＡはＣＨ又
はＮのいずれかであり；Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ1
−Ｃ8アルキル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル又はアラルキ
ルのいずれかから選ばれ；Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、Ｃ
1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、アルキル部
分がＣ1−Ｃ8であるアラルキル、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ4
−Ｃ8シクロアルキルのいずれかから選ばれるか；ある
いはＲ4及びＲ5は一緒になって４−１０個の環原子を含
む環を形成し、該環は飽和又は不飽和であり、置換又は
非置換であり、Ｓ、Ｏ又はＮのひとつ又はそれ以上から
選ばれる０−２個のヘテロ原子を含み；Ｒ9及びＲ10は
独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルチ
オ、アミノ又はＣ1−Ｃ8モノ−もしくはジ−アルキルア
ミノのいずれかひとつから選ばれ、好ましくはＲ9及び
Ｒ10はそれぞれＨである］の化合物及び製薬学的に許容
しうるその塩。
基の２個の炭素原子と共に５−７個の環原子を有する全
体又は部分的に不飽和の環式基を形成し、該環内には
Ｏ、Ｓ及びＮの群からの１−３個のヘテロ原子が存在す
ることができ、但し酸素原子及び硫黄原子の数の合計は
最高２であり、環内の窒素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル又はＣ1−Ｃ8アシルの
いずれかひとつから選ばれるＲ8により置換されている
ことができ；Ｒ6及びＲ7は独立してアルキル、シクロア
ルキル、フェニル、置換フェニル又はヘテロアリール、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−
アリールアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、ア
ルコキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−アルキルアミ
ノカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ又はモノ−も
しくはジ−アルキルアミノスルホニルのいずれかひとつ
から選ばれ；可変のｍは０−３の値を有し、ｐは０−２
の値を有し；可変のｎは１−４の値を有し；ＡはＣＨ又
はＮのいずれかであり；Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ1
−Ｃ8アルキル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル又はアラルキ
ルのいずれかから選ばれ；Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、Ｃ
1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、アルキル部
分がＣ1−Ｃ8であるアラルキル、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ4
−Ｃ8シクロアルキルのいずれかから選ばれるか；ある
いはＲ4及びＲ5は一緒になって４−１０個の環原子を含
む環を形成し、該環は飽和又は不飽和であり、置換又は
非置換であり、Ｓ、Ｏ又はＮのひとつ又はそれ以上から
選ばれる０−２個のヘテロ原子を含み；Ｒ9及びＲ10は
独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルチ
オ、アミノ又はＣ1−Ｃ8モノ−もしくはジ−アルキルア
ミノのいずれかひとつから選ばれ、好ましくはＲ9及び
Ｒ10はそれぞれＨである］の化合物及び製薬学的に許容
しうるその塩。
【００９９】２．式Ｉ（ａ）
【０１００】
【化１８】
【０１０１】の上記１項記載の化合物。
【０１０２】３．Ｂがフェニル基の２個の炭素原子と共
に５個の環原子を含む全体又は部分的に不飽和の環を形
成し、その環は少なくとも１個の酸素原子を含み；Ｒ6
及びＲ7がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチルのいずれ
かから選ばれ；ｍ及びｐが０−２の値を有する上記２項
記載の化合物。
に５個の環原子を含む全体又は部分的に不飽和の環を形
成し、その環は少なくとも１個の酸素原子を含み；Ｒ6
及びＲ7がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン又はトリフルオロメチルのいずれ
かから選ばれ；ｍ及びｐが０−２の値を有する上記２項
記載の化合物。
【０１０３】４．Ｒ1及びＲ2が独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチ
オ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、アミノ
又はＣ1−Ｃ8モノ−もしくはジ−アルキルアミノから選
ばれる上記１項記載の化合物。
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチ
オ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、アミノ
又はＣ1−Ｃ8モノ−もしくはジ−アルキルアミノから選
ばれる上記１項記載の化合物。
【０１０４】５．Ｒ1及びＲ2が独立してアルコキシ又は
Ｈのいずれかから選ばれる上記２項記載の化合物。
Ｈのいずれかから選ばれる上記２項記載の化合物。
【０１０５】６．アルコキシがｉ−プロポキシ又はメト
キシである上記５項記載の化合物。
キシである上記５項記載の化合物。
【０１０６】７．Ｒ4及びＲ5が独立してフェニル、Ｃ1
−Ｃ5アルキル又はシクロヘキシルのいずれかから選ば
れる上記２項記載の化合物。
−Ｃ5アルキル又はシクロヘキシルのいずれかから選ば
れる上記２項記載の化合物。
【０１０７】８．Ｒ4及びＲ5が独立してフェニル又はＣ
