JPH0616567A - 鎌状赤血球貧血症を治療するための薬剤 - Google Patents
鎌状赤血球貧血症を治療するための薬剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 鎌状赤血球貧血性を治療することができる薬
剤を提供すること。 【構成】 実効濃度の繊維素溶解性酵素と次の式を有す
る実効量の界面活性コポリマーとの混合物を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ
4 Ｏ）b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択される鎌状赤血球貧血性を治療するための薬剤。
剤を提供すること。 【構成】 実効濃度の繊維素溶解性酵素と次の式を有す
る実効量の界面活性コポリマーとの混合物を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ
4 Ｏ）b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択される鎌状赤血球貧血性を治療するための薬剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、鎌状赤血球貧血症を治
療するための薬剤に関する。
療するための薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】「繊維素溶解性酵素」とは繊維素を切断
する能力のある全ての酵素を意味し、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、細胞培養から生成される組織プラス
ミノーゲン活性化物質（ｔ−ＰＡ）、組換えＤＮＡ技術
によって生成される組織プラスミノーゲン活性化物質
（ｒｔ−ＰＡ）、およびプロウロキナーゼによって生成
される組織プラスミノーゲン活性物質（ｋ−ＰＡ）を含
むが、これらに限定されるものではない。「等張液」ま
たは「等浸透液」とは、血液と同一または同様の浸透圧
を有する溶液を意味する。血餅、繊維素血餅、および血
栓の後は、各々交換可能に使用される。
する能力のある全ての酵素を意味し、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、細胞培養から生成される組織プラス
ミノーゲン活性化物質（ｔ−ＰＡ）、組換えＤＮＡ技術
によって生成される組織プラスミノーゲン活性化物質
（ｒｔ−ＰＡ）、およびプロウロキナーゼによって生成
される組織プラスミノーゲン活性物質（ｋ−ＰＡ）を含
むが、これらに限定されるものではない。「等張液」ま
たは「等浸透液」とは、血液と同一または同様の浸透圧
を有する溶液を意味する。血餅、繊維素血餅、および血
栓の後は、各々交換可能に使用される。
【０００３】毎年、約５５０、０００人のアメリカ人が
心臓発作で死亡している。それよりも多い約７００、０
００人が心臓発作に襲われながら生存している。心臓発
作に襲われた人が生き長らえても、その人の心臓の一部
は確実に死ぬことが多い。心筋の死は心筋梗塞と呼ば
れ、その７０〜９０％は冠動脈血栓による。血栓または
血餅は、心臓の動脈の一つを閉塞させ、その周囲の筋肉
への血液の流れを阻害する。これによりその筋肉から酸
素や他の栄養素が奪われる。これまで、この過程を逆転
させることはできなかった。集中治療病棟における高度
技術装置は、患者の心臓の一部が死んでも、その患者が
生存できるような援助してきた。
心臓発作で死亡している。それよりも多い約７００、０
００人が心臓発作に襲われながら生存している。心臓発
作に襲われた人が生き長らえても、その人の心臓の一部
は確実に死ぬことが多い。心筋の死は心筋梗塞と呼ば
れ、その７０〜９０％は冠動脈血栓による。血栓または
血餅は、心臓の動脈の一つを閉塞させ、その周囲の筋肉
への血液の流れを阻害する。これによりその筋肉から酸
素や他の栄養素が奪われる。これまで、この過程を逆転
させることはできなかった。集中治療病棟における高度
技術装置は、患者の心臓の一部が死んでも、その患者が
生存できるような援助してきた。
【０００４】他の多くの組織においても、これら組織へ
の血液の供給が血栓や塞栓によって影響を受けると、前
記と同様の状態が発生する。脳卒中、深静脈血栓、およ
び肺塞栓などがその例である。
の血液の供給が血栓や塞栓によって影響を受けると、前
