JPH06192246A - ペプチド誘導体またはその塩の製造方法 - Google Patents
ペプチド誘導体またはその塩の製造方法Info
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- JPH06192246A JPH06192246A JP4323599A JP32359992A JPH06192246A JP H06192246 A JPH06192246 A JP H06192246A JP 4323599 A JP4323599 A JP 4323599A JP 32359992 A JP32359992 A JP 32359992A JP H06192246 A JPH06192246 A JP H06192246A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤と
して有効な化１２で示されるペプチド誘導体またはその
塩の簡便で経済的な製造法の提供。 【構成】 式１に示すように、化１で示されるアミノ保
護カルボン酸のカルボキシル基を保護し、アミノ保護基
を脱保護し、化５で示されるアミノ保護アミノ酸とペプ
チド結合させ、以下アミノ保護基の脱保護及びペプチド
形成を化８及び化１１で示される化合物と順次行って、
化１２で示されるペプチド誘導体またはその塩を製造す
る方法。
して有効な化１２で示されるペプチド誘導体またはその
塩の簡便で経済的な製造法の提供。 【構成】 式１に示すように、化１で示されるアミノ保
護カルボン酸のカルボキシル基を保護し、アミノ保護基
を脱保護し、化５で示されるアミノ保護アミノ酸とペプ
チド結合させ、以下アミノ保護基の脱保護及びペプチド
形成を化８及び化１１で示される化合物と順次行って、
化１２で示されるペプチド誘導体またはその塩を製造す
る方法。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペプチド誘導体又はそ
の塩の製造法に関する。本発明の化合物は、ヒト免疫不
全ウイルス(HIV) プロテアーゼ阻害剤として用いられ
る。
の塩の製造法に関する。本発明の化合物は、ヒト免疫不
全ウイルス(HIV) プロテアーゼ阻害剤として用いられ
る。
【０００２】
【従来の技術】後天性免疫不全症候群(AIDS)の病原体で
あるヒト免疫不全ウイルス(HIV) のプロテアーゼを阻害
してAIDSの治療あるいは HIVの感染を予防しようとする
試みは種々行われてきた。本発明者らは、そのための H
IVプロテアーゼ阻害剤として有効な新規ペプチド誘導体
又はその薬理的に許容される塩を提唱した（特願平3-34
8705）。しかし、該化合物の合成には高価あるいは毒性
の強い試薬を用いており、事実上有利な方法ではなかっ
た。
あるヒト免疫不全ウイルス(HIV) のプロテアーゼを阻害
してAIDSの治療あるいは HIVの感染を予防しようとする
試みは種々行われてきた。本発明者らは、そのための H
IVプロテアーゼ阻害剤として有効な新規ペプチド誘導体
又はその薬理的に許容される塩を提唱した（特願平3-34
8705）。しかし、該化合物の合成には高価あるいは毒性
の強い試薬を用いており、事実上有利な方法ではなかっ
た。
【０００３】
【発明が解決しようとしている課題】本発明は上記現状
に鑑みてなされたものであって、このような高価あるい
は毒性の強い試薬を用いることなく、 HIVプロテアーゼ
阻害剤として有用なペプチド誘導体又はその薬理的に許
容される塩を簡便かつ安価に製造する方法を提供するこ
とを目的とする。
に鑑みてなされたものであって、このような高価あるい
は毒性の強い試薬を用いることなく、 HIVプロテアーゼ
阻害剤として有用なペプチド誘導体又はその薬理的に許
容される塩を簡便かつ安価に製造する方法を提供するこ
とを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、 HIVプロ
テアーゼ阻害剤となるペプチド誘導体又はその塩の簡便
かつ安価な製造方法を開発すべく検討した結果、高価で
毒性の強い試薬を使用しなくとも、ペプチド合成法に従
って簡単な操作でペプチド誘導体を合成できることを見
出した。すなわち、本発明は、下記式２に示すように、
化１で示される保護アミノ酸と化２で示されるアミンと
を縮合させて化３で示される保護アミノアミドとし（工
程Ａ）、このアミノ保護基を脱保護して化４で示される
アミノアミドを得（工程Ｂ）、これと化５で示される保
護アミノ酸とを縮合させて化６で示される保護ペプチド
とし（工程Ｃ）、このアミノ保護基を脱保護して化７で
示されるペプチドを得（工程Ｄ）、次いで、化８中のＡ
3 がアミノ保護基である化８で示される化合物を用い
て、これと前記化合物７で示されるペプチドとを縮合さ
せて化９で示される保護ペプチドとし（工程Ｅ）、この
化９で示される保護ペプチドからアミノ保護基を脱保護
して化10で示されるペプチドを得（工程Ｆ）、これと化
11で示されるカルボン酸とを縮合させる（工程Ｇ）か、
または、化８中のＡ3 が化11で示されるカルボン酸由来
のアシル基である化８で示される化合物を用いて、これ
と前記化７で示されるペプチドとを縮合させる（工程
Ｅ’）ことを特徴とする化12で示されるペプチド誘導体
またはその塩の製造法。
テアーゼ阻害剤となるペプチド誘導体又はその塩の簡便
かつ安価な製造方法を開発すべく検討した結果、高価で
毒性の強い試薬を使用しなくとも、ペプチド合成法に従
って簡単な操作でペプチド誘導体を合成できることを見
出した。すなわち、本発明は、下記式２に示すように、
化１で示される保護アミノ酸と化２で示されるアミンと
を縮合させて化３で示される保護アミノアミドとし（工
程Ａ）、このアミノ保護基を脱保護して化４で示される
アミノアミドを得（工程Ｂ）、これと化５で示される保
護アミノ酸とを縮合させて化６で示される保護ペプチド
とし（工程Ｃ）、このアミノ保護基を脱保護して化７で
示されるペプチドを得（工程Ｄ）、次いで、化８中のＡ
3 がアミノ保護基である化８で示される化合物を用い
て、これと前記化合物７で示されるペプチドとを縮合さ
せて化９で示される保護ペプチドとし（工程Ｅ）、この
化９で示される保護ペプチドからアミノ保護基を脱保護
して化10で示されるペプチドを得（工程Ｆ）、これと化
11で示されるカルボン酸とを縮合させる（工程Ｇ）か、
または、化８中のＡ3 が化11で示されるカルボン酸由来
のアシル基である化８で示される化合物を用いて、これ
と前記化７で示されるペプチドとを縮合させる（工程
Ｅ’）ことを特徴とする化12で示されるペプチド誘導体
またはその塩の製造法。
【０００５】
【式２】 〔式中、Ａ1 及びＡ2 は同一または異なるアミノ保護
基、Ａ3 はアミノ保護基または化11で示されるカルボン
酸由来のアシル基、Ｒ1 及びＲ2 は同一または異なる低
級アルキル基または水素原子、Ｒ3 は低級アルキル基、
Ｘはメチルチオメチル基、メタンスルホニルメチル基、
カルバモイルメチル基、または低級アルキル基、Ｙは炭
素または窒素原子を表わす〕
基、Ａ3 はアミノ保護基または化11で示されるカルボン
酸由来のアシル基、Ｒ1 及びＲ2 は同一または異なる低
級アルキル基または水素原子、Ｒ3 は低級アルキル基、
Ｘはメチルチオメチル基、メタンスルホニルメチル基、
カルバモイルメチル基、または低級アルキル基、Ｙは炭
素または窒素原子を表わす〕
【０００６】本発明における前記Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 のア
ミノ保護基はP-メトキシベンジルオキシカルボニル基、
t-ブトキシカルボニル基等通常ペプチド合成で用いられ
るアミノ保護基が用いられる。またＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及
びＸの低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピ
ル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ア
ミル等の低級アルキル基を例示することができる。本発
明における保護アミノ基の脱保護は酸により、また、ペ
プチド形成は混合酸無水法、カルボジイミド・アディテ
ィブ法または活性エステル法により行なうことができ
る。
ミノ保護基はP-メトキシベンジルオキシカルボニル基、
t-ブトキシカルボニル基等通常ペプチド合成で用いられ
るアミノ保護基が用いられる。またＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及
びＸの低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピ
ル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ア
ミル等の低級アルキル基を例示することができる。本発
明における保護アミノ基の脱保護は酸により、また、ペ
プチド形成は混合酸無水法、カルボジイミド・アディテ
ィブ法または活性エステル法により行なうことができ
る。
【０００７】本発明の工程Ａに用いる化１の化合物に対
応するアミノ酸としては、1,3-チアゾリジン -4-カルボ
ン酸（以下H-Thz-OHと略記）、5,5-ジメチル -1,3-チア
ゾリジン -4-カルボン酸（以下H-Dtc-OHと略記）等をあ
げることができる。化１においてＡ1 で示されるアミノ
保護基としては、酸性条件下で除去できるものであれば
特に制限はないが、t-ブトキシカルボニル基が好適に利
用できる。化２の化合物としては、低級アルキルアミン
であれば特に製法上の制限はないが、 HIVプロテアーゼ
阻害活性の観点からt-ブチルアミンが好ましい。
応するアミノ酸としては、1,3-チアゾリジン -4-カルボ
ン酸（以下H-Thz-OHと略記）、5,5-ジメチル -1,3-チア
ゾリジン -4-カルボン酸（以下H-Dtc-OHと略記）等をあ
げることができる。化１においてＡ1 で示されるアミノ
保護基としては、酸性条件下で除去できるものであれば
特に制限はないが、t-ブトキシカルボニル基が好適に利
用できる。化２の化合物としては、低級アルキルアミン
であれば特に製法上の制限はないが、 HIVプロテアーゼ
阻害活性の観点からt-ブチルアミンが好ましい。
【０００８】工程Ａの縮合法としては、混合酸無水物法
または活性エステル法が好ましい。混合酸無水物法にお
いては、先ず有機アミン（通常 1.0〜1.5 当量）存在下
化１の化合物の溶液に酸塩化物（通常 1.0〜1.5 当量）
を加えて混合酸無水物生成させる。この場合の有機アミ
ンとしては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等
を用いることができ、酸塩化物としてはクロロギ酸イソ
ブチル、クロロギ酸イソプロピル、塩化ピバロイル等を
用いることができる。また、反応溶媒はテトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を用い
ることができる。反応温度は -20〜-10 ℃に保つのが好
ましい。
または活性エステル法が好ましい。混合酸無水物法にお
いては、先ず有機アミン（通常 1.0〜1.5 当量）存在下
化１の化合物の溶液に酸塩化物（通常 1.0〜1.5 当量）
を加えて混合酸無水物生成させる。この場合の有機アミ
ンとしては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等
を用いることができ、酸塩化物としてはクロロギ酸イソ
ブチル、クロロギ酸イソプロピル、塩化ピバロイル等を
用いることができる。また、反応溶媒はテトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を用い
ることができる。反応温度は -20〜-10 ℃に保つのが好
ましい。
【０００９】一方、活性エステル法においては、先ずN-
ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下HOBtと略記）、N-
ヒドロキシスクシンイミド（以下HOSuと略記）等（通常
1.0〜1.5 当量）の存在下、化１の化合物の溶液にカル
ボジイミド類（通常 1.0〜1.5 当量）を加えて活性エス
テルを生成させる。この反応の際、ピリジン等の有機塩
基を共存させてもよい。この場合のカルボジイミド類と
しては、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下 D
CCと略記）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（以下 EDCと略記）等を用いることがで
き、特には DCCが安価で好ましい。反応溶媒としてはテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、そ
れらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度は０
〜30℃が好ましい。以上のようにして生成させた混合酸
無水物または活性エステルを化２で示されるアミンと反