1−Ｃ5アルキルのいずれかから選ばれる上記７項記載の
化合物。
1−Ｃ5アルキルのいずれかから選ばれる上記７項記載の
化合物。
【０１０８】９．Ｒ4及びＲ5が独立してフェニル、Ｃ1
−Ｃ5アルキル又はシクロヘキシルのいずれかから選ば
れる上記５項記載の化合物。
−Ｃ5アルキル又はシクロヘキシルのいずれかから選ば
れる上記５項記載の化合物。
【０１０９】１０．式３−［４−［２−（１−メチルエ
トキシ）フェニル］−１−ピペラジニルメチル］フェニ
ルベンゼンメタノールを有する上記２項記載の化合物。
トキシ）フェニル］−１−ピペラジニルメチル］フェニ
ルベンゼンメタノールを有する上記２項記載の化合物。
【０１１０】１１．式４−［４−［２−（１−メチルエ
トキシ）フェニル］−１−ピペラジニルメチル］−α−
フェニルベンゼンメタノールを有する上記２項記載の化
合物。
トキシ）フェニル］−１−ピペラジニルメチル］−α−
フェニルベンゼンメタノールを有する上記２項記載の化
合物。
【０１１１】１２．式３−［４−［２−（１−メチルエ
トキシ）フェニル］−１−ピペラジニルメチル］−α−
エチルベンゼンメタノールを有する上記２項記載の化合
物。
トキシ）フェニル］−１−ピペラジニルメチル］−α−
エチルベンゼンメタノールを有する上記２項記載の化合
物。
【０１１２】１３．式１−（３−アセトキシメチルフェ
ニル）メチル−４−［２−（１−メチルエトキシ）フェ
ニル］ピペラジンを有する上記２項記載の化合物。
ニル）メチル−４−［２−（１−メチルエトキシ）フェ
ニル］ピペラジンを有する上記２項記載の化合物。
【０１１３】１４．Ｃ（ＯＲ3）Ｒ4Ｒ5置換基と、Ｃ
（ＯＲ3）Ｒ4Ｒ5を有するフェニル環上の−ＣＨ2−基の
関係が１，３である上記２項記載の化合物。
（ＯＲ3）Ｒ4Ｒ5を有するフェニル環上の−ＣＨ2−基の
関係が１，３である上記２項記載の化合物。
【０１１４】１５．Ｃ（ＯＲ3）Ｒ4Ｒ5置換基と、Ｃ
（ＯＲ3）Ｒ4Ｒ5を有するフェニル環上の−ＣＨ2−基の
関係が１，４である上記２項記載の化合物。
（ＯＲ3）Ｒ4Ｒ5を有するフェニル環上の−ＣＨ2−基の
関係が１，４である上記２項記載の化合物。
【０１１５】１６．上記１項記載の式Ｉの化合物及び製
薬学的に許容しうる担体を含み、該化合物が治療上有効
な量で存在する組成物。
薬学的に許容しうる担体を含み、該化合物が治療上有効
な量で存在する組成物。
【０１１６】１７．精神分裂病の処置を必要とする動物
に上記１項記載の式Ｉの化合物をそのような精神分裂病
の処置に十分な量で投与することからなる精神分裂病の
処置の方法。
に上記１項記載の式Ｉの化合物をそのような精神分裂病
の処置に十分な量で投与することからなる精神分裂病の
処置の方法。
【０１１７】１８．Ｒ1及びＲ2が独立してアルコキシ又
はＨのいずれかから選ばれる上記１７項記載の方法。
はＨのいずれかから選ばれる上記１７項記載の方法。
【０１１８】１９．Ｒ4及びＲ5が独立してフェニル、Ｃ
1−Ｃ5アルキル又はシクロヘキシルのいずれかから選ば
れる上記１８項記載の方法。
1−Ｃ5アルキル又はシクロヘキシルのいずれかから選ば
れる上記１８項記載の方法。
【０１１９】２０．式Ｉの化合物が式３−［４−［２−
（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル
メチル］−α−フェニルベンゼンメタノールを有する上
記１７項記載の方法。
（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル
メチル］−α−フェニルベンゼンメタノールを有する上
記１７項記載の方法。
【０１２０】２１．式Ｉの化合物が式４−［４−［２−
（２−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル
メチル］−α−フェニルベンゼンメタノールを有する上
記１７項記載の方法。
（２−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル
メチル］−α−フェニルベンゼンメタノールを有する上
記１７項記載の方法。
【０１２１】２２．式Ｉの化合物が式３−［４−［２−
（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル
メチル］−α−エチルベンゼンメタノールを有する上記
１７項記載の方法。
（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル
メチル］−α−エチルベンゼンメタノールを有する上記
１７項記載の方法。
【０１２２】２３．式Ｉの化合物が１−（３−アセトキ
シメチルフェニル）メチル−４−［２−（１−メチルエ
トキシ）フェニル］ピペラジンである上記１７項記載の
方法。
シメチルフェニル）メチル−４−［２−（１−メチルエ
トキシ）フェニル］ピペラジンである上記１７項記載の
方法。
【０１２３】２４．式：
【０１２４】
【化１９】
【０１２５】［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1−
Ｃ8アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシア
ルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキ
ルチオ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、ア
ミノ又はＣ1−Ｃ8モノ−もしくはジ−アルキルアミノの
いずれかから選ばれ、但しＲ1及びＲ2は両方が同時にＨ
であることはできず、あるいはＲ1及びＲ2は一緒になっ
て式ＩＩ
Ｃ8アルキル、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシア
ルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキ
ルチオ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、ア
ミノ又はＣ1−Ｃ8モノ−もしくはジ−アルキルアミノの
いずれかから選ばれ、但しＲ1及びＲ2は両方が同時にＨ
であることはできず、あるいはＲ1及びＲ2は一緒になっ
て式ＩＩ
【０１２６】
【化２０】
【０１２７】の縮合環系を形成し、ここでＢはフェニル