記と同様の状態が発生する。脳卒中、深静脈血栓、およ
び肺塞栓などがその例である。
【０００５】繊維素原や繊維素が影響する他の領域とし
て、腫瘍がある。繊維素原系の蛋白質が固形腫瘍に集ま
るという確かな証拠がある。腫瘍における繊維素の解剖
学的分布は、腫瘍のタイプによって異なる。癌種におい
ては、繊維素は腫瘍基質内および腫瘍巣を中心として堆
積し、特に腫瘍周辺および腫瘍宿主界面に堆積する。こ
れと逆に、硬化コラーゲン堆積を特徴とするより古くよ
り中心の腫瘍基質では、繊維素は余り顕著でない。また
繊維素は、各癌種細胞の間にも見つかる。場合によって
は、上皮間繊維素堆積が腫瘍壊死領域に伴う。しかしな
がら、腫瘍壊死領域は、必ずしも繊維素堆積の発生箇所
ではない。肉種における繊維素堆積は、癌種における繊
維素に比べ研究がおろそかであった。リンパ種において
は、繊維素堆積は、各悪性腫瘍細胞間および隣接する見
かけ上の反応性良性リンパ系要素間に観察できる。繊維
素は、ホジキン病におけるように、腫瘍硬化症の領域内
に発現することが報告されている。ある研究は、繊維素
堆積のパターンと範囲とが、与えられた腫瘍について特
徴的であることを示している。（J.B. Lippincott社の
R.W. Colman 等編集による「止血および血栓症、基本原
理と臨床実践」の「悪性腫瘍における止血の異常」第１
１４５〜１１５７ページ参照。）血管から腫瘍への均一
な供給が不足すると、診断および治療処置が妨げられ
る。例えば、低酸素腫瘍は、多くの薬剤や照射の作用を
ほとんど受け付けない。従来の薬剤やモノクロナル抗体
結合剤などの新しい薬剤は、それらが腫瘍細胞に送られ
なければ効果がない。ある種の腫瘍を取り囲む繊維素堆
積は、腫瘍への薬剤の受渡しを妨げる。腫瘍への血液供
給は、他の因子によっても阻害される。腫瘍内の血管
は、小さく曲りくねっていることが多い。このような血
管の流体力学的抵抗は、腫瘍への血液の流れをさらに妨
げる。
て、腫瘍がある。繊維素原系の蛋白質が固形腫瘍に集ま
るという確かな証拠がある。腫瘍における繊維素の解剖
学的分布は、腫瘍のタイプによって異なる。癌種におい
ては、繊維素は腫瘍基質内および腫瘍巣を中心として堆
積し、特に腫瘍周辺および腫瘍宿主界面に堆積する。こ
れと逆に、硬化コラーゲン堆積を特徴とするより古くよ
り中心の腫瘍基質では、繊維素は余り顕著でない。また
繊維素は、各癌種細胞の間にも見つかる。場合によって
は、上皮間繊維素堆積が腫瘍壊死領域に伴う。しかしな
がら、腫瘍壊死領域は、必ずしも繊維素堆積の発生箇所
ではない。肉種における繊維素堆積は、癌種における繊
維素に比べ研究がおろそかであった。リンパ種において
は、繊維素堆積は、各悪性腫瘍細胞間および隣接する見
かけ上の反応性良性リンパ系要素間に観察できる。繊維
素は、ホジキン病におけるように、腫瘍硬化症の領域内
に発現することが報告されている。ある研究は、繊維素
堆積のパターンと範囲とが、与えられた腫瘍について特
徴的であることを示している。（J.B. Lippincott社の
R.W. Colman 等編集による「止血および血栓症、基本原
理と臨床実践」の「悪性腫瘍における止血の異常」第１
１４５〜１１５７ページ参照。）血管から腫瘍への均一
な供給が不足すると、診断および治療処置が妨げられ
る。例えば、低酸素腫瘍は、多くの薬剤や照射の作用を
ほとんど受け付けない。従来の薬剤やモノクロナル抗体
結合剤などの新しい薬剤は、それらが腫瘍細胞に送られ
なければ効果がない。ある種の腫瘍を取り囲む繊維素堆
積は、腫瘍への薬剤の受渡しを妨げる。腫瘍への血液供
給は、他の因子によっても阻害される。腫瘍内の血管
は、小さく曲りくねっていることが多い。このような血
管の流体力学的抵抗は、腫瘍への血液の流れをさらに妨
げる。
【０００６】同様の状態が、鎌状赤血球貧血の急性発症
中に、様々な原因で発生する。鎌状赤血球細胞は、小血
管を部分的に閉塞し、局所的な低酸素症や酸素症を発生
させる。このため、赤血球細胞はさらに鎌状になる。こ
の結果「急性発症」と呼ばれる悪循環となる。この治療
としては、患部領域への血液の流れを増加させるととも
に酸素添加を行うことが含まれる。他の治療では、カル
シウムチャネル遮断薬の組合せが含まれる。繊維素の形
成は、鎌状赤血球急性発症を複雑にすることが多い。
中に、様々な原因で発生する。鎌状赤血球細胞は、小血
管を部分的に閉塞し、局所的な低酸素症や酸素症を発生