応させる。該無水物または該エステルは単離せずに、反
応混合物のまま使用することができる。該アミンは通常
１〜５当量用いるが、過剰に、特には２当量以上用いる
と収率を向上させることができ好ましい。反応温度は -
20〜30℃が好ましく、特には -10〜15℃が好ましい。反
応終了後、濃縮、カルボジイミド類由来の尿素類の除
去、抽出、洗浄、結晶化等の通常の後処理により、化３
で示される化合物が得られる。
ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下HOBtと略記）、N-
ヒドロキシスクシンイミド（以下HOSuと略記）等（通常
1.0〜1.5 当量）の存在下、化１の化合物の溶液にカル
ボジイミド類（通常 1.0〜1.5 当量）を加えて活性エス
テルを生成させる。この反応の際、ピリジン等の有機塩
基を共存させてもよい。この場合のカルボジイミド類と
しては、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下 D
CCと略記）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（以下 EDCと略記）等を用いることがで
き、特には DCCが安価で好ましい。反応溶媒としてはテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、そ
れらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度は０
〜30℃が好ましい。以上のようにして生成させた混合酸
無水物または活性エステルを化２で示されるアミンと反
応させる。該無水物または該エステルは単離せずに、反
応混合物のまま使用することができる。該アミンは通常
１〜５当量用いるが、過剰に、特には２当量以上用いる
と収率を向上させることができ好ましい。反応温度は -
20〜30℃が好ましく、特には -10〜15℃が好ましい。反
応終了後、濃縮、カルボジイミド類由来の尿素類の除
去、抽出、洗浄、結晶化等の通常の後処理により、化３
で示される化合物が得られる。
【００１０】工程Ｂの脱保護は酸性条件下で容易に進行
する。酸としては、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等（通常
２〜20当量）を用いることができ、溶媒としてメタノー
ル、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸、アセトニト
リル、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を用いるこ
とができる。使用する酸、その当量数、溶媒は保護基Ａ
1 の種類に応じて選択すればよい。化４の化合物はアン
モニウム型の付加塩として生成するが、工程Ｂの溶媒中
でトリエチルアミン、メチルモルホリン等の三級アミン
で中和し、そのまま用いることができる。また、該付加
塩をアルカリ処理により脱塩し、化４のアミノアミドを
単離して用いてもよい。
する。酸としては、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等（通常
２〜20当量）を用いることができ、溶媒としてメタノー
ル、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸、アセトニト
リル、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を用いるこ
とができる。使用する酸、その当量数、溶媒は保護基Ａ
1 の種類に応じて選択すればよい。化４の化合物はアン
モニウム型の付加塩として生成するが、工程Ｂの溶媒中
でトリエチルアミン、メチルモルホリン等の三級アミン
で中和し、そのまま用いることができる。また、該付加
塩をアルカリ処理により脱塩し、化４のアミノアミドを
単離して用いてもよい。
【００１１】工程Ｃの縮合法としては、カルボジイミド
・アディティブ法が好ましい。すなわち、化４で示され
るアミノアミド、化５で示される保護アミノ酸（通常
0.8〜1.2 当量、好ましくは 0.9〜1.1 当量）、カルボ
ジイミド・アディティブ法の添加剤（通常 0.2〜1.2 当
量、好ましくは 0.8〜1.1 当量）を適当な溶媒に溶解ま
たは懸濁させ、カルボジイミド類（通常 1.0〜1.5 当
量、好ましくは 1.0〜1.2当量）を加えて反応させる。
化５においてＡ2 で示されるアミノ保護基としては、酸
性条件下に除去できるものであれば特に制限はないが、
t-ブトキシカルボニル基が好適に利用できる。上記添加
剤としては、HOBt、HOSu、N-ヒドロキシ -5-ノルボルネ
ン -2,3-ジカルボン酸イミド（以下HONbと略記）、3-ヒ
ドロキシ -4-オキソ -3,4-ジヒドロ -1,2,3-ベンゾトリ
アジン等をあげることができるが、特に、HOBtまたはHO
Suを用いると収率を向上させることができ好ましい。溶
媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホ
ルムアミド、これらの混合溶媒等を用いることができ
る。カルボジイミド類としては、DCC 、EDC 等を用いる
ことができるが、特には、DCC が安価で好ましい。反応
温度は０〜30℃が好ましい。反応終了後、カルボジイミ
ド類由来の尿素類の除去、抽出、洗浄等の通常の後処理
により化６で示される保護ペプチドが得られる。必要に
応じて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により
精製してもよい。
・アディティブ法が好ましい。すなわち、化４で示され
るアミノアミド、化５で示される保護アミノ酸（通常
0.8〜1.2 当量、好ましくは 0.9〜1.1 当量）、カルボ
ジイミド・アディティブ法の添加剤（通常 0.2〜1.2 当
量、好ましくは 0.8〜1.1 当量）を適当な溶媒に溶解ま
たは懸濁させ、カルボジイミド類（通常 1.0〜1.5 当
量、好ましくは 1.0〜1.2当量）を加えて反応させる。
化５においてＡ2 で示されるアミノ保護基としては、酸
性条件下に除去できるものであれば特に制限はないが、
t-ブトキシカルボニル基が好適に利用できる。上記添加
剤としては、HOBt、HOSu、N-ヒドロキシ -5-ノルボルネ
ン -2,3-ジカルボン酸イミド（以下HONbと略記）、3-ヒ
ドロキシ -4-オキソ -3,4-ジヒドロ -1,2,3-ベンゾトリ
アジン等をあげることができるが、特に、HOBtまたはHO
Suを用いると収率を向上させることができ好ましい。溶
媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホ
ルムアミド、これらの混合溶媒等を用いることができ
る。カルボジイミド類としては、DCC 、EDC 等を用いる
ことができるが、特には、DCC が安価で好ましい。反応
温度は０〜30℃が好ましい。反応終了後、カルボジイミ
ド類由来の尿素類の除去、抽出、洗浄等の通常の後処理
により化６で示される保護ペプチドが得られる。必要に
応じて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により
精製してもよい。
【００１２】工程Ｄにおける化６で示される保護ペプチ
ドのアミノ基の脱保護は、工程Ｂにおけるのと同様に酸
性条件下で容易に進行する。酸としては、塩化水素、臭
化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸等（通常２〜20当量）を用いることがで
き、溶媒としてメタノール、ジオキサン、酢酸エチル、
酢酸、ギ酸、アセトニトリル、ジクロロメタン、それら
の混合溶媒等を用いることができる。使用する酸、その
当量数、溶媒は保護基Ａ2 の種類に応じて選択すればよ
い。化７のペプチドはアンモニウム型の付加塩として生
成するが、工程Ｄの溶媒中でトリエチルアミン、メチル
モルホリン等の三級アミンで中和し、そのまま用いるこ
とができる。また、該付加塩をアルカリ処理により脱塩
し、化７のペプチドを単離して用いてもよい。
ドのアミノ基の脱保護は、工程Ｂにおけるのと同様に酸
性条件下で容易に進行する。酸としては、塩化水素、臭
化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸等（通常２〜20当量）を用いることがで
き、溶媒としてメタノール、ジオキサン、酢酸エチル、
酢酸、ギ酸、アセトニトリル、ジクロロメタン、それら
の混合溶媒等を用いることができる。使用する酸、その
当量数、溶媒は保護基Ａ2 の種類に応じて選択すればよ
い。化７のペプチドはアンモニウム型の付加塩として生
成するが、工程Ｄの溶媒中でトリエチルアミン、メチル
モルホリン等の三級アミンで中和し、そのまま用いるこ
とができる。また、該付加塩をアルカリ処理により脱塩
し、化７のペプチドを単離して用いてもよい。
【００１３】工程Ｅの縮合法としては、カルボジイミド
・アディティブ法または活性エステル法が好ましい。カ
ルボジイミド・アディティブ法においては、化７で示さ
れるペプチド、化８で示される保護アミノ酸（通常 1.0
〜1.2 当量）、カルボジイミド・アディティブ法の添加
剤（通常 0.2〜1.2 当量、好ましくは 0.8〜1.1 当量）
を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、カルボジイミド類
（通常 1.0〜1.5 当量、好ましくは 1.0〜1.2 当量）を
加えて反応させる。化８で示される化合物に対応するア
ミノ酸としてはメチルチオアラニン（以下H-Mta-OHと略
記）、メタンスルホニルアラニン（以下H-Msa-OHと略
記）、アスパラギン（以下H-Asp-OHと略記）、バリン
(以下H-Val-OHと略記) 、イソロイシン (以下H-Ile-OH
と略記) 、アラニン (以下H-Ala-OHと略記) 等がある。
化８においてＡ3 で示されるアミノ保護基としては、酸
性条件下に除去できるものであれば特に制限はないが、
t-ブトキシカルボニル基が好適に利用できる。添加剤と
してはHOBt、HOSu、HONb、p-ニトロフェノール（以下HO
Npと略記）等をあげることができる。溶媒としてはテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ある
いはそれらの混合溶媒等を用いることができる。カルボ
ジイミド類としては、DCC,EDC 等を用いることができる
が、特には DCCが安価で好ましい。反応温度は０〜30℃
が好ましい。反応終了後、カルボジイミド類由来の尿素
類の除去、晶析処理洗浄等の通常の後処理により化９で
示される保護ペプチドが得られる。必要に応じて、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製
してもよい。
・アディティブ法または活性エステル法が好ましい。カ
ルボジイミド・アディティブ法においては、化７で示さ
れるペプチド、化８で示される保護アミノ酸（通常 1.0
〜1.2 当量）、カルボジイミド・アディティブ法の添加
剤（通常 0.2〜1.2 当量、好ましくは 0.8〜1.1 当量）
を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、カルボジイミド類
（通常 1.0〜1.5 当量、好ましくは 1.0〜1.2 当量）を
加えて反応させる。化８で示される化合物に対応するア
ミノ酸としてはメチルチオアラニン（以下H-Mta-OHと略
記）、メタンスルホニルアラニン（以下H-Msa-OHと略
記）、アスパラギン（以下H-Asp-OHと略記）、バリン
(以下H-Val-OHと略記) 、イソロイシン (以下H-Ile-OH
と略記) 、アラニン (以下H-Ala-OHと略記) 等がある。
化８においてＡ3 で示されるアミノ保護基としては、酸
性条件下に除去できるものであれば特に制限はないが、
t-ブトキシカルボニル基が好適に利用できる。添加剤と
してはHOBt、HOSu、HONb、p-ニトロフェノール（以下HO
Npと略記）等をあげることができる。溶媒としてはテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ある
いはそれらの混合溶媒等を用いることができる。カルボ
ジイミド類としては、DCC,EDC 等を用いることができる
が、特には DCCが安価で好ましい。反応温度は０〜30℃
が好ましい。反応終了後、カルボジイミド類由来の尿素
類の除去、晶析処理洗浄等の通常の後処理により化９で
示される保護ペプチドが得られる。必要に応じて、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製
してもよい。
【００１４】活性エステル法においては、化８で示され
る保護アミノ酸を適当な溶媒に溶解させ、HOBt、HOSu、
HONb、HONp等（通常 1.0〜1.5 当量）の存在下、カルボ
ジイミド類（通常 1.0〜1.5 当量）を加えて反応させ
る。この際、ピリジン等の有機塩基を共存させてもよ
