JPH06192160A - ジンゲロール誘導体、並びに強心剤及び消化管運動抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規ジンゲロール誘導体、並びにそれらを有
効成分として含有する強心剤及び消化管運動抑制剤を提
供する。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 で表される新規ジンゲロール誘導体。 【効果】 公知の類似ジンゲロール誘導体よりも優れた
強心作用と消化管運動抑制作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規ジンゲロール誘導
体、並びに前記の新規ジンゲロール誘導体等を有効成分
として含有する強心剤及び消化管運動抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ジンゲ
ロールは、ショウガオールと共に、天然界ではショウガ
の根茎中に同定されており、強心作用（特開昭６４−９
２１号公報）、血小板凝集抑制作用（特開昭６３−７２
６２５号公報）、鎮痛作用（特開昭５９−１６８４号公
報）、抗炎症作用（特開平３−９００２１号公報）、抗
寄生虫作用（特開平２−４７１１号公報）、５−リポオ
キシゲナーゼ阻害作用（特開昭６４−６６１３８号公
報）等が知られている。更に、ジンゲロール類は、心筋
小胞体のＡＴＰａｓｅを活性化するという作用機序を有
する強心物質として知られている（Ｊ．Ｐｈａｒｃｏ
ｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，１９８８，Ｖ
ｏｌ．２４６，Ｎｏ．２，ｐｐ．６６７−６７３）。更
に、６−ジンゲロールはラットにおいて尾静脈内投与で
消化管運動を抑制するという報告がある〔Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｄｙｎ．，７，８３６−３４８（１９８４）〕。

【０００３】従来、強心剤としてはジギタリスやカテコ
ールアミン類等が用いられてきた。しかし、ジギタリス
は安全域が狭く、副作用が発生し易いという欠点があ
り、カテコールアミン類は作用時間が短いので経口投与
が不可能であるという欠点があった。従って、更に安全
な強心剤の開発が望まれていた。本発明者は、種々のジ
ンゲロール誘導体について更に検討を重ねたところ、新
規のジンゲロール誘導体や、従来公知の類似のジンゲロ
ール誘導体に強力な強心作用があることを見出した。更
に、本発明者は、前記の新規ジンゲロール誘導体や、従
来は消化管運動抑制作用を有することが知られていなか
った従来公知の類似のジンゲロール誘導体に強力な消化
管運動抑制作用があることも見出した。本発明はこうし
た知見に基づくものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、一般
式（Ｉ）：

【化４】 で表される化合物に関する。

【０００５】また、本発明は、一般式（II）：

【化５】 で表される化合物を含有することを特徴とする、強心剤
にも関する。

【０００６】更に、本発明は、一般式（III)：

【化６】 で表される化合物を含有することを特徴とする、強心剤
にも関する。

【０００７】本発明の強心剤の有効成分である、前記一
般式（II）及び一般式（III)で表される化合物には、以
下の５種類の化合物が含まれる。 （１）４，５−エポキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）ドデカン−３−オン 〔前記一般式（II）及び（III)において、Ｒ₁₂（又はＲ
₁₃）が１，２−エポキシノニル基であり、Ｒ₂ が水素原
子である化合物；以下、本発明化合物（１）と称するこ
とがある〕、 （２）５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフェニル）−７−フェニル−ヘプタン−３−オン 〔前記一般式（II）において、Ｒ₁₂が２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル基であり、Ｒ₂ が水素原子である化
合物；以下、本発明化合物（２）と称することがあ
る〕、 （３）７−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−１−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタン−３−
オン 〔前記一般式（II）及び（III)において、Ｒ₁₂（又はＲ
₁₃）が４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−ブチル基
であり、Ｒ₂ が水素原子である化合物；以下、本発明化
合物（３）と称することがある〕、 （４）２−アセチル−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）デカン 〔前記一般式（II）において、Ｒ₁₂がメチル基であり、
Ｒ₂ が１−ヒドロキシオクチル基である化合物；以下、
本発明化合物（４）と称することがある〕。 （５）５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフェニル）ドデカン−３−オン 〔前記一般式（III)において、Ｒ₂ が水素原子であり、
Ｒ₁₃が２−ヒドロキシノニル基である化合物；以下、本
発明化合物（５）と称するか、又は公知化合物として８
−ジンゲロールと称することがある〕。

