JPH06271527A - 3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸アルキルエステルの製造方法 - Google Patents
3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸アルキルエステルの製造方法Info
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- JPH06271527A JPH06271527A JP8007593A JP8007593A JPH06271527A JP H06271527 A JPH06271527 A JP H06271527A JP 8007593 A JP8007593 A JP 8007593A JP 8007593 A JP8007593 A JP 8007593A JP H06271527 A JPH06271527 A JP H06271527A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 (1S,2R,3S,4R)3−アミノカル
ボニル−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2
−カルボン酸またはその塩に次亜塩素酸塩を作用させ、
次に塩化ベンゼンスルホニルと反応させて(1S,2
R,3S,4R)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸
を得、次いでこのものをアルキルエステル化したのち強
塩基を作用させて(1S,2S,3S,4R)3−フェ
ニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト
−5−エン−2−カルボン酸アルキルエステルとし、さ
らにこれを水素還元することにより(1R,2S,3
S,4S)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ
[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸アルキルエス
テルが得られる。 【効果】 この化合物はトロンボキサンA2受容体拮抗
薬の中間体として使用できる。
ボニル−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2
−カルボン酸またはその塩に次亜塩素酸塩を作用させ、
次に塩化ベンゼンスルホニルと反応させて(1S,2
R,3S,4R)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸
を得、次いでこのものをアルキルエステル化したのち強
塩基を作用させて(1S,2S,3S,4R)3−フェ
ニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト
−5−エン−2−カルボン酸アルキルエステルとし、さ
らにこれを水素還元することにより(1R,2S,3
S,4S)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ
[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸アルキルエス
テルが得られる。 【効果】 この化合物はトロンボキサンA2受容体拮抗
薬の中間体として使用できる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、トロンボキサンA2受
容体拮抗作用を持つ医薬品の中間体として有用な(1
R,2S,3S,4S)3−フェニルスルホニルアミノ
−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸ア
ルキルエステルの製造方法に関する。
容体拮抗作用を持つ医薬品の中間体として有用な(1
R,2S,3S,4S)3−フェニルスルホニルアミノ
−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸ア
ルキルエステルの製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】従来知られている(1R,2S,3S,
4S)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,
2,1]ヘプタン−2−カルボン酸誘導体の製造方法と
しては、ノルボルネンジカルボン酸無水物を、(R)マ
ンデル酸ベンジルのリチウムアルコラートを用いて不斉
エステル化を行った後、水素化、異性化、アミド化、加
水分解、ホフマン分解した後、フェニルスルホニルクロ
ライドによりスルホンアミド化して、(1R,2S,3
S,4S)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ
[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸を得る下記の
方法が知られている。(J.Org.Chem.56,
2122,1991)
4S)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,
2,1]ヘプタン−2−カルボン酸誘導体の製造方法と
しては、ノルボルネンジカルボン酸無水物を、(R)マ
ンデル酸ベンジルのリチウムアルコラートを用いて不斉
エステル化を行った後、水素化、異性化、アミド化、加
水分解、ホフマン分解した後、フェニルスルホニルクロ
ライドによりスルホンアミド化して、(1R,2S,3
S,4S)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ
[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸を得る下記の
方法が知られている。(J.Org.Chem.56,
2122,1991)
【0003】
【化6】
【0004】
【発明が解決しようとする課題】しかし、この方法は、
高価な(R)マンデル酸ベンジルのリチウムアルコラー
トを最初の工程で使用するため、その原単位が大きくな
るという問題がある。
高価な(R)マンデル酸ベンジルのリチウムアルコラー
トを最初の工程で使用するため、その原単位が大きくな
るという問題がある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決すべく研究を重ねた結果、本発明に到達したも