させる。このため、赤血球細胞はさらに鎌状になる。こ
の結果「急性発症」と呼ばれる悪循環となる。この治療
としては、患部領域への血液の流れを増加させるととも
に酸素添加を行うことが含まれる。他の治療では、カル
シウムチャネル遮断薬の組合せが含まれる。繊維素の形
成は、鎌状赤血球急性発症を複雑にすることが多い。
【０００７】ある種の酵素は、繊維素堆積に作用し、閉
塞した動脈を開かせることが発見されている。これまで
有効に使用されてきた酵素としては、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、細胞培養により
生成される組織プラスミノーゲン活性化物質、および組
換えＤＮＡ技術によって生成される組織プラスミノーゲ
ン活性化物質などがある。これら酵素が最も効果がある
のは、血管の閉塞の直後に、心臓組織が回復不能に損傷
される前に投与される場合である。静脈内または冠動脈
内ストレプトキナーゼで治療した１１、８０６人の患者
の調査では、生存率の１８％の上昇が認められた。その
治療を心臓発作の最初の痛みの開始から１時間以内に始
めた場合、病院内死亡率は４７％も減少した。（１９８
６年２月２２日「ランセット（Lancet) 」第８４７８
巻、第３９７〜４０１ページ参照）。血栓の早期の溶解
は、本来であれば死んでしまう心臓組織部分を救うこと
が認められた。血管造影法を使用して血管の開通性を評
価する調査では、組織プラスミノーゲン活性化物質は、
１２９人の患者の６１％の血管を完全に開通させた。こ
の対照例として、酵素で治療しなかった場合は２９％で
あった。（Verstraete等による「ランセット」１９８５
年１１月２日、第８４６２巻、第９６５〜９６９ページ
参照）。組織プラスミノーゲン活性化物質は、溶液１リ
ットル当り約１００μｌのＴｗｅｅｎ８０を添加し、酵
素の拡散を促進させる必要がある。（Kominger等による
「血栓、止血」（シュトゥットガルト）第４６（２）
巻、第５６１〜５６５ページ（１９８１年）参照）。
塞した動脈を開かせることが発見されている。これまで
有効に使用されてきた酵素としては、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、細胞培養により
生成される組織プラスミノーゲン活性化物質、および組
換えＤＮＡ技術によって生成される組織プラスミノーゲ
ン活性化物質などがある。これら酵素が最も効果がある
のは、血管の閉塞の直後に、心臓組織が回復不能に損傷
される前に投与される場合である。静脈内または冠動脈
内ストレプトキナーゼで治療した１１、８０６人の患者
の調査では、生存率の１８％の上昇が認められた。その
治療を心臓発作の最初の痛みの開始から１時間以内に始
めた場合、病院内死亡率は４７％も減少した。（１９８
６年２月２２日「ランセット（Lancet) 」第８４７８
巻、第３９７〜４０１ページ参照）。血栓の早期の溶解
は、本来であれば死んでしまう心臓組織部分を救うこと
が認められた。血管造影法を使用して血管の開通性を評
価する調査では、組織プラスミノーゲン活性化物質は、
１２９人の患者の６１％の血管を完全に開通させた。こ
の対照例として、酵素で治療しなかった場合は２９％で
あった。（Verstraete等による「ランセット」１９８５
年１１月２日、第８４６２巻、第９６５〜９６９ページ
参照）。組織プラスミノーゲン活性化物質は、溶液１リ
ットル当り約１００μｌのＴｗｅｅｎ８０を添加し、酵
素の拡散を促進させる必要がある。（Kominger等による
「血栓、止血」（シュトゥットガルト）第４６（２）
巻、第５６１〜５６５ページ（１９８１年）参照）。
【０００８】血管内の血栓を溶解するために使用される
酵素は、繊維素溶解を活性化するこによって血栓の溶解
を行う。繊維素は、繊維素原の重合によって生成される
蛋白質である。この繊維素は、血栓を保持するゲルを形
成する。繊維素分子は血餅を形成し、徐々に架橋されて
さらに安定な血餅を作る。プロウロキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ、および組織プラスミノーゲ
ン活性化物質の四つの酵素は、全て繊維素に対して同様
の作用を及ぼす。しかしながら、それらは異なる毒性を
有する。繊維素溶解機構が血餅の近辺で活性化される
と、その血餅は溶解する。しかし血液循環の全体を通し
て組織的に活性化されると、人体の出血を止める能力を