【０００８】前記の本発明化合物（１）〜（５）の内、
本発明化合物（１）、（３）及び（４）は新規化合物で
あるが、特開昭６１−１３４３３８号又は特開昭６１−
１３７８３４号各公報記載の方法を適用して、調製する
ことができる（後記実施例参照）。また、本発明化合物
（２）及び（５）は共に公知化合物であるが、本発明者
が最初にそれらの強心活性及び消化管運動抑制作用をそ
れぞれ見出したものである。本発明化合物（１）〜
（５）はそれぞれ光学異性体あるいはラセミ体であるこ
とができる。

【０００９】本発明による強心剤は、錠剤、粉末剤、顆
粒剤、カプセル剤、シロップ剤、分散剤、注射剤、舌下
錠、細粒剤、外用剤、軟膏剤、座剤又はテープ剤などの
各種剤型で用いることができる。また、本発明による消
化管運動抑制剤は、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、
シロップ剤、舌下錠、注射剤、細粒剤、外用剤、軟膏
剤、座剤又はテープ剤などの各種剤型で用いることがで
きる。これらの各製剤は、それぞれ、必要により公知の
担体を用いて、常法によって調製することができる。担
体としては、例えば、顆粒剤にトウモロコシデンプン、
錠剤に結晶セルロース、カプセル剤に無水ケイ酸、又
は、注射剤にブドウ糖液などを用いることができる。本
発明による強心剤は、有効成分である前記の本発明化合
物（１）〜（４）のいずれかの少なくとも１種を５〜１
００重量％、好ましくは２５〜１００重量％の量で含有
する。また、本発明による消化管運動抑制剤は、有効成
分である前記の本発明化合物（１）、（３）又は（５）
のいずれかの少なくとも１種を５〜１００重量％、好ま
しくは２５〜１００重量％の量で含有する。

【００１０】例えば、錠剤を調製する場合には、有効成
分である本発明化合物〔強心剤の場合には本発明化合物
（１）〜（４）、消化管運動抑制剤の場合には本発明化
合物（１）、（３）又は（５）〕の少なくとも１種２０
ｇに対し、流動性促進剤として軟質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム若しく
はケイ酸マグネシウム等の１種又は２種以上を１０〜３
０ｇ、結合剤として、デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はマクロゴ
ール等の１種又は２種以上を５〜２０ｇ、滑沢剤として
タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム若しくはポリエチレング
リコール等の１種又は２種以上を０．２〜１．０ｇ、崩
壊剤としてデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチ
ルセルロース若しくは低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース等の１種又は２種以上を５〜１０ｇ、界面活性剤と
してラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂
肪酸エステル若しくはポリソルベート８０等の１種又は
２種以上を０〜２ｇ含有させ、場合によりその他賦形剤
として、乳糖、白糖若しくはマンニット等を含有させ
て、総重量として１００ｇとなるようにして調製した混
合物を打錠機にて、直径７〜２０mmの錠剤となるように
成型する。

【００１１】また、非経口剤も常法によって調製するこ
とができ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖水溶液、ごま油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用い、必要に応じて防腐剤、安定化
剤を加える。この非経口剤は安定性の点からバイアル等
に充填した後、凍結乾燥技術により水分を除去し、使用
直前に凍結乾燥品から液剤を再調製することもできる。

【００１２】本発明による強心剤は、経口又は非経口的
に投与することができる。経口投与には舌下投与が含ま
れ、非経口投与には、皮下、静脈、筋注、直腸又は肺投
与などが含まれる。本発明による強心剤の投与量は、患
者、症状及び／又は投与方法などによって変化するが、
一般的には、前記の本発明化合物（１）〜（４）の少な
くとも１種を１日当たり、１〜５０mg／kg、好ましくは
３〜２０mg／kgの量で投与する。この投与量を、１日に
１回〜数回に分けて投与することができる。本発明によ
る消化管運動抑制剤も、経口又は非経口的に投与するこ
とができる。経口投与には舌下投与が含まれ、非経口投
与には、皮下、静脈、筋注、直腸又は肺投与などが含ま
れる。本発明による消化管運動抑制剤の投与量は、患
者、症状及び／又は投与方法などによって変化するが、
一般的には、前記の本発明化合物（５）の量として、１
日当たり、１〜５０mg／kg、好ましくは３〜２０mg／kg
である。この投与量を、１日に１回〜数回に分けて投与
することができる。