い。反応終了後、カルボジイミド類由来の尿素類の除
去、濃縮、結晶化等の通常の後処理により、反応する活
性エステルを得ることができる。上記カルボジイミド類
としては DCC,EDC等を用いることができ、特にはDCCが
安価で好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒
等を用いることができる。反応温度は０〜30℃が好まし
い。
る保護アミノ酸を適当な溶媒に溶解させ、HOBt、HOSu、
HONb、HONp等（通常 1.0〜1.5 当量）の存在下、カルボ
ジイミド類（通常 1.0〜1.5 当量）を加えて反応させ
る。この際、ピリジン等の有機塩基を共存させてもよ
い。反応終了後、カルボジイミド類由来の尿素類の除
去、濃縮、結晶化等の通常の後処理により、反応する活
性エステルを得ることができる。上記カルボジイミド類
としては DCC,EDC等を用いることができ、特にはDCCが
安価で好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒
等を用いることができる。反応温度は０〜30℃が好まし
い。
【００１５】上記のようにして得られた活性エステルと
化７で示されるペプチドをアミン（通常 1.0〜1.5 当
量）存在下で反応させる。該アミンとしてはトリエチル
アミン、N-メチルモルホリン等を用いることができる。
この際HOBt、HOSu等の添加剤（通常 0.5〜1.5 当量）の
共存下で反応させると収率を向上させることができ好ま
しい。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいは
これらの混合溶媒等を用いることができる。カルボジイ
ミド類としては、DCC,EDC 等を用いることができるが、
特には DCCが安価で好ましい。反応温度は０〜30℃が好
ましい。反応終了後、濃縮、晶析処理、洗浄等の通常の
後処理により化９で示される保護ペプチドが得られる。
必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再
結晶等により精製してもよい。
化７で示されるペプチドをアミン（通常 1.0〜1.5 当
量）存在下で反応させる。該アミンとしてはトリエチル
アミン、N-メチルモルホリン等を用いることができる。
この際HOBt、HOSu等の添加剤（通常 0.5〜1.5 当量）の
共存下で反応させると収率を向上させることができ好ま
しい。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいは
これらの混合溶媒等を用いることができる。カルボジイ
ミド類としては、DCC,EDC 等を用いることができるが、
特には DCCが安価で好ましい。反応温度は０〜30℃が好
ましい。反応終了後、濃縮、晶析処理、洗浄等の通常の
後処理により化９で示される保護ペプチドが得られる。
必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再
結晶等により精製してもよい。
【００１６】工程Ｆの脱保護は、酸性条件下で容易に進
行する。酸としては、塩化水素、臭化水素、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等（通
常２〜20当量）を用いることができ、溶媒としてメタノ
ール、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸、アセトニ
トリル、ジクロロメタンあるいはそれらの混合溶媒等を
用いることができる。使用する酸、その当量数、溶媒は
保護基Ａ3 の種類に応じて選択すればよい。化10のペプ
チドはアンモニウム型の付加塩として生成するが、工程
Ｇの溶媒中でトリエチルアミン、メチルモルホリン等の
三級アミンで中和し、そのまま用いることができる。ま
た、該付加塩をアルカリ処理により脱塩し、化10のペプ
チドを単離して用いてもよい。
行する。酸としては、塩化水素、臭化水素、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等（通
常２〜20当量）を用いることができ、溶媒としてメタノ
ール、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸、アセトニ
トリル、ジクロロメタンあるいはそれらの混合溶媒等を
用いることができる。使用する酸、その当量数、溶媒は
保護基Ａ3 の種類に応じて選択すればよい。化10のペプ
チドはアンモニウム型の付加塩として生成するが、工程
Ｇの溶媒中でトリエチルアミン、メチルモルホリン等の
三級アミンで中和し、そのまま用いることができる。ま
た、該付加塩をアルカリ処理により脱塩し、化10のペプ
チドを単離して用いてもよい。
【００１７】工程Ｇの縮合法としては、カルボジイミド
・アディティブ法が好ましい。すなわち、化10で示され
るペプチド、化11で示されるカルボン酸（通常 1.0〜1.
2 当量）、カルボジイミド・アディティブ法の添加剤
（通常 0.2〜1.2 当量、好ましくは 0.8〜1.1 当量）を
適当な溶媒に溶解または懸濁させ、カルボジイミド類
（通常 1.0〜1.5 当量、好ましくは1. 0〜1.2 当量）を
加えて反応させる。化11で示されるカルボン酸としては
1-ナフチルオキシ酢酸（以下、Noa-OHと略記）、5-イソ
キノリルオキシ酢酸（以下、Qoa-OHと略記）がある。添
加剤としてはHOBt、HOSu、HONb、HONp等をあげることが
できる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混合溶媒等を用
いることができる。カルボジイミド類としては、DCC 、
EDC 等を用いることができるが、特には DCCが安価で好
ましい。反応温度は０〜30℃が好ましい。反応終了後、
カルボジイミド類由来の尿素類の除去、抽出、洗浄等の
通常の後処理により化12で示されるペプチド誘導体が得
られる。これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、逆相HPLC等により精製することができる。
・アディティブ法が好ましい。すなわち、化10で示され
るペプチド、化11で示されるカルボン酸（通常 1.0〜1.
2 当量）、カルボジイミド・アディティブ法の添加剤
（通常 0.2〜1.2 当量、好ましくは 0.8〜1.1 当量）を
適当な溶媒に溶解または懸濁させ、カルボジイミド類
（通常 1.0〜1.5 当量、好ましくは1. 0〜1.2 当量）を
加えて反応させる。化11で示されるカルボン酸としては
1-ナフチルオキシ酢酸（以下、Noa-OHと略記）、5-イソ
キノリルオキシ酢酸（以下、Qoa-OHと略記）がある。添
加剤としてはHOBt、HOSu、HONb、HONp等をあげることが
できる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混合溶媒等を用
いることができる。カルボジイミド類としては、DCC 、
EDC 等を用いることができるが、特には DCCが安価で好
ましい。反応温度は０〜30℃が好ましい。反応終了後、
カルボジイミド類由来の尿素類の除去、抽出、洗浄等の
通常の後処理により化12で示されるペプチド誘導体が得
られる。これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、逆相HPLC等により精製することができる。
【００１８】尚、本発明においては、上記工程Ｅ〜工程
Ｇに代えて、工程Ｅ’の縮合法により、化７で示される
ペプチドから直接化１２で示されるペプチド誘導体を得
ることができる。この工程Ｅ’の縮合法としては、例え
ばカルボジイミド・アディティブ法を用いることができ
る。すなわち、化８で示されるカルボン酸として、式中
のＡ3 の基が上記化１１で示されるカルボン酸由来のア
シル基であるものを用い、これと上記化７で示されるペ
プチド及びカルボジイミド・アディティブ法の添加剤
（通常 0.2〜1.2 当量、好ましくは 0.8〜1.1 当量）を
適当な溶媒に溶解又は懸濁させ、カルボジイミド類（通
常 1.0〜1.5 、好ましくは 1.0〜1.2 当量）を加えて反
応させる。この場合の化８で示されるカルボン酸として
は、N-(5- イソキノリルオキシアセチル）メチルチオア
ラニン、N-(5- イソキノリルオキシアセチル）メタンス
ルホニルアラニン、N-(5- イソキノリルオキシアセチ
ル）アスパラギン、N-(1- ナフトキシアセチル）メチル
チオアラニン、N-(1- ナフトキシアセチル）メタンスル
ホニルアラニン、N-(1- ナフトキシアセチル）アスパラ
ギン、N-(5- イソキノリルオキシアセチル) バリン、N-
(1- ナフトオキシアセチル) バリン、N-(5- イソキノリ
ルオキシアセチル) イソロイシン、N-(1- ナフトキシア
セチル) イソロイシン、N-(5- イソキノリルオキシアセ
チル) アラニン、N-(1- ナフトキシアセチル) アラニン
等を例示できる。また、上記添加剤としては、HOBt、HO
Su、HONb、HONp等を挙げることができる。溶媒としては
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドあ
るいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。カル
ボジイミド類としては、DDC 、EDC 等を用いることがで
きるが、特には、DDC が安価で好ましい。反応温度は０
〜30℃が好ましい。反応終了後、カルボジイミド類由来
の尿素の除去、抽出、洗浄等の通常の後処理により化12
で示されるペプチド誘導体が得られる。これは、再結
晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相HPLC等
により精製することができる。
Ｇに代えて、工程Ｅ’の縮合法により、化７で示される
ペプチドから直接化１２で示されるペプチド誘導体を得
ることができる。この工程Ｅ’の縮合法としては、例え
ばカルボジイミド・アディティブ法を用いることができ
る。すなわち、化８で示されるカルボン酸として、式中
のＡ3 の基が上記化１１で示されるカルボン酸由来のア
シル基であるものを用い、これと上記化７で示されるペ
プチド及びカルボジイミド・アディティブ法の添加剤
（通常 0.2〜1.2 当量、好ましくは 0.8〜1.1 当量）を
適当な溶媒に溶解又は懸濁させ、カルボジイミド類（通
常 1.0〜1.5 、好ましくは 1.0〜1.2 当量）を加えて反
応させる。この場合の化８で示されるカルボン酸として
は、N-(5- イソキノリルオキシアセチル）メチルチオア
ラニン、N-(5- イソキノリルオキシアセチル）メタンス
ルホニルアラニン、N-(5- イソキノリルオキシアセチ
ル）アスパラギン、N-(1- ナフトキシアセチル）メチル
チオアラニン、N-(1- ナフトキシアセチル）メタンスル
ホニルアラニン、N-(1- ナフトキシアセチル）アスパラ
ギン、N-(5- イソキノリルオキシアセチル) バリン、N-
(1- ナフトオキシアセチル) バリン、N-(5- イソキノリ
ルオキシアセチル) イソロイシン、N-(1- ナフトキシア
セチル) イソロイシン、N-(5- イソキノリルオキシアセ
チル) アラニン、N-(1- ナフトキシアセチル) アラニン
等を例示できる。また、上記添加剤としては、HOBt、HO
Su、HONb、HONp等を挙げることができる。溶媒としては
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドあ
るいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。カル
ボジイミド類としては、DDC 、EDC 等を用いることがで
きるが、特には、DDC が安価で好ましい。反応温度は０
〜30℃が好ましい。反応終了後、カルボジイミド類由来
の尿素の除去、抽出、洗浄等の通常の後処理により化12
で示されるペプチド誘導体が得られる。これは、再結
晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相HPLC等
により精製することができる。
【００１９】化12においてＹが窒素原子であるときは、
該ペプチド誘導体をプロトン酸との付加塩として晶析さ
せ、精製することができる。すなわち、化12で示される
ペプチド誘導体を適当な溶媒中でプロトン酸と混合し、
放置、冷却等により付加塩を晶析させる。必要に応じて
さらに再結晶精製してもよく、また精製後にアルカリ処
理等によって脱塩してもよい。該プロトン酸としては、
塩化水素、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ピバル
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、グル
タル酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、酒石酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を用