著しく低下させる。ストレプトキナーゼとウロキナーゼ
とは、組織的な繊維素溶解を活性化する傾向にある。こ
のためそれ等は、患部の血管に直接注入する場合に最も
有効であった。組織プラスミノーゲン活性化物質は、そ
れに反し、実際に繊維素に付着した場合にのみ有効とな
る。つまりその活動は、血餅そのものの領域に局所的で
あり、組織的な繊維素溶解を発生させない。血餅溶解率
を高めようとして、または不応性血餅を溶解しようとし
て、投与量を増やすと組織的繊維素溶解の量と出血の危
険性とが増大する。この物質は、大循環中に静脈内注射
することができ、無害に循環し、血餅中の繊維素に接触
し、活性化してその血餅を溶解する。組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、極めて架橋されている血餅を溶かす
ことができる。つまり、数時間にわたり存在している血
餅を溶解することが可能である。また組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、他の酵素に比べて出血の危険が少な
い。さらに効果的な酵素系血栓溶解物質も開発されてい
る。
酵素は、繊維素溶解を活性化するこによって血栓の溶解
を行う。繊維素は、繊維素原の重合によって生成される
蛋白質である。この繊維素は、血栓を保持するゲルを形
成する。繊維素分子は血餅を形成し、徐々に架橋されて
さらに安定な血餅を作る。プロウロキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ、および組織プラスミノーゲ
ン活性化物質の四つの酵素は、全て繊維素に対して同様
の作用を及ぼす。しかしながら、それらは異なる毒性を
有する。繊維素溶解機構が血餅の近辺で活性化される
と、その血餅は溶解する。しかし血液循環の全体を通し
て組織的に活性化されると、人体の出血を止める能力を
著しく低下させる。ストレプトキナーゼとウロキナーゼ
とは、組織的な繊維素溶解を活性化する傾向にある。こ
のためそれ等は、患部の血管に直接注入する場合に最も
有効であった。組織プラスミノーゲン活性化物質は、そ
れに反し、実際に繊維素に付着した場合にのみ有効とな
る。つまりその活動は、血餅そのものの領域に局所的で
あり、組織的な繊維素溶解を発生させない。血餅溶解率
を高めようとして、または不応性血餅を溶解しようとし
て、投与量を増やすと組織的繊維素溶解の量と出血の危
険性とが増大する。この物質は、大循環中に静脈内注射
することができ、無害に循環し、血餅中の繊維素に接触
し、活性化してその血餅を溶解する。組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、極めて架橋されている血餅を溶かす
ことができる。つまり、数時間にわたり存在している血
餅を溶解することが可能である。また組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、他の酵素に比べて出血の危険が少な
い。さらに効果的な酵素系血栓溶解物質も開発されてい
る。
【０００９】新しい酵素治療法の特徴的なことは、それ
らが極めて複雑であり、すべての患者に有効ではないこ
とである。左冠動脈の前下行分岐における血餅は、他の
動脈における血餅よりも極めて容易に溶解する。酵素が
血液の流れによって血栓に直接送られなければ、その酵
素は何の効果も及ぼさない。様々な理由により、左前下
行冠動脈における血餅の周囲には、他の大動脈の血栓に
おけるよりも多くの血液が流れる。さらに、大動脈にお
ける血液の流れの阻害に応じて形成される副行循環の存
在は、閉塞された大動脈の再開通率に悪影響を与える。
多くの副行血管が存在すると、血液は血餅をバイパスす
ることが可能となり、血餅を横断する圧力勾配を減少さ
せると考えられる。このため、その血餅に生き残ってい
るであろう小さな開口を通る血液の流れが減少し、その
血餅への酵素の搬送が阻害され、血餅の溶解が妨げられ
る。
らが極めて複雑であり、すべての患者に有効ではないこ
とである。左冠動脈の前下行分岐における血餅は、他の
動脈における血餅よりも極めて容易に溶解する。酵素が
血液の流れによって血栓に直接送られなければ、その酵
素は何の効果も及ぼさない。様々な理由により、左前下
行冠動脈における血餅の周囲には、他の大動脈の血栓に
おけるよりも多くの血液が流れる。さらに、大動脈にお
ける血液の流れの阻害に応じて形成される副行循環の存