のである。
題を解決すべく研究を重ねた結果、本発明に到達したも
のである。
【0006】すなわち、本発明は、式(5)
【0007】
【化7】 で示される(1R,2S,3S,4S)3−フェニルス
ルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2
−カルボン酸アルキルエステルの製造方法において、式
(1)
ルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2
−カルボン酸アルキルエステルの製造方法において、式
(1)
【0008】
【化8】 により示される(1S,2R,3S,4R)3−アミノ
カルボニル−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン
−2−カルボン酸またはその塩に次亜塩素酸塩を作用さ
せて、式(2)
カルボニル−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン
−2−カルボン酸またはその塩に次亜塩素酸塩を作用さ
せて、式(2)
【0009】
【化9】 で示される(1S,2R,3S,4R)3−アミノ−ビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン
酸またはその塩を得、得られた(1S,2R,3S,4
R)3−アミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−カルボン酸またはその塩を塩化ベンゼンスル
ホニルと反応させて、式(3)
シクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン
酸またはその塩を得、得られた(1S,2R,3S,4
R)3−アミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−カルボン酸またはその塩を塩化ベンゼンスル
ホニルと反応させて、式(3)
【0010】
【化10】 で示される(1S,2R,3S,4R)3−フェニルス
ルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−カルボン酸を得、次いで(1S,2R,3
S,4R)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ
[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸をア
ルキルエステル化し、得られたアルキルエステルに強塩
基を作用させて、式(4)
ルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−カルボン酸を得、次いで(1S,2R,3
S,4R)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ
[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸をア
ルキルエステル化し、得られたアルキルエステルに強塩
基を作用させて、式(4)
【0011】
【化11】 で示される(1S,2S,3S,4R)3−フェニルス
ルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−カルボン酸アルキルエステルとし、さらにこ
れを水素還元することを特徴とする製造方法を提供す
る。
ルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−カルボン酸アルキルエステルとし、さらにこ
れを水素還元することを特徴とする製造方法を提供す
る。
【0012】以下に本発明の実施態様について詳しく説
明する。
明する。
【0013】本発明において出発物質である(1S,2
R,3S,4R)3−アミノカルボニル−ビシクロ
[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸また
はその塩は、対応するラセミ体を(−)エチルベンジル
アミンの塩として光学分割することにより得ることがで
きる。
R,3S,4R)3−アミノカルボニル−ビシクロ
[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸また
はその塩は、対応するラセミ体を(−)エチルベンジル
アミンの塩として光学分割することにより得ることがで
きる。
【0014】本発明は次の反応式で示される5工程から
成り立つ。 (第1工程)
成り立つ。 (第1工程)
【0015】
【化12】 (第2工程)
【0016】
【化13】 (第3工程)
【0017】
【化14】 (第4工程)
【0018】
【化15】 (第5工程)
【0019】
【化16】 第1工程は(1S,2R,3S,4R)3−アミノカル
ボニル−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2
−カルボン酸またはその塩に次亜塩素酸塩を作用させ
て、(1S,2R,3S,4R)3−アミノ−ビシクロ
[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸また
はその塩を得る工程である。この反応は一般にホフマン
分解の名で知られる反応であり、ホフマン分解の一般的
な反応条件を適用することができる。基質をナトリウム
塩とした後、1〜1.5当量の次亜塩素酸ナトリウムと
0℃付近で反応させた後、80〜100℃に加熱するの
が好ましい方法である。
ボニル−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2
−カルボン酸またはその塩に次亜塩素酸塩を作用させ
て、(1S,2R,3S,4R)3−アミノ−ビシクロ
[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸また
はその塩を得る工程である。この反応は一般にホフマン
分解の名で知られる反応であり、ホフマン分解の一般的
な反応条件を適用することができる。基質をナトリウム
塩とした後、1〜1.5当量の次亜塩素酸ナトリウムと
0℃付近で反応させた後、80〜100℃に加熱するの
が好ましい方法である。
【0020】第2工程はスルホンアミド化工程であり、
第1工程で得られた反応液をそのまま用いて、1〜1.