いることができ、溶媒としてはエタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、それら
の混合溶媒等を用いることができる。
該ペプチド誘導体をプロトン酸との付加塩として晶析さ
せ、精製することができる。すなわち、化12で示される
ペプチド誘導体を適当な溶媒中でプロトン酸と混合し、
放置、冷却等により付加塩を晶析させる。必要に応じて
さらに再結晶精製してもよく、また精製後にアルカリ処
理等によって脱塩してもよい。該プロトン酸としては、
塩化水素、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ピバル
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、グル
タル酸、安息香酸、サリチル酸、ケイ皮酸、酒石酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を用
いることができ、溶媒としてはエタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、それら
の混合溶媒等を用いることができる。
【００２０】本発明の製造法において、化１、化５およ
び化８で示される保護アミノ酸に光学活性体を用いれ
ば、各々の不斉点はラセミ化することなく、化12で示さ
れるペプチド誘導体を立体特異的に得ることができる。
使用する立体異性体としては、特に製法上の制限はない
が、 HIVプロテアーゼ阻害活性の観点から、化１で示さ
れる保護アミノ酸はＲ体（Ｌ体）、化５で示される保護
アミノ酸は（2S,3S)体、化８で示される保護アミノ酸の
うちメチルチオアラニン及びメタンスルホニルアラニン
誘導体はＲ体（Ｌ体）、アスパラギン誘導体はＳ体（Ｌ
体）を用いるのが好ましい。
び化８で示される保護アミノ酸に光学活性体を用いれ
ば、各々の不斉点はラセミ化することなく、化12で示さ
れるペプチド誘導体を立体特異的に得ることができる。
使用する立体異性体としては、特に製法上の制限はない
が、 HIVプロテアーゼ阻害活性の観点から、化１で示さ
れる保護アミノ酸はＲ体（Ｌ体）、化５で示される保護
アミノ酸は（2S,3S)体、化８で示される保護アミノ酸の
うちメチルチオアラニン及びメタンスルホニルアラニン
誘導体はＲ体（Ｌ体）、アスパラギン誘導体はＳ体（Ｌ
体）を用いるのが好ましい。
【００２１】
【発明の効果】本発明の製造方法によると、AIDSの治療
または HIV感染の予防に有効なペプチド誘導体またはそ
の塩を簡便かつ安価に製造することができる。
または HIV感染の予防に有効なペプチド誘導体またはそ
の塩を簡便かつ安価に製造することができる。
【００２２】
【実施例１】 Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 工程１ Boc-Thz-NH-tBu (R)-3-t-ブトキシカルボニル -1,3-チアゾリジン -4-カ
ルボン酸〔Boc-Thz-OH、特に記さない限り(R) 体を示
す〕25.0g(107mmol)をテトラヒドロフラン 200mlに溶解
させ、N-ヒドロキシスクシンイミド〔HOSu〕12.3g(107m
mol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド〔 DCC〕24.3g
(118mmol)を氷冷下で順に加え、そのまま１時間撹拌し
た。次にt-ブチルアミン56.2ml(535mmol) を氷冷下で加
え、１時間撹拌した後に濾過し、ケーキをテトラヒドロ
フラン 200mlで洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧
乾固し、酢酸エチル 200mlに再溶解、５％クエン酸水溶
液で洗浄、濾過した。有機層を５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、ヘキサン 400mlを
加えて結晶化させ標記化合物22.8g(収率74％）を得た。1 H NMR(CDCl3 ,270MHz): δ1.35 (s, 9H, N-tBu), 1.49
(s, 9H, O-tBu),3.20(b, 1H), 3.36(b, 1H), 4.35(bd,
1H),4.53(b, 1H), 4.65(d, 1H, 9.2Hz),5.96(b, 1H, N
H) HPLC保持時間： 19.5 分 （条件）カラム： YMC AM-302, 4.6×150mm 溶離液A ： 0.1％トリフルオロ酢酸水溶液 溶離液B ：アセトニトリル 直線濃度勾配： 100％A → 100％B/30分 流速： 1.0ml/min
ルボン酸〔Boc-Thz-OH、特に記さない限り(R) 体を示
す〕25.0g(107mmol)をテトラヒドロフラン 200mlに溶解
させ、N-ヒドロキシスクシンイミド〔HOSu〕12.3g(107m
mol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド〔 DCC〕24.3g
(118mmol)を氷冷下で順に加え、そのまま１時間撹拌し
た。次にt-ブチルアミン56.2ml(535mmol) を氷冷下で加
え、１時間撹拌した後に濾過し、ケーキをテトラヒドロ
フラン 200mlで洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧
乾固し、酢酸エチル 200mlに再溶解、５％クエン酸水溶
液で洗浄、濾過した。有機層を５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、ヘキサン 400mlを
加えて結晶化させ標記化合物22.8g(収率74％）を得た。1 H NMR(CDCl3 ,270MHz): δ1.35 (s, 9H, N-tBu), 1.49
(s, 9H, O-tBu),3.20(b, 1H), 3.36(b, 1H), 4.35(bd,
1H),4.53(b, 1H), 4.65(d, 1H, 9.2Hz),5.96(b, 1H, N
H) HPLC保持時間： 19.5 分 （条件）カラム： YMC AM-302, 4.6×150mm 溶離液A ： 0.1％トリフルオロ酢酸水溶液 溶離液B ：アセトニトリル 直線濃度勾配： 100％A → 100％B/30分 流速： 1.0ml/min
【００２３】工程２ H-Thz-NH-tBu Boc-Thz-NH-tBu 6.49g(22.5mmol)に氷冷下で8Mメタンス
ルホン酸アセトニトリル溶液8.45ml(67.6mmol)を加え、
氷冷下で５分、室温で40分撹拌した。冷却下でジクロロ
メタン70mlと1N水酸化ナトリウム水溶液 100mlを加えて
撹拌し、有機層を水50mlで洗浄、硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮後、ヘキサン50mlを加えて結晶化させ、標
記化合物3.50g(収率83％）を得た。1 H NMR(CDCl3 ,270MHz): δ1.35 (s, 9H, N-tBu), 2.37
(b, 1H, NH),3.08(dd,1H, 10.8Hz, 7.6Hz), 3.43(dd, 1
H, 10.8Hz,4.6Hz), 3.95(d, 1H, 9.8Hz), 4.0(m, 1H),
4.22(d, 1H, 9.8Hz), 6.88(b, 1H, NH) HPLC保持時間： 10.1 分（条件は工程１と同じ）
ルホン酸アセトニトリル溶液8.45ml(67.6mmol)を加え、
氷冷下で５分、室温で40分撹拌した。冷却下でジクロロ
メタン70mlと1N水酸化ナトリウム水溶液 100mlを加えて
撹拌し、有機層を水50mlで洗浄、硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮後、ヘキサン50mlを加えて結晶化させ、標
記化合物3.50g(収率83％）を得た。1 H NMR(CDCl3 ,270MHz): δ1.35 (s, 9H, N-tBu), 2.37
(b, 1H, NH),3.08(dd,1H, 10.8Hz, 7.6Hz), 3.43(dd, 1
H, 10.8Hz,4.6Hz), 3.95(d, 1H, 9.8Hz), 4.0(m, 1H),
4.22(d, 1H, 9.8Hz), 6.88(b, 1H, NH) HPLC保持時間： 10.1 分（条件は工程１と同じ）
【００２４】工程３ Boc-AHPBA-Thz-NH-tBu (2S,3S)-3-N-t-ブトキシカルボニルアミノ -2-ヒドロキ
シ -4-フェニルブタン酸〔Boc-AHPBA-OH、特に記さない
限り(2S,3S) 体を示す〕3.22g(10.9mmol) 、H-Thz-NH-t
Bu 2.26g(12.0mmol)をジメチルホルムアミド〔DMF 〕30
mlに溶解させ、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール〔HOB
t〕一水和物1.48g(9.7mmol)を加えた。次に、DCC 2.70g
(13.1mmol) を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した後、
ジシクロヘキシル尿素を濾別し、減圧濃縮した。これに
酢酸エチル50ml、５％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを
加えて３時間撹拌し、析出したジシクロヘキシル尿素を
濾別、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％ク
エン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール系）で精製して標記化合
物5.07ｇ（収率 100％）を得た。 HPLC保持時間： 21.8 分（条件は工程１と同じ）
シ -4-フェニルブタン酸〔Boc-AHPBA-OH、特に記さない
限り(2S,3S) 体を示す〕3.22g(10.9mmol) 、H-Thz-NH-t
Bu 2.26g(12.0mmol)をジメチルホルムアミド〔DMF 〕30
mlに溶解させ、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール〔HOB
t〕一水和物1.48g(9.7mmol)を加えた。次に、DCC 2.70g
(13.1mmol) を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した後、
ジシクロヘキシル尿素を濾別し、減圧濃縮した。これに
酢酸エチル50ml、５％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを
加えて３時間撹拌し、析出したジシクロヘキシル尿素を
濾別、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％ク
エン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール系）で精製して標記化合
物5.07ｇ（収率 100％）を得た。 HPLC保持時間： 21.8 分（条件は工程１と同じ）
【００２５】工程４ Boc-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu Boc-AHPBA-Thz-NH-tBu 5.07g(10.9mmol)に氷冷下で４Ｍ
塩化水素ジオキサン溶液27.3ml(109mmol) を加えて２時
間撹拌し、減圧濃縮した後DMF 50mlに溶解させた。これ
にトリエチルアミン1.52ml(10.9 mmol) 、(R)-2-N-t-ブ
トキシカルボニルアミノ-3- メチルチオプロピオン酸
〔Boc-Mta-OH、特に記さない限り(R) 体を示す〕2.56ｇ
(10.9 mmol) 、HOBt一水和物1.67g(10.9mmol) 、DCC 2.
47ｇ(12.0mmol) を氷冷下で順に加え、徐々に室温まで
昇温させて終夜撹拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾
別、減圧濃縮して５％クエン酸水溶液 100mlを加えて析
出物を濾取し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で順に洗浄し、減圧乾燥した。これに
熱テトラヒドロフラン 200mlを加えて濾過し、濾液を減
圧濃縮、エーテルを加えて結晶化させ、標記化合物 5.1
5g (収率81％) を得た HPLC保持時間： 22.0 分（条件は工程１と同じ）
塩化水素ジオキサン溶液27.3ml(109mmol) を加えて２時
間撹拌し、減圧濃縮した後DMF 50mlに溶解させた。これ
にトリエチルアミン1.52ml(10.9 mmol) 、(R)-2-N-t-ブ
トキシカルボニルアミノ-3- メチルチオプロピオン酸
〔Boc-Mta-OH、特に記さない限り(R) 体を示す〕2.56ｇ
(10.9 mmol) 、HOBt一水和物1.67g(10.9mmol) 、DCC 2.