基の２個の炭素原子と共に５−７個の環原子を有する全
体又は部分的に不飽和の環式基を形成し、該環内には
Ｏ、Ｓ及びＮの群からの１−３個の複素原子が存在する
ことができ、但し酸素原子及び硫黄原子の数の合計は最
高２であり、環内の窒素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル又はＣ1−Ｃ8アシルのいず
れかひとつから選ばれるＲ8により置換されていること
ができ；Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換
フェニル、アルキル部分がＣ1−Ｃ8であるアラルキル、
Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルのいずれかで
ある］の化合物。
基の２個の炭素原子と共に５−７個の環原子を有する全
体又は部分的に不飽和の環式基を形成し、該環内には
Ｏ、Ｓ及びＮの群からの１−３個の複素原子が存在する
ことができ、但し酸素原子及び硫黄原子の数の合計は最
高２であり、環内の窒素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル又はＣ1−Ｃ8アシルのいず
れかひとつから選ばれるＲ8により置換されていること
ができ；Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換
フェニル、アルキル部分がＣ1−Ｃ8であるアラルキル、
Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルのいずれかで
ある］の化合物。
【０１２８】２５．ＣＯＲ4置換基と、ＣＯＲ4を有する
フェニル環上の−ＣＨ2−基の関係が１，３である上記
２４項記載の化合物。
フェニル環上の−ＣＨ2−基の関係が１，３である上記
２４項記載の化合物。
【０１２９】２６．ＣＯＲ4置換基と、ＣＯＲ4を有する
フェニル環上の−ＣＨ2−基の関係が１，４である上記
２４項記載の化合物。
フェニル環上の−ＣＨ2−基の関係が１，４である上記
２４項記載の化合物。
【０１３０】２７．式：
【０１３１】
【化２１】
【０１３２】［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1−
Ｃ8アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、
トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、
ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、アミノ又は
Ｃ1−Ｃ8モノ−もしくはジ−アルキルアミノのいずれか
から選ばれ、但しＲ1及びＲ2は両方が同時にＨであるこ
とはできず、あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって式ＩＩ
Ｃ8アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、
トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、
ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、アミノ又は
Ｃ1−Ｃ8モノ−もしくはジ−アルキルアミノのいずれか
から選ばれ、但しＲ1及びＲ2は両方が同時にＨであるこ
とはできず、あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって式ＩＩ
【０１３３】
【化２２】
【０１３４】の縮合環系を形成し、ここでＢはフェニル
基の２個の炭素原子と共に５−７個の環原子を有する全
体又は部分的に不飽和の環式基を形成し、該環内には
Ｏ、Ｓ及びＮの群からの１−３個の複素原子が存在する
ことができ、但し酸素原子及び硫黄原子の数の合計は最
高２であり、環内の窒素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル又はＣ1−Ｃ8アシルのいず
れかひとつから選ばれるＲ8により置換されていること
ができる］の化合物。
基の２個の炭素原子と共に５−７個の環原子を有する全
体又は部分的に不飽和の環式基を形成し、該環内には
Ｏ、Ｓ及びＮの群からの１−３個の複素原子が存在する
ことができ、但し酸素原子及び硫黄原子の数の合計は最
高２であり、環内の窒素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル又はＣ1−Ｃ8アシルのいず
れかひとつから選ばれるＲ8により置換されていること
ができる］の化合物。
【０１３５】２８．ＣＨ2Ｃｌ置換基と、ＣＨ2Ｃｌを有
するフェニル環上の−ＣＨ2−基の関係が１，３である
上記２７項記載の化合物。
するフェニル環上の−ＣＨ2−基の関係が１，３である
上記２７項記載の化合物。
【０１３６】２９．ＣＨ2Ｃｌ置換基と、ＣＨ2Ｃｌを有
するフェニル環上の−ＣＨ2−基の関係が１，４である
上記２６項記載の化合物。
するフェニル環上の−ＣＨ2−基の関係が１，４である
上記２６項記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/26 9165−4Ｃ 211/34 9165−4Ｃ 295/08 Ａ (72)発明者 アレン・ビー・レイツ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446ラ ンスデイル・グリーンブライアーロード 109
Claims (5)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ4−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−
Ｃ8ハロアルキル、アミノ又はＣ1−Ｃ8モノ−もしくは
ジ−アルキルアミノのいずれかから選ばれ、但しＲ1及
びＲ2は両方が同時にＨであることはできず、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって式ＩＩ 【化２】 の縮合環系を形成し、ここでＢはフェニル基の２個の炭
素原子と共に５−７個の環原子を有する全体又は部分的