【００１３】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：４，５−エポキシ−１−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）ドデカン−３−オンの調製 メタノール１０mlに１−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル）−４−ドデセン−３−オン（８−ショウガ
オール）１．０ｇを０℃で加え、それにメタノール１０
mlに溶解した３０％過酸化水素水１．１mlを加え、更に
同温度で６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１６mlを添加
した。同温度で２時間攪拌した後、反応液を氷水中に注
ぎ、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を水で２回洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００，溶離
溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で分離した。Ｒ
ｆ値が０．３５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）の溶
出部を分画し、濃縮して、標準状態で無色シロップの標
記化合物０．６６ｇを得た。理化学的データを以下に示
す。

【００１４】¹Ｈ−ＮＭＲ（日本電子製，２７０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ ；０．８０（３Ｈ，ｔ，
ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．１６〜１．６２（１２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂ ×６），２．４９〜２．８９（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ₂ ＣＯ−），２．９３（ Ｈ−），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），５．８８
（１Ｈ，ｓ，ｐｈｅｎｏｌｉｃ−ＯＨ），６．６０〜
６．８７（３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ） ＭＳ（日本電子製，ｍ／ｚ）＝３２０ ＩＲν（ｃｍ^-1）；３４５２（ＯＨ），１７０９（Ｃ＝
Ｏ）

【００１５】実施例２：５−ヒドロキシ−１−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−フェニル−３
−ヘプタノンの調製 アルゴン気流下で、乾燥テトラヒドロフラン１００mlに
１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液１９ml
を−７８〜−７５℃で加え、それにジイソプロピルアミ
ン３．０３ｇを滴下した。同温度で１０分間攪拌した
後、乾燥テトラヒドロフラン４０mlに溶解した４−（４
−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン−２
−オン（ｏ−ベンジルジンゲロン）５．６８ｇを−７８
〜−７５℃で２０分間で滴下した後、同温度で３０分間
攪拌した。次に、乾燥テトラヒドロフラン２０mlに溶解
した３−フェニルプロピオンアルデヒド５．３６ｇを−
７８〜−７５℃で１０分間で滴下した。同温度で２時間
攪拌下に反応させた後、室温に戻し、エーテルを注入し
て希釈し、有機層を２Ｎ塩酸で２回、冷１０％ＮａＨＣ
Ｏ₃ 水溶液で２回、更に水で２回洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃
縮して残渣（褐色油状物）１１．０ｇを得た。更に、こ
の残渣をメタノール１００mlに溶解し、５％パラジウム
炭素１．０ｇを加え、水素ガス雰囲気下で２時間反応さ
せた後、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ
ーゲルＣ−３００，溶離溶媒；ジクロロメタン）にて精
製し、標準状態で無色シロップの標記化合物０．６ｇを
得た。