47ｇ(12.0mmol) を氷冷下で順に加え、徐々に室温まで
昇温させて終夜撹拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾
別、減圧濃縮して５％クエン酸水溶液 100mlを加えて析
出物を濾取し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で順に洗浄し、減圧乾燥した。これに
熱テトラヒドロフラン 200mlを加えて濾過し、濾液を減
圧濃縮、エーテルを加えて結晶化させ、標記化合物 5.1
5g (収率81％) を得た HPLC保持時間： 22.0 分（条件は工程１と同じ）
【００２６】工程５ Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu Boc-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 2.00g(3.44mmol)に氷冷下で
４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液 17.2ml(68.7mmol) を加え
て２時間撹拌し、減圧濃縮した後DMF 20mlに溶解させ
た。これにトリエチルアミン 0.48ml(3.44mmol) 、5-イ
ソキノリルオキシ酢酸〔Qoa-OH〕 0.91g(4.47mmol)、HO
Bt一水和物 0.53g(3.44mmol)、DCC 0.92ｇ(4.47mmol)を
氷冷下で順に加え、徐々に室温まで昇温させて終夜撹拌
した。ジシクロヘキシル尿素を濾別、減圧濃縮し、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加えて酢酸エチル 100
mlで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム、飽和
食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮
し、ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物 2.24g
(収率95％) を得た。 HPLC保持時間： 14 分（条件は、直線濃度勾配：20％B
→80％B/30分及び流速：0.7ml/minとした以外は工程１
と同じ）
４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液 17.2ml(68.7mmol) を加え
て２時間撹拌し、減圧濃縮した後DMF 20mlに溶解させ
た。これにトリエチルアミン 0.48ml(3.44mmol) 、5-イ
ソキノリルオキシ酢酸〔Qoa-OH〕 0.91g(4.47mmol)、HO
Bt一水和物 0.53g(3.44mmol)、DCC 0.92ｇ(4.47mmol)を
氷冷下で順に加え、徐々に室温まで昇温させて終夜撹拌
した。ジシクロヘキシル尿素を濾別、減圧濃縮し、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加えて酢酸エチル 100
mlで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム、飽和
食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮
し、ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物 2.24g
(収率95％) を得た。 HPLC保持時間： 14 分（条件は、直線濃度勾配：20％B
→80％B/30分及び流速：0.7ml/minとした以外は工程１
と同じ）
【００２７】工程６ Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu・酢酸
塩 Boc-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 101mg(147μmol)をエタノー
ル 700μl に溶解させ0.5M酢酸のエタノール溶液 300μ
l (150μmol)を加えて室温で３日間静置し、析出した結
晶を遠心分離して標記化合物を得た。
塩 Boc-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 101mg(147μmol)をエタノー
ル 700μl に溶解させ0.5M酢酸のエタノール溶液 300μ
l (150μmol)を加えて室温で３日間静置し、析出した結
晶を遠心分離して標記化合物を得た。
【００２８】
【実施例２】Boc-Thz-OH 5.0g(21.4mmol) をテトラヒド
ロフラン30mlに溶解させ、HOBt一水和物 3.28g(21.4mmo
l)、DCC 4.86g(23.6mmol) を氷冷下で順に加え、そのま
ま、1.5 時間撹拌した。次にt-ブチルアミン 6.8ml(65m
mol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を氷冷下で加え、
２時間撹拌した後に濾過し、濾液にトルエン50ml、５％
クエン酸水溶液50mlを加えて撹拌し、濾過した。有機層
を５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧濃縮後ヘキサン 100mlを加えて結晶化させ Boc-Thz-N
H-tBu 4.92ｇ (収率80％) を得た。このものの 1H NMR
及びHPLC保持時間は実施例１工程１で得たものと一致し
た。この生成物を用い、実施例１の工程２〜５に準じた
操作を行ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBuを得た。
ロフラン30mlに溶解させ、HOBt一水和物 3.28g(21.4mmo
l)、DCC 4.86g(23.6mmol) を氷冷下で順に加え、そのま
ま、1.5 時間撹拌した。次にt-ブチルアミン 6.8ml(65m
mol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を氷冷下で加え、
２時間撹拌した後に濾過し、濾液にトルエン50ml、５％
クエン酸水溶液50mlを加えて撹拌し、濾過した。有機層
を５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧濃縮後ヘキサン 100mlを加えて結晶化させ Boc-Thz-N
H-tBu 4.92ｇ (収率80％) を得た。このものの 1H NMR
及びHPLC保持時間は実施例１工程１で得たものと一致し
た。この生成物を用い、実施例１の工程２〜５に準じた
操作を行ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBuを得た。
【００２９】
【実施例３】Boc-Thz-OH 3.0ｇ(12.9mmol)をDMF 25mlに
溶解させ、トリエチルアミン 2.15ml(15.5mmol)を加
え、さらに−15℃に冷却してクロロギ酸イソブチル2.02
ml(15.5mmol)を滴下した。その温度で10分撹拌した後、
t-ブチルアミン 4.06ml(38.7mmol) を加えて10分撹拌
し、さらに氷冷下で 100分撹拌した。減圧濃縮後、酢酸
エチル50mlを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５
％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮、乾固させてBoc-Thz-NH-tBu3.13
ｇ (収率84％) を得た。このものの 1H NMR 及びHPLC保
持時間は実施例１工程１で得たものと一致した。この化
合物を用いて、実施例１の工程２〜５に準じた操作を行
ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBuを得た。
溶解させ、トリエチルアミン 2.15ml(15.5mmol)を加
え、さらに−15℃に冷却してクロロギ酸イソブチル2.02
ml(15.5mmol)を滴下した。その温度で10分撹拌した後、
t-ブチルアミン 4.06ml(38.7mmol) を加えて10分撹拌
し、さらに氷冷下で 100分撹拌した。減圧濃縮後、酢酸
エチル50mlを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５
％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮、乾固させてBoc-Thz-NH-tBu3.13
ｇ (収率84％) を得た。このものの 1H NMR 及びHPLC保
持時間は実施例１工程１で得たものと一致した。この化
合物を用いて、実施例１の工程２〜５に準じた操作を行
ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBuを得た。
【００３０】
【実施例４】Boc-Thz-OH 3.0ｇ(12.9mmol)をDMF 30mlに
溶解させ、トリエチルアミン 1.97ml(14.2mmol)を加
え、さらに−20℃に冷却して塩化ピバロイル1.75ml(14.
2mmol)を滴下した。その温度で15分撹拌した後、t-ブチ
ルアミン 4.06ml(38.7mmol) を加え徐々に室温まで昇温
させながら４時間撹拌した。実施例３と同様の後処理に
より Boc-Thz-NH-tBu 3.53ｇ（収率95％) を得た。この
ものの 1H NMR 及びHPLCの保持時間は実施例１工程１で
得たものと一致した。この化合物を用いて、実施例１の
工程２〜５に準じた操作を行ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-
NH-tBuを得た。
溶解させ、トリエチルアミン 1.97ml(14.2mmol)を加
え、さらに−20℃に冷却して塩化ピバロイル1.75ml(14.
2mmol)を滴下した。その温度で15分撹拌した後、t-ブチ
ルアミン 4.06ml(38.7mmol) を加え徐々に室温まで昇温
させながら４時間撹拌した。実施例３と同様の後処理に
より Boc-Thz-NH-tBu 3.53ｇ（収率95％) を得た。この
ものの 1H NMR 及びHPLCの保持時間は実施例１工程１で
得たものと一致した。この化合物を用いて、実施例１の
工程２〜５に準じた操作を行ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-
NH-tBuを得た。
【００３１】
【実施例５】Boc-Thz-NH-tBu 3.25g(11.3mmol)に氷冷下
でトリフルオロ酢酸15ml(195mmol)を加え、その温度で3
0分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をヘキサンで
洗浄、洗液をデカントで除き、クロロホルムと１Ｎ・水
酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮、乾固させてH-Thz-NH-tBu 2.00
ｇ (収率94％) を得た。このものの 1H NMR 及びHPLCの
保持時間は実施例１工程２で得たものと一致した。この
化合物を用いて、実施例１の工程３〜５の方法と同様の
操作を行ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBuを得た。
でトリフルオロ酢酸15ml(195mmol)を加え、その温度で3
0分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をヘキサンで
洗浄、洗液をデカントで除き、クロロホルムと１Ｎ・水
酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮、乾固させてH-Thz-NH-tBu 2.00
ｇ (収率94％) を得た。このものの 1H NMR 及びHPLCの
保持時間は実施例１工程２で得たものと一致した。この
化合物を用いて、実施例１の工程３〜５の方法と同様の
操作を行ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBuを得た。
【００３２】
【実施例６】Boc-Thz-NH-tBu 5.00g (17.4 mmol)をアセ
トニトリル(3.4ml)-ジクロロメタン(20.3ml)混合溶媒に
溶解させ、メタンスルホン酸3.39ml（52.1mmol) を加え
て室温で90分撹拌した。これにジクロロメタン30ml、2N
水酸化ナトリウム水溶液26ml(52mmol)を氷冷下で加え
た。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾固さ
せ、ヘキサン50ml中で破砕、濾取、真空乾燥して、H-Th
z-NH-tBu 2.86g（収率88％）を得た。この生成物の1H N
MR 及びHPLCは実施例１の工程２で得たものと一致し
た。この生成物を用いて、実施例１の工程３〜５と同様
の操作を行ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBuを得た。
トニトリル(3.4ml)-ジクロロメタン(20.3ml)混合溶媒に
溶解させ、メタンスルホン酸3.39ml（52.1mmol) を加え
て室温で90分撹拌した。これにジクロロメタン30ml、2N
水酸化ナトリウム水溶液26ml(52mmol)を氷冷下で加え
た。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾固さ
せ、ヘキサン50ml中で破砕、濾取、真空乾燥して、H-Th
z-NH-tBu 2.86g（収率88％）を得た。この生成物の1H N
MR 及びHPLCは実施例１の工程２で得たものと一致し
た。この生成物を用いて、実施例１の工程３〜５と同様
の操作を行ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBuを得た。
【００３３】
【実施例７】Boc-Thz-NH-tBu 1.96g(6.8mmol) に氷冷下
で４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液17ml(68mmol)を加え、そ
の温度で30分撹拌し、減圧濃縮した後DMF 60mlに溶解さ
せた。これにトリエチルアミン0.95ml(6.8mmol) 、Boc-
AHPBA-OH 1.80g(6.8mmol) 、HOBt一水和物 1.0ｇ(7.5mm
ol) 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド〔EDC 〕塩酸塩 1.56g(8.2mmol) を氷冷下で順
に加え、徐々に室温まで昇温させて終夜撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、５％クエン
酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮してBoc-
AHPBA-Thz-NH-tBu 2.69g（収率87％）を得た。このもの
のHPLC保持時間は実施例１工程３で得たものと一致し
た。この化合物を用いて、実施例１の工程４〜５と同様
の操作を行ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBuを得た。
で４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液17ml(68mmol)を加え、そ
の温度で30分撹拌し、減圧濃縮した後DMF 60mlに溶解さ
せた。これにトリエチルアミン0.95ml(6.8mmol) 、Boc-
AHPBA-OH 1.80g(6.8mmol) 、HOBt一水和物 1.0ｇ(7.5mm
ol) 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド〔EDC 〕塩酸塩 1.56g(8.2mmol) を氷冷下で順
に加え、徐々に室温まで昇温させて終夜撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、５％クエン
酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮してBoc-
AHPBA-Thz-NH-tBu 2.69g（収率87％）を得た。このもの
のHPLC保持時間は実施例１工程３で得たものと一致し
た。この化合物を用いて、実施例１の工程４〜５と同様
の操作を行ない、Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBuを得た。
【００３４】
【実施例８】 Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 工程１ Boc-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu Boc-AHPBA-Thz-NH-tBu 2.00g(4.30mmol)に氷冷下で4Mの