5当量の塩化ベンゼンスルホニルと反応させる。所望に
より、ジオキサン、THFなどの非プロトン性極性溶媒
を使用することもできる。反応温度は通常0〜50℃の
範囲から選ばれる。
第1工程で得られた反応液をそのまま用いて、1〜1.
5当量の塩化ベンゼンスルホニルと反応させる。所望に
より、ジオキサン、THFなどの非プロトン性極性溶媒
を使用することもできる。反応温度は通常0〜50℃の
範囲から選ばれる。
【0021】第3工程はアルキルエステル化工程であ
り、エステル化の一般的な方法を採用することができ
る。経済的な見地も含めて好ましい方法は、酸触媒の存
在下に大過剰のメタノールと反応させる方法である。
り、エステル化の一般的な方法を採用することができ
る。経済的な見地も含めて好ましい方法は、酸触媒の存
在下に大過剰のメタノールと反応させる方法である。
【0022】第4工程は異性化工程であり、強塩基の存
在下に行われる。ここで用いられる強塩基としては、リ
チウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属のア
ルコラート或いは水素化物が好ましい。反応温度は通常
0〜100℃の範囲から選ばれる。反応で使用する溶媒
としては、炭化水素、ジオキサン、THFおよびメタノ
ールなどの反応条件下で安定な溶媒が好ましい。
在下に行われる。ここで用いられる強塩基としては、リ
チウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属のア
ルコラート或いは水素化物が好ましい。反応温度は通常
0〜100℃の範囲から選ばれる。反応で使用する溶媒
としては、炭化水素、ジオキサン、THFおよびメタノ
ールなどの反応条件下で安定な溶媒が好ましい。
【0023】第5工程は水素化工程であり、炭素−炭素
2重結合に対して水素化能力を有する触媒を用いて、常
圧もしくは加圧状態の水素の存在下に実施される。好ま
しい触媒としては、パラジウム、白金もしくはルテニウ
ムを活性炭、アルミナなどの担体に担持したもの、ラネ
ーニッケルなどがあげられる。反応温度は通常0〜10
0℃の範囲から選ばれる。反応で使用する溶媒として
は、炭化水素、ジオキサン、THFおよびメタノールな
どの反応条件下で安定な溶媒が好ましい。
2重結合に対して水素化能力を有する触媒を用いて、常
圧もしくは加圧状態の水素の存在下に実施される。好ま
しい触媒としては、パラジウム、白金もしくはルテニウ
ムを活性炭、アルミナなどの担体に担持したもの、ラネ
ーニッケルなどがあげられる。反応温度は通常0〜10
0℃の範囲から選ばれる。反応で使用する溶媒として
は、炭化水素、ジオキサン、THFおよびメタノールな
どの反応条件下で安定な溶媒が好ましい。
【0024】以下に本発明の実施例を示す。
【0025】
実施例1 (第1工程および第2工程)(1S,2R,3S,4
R)3−アミノカルボニル−ビシクロ[2,2,1]ヘ
プト−5−エン−2−カルボン酸ナトリウムの水溶液を
0℃まで冷却し、1。5M次亜塩素酸ナトリウム 7.5ml
を加え、0℃で8分攪拌し、後に80〜85℃に加熱し8分
間攪拌した。
R)3−アミノカルボニル−ビシクロ[2,2,1]ヘ
プト−5−エン−2−カルボン酸ナトリウムの水溶液を
0℃まで冷却し、1。5M次亜塩素酸ナトリウム 7.5ml
を加え、0℃で8分攪拌し、後に80〜85℃に加熱し8分
間攪拌した。
【0026】次にこの溶液を0℃まで冷却し、塩化ベン
ゼンスルホニル 1.87g(10.6mmol)とジオキサン 1.3mlを
加え、2時間攪拌した。反応終了後、濃塩酸により溶液
をコンゴーレッド酸性にし、ジクロルメタンで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することによ
り(1S,2R,3S,4R)3−フェニルスルホニル
アミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2
−カルボン酸 2.25g(8.7mmol) を得た。 [α]D =+9.2゜(c 0.5, メタノール) (第3工程)得られた(1S,2R,3S,4S)3−
フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘ
プト−5−エン−2−カルボン酸 2.19g(7.5mmol)に乾
燥メタノール15mlとオキシ塩化リン 0.38gを加え、3時
間加熱還流した。反応終了後、メタノールを減圧留去し
た後水15mlを加え、濾過により、(1S,2R,3S,
4R)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,
2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸メチル 2.0
8g(6.8mmol)を得た。
ゼンスルホニル 1.87g(10.6mmol)とジオキサン 1.3mlを
加え、2時間攪拌した。反応終了後、濃塩酸により溶液
をコンゴーレッド酸性にし、ジクロルメタンで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することによ
り(1S,2R,3S,4R)3−フェニルスルホニル
アミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2
−カルボン酸 2.25g(8.7mmol) を得た。 [α]D =+9.2゜(c 0.5, メタノール) (第3工程)得られた(1S,2R,3S,4S)3−
フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘ
プト−5−エン−2−カルボン酸 2.19g(7.5mmol)に乾