【００１６】実施例３：７−シクロヘキシル−５−ヒド
ロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）ヘプタン−３−オンの調製 アルゴン気流下で、乾燥テトラヒドロフラン１００mlに
１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液１９ml
を−７８〜−７５℃で加え、それにジイソプロピルアミ
ン３．０３ｇを滴下した。同温度で１０分間攪拌した
後、乾燥テトラヒドロフラン４０mlに溶解した４−（４
−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）ブタン−２
−オン（ｏ−ベンジルジンゲロン）５．６８ｇを−７８
〜−７５℃で２０分間で滴下した後、同温度で３０分間
攪拌した。次に、乾燥テトラヒドロフラン２０mlに溶解
した３−シクロヘキシルプロピオンアルデヒド５．６１
ｇを−７８〜−７５℃で１０分間で滴下した。同温度で
２時間攪拌下に反応させた後、室温に戻し、エーテルを
注入して希釈し、有機層を２Ｎ塩酸で２回、冷１０％Ｎ
ａＨＣＯ₃ 水溶液で２回、更に水で２回洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を
減圧濃縮して残渣（褐色油状物）１１．３ｇを得た。更
に、この残渣をメタノール１００mlに溶解し、５％パラ
ジウム炭素１．０ｇを加え、水素ガス雰囲気下で２時間
反応させた後、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−３００，溶離溶媒；ジクロロメタン）
にて精製し、標準状態で無色シロップの標記化合物１．
２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ
；０．７２〜１．８０（１５Ｈ，ｍ，−ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₁₁ ），２．４０〜２．９０（６Ｈ，
ｍ，Ａｒ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）−），
３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），３．９８（１Ｈ，
ｍ，−ＣＨ（ＯＨ）−），５．５７（１Ｈ，ｂｓ，ｐｈ
ｅｎｏｌｉｃ−ＯＨ），６．６１〜６．８８（３Ｈ，
ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３４ ＩＲν（ｃｍ^-1）；３４４８（ＯＨ），１７０５（Ｃ＝
Ｏ）

【００１７】実施例４：２−アセチル−３−ヒドロキシ
−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）デカ
ンの調製 アルゴン気流下で、乾燥テトラヒドロフラン１５０mlに
１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液５０ml
を−７８〜−７５℃で加え、それにジイソプロピルアミ
ン８．１ｇを滴下した。同温度で２０分間攪拌した後、
乾燥テトラヒドロフラン２０mlに溶解した４−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オン
（ジンゲロン）３．８８ｇを−７８〜−７５℃で１０分
間で滴下した後、同温度で４０分間攪拌した。次に、乾
燥テトラヒドロフラン４０mlに溶解した塩化トリメチル
シラン８．６４ｇとトリエチルアミン２．０２ｇの混合
物を−７８〜−７５℃で１０分間で滴下した。同温度で
１時間攪拌下に反応させた後、室温に戻し、エーテルを
注入して希釈し、有機層を冷１０％ＫＨＳＯ₄ 水溶液で
２回、冷１０％ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で２回、すばやく洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ
去し、ろ液を減圧濃縮して残渣（褐色油状物）６．１８
ｇを得た。これを１３０±５℃で４時間加熱して、４−
（３−メトキシ−４−トリメチルシリルオキシフェニ
ル）−２−トルメチルシリルオキシ−２−ブテン（ジト
リメチルシリルジンゲロン）１．９ｇを得た。次にアル
ゴン気流下で、乾燥ジクロロメタン１００mlに四塩化チ
タン１．９ｇ及びｎ−オクタナール１．３ｇを−７８〜
−７５℃で加え、３０分間攪拌した後、同温度で乾燥ジ
クロロメタン２０mlに溶解したジトリメチルシリルジン
ゲロン１．９ｇをすばやく添加した後、４０分間攪拌下
で反応させた。反応終了後、水を加えて室温に戻し、エ
ーテルを注入して希釈し、有機層を冷１０％ＫＨＳＯ₄
水溶液、及び冷１０％ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、
ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００，溶離溶媒；
ジクロロメタン／酢酸エチル＝３／１）で分離した。Ｒ
ｆ値が０．１８（ジクロロメタン／アセトン＝５０／
１）の溶出部を分画し、濃縮して白色結晶物として標記
化合物０．８５ｇを得た。融点（柴田科学製）；８９℃

【００１８】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ ｐｐｍ ；０．８８（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ₂ ＣＨ
₃ ），１．１８〜１．６３（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ×
６），１．９０（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＯＣ
Ｈ₃ ）ＣＨ（ＯＨ）−），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−
ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＯＣＨ₃ ）ＣＨ（ＯＨ）−），２．７６
〜２．９７（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＯＣＨ
₃ ）ＣＨ（ＯＨ）−），３．８２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ（ＣＯＣＨ₃ ）ＣＨ（ＯＨ）−），３．８６
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），５．４９（１Ｈ，ｓ，ｐｈｅ
ｎｏｌｉｃ−ＯＨ），６．６０〜６．８９（３Ｈ，ｍ，
ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２２ ＩＲν（ｃｍ^-1）；３４１９（ＯＨ），１７０５（Ｃ＝
Ｏ）