メタンスルホン酸をクロロホルム−アセトニトリル
（１：１）溶媒4.30ml(17.2mmol)を加えて、30分撹拌
し、DMF 10mlで希釈した。これにトリエチルアミン2.51
ml(18mmol)、Boc-Mta-OH 1.01g(4.30mmol)、HOBt一水和
物0.658g(4.30mmol)、EDC 塩酸塩0.907g(4.73mmol)を氷
冷下で順に加え、室温で終夜撹拌した。５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えて生じた沈澱を濾取、水洗した
後、DMF-DMSO- 水系から再沈澱させ、標記化合物1.90g
(収率76％) を得た。
メタンスルホン酸をクロロホルム−アセトニトリル
（１：１）溶媒4.30ml(17.2mmol)を加えて、30分撹拌
し、DMF 10mlで希釈した。これにトリエチルアミン2.51
ml(18mmol)、Boc-Mta-OH 1.01g(4.30mmol)、HOBt一水和
物0.658g(4.30mmol)、EDC 塩酸塩0.907g(4.73mmol)を氷
冷下で順に加え、室温で終夜撹拌した。５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えて生じた沈澱を濾取、水洗した
後、DMF-DMSO- 水系から再沈澱させ、標記化合物1.90g
(収率76％) を得た。
【００３５】工程２ Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 上記で得たBoc-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 100mg (0.17mmo
l) にアセトニトリル0.1ml 、ジクロロメタン 0.1ml、
メタンスルホン酸67μl (1.03mmol)を加えて30分撹拌
し、DMF 0.3ml で希釈した。これにトリエチルアミン1
4.3μl(1.03mmol）、Qoa-OH 35mg (0.17mmol)、HOBt一
水和物23mg (0.17mmol) 、EDC 塩酸塩40mg(0.21mmol)を
氷冷下で順に加え、室温で終夜撹拌した。５％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機
層を減圧濃縮、ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合
物94mg（収率80％) を得た。
l) にアセトニトリル0.1ml 、ジクロロメタン 0.1ml、
メタンスルホン酸67μl (1.03mmol)を加えて30分撹拌
し、DMF 0.3ml で希釈した。これにトリエチルアミン1
4.3μl(1.03mmol）、Qoa-OH 35mg (0.17mmol)、HOBt一
水和物23mg (0.17mmol) 、EDC 塩酸塩40mg(0.21mmol)を
氷冷下で順に加え、室温で終夜撹拌した。５％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機
層を減圧濃縮、ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合
物94mg（収率80％) を得た。
【００３６】
【実施例９】 Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 工程１ Boc-Mta-OSu Boc-Mta-OH 20.0g(85.1mmol)、HOSu 9.79 (85.1mmol)、
ピリジン 0.67ml(8.5mmol) をテトラヒドロフラン 100m
lに溶解させ、氷冷下でDCC 21.0ｇ(102mmol)を加えて室
温で15時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾別して
減圧濃縮後、2-プロパノール 200mlを加えて結晶化させ
標記活性エステル 17.6g (収率62％)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,270MHz): δ1.47(s, 9H, tBu), 2.19
(s, 3H, SCH3 ),2.85(s, 4H,CH2 CH2 ), 3.02(ABX, 1H,
14.2Hz,6.2Hz, CH2 S), 3.12(ABX, 1H, 14.2Hz, 5.1H
z,CH2 S), 4.88(m, 1H), 5.34(m, 1H)
ピリジン 0.67ml(8.5mmol) をテトラヒドロフラン 100m
lに溶解させ、氷冷下でDCC 21.0ｇ(102mmol)を加えて室
温で15時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾別して
減圧濃縮後、2-プロパノール 200mlを加えて結晶化させ
標記活性エステル 17.6g (収率62％)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,270MHz): δ1.47(s, 9H, tBu), 2.19
(s, 3H, SCH3 ),2.85(s, 4H,CH2 CH2 ), 3.02(ABX, 1H,
14.2Hz,6.2Hz, CH2 S), 3.12(ABX, 1H, 14.2Hz, 5.1H
z,CH2 S), 4.88(m, 1H), 5.34(m, 1H)
【００３７】工程２ Boc-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu Boc-AHPBA-Thz-NH-tBu 8.64g(18.6mmol)に４Ｍ塩化水素
ジオキサン溶液46.5ml(186mmol) を加えて室温で 1.5時
間撹拌し、減圧濃縮した後DMF 50mlに溶解させた。これ
にトリエチルアミン2.58ml(18.6mmol)、Boc-Mta-OSu 7.
40ｇ(22.3mmol)を氷冷下で順に加え、1.5 時間撹拌し
た。トリエチルアミン0.83ml(5.9mmol) を追加して、さ
ちに 1.5時間撹拌した後に不溶物を濾別し、減圧濃縮し
た。残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液200ml 、エー
テル20mlを加えて破砕し、析出した固体を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、水、50％アセ
トン水溶液、ヘキサンで順に洗浄、真空乾燥して標記化
合物9.00g(収率83％）を得た。
ジオキサン溶液46.5ml(186mmol) を加えて室温で 1.5時
間撹拌し、減圧濃縮した後DMF 50mlに溶解させた。これ
にトリエチルアミン2.58ml(18.6mmol)、Boc-Mta-OSu 7.
40ｇ(22.3mmol)を氷冷下で順に加え、1.5 時間撹拌し
た。トリエチルアミン0.83ml(5.9mmol) を追加して、さ
ちに 1.5時間撹拌した後に不溶物を濾別し、減圧濃縮し
た。残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液200ml 、エー
テル20mlを加えて破砕し、析出した固体を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、水、50％アセ
トン水溶液、ヘキサンで順に洗浄、真空乾燥して標記化
合物9.00g(収率83％）を得た。
【００３８】工程３ Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 上記工程２の生成物を実施例１工程５に準じて処理し標
記化合物を得た。
記化合物を得た。
【００３９】
【実施例１０】 Boc-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 工程１ Boc-Mta-ONp Boc-Mta-OH 3.00g(12.8mmol)、ｐ−ニトロフェノール1.
78ｇ(12.8mmol)をテトラヒドロフラン・クロロホルム混
合溶媒(1:1) 16mlに溶解させ、氷冷下でDCC 2.89ｇ(14.
1mmol)を加えて１時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素
を濾別して減圧濃縮し、２−プロパノールを加えて結晶
化させ標記活性エステルを得た。
78ｇ(12.8mmol)をテトラヒドロフラン・クロロホルム混
合溶媒(1:1) 16mlに溶解させ、氷冷下でDCC 2.89ｇ(14.
1mmol)を加えて１時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素
を濾別して減圧濃縮し、２−プロパノールを加えて結晶
化させ標記活性エステルを得た。
【００４０】工程２ Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例９工程２で用いたBoc-Mta-OSu に代えて工程１で
得られたBoc-Mta-ONpを活性エステルとして用いる以
外、実施例９工程２及び工程３と同様の方法でBoc-AHPB
A-Thz-NH4 -tBuから標記化合物を製造した。
得られたBoc-Mta-ONpを活性エステルとして用いる以
外、実施例９工程２及び工程３と同様の方法でBoc-AHPB
A-Thz-NH4 -tBuから標記化合物を製造した。
【００４１】
【実施例１１】 Noa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu Boc-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 1.50g(2.58mmol)に氷冷下で
４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液13ml(52mmol)を加えて80分
撹拌し、減圧濃縮した後DMF 15mlに溶解させた。これに
トリエチルアミン 0.36ml(2.58mmol) 、1-ナフトキシ酢
酸〔Noa-OH〕0.57ｇ(2.84mmol)、HOBt一水和物0.40ｇ
(2.58mmol)、DCC 0.58ｇ(2.83mmol)を氷冷下で順に加
え、徐々に室温まで昇温させて終夜撹拌した。以下実施
例１工程５と同様の後処理により、標記化合物 1.40g
(収率81％) を得た。
４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液13ml(52mmol)を加えて80分
撹拌し、減圧濃縮した後DMF 15mlに溶解させた。これに
トリエチルアミン 0.36ml(2.58mmol) 、1-ナフトキシ酢
酸〔Noa-OH〕0.57ｇ(2.84mmol)、HOBt一水和物0.40ｇ
(2.58mmol)、DCC 0.58ｇ(2.83mmol)を氷冷下で順に加
え、徐々に室温まで昇温させて終夜撹拌した。以下実施
例１工程５と同様の後処理により、標記化合物 1.40g
(収率81％) を得た。
【００４２】
【実施例１２】 Qoa-Mta-AHPBA-Dtc-NH-tBu 工程１ Boc-Dtc-NH-tBu (R)-3-t-ブトキシカルボニル-5, 5-ジメチル-1, 3-チア
ゾリジン-4- カルボン酸〔Boc-Dtc-OH、特に記さない限
り(R) 体を示す〕5.00ｇ(19.1mmol)をテトラヒドロフラ
ン40mlに溶解させ、HOSu 2.20g(19.1mmol)、DCC 4.30ｇ
(21.0mmol)を氷冷下に加え、室温で２時間撹拌した。次
にt-ブチルアミン10ml(96mmol)を氷冷下に加え、実施例
１工程１と同様の方法を行って標記化合物4.20ｇ（収率
70％）を得た。1 H NMR(CDCl3 ,270MHz): δ1.35 (s, 9H, Nt Bu), 1.42
(s, 3H, CH3 ),1.46(s, 9H, Ot Bu), 1.55 (s, 3H, CH
3 ),3.90(bs, 1H), 4.62(s, 2H), 5.76(b, 1H, NH)
ゾリジン-4- カルボン酸〔Boc-Dtc-OH、特に記さない限
り(R) 体を示す〕5.00ｇ(19.1mmol)をテトラヒドロフラ
ン40mlに溶解させ、HOSu 2.20g(19.1mmol)、DCC 4.30ｇ
(21.0mmol)を氷冷下に加え、室温で２時間撹拌した。次
にt-ブチルアミン10ml(96mmol)を氷冷下に加え、実施例
１工程１と同様の方法を行って標記化合物4.20ｇ（収率
70％）を得た。1 H NMR(CDCl3 ,270MHz): δ1.35 (s, 9H, Nt Bu), 1.42
(s, 3H, CH3 ),1.46(s, 9H, Ot Bu), 1.55 (s, 3H, CH
3 ),3.90(bs, 1H), 4.62(s, 2H), 5.76(b, 1H, NH)
【００４３】工程２ H-Dtc-NH-tBu 得られたBoc-Dtc-NH-tBu 15.0g(47.4mmol)に、８Ｍメタ
ンスルホン酸アセトニトリル溶液17.6ml(141mmol) を加
え、１時間撹拌した。氷冷下でエーテル90mlと４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液49mlを加えて撹拌し、水層をエーテ
ル 100mlで抽出した。全エーテル溶液を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧濃縮後、ヘキサン15mlを加えて結晶化させ、
標記化合物 9.9g(収率97％) を得た。1 H NMR(CDCl3 ,270MHz): δ1.32(s, 3H, CH3 ), 1.37
(s, 9H, tBu),1.68(s, 3H, CH3 ), 2.8(b, 1H, NH),3.3
2(s, 1H, α-CH),4.17 and 4.26(AB, 2H, 9.7Hz),6.31
(bs, 1H, NH)
ンスルホン酸アセトニトリル溶液17.6ml(141mmol) を加
え、１時間撹拌した。氷冷下でエーテル90mlと４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液49mlを加えて撹拌し、水層をエーテ
ル 100mlで抽出した。全エーテル溶液を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧濃縮後、ヘキサン15mlを加えて結晶化させ、
標記化合物 9.9g(収率97％) を得た。1 H NMR(CDCl3 ,270MHz): δ1.32(s, 3H, CH3 ), 1.37
(s, 9H, tBu),1.68(s, 3H, CH3 ), 2.8(b, 1H, NH),3.3
2(s, 1H, α-CH),4.17 and 4.26(AB, 2H, 9.7Hz),6.31
(bs, 1H, NH)
【００４４】工程３ Boc-AHPBA-Dtc-NH-tBu Boc-AHPBA-OH 4.09g(13.8mmol)、H-Dtc-NH-tBu 3.00g(1
3.8mmol)をDMF-クロロホルム(1:1) 混合溶媒15mlに溶解
させ、HOBt一水和物 2.12g(13.8mmol)を加えた。次にDC
C 3.14g(15.2mmol) を氷冷下で加え、室温で２日間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、エーテル40ml、５％クエン
酸水溶液40mlを加えて15分撹拌し、不溶物を濾別した。
有機層に５％クエン酸水溶液を加えて洗浄後、不溶物を
濾別し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾固し
て標記化合物 6.38g (収率93％) を得た。
3.8mmol)をDMF-クロロホルム(1:1) 混合溶媒15mlに溶解
させ、HOBt一水和物 2.12g(13.8mmol)を加えた。次にDC
C 3.14g(15.2mmol) を氷冷下で加え、室温で２日間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、エーテル40ml、５％クエン
酸水溶液40mlを加えて15分撹拌し、不溶物を濾別した。
有機層に５％クエン酸水溶液を加えて洗浄後、不溶物を
濾別し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾固し
て標記化合物 6.38g (収率93％) を得た。
【００４５】工程４ Boc-Mta-AHPBA-Dtc-NH-tBu Boc-AHPBA-Dtc-NH-tBu 3.00g(6.07mmol)に氷冷下で４Ｍ
塩化水素ジオキサン溶液15.2ml(60.8mmol)を加えて１時
間撹拌し、減圧濃縮、乾固させた後、ＤＭＦ−クロロホ
ルム(1:1) 混合溶媒15mlに溶解させた。これにトリエチ
ルアミン845 μl(6.07mmol) 、Boc-Mta-OH 1.43g(6.08
mmol) 、HOBt一水和物 0.93g(6.07mmol)、DCC 1.38g(6.