に不飽和の環式基を形成し、該環内にはＯ、Ｓ及びＮの
群からの１−３個のヘテロ原子が存在することができ、
但し酸素原子及び硫黄原子の数の合計は最高２であり、
環内の窒素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒド
ロキシアルキル又はＣ1−Ｃ8アシルのいずれかひとつか
ら選ばれるＲ8により置換されていることができ；Ｒ6及
びＲ7は独立してアルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、置換フェニル又はヘテロアリール、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−もしくはジ−
アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノ、
ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ
又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニル、ニ
トロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−アルキ
ルアミノスルホニルのいずれかひとつから選ばれ；可変
のｍは０−３の値を有し、ｐは０−２の値を有し；可変
のｎは１−４の値を有し；ＡはＣＨ又はＮのいずれかで
あり；Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル又はアラルキルのいずれかから
選ばれ；Ｒ4及びＲ5は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
フェニル、置換フェニル、アルキル部分がＣ1−Ｃ8であ
るアラルキル、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキ
ルのいずれかから選ばれるか；あるいはＲ4及びＲ5は一
緒になって４−１０個の環原子を含む環を形成し、該環
は飽和又は不飽和であり、置換又は非置換であり、Ｓ、
Ｏ又はＮのひとつ又はそれ以上から選ばれる０−２個の
ヘテロ原子を含み；Ｒ9及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ
8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、
ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、アミノ又はＣ1
−Ｃ8モノ−もしくはジ−アルキルアミノのいずれかひ
とつから選ばれ、好ましくはＲ9及びＲ10はそれぞれＨ
である］の化合物及び製薬学的に許容しうるその塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉの化合物及び製薬学
的に許容しうる担体を含み、該化合物が治療上有効な量
で存在する組成物。 - 【請求項３】 精神分裂病の処置を必要とする動物に請
求項１記載の式Ｉの化合物をそのような精神分裂病の処
置に十分な量で投与することを特徴とする精神分裂病の
処置の方法。 - 【請求項４】 式： 【化３】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−
Ｃ8アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、トリ
フルオロメチル、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、ハロ
ゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、アミノ又はＣ1
−Ｃ8モノ−もしくはジ−アルキルアミノのいずれかか
ら選ばれ、但しＲ1及びＲ2は両方が同時にＨであること
はできず、あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって式ＩＩ 【化４】 の縮合環系を形成し、ここでＢはフェニル基の２個の炭
素原子と共に５−７個の環原子を有する全体又は部分的
に不飽和の環式基を形成し、該環内にはＯ、Ｓ及びＮの
群からの１−３個の複素原子が存在することができ、但
し酸素原子及び硫黄原子の数の合計は最高２であり、環
内の窒素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロ
キシアルキル又はＣ1−Ｃ8アシルのいずれかひとつから
選ばれるＲ8により置換されていることができ；Ｒ4は
Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、置換フェニル、アル
キル部分がＣ1−Ｃ8であるアラルキル、Ｃ1−Ｃ8アシ
ル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルのいずれかである］の化合
物。 - 【請求項５】 式： 【化５】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコ
キシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、ハロゲン、ニト
ロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、アミノ又はＣ1−Ｃ8モノ−
もしくはジ−アルキルアミノのいずれかから選ばれ、但
しＲ1及びＲ2は両方が同時にＨであることはできず、あ
るいはＲ1及びＲ2は一緒になって式ＩＩ 【化６】 の縮合環系を形成し、ここでＢはフェニル基の２個の炭
素原子と共に５−７個の環原子を有する全体又は部分的
に不飽和の環式基を形成し、該環内にはＯ、Ｓ及びＮの
群からの１−３個の複素原子が存在することができ、但
し酸素原子及び硫黄原子の数の合計は最高２であり、環
内の窒素原子はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロ
キシアルキル又はＣ1−Ｃ8アシルのいずれかひとつから
選ばれるＲ8により置換されていることができる］の化
合物。
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