在は、閉塞された大動脈の再開通率に悪影響を与える。
多くの副行血管が存在すると、血液は血餅をバイパスす
ることが可能となり、血餅を横断する圧力勾配を減少さ
せると考えられる。このため、その血餅に生き残ってい
るであろう小さな開口を通る血液の流れが減少し、その
血餅への酵素の搬送が阻害され、血餅の溶解が妨げられ
る。
【００１０】血餅の溶解後も、血餅を形成した因子は存
続する。これは、その血餅の溶解後数時間または数日に
おいて、再び血栓や梗塞を引き起こす可能性が高い。再
血栓症は、初期の処置で血餅を溶解することに成功した
事例の３〜３０％で報告されている。新しい血栓の形成
を防止するため、抗凝固物質が現在使用されているが、
それらは出血を引き起こす傾向がある。血管の再血栓を
防止するために必要な抗凝固物質の量と、重大な出血を
引き起こす量との間には微妙なバランスがある。
続する。これは、その血餅の溶解後数時間または数日に
おいて、再び血栓や梗塞を引き起こす可能性が高い。再
血栓症は、初期の処置で血餅を溶解することに成功した
事例の３〜３０％で報告されている。新しい血栓の形成
を防止するため、抗凝固物質が現在使用されているが、
それらは出血を引き起こす傾向がある。血管の再血栓を
防止するために必要な抗凝固物質の量と、重大な出血を
引き起こす量との間には微妙なバランスがある。
【００１１】回復不能な障害が発生してからでは、血餅
溶解の効果は少ない。回復不能の障害は、その血管によ
って血液が供給されている組織の心筋または血管床の障
害である。この新しい酵素治療法は広く実施されている
が、その大きな問題は、患者の疾病の初期においてその
疾病を同定し治療する方法を見つけること、および血栓
の開始後、できるだけ長時間有効な治療法を見つけるこ
とである。
溶解の効果は少ない。回復不能の障害は、その血管によ
って血液が供給されている組織の心筋または血管床の障
害である。この新しい酵素治療法は広く実施されている
が、その大きな問題は、患者の疾病の初期においてその
疾病を同定し治療する方法を見つけること、および血栓
の開始後、できるだけ長時間有効な治療法を見つけるこ
とである。
【００１２】冠動脈血栓に伴う血液の流れおよび死んだ
組織を制御する事象は、動物実験により良く理解される
ようになった。心臓は幾本かの血管を有しており、その
筋肉は１本以上の血管から血液を受け取っている。この
ため、冠動脈血栓に伴う組織の変化は、別個の領域に分
割される。組織の中心領域は、ほぼ壊死状態となる。こ
れを著しい虚血の領域が取り囲む。この領域の外側は、
境界領域と呼ばれる浅い壊死の領域である。最後に、こ
の全領域を取り囲む危険領域がある。ヒヒによる実験に
よれば、中心壊死領域は、数時間後の血管再開通によっ
ても影響を受けなかった。しかしながら、虚血期間中に
おいて障害の少なかった他の領域の筋肉は、救われる可
能性があった。驚くべき発見としては、血栓を溶解して
完全な動脈造影を作っても、動物の大多数においては、
正常な流れを回復するには不十分だったことである。
（１９８５年、Flameng 等の「J. Clin. Invest 」第７
５巻、第８４〜９０ページ参照）。
組織を制御する事象は、動物実験により良く理解される
ようになった。心臓は幾本かの血管を有しており、その
筋肉は１本以上の血管から血液を受け取っている。この
ため、冠動脈血栓に伴う組織の変化は、別個の領域に分
割される。組織の中心領域は、ほぼ壊死状態となる。こ
れを著しい虚血の領域が取り囲む。この領域の外側は、
境界領域と呼ばれる浅い壊死の領域である。最後に、こ
の全領域を取り囲む危険領域がある。ヒヒによる実験に
よれば、中心壊死領域は、数時間後の血管再開通によっ
ても影響を受けなかった。しかしながら、虚血期間中に
おいて障害の少なかった他の領域の筋肉は、救われる可
能性があった。驚くべき発見としては、血栓を溶解して
完全な動脈造影を作っても、動物の大多数においては、
正常な流れを回復するには不十分だったことである。
（１９８５年、Flameng 等の「J. Clin. Invest 」第７
５巻、第８４〜９０ページ参照）。
【００１３】閉塞された時間中に、その血管から供給を
受ける領域には、血液の流れに対するさらに別の障害が
発生した。別の実験において、血管の障害を取り除いた
直後では、損傷組織を通過する流量が多いことが分っ
た。しかしながら、短時間のうちに、その虚血領域を通
過する血液の流れは減少し、その組織は死んだ。つま