7mmol)を氷冷下で順に加え、徐々に室温まで昇温させて
終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、エーテル40ml、５
％クエン酸水溶液40mlを加えて15分撹拌し、不溶物を濾
別した。有機層に５％クエン酸水溶液を加えて洗浄後、
不溶物を濾別し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧乾固して標記化合物 3.43g (収率92％) を得た。
塩化水素ジオキサン溶液15.2ml(60.8mmol)を加えて１時
間撹拌し、減圧濃縮、乾固させた後、ＤＭＦ−クロロホ
ルム(1:1) 混合溶媒15mlに溶解させた。これにトリエチ
ルアミン845 μl(6.07mmol) 、Boc-Mta-OH 1.43g(6.08
mmol) 、HOBt一水和物 0.93g(6.07mmol)、DCC 1.38g(6.
7mmol)を氷冷下で順に加え、徐々に室温まで昇温させて
終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、エーテル40ml、５
％クエン酸水溶液40mlを加えて15分撹拌し、不溶物を濾
別した。有機層に５％クエン酸水溶液を加えて洗浄後、
不溶物を濾別し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧乾固して標記化合物 3.43g (収率92％) を得た。
【００４６】工程５ Qoa-Mta-AHPBA-Dtc-NH-tBu Boc-Mta-AHPBA-Dtc-NH-tBu 1.90g(3.11mmol)に氷冷下で
４Ｍ塩化水素ジオキサン 7.7ml(31mmol)を加えて１時間
撹拌し、減圧濃縮、乾固させた後、DMF15 mlに溶解させ
た。これにトリエチルアミン 475μl(3.4mmol)、Qoa-OH
0.82g(4.0mmol) 、HOBt一水和物 0.48g(3.11mmol)、DC
C 0.83g(4.0mmol)を氷冷下で順に加え、徐々に室温まで
昇温させて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エ
チル40ml、５％炭酸水素ナトリウム水溶液40mlを加えて
15分撹拌し、不溶物を濾別した。濾液を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、減圧乾固、酢酸エチル−ヘキサン系から再結
晶し標記化合物 1.60g (収率74％) を得た。
４Ｍ塩化水素ジオキサン 7.7ml(31mmol)を加えて１時間
撹拌し、減圧濃縮、乾固させた後、DMF15 mlに溶解させ
た。これにトリエチルアミン 475μl(3.4mmol)、Qoa-OH
0.82g(4.0mmol) 、HOBt一水和物 0.48g(3.11mmol)、DC
C 0.83g(4.0mmol)を氷冷下で順に加え、徐々に室温まで
昇温させて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エ
チル40ml、５％炭酸水素ナトリウム水溶液40mlを加えて
15分撹拌し、不溶物を濾別した。濾液を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、減圧乾固、酢酸エチル−ヘキサン系から再結
晶し標記化合物 1.60g (収率74％) を得た。
【００４７】
【実施例１３】 Noa-Asn-AHPBA-Dtc-NH-tBu 工程１ Boc-AHPBA-Dtc-NH-tBu Boc-AHPBA-OH 3.48g(11.8mmol)、H-Dtc-NH-tBu 2.55g(1
1.8mmol)をDMF-ジクロロメタン(1:1) 混合溶媒13mlに溶
解させ、HOBt一水和物 1.81g(11.8mmol)を加えた。次に
DCC 2.43g(11.8mmol) を氷冷下で加え、室温で20時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、エーテル30ml、５％クエ
ン酸水溶液30mlを加えて撹拌し、不溶物を濾別した。濾
液の有機層に５％クエン酸水溶液を加えて洗浄後、不溶
物を濾別し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾
固して標記化合物 5.02g (収率89％) を得た。
1.8mmol)をDMF-ジクロロメタン(1:1) 混合溶媒13mlに溶
解させ、HOBt一水和物 1.81g(11.8mmol)を加えた。次に
DCC 2.43g(11.8mmol) を氷冷下で加え、室温で20時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、エーテル30ml、５％クエ
ン酸水溶液30mlを加えて撹拌し、不溶物を濾別した。濾
液の有機層に５％クエン酸水溶液を加えて洗浄後、不溶
物を濾別し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾
固して標記化合物 5.02g (収率89％) を得た。
【００４８】工程２ H-Asn-AHPBA-Dtc-NH-tBu塩酸塩 Boc-AHPBA-Dtc-NH-tBu 3.95g(8.0mmol) に氷冷下で４Ｍ
塩化水素ジオキサン20ml(80mmol)を加えて室温で30分撹
拌し、減圧濃縮、乾固させた後、DMF 50mlに溶解させ
た。これにトリエチルアミン 1.1ml(8.0mmol) 、(S)-2-
t-ブトキシカルボニルアミノ-3- カルバモイルプロピオ
ン酸＝P-ニトロフェニル〔Boc-Asn-ONp 、特に記さない
限り(S) 体を示す〕4.24g(12.0mmol) 、N-メチルモルホ
リン 1.3ml(12mmol)を加えて室温で１時間撹拌した後、
HOBt一水和物 1.84g(12.0mmol)を加え、さらに14時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液50mlと酢酸メチル 100mlに分配し、水層を酢酸エ
チル50mlで抽出した。全有機層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、メタノールを
加えて減圧乾固してBoc-Asn-AHPBA-Dtc-NH-tBuの粗生成
物 5.20gを得た。その半量(2.60g) に４Ｍ塩化水素ジオ
キサン10mlを加えて室温で１時間撹拌し、減圧乾固、エ
ーテル中で破砕して濾取して標記化合物 1.76g (収率81
％) を得た。
塩化水素ジオキサン20ml(80mmol)を加えて室温で30分撹
拌し、減圧濃縮、乾固させた後、DMF 50mlに溶解させ
た。これにトリエチルアミン 1.1ml(8.0mmol) 、(S)-2-
t-ブトキシカルボニルアミノ-3- カルバモイルプロピオ
ン酸＝P-ニトロフェニル〔Boc-Asn-ONp 、特に記さない
限り(S) 体を示す〕4.24g(12.0mmol) 、N-メチルモルホ
リン 1.3ml(12mmol)を加えて室温で１時間撹拌した後、
HOBt一水和物 1.84g(12.0mmol)を加え、さらに14時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液50mlと酢酸メチル 100mlに分配し、水層を酢酸エ
チル50mlで抽出した。全有機層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、メタノールを
加えて減圧乾固してBoc-Asn-AHPBA-Dtc-NH-tBuの粗生成
物 5.20gを得た。その半量(2.60g) に４Ｍ塩化水素ジオ
キサン10mlを加えて室温で１時間撹拌し、減圧乾固、エ
ーテル中で破砕して濾取して標記化合物 1.76g (収率81
％) を得た。
【００４９】工程３ Noa-Asn-AHPBA-Dtc-NH-tBu H-Asn-AHPBA-Dtc-NH-tBu塩酸塩 1.45g(2.7mmol) をDMF
20mlに溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン 0.37ml(2.
7mmol)、1-ナフトキシ酢酸〔Noa-OH〕0.59g(2.9mmol)、
HOBt一水和物 0.41g(2.7mmol) 、DCC 0.60g(2.9mmol)を
順に加え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別した後減
圧濃縮し、５％クエン酸水溶液20mlと酢酸エチル50mlに
分配し、水層を酢酸エチル30mlで抽出した。全有機層を
５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧
乾固した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール 15:1)に付し、標記化合物
1.10g（収率59％) を得た。
20mlに溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン 0.37ml(2.