燥メタノール15mlとオキシ塩化リン 0.38gを加え、3時
間加熱還流した。反応終了後、メタノールを減圧留去し
た後水15mlを加え、濾過により、(1S,2R,3S,
4R)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,
2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸メチル 2.0
8g(6.8mmol)を得た。
【0027】[α]D =−18.3゜(c 0.5, メタノ
ール)、e.e.88%(HPLC)融点112〜11
6℃ これをメタノール 11ml で再結晶し光学的にほぼ純粋な
(1S,2R,3S,4R)3−フェニルスルホニルア
ミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−
カルボン酸メチル 1.36g(4.4mmol) を得た。
ール)、e.e.88%(HPLC)融点112〜11
6℃ これをメタノール 11ml で再結晶し光学的にほぼ純粋な
(1S,2R,3S,4R)3−フェニルスルホニルア
ミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−
カルボン酸メチル 1.36g(4.4mmol) を得た。
【0028】[α]D =−20.5゜(c 0.5, メタノ
ール)、e.e.>99%(HPLC)融点121〜1
22℃ (第4工程)得られた(1S,2R,3S,4R)3−
フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘ
プト−5−エン−2−カルボン酸メチル 614mgを乾燥メ
タノール100ml と金属ナトリウム460mg から調整したナ
トリウムメチラート溶液に加え、室温で24時間攪拌し
た。メタノールを減圧留去後、3M塩酸でコンゴーレッ
ド酸性にし、ジクロルメタンで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去することにより(1S,2
S,3S,4R)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸
メチル 580mg(1.9mmol) を得た。HPLC分析による2
S/2R比は90/10であった。 (第5工程)ついでこれをメタノール 6mlに溶解し、Pd
/C50mgを加えて、室温、常圧にて水素還元した。反応
終了後濾過し、母液からメタノールを留去した後、2−
プロパノールを用いて再結晶し、(1R,2S,3S,
4S)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,
2,1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルを得た。
ール)、e.e.>99%(HPLC)融点121〜1
22℃ (第4工程)得られた(1S,2R,3S,4R)3−
フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘ
プト−5−エン−2−カルボン酸メチル 614mgを乾燥メ
タノール100ml と金属ナトリウム460mg から調整したナ
トリウムメチラート溶液に加え、室温で24時間攪拌し
た。メタノールを減圧留去後、3M塩酸でコンゴーレッ
ド酸性にし、ジクロルメタンで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去することにより(1S,2
S,3S,4R)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸
メチル 580mg(1.9mmol) を得た。HPLC分析による2
S/2R比は90/10であった。 (第5工程)ついでこれをメタノール 6mlに溶解し、Pd
/C50mgを加えて、室温、常圧にて水素還元した。反応
終了後濾過し、母液からメタノールを留去した後、2−
プロパノールを用いて再結晶し、(1R,2S,3S,
4S)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,
2,1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルを得た。
【0029】[α]D =+16.4゜、[α]435 =+
27.1゜(c 0.5, メタノール)2S/2R= 100/
0 、e.e.100% 参考例 得られた(1R,2S,3S,4S)3−フェニルスル
ホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−
カルボン酸メチルを水酸化ナトリウム水溶液により加水
分解し、文献公知(J.Org.Chem.56,21
22,1991)の(1R,2S,3S,4S)3−フ
ェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプ
タン−2−カルボン酸を得た。
27.1゜(c 0.5, メタノール)2S/2R= 100/
0 、e.e.100% 参考例 得られた(1R,2S,3S,4S)3−フェニルスル
ホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−
カルボン酸メチルを水酸化ナトリウム水溶液により加水
分解し、文献公知(J.Org.Chem.56,21
22,1991)の(1R,2S,3S,4S)3−フ
ェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプ
タン−2−カルボン酸を得た。
【0030】
【発明の効果】この発明によれば、トロンボキサンA2