り、再開通直後の局所的な血液の流れは、心筋組織を救
助する上で悪い前触れとなる。損傷組織を通過する血液
の流れをほぼ通常レベルに維持すれば、組織救出の成功
の可能性は大きい。出血は、小血管の損傷を反映する著
しい虚血領域にのみ発生した。しかしその出血は、著し
い虚血組織に限られており、梗塞の拡張や他の重大な合
併症を引き起こさなかった。再開通後において小血管を
通過する血液の流れを血栓の主要領域から隔てておく治
療法は、心筋組織の救助を著しく上昇させると思われ
る。
受ける領域には、血液の流れに対するさらに別の障害が
発生した。別の実験において、血管の障害を取り除いた
直後では、損傷組織を通過する流量が多いことが分っ
た。しかしながら、短時間のうちに、その虚血領域を通
過する血液の流れは減少し、その組織は死んだ。つま
り、再開通直後の局所的な血液の流れは、心筋組織を救
助する上で悪い前触れとなる。損傷組織を通過する血液
の流れをほぼ通常レベルに維持すれば、組織救出の成功
の可能性は大きい。出血は、小血管の損傷を反映する著
しい虚血領域にのみ発生した。しかしその出血は、著し
い虚血組織に限られており、梗塞の拡張や他の重大な合
併症を引き起こさなかった。再開通後において小血管を
通過する血液の流れを血栓の主要領域から隔てておく治
療法は、心筋組織の救助を著しく上昇させると思われ
る。
【００１４】血栓の溶解後に発生する心筋細胞の損傷
は、虚血および他の因子によるものである。新鮮な血液
が損傷したまたは死んだ細胞と接触すると、好中球また
は膿細胞の流入を引き起こし、回復し得る心臓細胞を殺
してしまう。好中球によって引き起こされる障害の多く
は、スーパーオキシドイオンによるものであった。スー
パーオキシドアニオンは、様々の方法で組織を損傷し得
る。スーパーオキシドアニオンと過酸化水素との相互作
用は、ヒドロキシル基発生させ、これが毒性を有する可
能性があり、ほとんどの有機分子と急速に反応する。マ
ンニトールは、ヒドロキシル基の選択捕捉剤である。酵
素すなわちスーパーオキシド不均化酵素は、スーパーオ
キシドアニオンの分解を引き起こす。スーパーオキシド
不均化酵素、自由基捕捉剤、または好中球上の流入を阻
止する物質などの酵素は、心筋細胞の救助を向上でき
る。
は、虚血および他の因子によるものである。新鮮な血液
が損傷したまたは死んだ細胞と接触すると、好中球また
は膿細胞の流入を引き起こし、回復し得る心臓細胞を殺
してしまう。好中球によって引き起こされる障害の多く
は、スーパーオキシドイオンによるものであった。スー
パーオキシドアニオンは、様々の方法で組織を損傷し得
る。スーパーオキシドアニオンと過酸化水素との相互作
用は、ヒドロキシル基発生させ、これが毒性を有する可
能性があり、ほとんどの有機分子と急速に反応する。マ
ンニトールは、ヒドロキシル基の選択捕捉剤である。酵
素すなわちスーパーオキシド不均化酵素は、スーパーオ
キシドアニオンの分解を引き起こす。スーパーオキシド
不均化酵素、自由基捕捉剤、または好中球上の流入を阻
止する物質などの酵素は、心筋細胞の救助を向上でき
る。
【００１５】コポリマーの濃度が低いと、血漿蛋白質に
対する効果が低い。濃度が臨界ミセル濃度よりも高い
と、代替通路を介して補体が活性化される。これによ
り、心臓発作を治療する上でさらに別の便益が提供され
る。これは補体の体組織活性化が、好中球を補体走化性
に不応答にさせ、それらの心臓組織への移動を阻止す
る。
対する効果が低い。濃度が臨界ミセル濃度よりも高い
と、代替通路を介して補体が活性化される。これによ
り、心臓発作を治療する上でさらに別の便益が提供され
る。これは補体の体組織活性化が、好中球を補体走化性
に不応答にさせ、それらの心臓組織への移動を阻止す
る。
【００１６】血液の流れの回復後および損傷組織の救助
後も、持続療法が必要とされる。元の心臓発作の原因と
なった動脈硬化は残る。米国及び欧州の研究者は、動脈
硬化が血栓溶解療法によって血餅を溶解した患者の７０
〜８０％において動脈を狭めていることを発見した。多
くの医師は、長期の利益のためこの障害を開通させなけ
ればならないと信じている。バルーン血管再建術は、小
バルーンを有するカテーテルを狭まった動脈に挿入する
方法である。このバルーンを膨脹させ、アテローム性動
脈硬化を血管壁に対して押し付け、その動脈を膨脹させ
る。この方法の有効性は、バルーンによって発生される
虚血、遠位の血管に存在するアテローム性物質の塞栓、