7mmol)、1-ナフトキシ酢酸〔Noa-OH〕0.59g(2.9mmol)、
HOBt一水和物 0.41g(2.7mmol) 、DCC 0.60g(2.9mmol)を
順に加え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別した後減
圧濃縮し、５％クエン酸水溶液20mlと酢酸エチル50mlに
分配し、水層を酢酸エチル30mlで抽出した。全有機層を
５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧
乾固した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール 15:1)に付し、標記化合物
1.10g（収率59％) を得た。
【００５０】
【実施例１４】 Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 工程１ Qoa-Mta-OCH3 Qoa-OH 2.03g(10mmol)、HOBt 1.35g(10mmol)をDMF 10ml
に懸濁させ、DCC 2.27g(11mmol) のDMF(10ml) 溶液を氷
冷下で滴下し、１時間撹拌した。ここに(R)-メチルチオ
アラニンメチルエステルの DMF溶液〔該エステルの塩酸
塩 1.86g(10mmol)をDMF 15ml中、トリエチルアミン 1.3
9ml(10mmol) で中和して調製〕を滴下し、徐々に室温ま
で昇温させ終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加
え、氷冷下で10％クエン酸水溶液70mlを滴下し、室温で
20分撹拌した後に濾過した。濾液に10％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液50mlを加えて分層し、水層を酢酸エチルで抽
出した。全酢酸エチル溶液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、５％食塩水で順に洗浄し、活性炭0.2gで処理、減
圧濃縮、ヘキサンを加えて結晶化させ標記化合物 2.28g
(収率68％) を得た。
に懸濁させ、DCC 2.27g(11mmol) のDMF(10ml) 溶液を氷
冷下で滴下し、１時間撹拌した。ここに(R)-メチルチオ
アラニンメチルエステルの DMF溶液〔該エステルの塩酸
塩 1.86g(10mmol)をDMF 15ml中、トリエチルアミン 1.3
9ml(10mmol) で中和して調製〕を滴下し、徐々に室温ま
で昇温させ終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加
え、氷冷下で10％クエン酸水溶液70mlを滴下し、室温で
20分撹拌した後に濾過した。濾液に10％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液50mlを加えて分層し、水層を酢酸エチルで抽
出した。全酢酸エチル溶液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、５％食塩水で順に洗浄し、活性炭0.2gで処理、減
圧濃縮、ヘキサンを加えて結晶化させ標記化合物 2.28g
(収率68％) を得た。
【００５１】工程２ Qoa-Mta-OH Qoa-Mta-OCH3 1.34g(4mmol)をメタノール20ml溶解さ
せ、氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液 1.0ml(4mmol) を
加え、3.5 時間撹拌した。これに酢酸 0.23ml(4mmol)を
加えて中和し、減圧濃縮した。残渣を0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液40mlに溶解させ、不溶物を濾去し、ジクロロ
メタン20mlで洗浄した。水層を 1N 塩酸で中和し(pH=
7)、析出物を濾取、冷水10mlで洗浄、真空乾燥して標記
化合物 0.89g(収率70％) を得た。
せ、氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液 1.0ml(4mmol) を
加え、3.5 時間撹拌した。これに酢酸 0.23ml(4mmol)を
加えて中和し、減圧濃縮した。残渣を0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液40mlに溶解させ、不溶物を濾去し、ジクロロ
メタン20mlで洗浄した。水層を 1N 塩酸で中和し(pH=
7)、析出物を濾取、冷水10mlで洗浄、真空乾燥して標記
化合物 0.89g(収率70％) を得た。
【００５２】工程３ H-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例１工程１〜３に準じて合成したBoc-AHPBA-Thz-NH
-tBu 15.8g(34mmol)をジクロロメタン40mlに溶解させ、
氷冷下で4M塩化水素ジオキサン溶液85ml(340mmol) を加
えて２時間撹拌し、水240ml を加えて濾過した。濾液の
水層をメタノール80mlで希釈し、炭酸水素ナトリウム34
g を少しずつ加えて中和し、終夜撹拌した。析出物を濾
取し、水−メタノール(1:1)80ml で洗浄、真空乾燥して
標記化合物 8.12g（収率65％) を得た。
-tBu 15.8g(34mmol)をジクロロメタン40mlに溶解させ、
氷冷下で4M塩化水素ジオキサン溶液85ml(340mmol) を加
えて２時間撹拌し、水240ml を加えて濾過した。濾液の
水層をメタノール80mlで希釈し、炭酸水素ナトリウム34
g を少しずつ加えて中和し、終夜撹拌した。析出物を濾
取し、水−メタノール(1:1)80ml で洗浄、真空乾燥して
標記化合物 8.12g（収率65％) を得た。
【００５３】工程４ Qoa-Mta-AHPBA-Thz-NH-tBu 工程２で得たQoa-Mta-OH 1.31g(4.1mmol) 、工程３で得
たH-AHPBA-Thz-NH-tBu1.50g(4.1mmol)、HOBt無水物0.55
g(4.1mmol)をDMF 38mlに溶解させ、氷冷下でDCC 0.93g
(4.5mmol)のDMF(3ml)溶液を加え、徐々に室温まで昇温
させて終夜撹拌した。氷冷下で10％クエン酸水溶液30m
l、酢酸エチル30mlを加えて１時間撹拌後に濾過し、濾
液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加えて分層し
た。水層を酢酸エチル30mlで抽出し、全酢酸エチル溶液
を５％炭酸カリウム水溶液、５％食塩水で順に洗浄、減
圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン−エタノール系）で精製して標記化合物 2.30g
（収率84％) を得た。
たH-AHPBA-Thz-NH-tBu1.50g(4.1mmol)、HOBt無水物0.55
g(4.1mmol)をDMF 38mlに溶解させ、氷冷下でDCC 0.93g
(4.5mmol)のDMF(3ml)溶液を加え、徐々に室温まで昇温
させて終夜撹拌した。氷冷下で10％クエン酸水溶液30m
l、酢酸エチル30mlを加えて１時間撹拌後に濾過し、濾
液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加えて分層し
た。水層を酢酸エチル30mlで抽出し、全酢酸エチル溶液
を５％炭酸カリウム水溶液、５％食塩水で順に洗浄、減
圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン−エタノール系）で精製して標記化合物 2.30g
（収率84％) を得た。
【００５４】
【実施例１５】 Qoa-Val-AHPBA-Thz-NH-tBu 工程１ Boc-Val-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例14工程３と同様にして得たH-AHPBA-Thz-NH-tBu
1.00g(2.74mmol)、Boc-Val-OH 0.60g(2.74mmol)、HOBt
0.37g(2.74mmol)をDMF 15mlに溶解させ、EDC 塩酸塩 0.
58g(3.01mmol)を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。
反応混合物に５％クエン酸水溶液90mlを加えて析出物を
濾取し、３％炭酸カリウム水溶液、熱メタノールで順に
洗浄、真空乾燥して標記化合物 0.92g (収率60％) を得
た。
1.00g(2.74mmol)、Boc-Val-OH 0.60g(2.74mmol)、HOBt
0.37g(2.74mmol)をDMF 15mlに溶解させ、EDC 塩酸塩 0.
58g(3.01mmol)を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。
反応混合物に５％クエン酸水溶液90mlを加えて析出物を
濾取し、３％炭酸カリウム水溶液、熱メタノールで順に
洗浄、真空乾燥して標記化合物 0.92g (収率60％) を得
た。
【００５５】工程２ Qoa-Val-AHPBA-Thz-NH-tBu Boc-Val-AHPBA-Thz-NH-tBu 0.92g(1.64mmol) を 4M 塩
化水素ジオキサン溶液4.1ml(16mmol) に溶解させ、室温
で１時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後にエーテ
ルで希釈し、析出物を濾取し、真空乾燥した。これをDM
F 10mlに溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン 230μl
(1.64mmol) 、Qoa-OH 0.40g(1.97mmol)、HOBt 0.30g(1.
97mmol)、EDC 塩酸塩 0.38g(1.97mmol)を順に加え、室
温で終夜撹拌した。減圧濃縮して酢酸エチルと５％炭酸
水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物 0.6
5g (収率60％) を得た。
化水素ジオキサン溶液4.1ml(16mmol) に溶解させ、室温
で１時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後にエーテ
ルで希釈し、析出物を濾取し、真空乾燥した。これをDM
F 10mlに溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン 230μl
(1.64mmol) 、Qoa-OH 0.40g(1.97mmol)、HOBt 0.30g(1.
97mmol)、EDC 塩酸塩 0.38g(1.97mmol)を順に加え、室
温で終夜撹拌した。減圧濃縮して酢酸エチルと５％炭酸
水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物 0.6
5g (収率60％) を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木曽 良明 大阪府茨木市稲葉町15−26
Claims (3)
- 【請求項１】 式１に示すように、化１で示される保護
アミノ酸と化２で示されるアミンとを縮合させて化３で
示される保護アミノアミドとし（工程Ａ）、このアミノ
保護基を脱保護して化４で示されるアミノアミドを得
（工程Ｂ）、これと化５で示される保護アミノ酸とを縮
合させて化６で示される保護ペプチドとし（工程Ｃ）、
このアミノ保護基を脱保護して化７で示されるペプチド
を得（工程Ｄ）、次いで、これと化８中のＡ3 がアミノ
保護基である化８で示される化合物を用いて、これと前
記化７で示されるペプチドとを縮合させて化９で示され
る保護ペプチドとし（工程Ｅ）、この化９で示される保
護ペプチドからアミノ保護基を脱保護して化10で示され
るペプチドを得（工程Ｆ）、これと化11で示されるカル
ボン酸とを縮合させる（工程Ｇ）か、または、化８中の
Ａ3 が化11で示されるカルボン酸由来のアシル基である
化８で示される化合物を用いて、これと前記化７で示さ
れるペプチドとを縮合させる（工程Ｅ’）ことを特徴と
する化12で示されるペプチド誘導体またはその塩の製造
法。 【式１】 〔式中、Ａ1 及びＡ2 は同一または異なるアミノ保護
基、Ａ3 はアミノ保護基または化11で示されるカルボン
酸由来のアシル基、Ｒ1 及びＲ2 は同一または異なる低
級アルキル基または水素原子、Ｒ3 は低級アルキル基、
Ｘはメチルチオメチル基、メタンスルホニルメチル基、
カルバモイルメチル基、または低級アルキル基、Ｙは炭
素または窒素原子を表わす〕 - 【請求項２】 化10で示されるペプチドのアミノ基と化
11で示されるカルボン酸のカルボキシル基とを縮合させ
化12で示されるペプチド誘導体を得ることを特徴とする
ペプチド誘導体またはその塩の製造法。 - 【請求項３】 化８中のＡ3 が化11で示されるカルボン
酸由来のアシル基である化８で示される化合物を用い
て、これのカルボキシル基と化７で示されるペプチドの
アミノ基とを縮合させ化12で示されるペプチド誘導体を
得ることを特徴とするペプチド誘導体またはその塩の製
造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4323599A JPH06192246A (ja) | 1992-05-25 | 1992-11-09 | ペプチド誘導体またはその塩の製造方法 |
| EP19930303644 EP0574135B1 (en) | 1992-05-13 | 1993-05-11 | Process for producing peptide derivatives and salts thereof |
| DE1993622127 DE69322127T2 (de) | 1992-05-13 | 1993-05-11 | Verfahren zur Herstellung von Peptidderivaten und ihrer Salze |
| US08/364,707 US5644028A (en) | 1992-05-13 | 1994-12-28 | Process for producing peptide derivatives and salts therefor |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15745992 | 1992-05-25 | ||
| JP4-157459 | 1992-05-25 | ||
| JP31564092 | 1992-10-30 | ||
| JP4-315640 | 1992-10-30 | ||
| JP4323599A JPH06192246A (ja) | 1992-05-25 | 1992-11-09 | ペプチド誘導体またはその塩の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192246A true JPH06192246A (ja) | 1994-07-12 |
Family
ID=27321166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4323599A Pending JPH06192246A (ja) | 1992-05-13 | 1992-11-09 | ペプチド誘導体またはその塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06192246A (ja) |
-
1992
- 1992-11-09 JP JP4323599A patent/JPH06192246A/ja active Pending
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
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| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060621 |
|
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