受容体拮抗薬であるS−1452の中間体である(1
R,2S,3S,4S)3−フェニルスルホニルアミノ
−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸エ
ステルを工業的に有利に製造できるようになった。
受容体拮抗薬であるS−1452の中間体である(1
R,2S,3S,4S)3−フェニルスルホニルアミノ
−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸エ
ステルを工業的に有利に製造できるようになった。
Claims (1)
- 【請求項1】 式(1) 【化1】 により示される(1S,2R,3S,4R)3−アミノ
カルボニル−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン
−2−カルボン酸またはその塩に次亜塩素酸塩を作用さ
せて、式(2) 【化2】 で示される(1S,2R,3S,4R)3−アミノ−ビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン
酸またはその塩を得、得られた(1S,2R,3S,4
R)3−アミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−カルボン酸またはその塩を塩化ベンゼンスル
ホニルと反応させて、式(3) 【化3】 で示される(1S,2R,3S,4R)3−フェニルス
ルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−カルボン酸を得、次いで(1S,2R,3
S,4R)3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ
[2,2,1]ヘプト−5−エン−2−カルボン酸をア
ルキルエステル化し、得られたアルキルエステルに強塩
基を作用させて、式(4) 【化4】 で示される(1S,2S,3S,4R)3−フェニルス
ルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−カルボン酸アルキルエステルとし、さらにこ
れを水素還元することを特徴とする式(5) 【化5】 で示される(1R,2S,3S,4S)3−フェニルス
ルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2
−カルボン酸アルキルエステルの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP08007593A JP3221636B2 (ja) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | 3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸アルキルエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP08007593A JP3221636B2 (ja) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | 3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸アルキルエステルの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06271527A true JPH06271527A (ja) | 1994-09-27 |
JP3221636B2 JP3221636B2 (ja) | 2001-10-22 |
Family
ID=13708099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP08007593A Expired - Fee Related JP3221636B2 (ja) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | 3−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸アルキルエステルの製造方法 |
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JP (1) | JP3221636B2 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2003525311A (ja) * | 1999-02-05 | 2003-08-26 | ザ ビー.エフ.グッドリッチ カンパニー | ノルボルネンスルホンアミドポリマーの製造法 |
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1993
- 1993-03-15 JP JP08007593A patent/JP3221636B2/ja not_active Expired - Fee Related
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JP2003525311A (ja) * | 1999-02-05 | 2003-08-26 | ザ ビー.エフ.グッドリッチ カンパニー | ノルボルネンスルホンアミドポリマーの製造法 |
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JP3221636B2 (ja) | 2001-10-22 |
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