および該バルーンによって損傷された領域における即座
のまたは遅延した血栓の発生傾向などによって制限され
る。このバルーンは、血栓形成の原因となる下層のコラ
ーゲンや脂質物質を暴露している組織を切断する。この
血栓は、即座に血管を塞ぐか、数日後または数週間後に
閉塞を引き起こす一連の事象を作る。必要なことは、膨
脹した血管の表面が血栓原となることを少なくし、末端
組織を通る血液の流れを向上させ、閉塞した物質をさら
に小さな断片に砕き、それらが閉塞障害を引き起こさな
いようにすることである。
後も、持続療法が必要とされる。元の心臓発作の原因と
なった動脈硬化は残る。米国及び欧州の研究者は、動脈
硬化が血栓溶解療法によって血餅を溶解した患者の７０
〜８０％において動脈を狭めていることを発見した。多
くの医師は、長期の利益のためこの障害を開通させなけ
ればならないと信じている。バルーン血管再建術は、小
バルーンを有するカテーテルを狭まった動脈に挿入する
方法である。このバルーンを膨脹させ、アテローム性動
脈硬化を血管壁に対して押し付け、その動脈を膨脹させ
る。この方法の有効性は、バルーンによって発生される
虚血、遠位の血管に存在するアテローム性物質の塞栓、
および該バルーンによって損傷された領域における即座
のまたは遅延した血栓の発生傾向などによって制限され
る。このバルーンは、血栓形成の原因となる下層のコラ
ーゲンや脂質物質を暴露している組織を切断する。この
血栓は、即座に血管を塞ぐか、数日後または数週間後に
閉塞を引き起こす一連の事象を作る。必要なことは、膨
脹した血管の表面が血栓原となることを少なくし、末端
組織を通る血液の流れを向上させ、閉塞した物質をさら
に小さな断片に砕き、それらが閉塞障害を引き起こさな
いようにすることである。
【００１７】アテローム性動脈硬化の壁面の脂質物質
は、プラークの塊を作る。このプラークは動脈の内腔を
狭め、血栓原となり易い表面を作る。アテローム性動脈
硬化プラークから脂質を抽出するか被覆する方法が必要
であり、この方法はそれら表面を血栓原とならぬように
保ち、その塊を減少するものである。
は、プラークの塊を作る。このプラークは動脈の内腔を
狭め、血栓原となり易い表面を作る。アテローム性動脈
硬化プラークから脂質を抽出するか被覆する方法が必要
であり、この方法はそれら表面を血栓原とならぬように
保ち、その塊を減少するものである。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】エチレン酸化物および
プロピレン酸化物の凝縮によって作られるコポリマーを
使用して、塞栓や血栓を治療することは既に説明されて
いる（米国特許第３，６４１，２４０号参照）。しかし
その効果は、新しく形成された小さな（微小であること
が好ましい）血栓および塞栓に限られており、これらは
主として血小板によって構成されたものである。エチレ
ン酸化物とプロピレン酸化物とのコポリマーを使用する
ことは、重大な冠動脈硬化に襲われた患者の血餅にはほ
とんど効果を有さない。これら患者に形成された血餅
は、大きくしかも安定な血餅である。安定血餅は、繊維
素原から形成された繊維素が架橋されている血餅であ
る。架橋が進行している繊維素は、エチレン酸化物−プ
ロピレン酸化物のコポリマーの存在の影響を受けない。
このコポリマーは、繊維素がまだ新しく架橋されていな
い、新しい血餅にのみ効果を有する。
プロピレン酸化物の凝縮によって作られるコポリマーを
使用して、塞栓や血栓を治療することは既に説明されて
いる（米国特許第３，６４１，２４０号参照）。しかし
その効果は、新しく形成された小さな（微小であること
が好ましい）血栓および塞栓に限られており、これらは
主として血小板によって構成されたものである。エチレ
ン酸化物とプロピレン酸化物とのコポリマーを使用する
ことは、重大な冠動脈硬化に襲われた患者の血餅にはほ
とんど効果を有さない。これら患者に形成された血餅
は、大きくしかも安定な血餅である。安定血餅は、繊維
素原から形成された繊維素が架橋されている血餅であ
る。架橋が進行している繊維素は、エチレン酸化物−プ
ロピレン酸化物のコポリマーの存在の影響を受けない。
このコポリマーは、繊維素がまだ新しく架橋されていな
い、新しい血餅にのみ効果を有する。
【００１９】このため、必要とする混合物は血餅を溶解
する能力を有するとともに、最初の血餅が無くなった後
に再形成される第２の血餅を防止しなければならない。