【００１９】実施例５：５−ヒドロキシ−１−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）ドデカン−３−オン
の調製 （１）４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアセ
トンの合成 バニリン１５２ｇ（１モル）をアセトン３００ml及び水
５００mlと混合し、この混合物に２５〜３０℃で２５％
水酸化ナトリウム水溶液１８６ｇを滴下し、室温で３日
間反応させた。反応液を酸性とし、析出晶をろ過し、乾
燥して粗結晶１７２ｇを得た。この粗結晶をメタノール
より再結晶して、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
リンデンアセトン１５０．０ｇを黄色結晶性粉末として
得た。 （２）ジンゲロンの合成 ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアセトン７
６．９ｇ（０．４モル）をメタノールに溶解し、１０％
ラネーニッケル触媒中で常温常圧下で接触還元して理論
量の水素を吸収させた。次いで触媒をろ去し、ろ液を減
圧濃縮し、黄色油状の残渣７４ｇを減圧蒸留し、沸点１
６０〜１６８℃／０．２〜０．３mmＨｇ留分の４−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ブタン−２−オ
ン（ジンゲロン）７２．３ｇをほとんど無色油状物とし
て得た。

【００２０】（３）Ｏ−ベンジルジンゲロンの合成 ジンゲロン５８．３ｇ（０．３モル）をメタノールに溶
解し、これに２８％ナトリウムメトキシド６３．７ｇを
滴下し、次いで塩化ベンジル５５．５ｇを注入した後、
４時間、攪拌下にて還流反応させた。反応液をろ過し、
ろ液を減圧濃縮し、残渣をエタノールより再結晶して、
４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）ブ
タン−２−オン（Ｏ−ベンジルジンゲロン）８０．５ｇ
を白色結晶性粉末として得た。融点６０〜６２℃（収率
９４．４％）。 （４）Ｏ−ベンジル−（８）−ジンゲロールの合成 窒素気流下で、テトラヒドロフラン１００mlに１．６Ｍ
ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液４６mlを−１５
〜−１０℃で加え、更にジイソプロピルアミン８ｇを滴
下した。次いでこれに−７８〜−７５℃でＯ−ベンジル
ジンゲロン１４．２ｇ（０．０５モル）のテトラヒドロ
フラン溶液を滴下し、同温度で１時間攪拌した。次に、
ｎ−オクタナール８ｇのテトラヒドロフラン溶液を−７
５〜−７０℃で滴下した。同温度で３時間攪拌下に反応
させた後、エーテルを注入して希釈し、有機層を２Ｍ塩
酸で２回、５％ＮａＨＣＯ₃ 水溶液１００mlで２回、更
に水１００mlで２回洗浄した後、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥
した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮して残渣（褐色
油状物）２２ｇを得、これをカラムクロマトグラフィで
分離した。 （５）８−ジンゲロールの合成 Ｏ−ベンジル−（８）−ジンゲロール３．１ｇ（０．０
０８モル）をメタノール１５０mlに溶解し、５％パラジ
ウム／炭素０．５ｇを添加し、常温常圧下で接触還元し
た。２時間で理論量の水素を吸収させた後、触媒をろ去
して、５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフェニル）ドデカン−３−オン〔８−ジンゲロー
ル〕２．２ｇを微黄色粘稠性油状物として得た。収率は
９３．４％であった。

【００２１】薬理試験例１：摘出モルモット心臓に対する強心作用 モルモット（雄性；平均体重＝３００〜４００ｇ）を撲
殺し、心臓をすばやく摘出して右心房及び左心房を分離
し、クレブス（Ｋｒｅｂｓ）−ヘンゼライト（Ｈｅｎｓ
ｅｌｉｔｅ）溶液（ＮａＣｌ；１１８，ＫＣｌ；４．
７，ＣａＣｌ₂ ；２．２５，ＭｇＳＯ₄ ；１．１８，Ｋ
Ｈ₂ ＰＯ₄ ；１．１８，ＮａＨＣＯ₃ ；２４．８８，Ｇ
ｌｃ；１１．１）を入れた容量３０mlのマグヌス（Ｍａ
ｇｎｕｓ）管中に懸垂した。前記の栄養液を３７℃に保
ち、９５％Ｏ₂ −５％ＣＯ₂ を通気した。右心房又は左
心房に１ｇの静止張力を付加し、薬物を投与する前に３
０分間インキュベーションしてから、本発明の化合物な
らびに対照化合物としての８−ジンゲロール〔５−ヒド
ロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）−３−ドデカノン〕をそれぞれ１０mMの濃度でエタ
ノール（９５％）に溶解して調製した溶液０．３３mlを
加え、電気刺激装置（ＳＥＮ２０３，日本光電）を用
い、２Ｈｚ，５ｍｓｅｃ．５Ｖの矩形波をＦｉｅｌｄ
Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎで等尺性収縮の変化をトランス
ジューサー（ＴＢ−６５０Ｔ，日本光電）を介して記録
計に記録した。結果を表１に示す。

【００２２】

【表１】 供試化合物 右心房収縮力（％） 左心房収縮力（％） ８−ジンゲロール（対照） ５６．２±１２．０ １１３．２±２２．０ 本発明化合物（１） ７５．５± ８．４ １３０．０±２１．０ 本発明化合物（２） ９４．０± ７．１ １４７．３± ７．４ 本発明化合物（３） １１２．０±１７．０ １４５．０± ８．５本発明化合物（４） ７０．０±１６．０ １３３．２±２１．０

【００２３】薬理試験例２：マウス消化管内炭素末輸送
に対する抑制作用 マウス（雄性；平均体重＝２０〜３０ｇ）を、実験前に
は水のみを与えるだけで２４時間絶食して使用した。供
試化合物（ジンゲロール誘導体）を尾静脈より投与し、
その１０分後に５％炭素末及び１０％アラビアゴムの乳
剤０．２mlを経口投与し、更に３０分後にマウスを頸椎
脱臼により屠殺し、小腸（十二指腸起始部より回盲部ま
で）を摘出した。供試化合物は１０％エタノールを含む
生理的食塩水に溶解して投与した。溶剤のみを静脈内投
与したときの消化管運動抑制率をコントロール値とし
た。炭素末乳剤の経口投与による幽門反射が内容物を輸
送する実量を各々の結果より差し引き、供試化合物の消
化管運動抑制作用を割合で示した。対照としては、前記
の実験において炭素末輸送に対する効果が既に明らかで
ある６−ジンゲロールを用いた。本発明化合物は表２で
明らかなように、６−ジンゲロールに比して著しく強力
な活性を有している。実験に用いたマウスは１群１０匹
とした。結果を表２に示す。

【００２４】

【表２】 供試化合物 ２mg／kg投与時の抑制率 ４mg／kg投与時の抑制率 ６−ジンゲロール（対照） ３．４％ ２４．５％ 本発明化合物（１） ２３．９％ ９１．３％ 本発明化合物（３） ４５．７％ ９５．０％ 本発明化合物（５） ３９．４％ ８４．１％

【００２５】調剤調製例 本発明化合物（１）２０ｇ、軟質無水ケイ酸２０ｇ、デ
ンプン１０ｇ、タルク０．５ｇ、ヒドロキシプロピルス
ターチ８ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１ｇを混合し、
更に乳糖を加えて総重量を１００ｇとし、乾式打錠機に
て４０００〜６０００ｋｇ／ｃｍ² の圧力で直径約１０
mmの錠剤を製造した。

【００２６】

【発明の効果】本発明による強心剤及び消化管運動抑制
剤は、それぞれ新規のジンゲロール誘導体などを有効成
分とし、従来公知の類似のジンゲロール誘導体よりも優
れた強心作用及び消化管運動抑制作用を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 水田 正 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 佐藤 宏亮 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 峯岸 寅太郎 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物。
2. 【請求項２】 一般式（II）： 【化２】 で表される化合物を含有することを特徴とする、強心
   剤。
3. 【請求項３】 一般式（III)： 【化３】 で表される化合物を含有することを特徴とする、消化管
   運動抑制剤。