理想的には、この混合物は、組織への血液の供給の遮断
によって生ずるすべての障害を可能な限り少なくし、患
者が血餅の再形成に起因するいかなる障害も受けないよ
うにすることが望ましい。また、このような混合物は、
固形腫瘍から血餅を除去し、曲りくねった通路を介して
の流れを向上させ、これによって治療薬を腫瘍に運ぶこ
とを可能にする。
する能力を有するとともに、最初の血餅が無くなった後
に再形成される第２の血餅を防止しなければならない。
理想的には、この混合物は、組織への血液の供給の遮断
によって生ずるすべての障害を可能な限り少なくし、患
者が血餅の再形成に起因するいかなる障害も受けないよ
うにすることが望ましい。また、このような混合物は、
固形腫瘍から血餅を除去し、曲りくねった通路を介して
の流れを向上させ、これによって治療薬を腫瘍に運ぶこ
とを可能にする。
【００２０】
【課題を解決するための手段】本発明に基づき提供され
る混合物は、血餅を溶解し、閉塞した冠動脈や他の血管
を介する血液の流れを回復し維持することにおいて有効
である。本発明の繊維素溶解性混合物は、ストレプトキ
ナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラス
ミノーゲン活性化物質などの酵素、または他の繊維素溶
解性酵素、および界面活性コポリマーからなる。この界
面活性コポリマーは、エチレン酸化物−プロピレン酸化
物の凝縮生成物であって次の一般式を有することができ
る。
る混合物は、血餅を溶解し、閉塞した冠動脈や他の血管
を介する血液の流れを回復し維持することにおいて有効
である。本発明の繊維素溶解性混合物は、ストレプトキ
ナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラス
ミノーゲン活性化物質などの酵素、または他の繊維素溶
解性酵素、および界面活性コポリマーからなる。この界
面活性コポリマーは、エチレン酸化物−プロピレン酸化
物の凝縮生成物であって次の一般式を有することができ
る。
【００２１】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここでａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水
性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１
７５０〜３５００の分子量を有するように選択され、ｂ
は整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が
界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように
選択される。
性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１
７５０〜３５００の分子量を有するように選択され、ｂ
は整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が
界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように
選択される。
【００２２】本発明の繊維素溶解混合物は、通常、患者
への静脈内注射によって投与される。
への静脈内注射によって投与される。
【００２３】本発明の提供する混合物は、血管を閉塞し
ている血餅を有する患者に投与できる。本発明に基づく
繊維素溶解性酵素と界面活性コポリマーとの組合せは、
血餅の周囲の血液の流れを増加させ、血餅を迅速に溶解
する。さらに、新しい血餅の形成を防止し再灌流障害を
減少させることにより患者を保護する。
ている血餅を有する患者に投与できる。本発明に基づく
繊維素溶解性酵素と界面活性コポリマーとの組合せは、
血餅の周囲の血液の流れを増加させ、血餅を迅速に溶解
する。さらに、新しい血餅の形成を防止し再灌流障害を
減少させることにより患者を保護する。
【００２４】本発明の他の実施例は、表面活性コポリマ
ーと、スーパーオキシド不均化酵素およびマンイトール
などの酵素基捕捉剤との組合せである。本発明は、界面
活性コポリマー、血餅溶解酵素、および自由基捕捉剤の
組合せを含み、さらに界面活性コポリマーと自由基捕捉
剤だけとの組合せも含む。
ーと、スーパーオキシド不均化酵素およびマンイトール
などの酵素基捕捉剤との組合せである。本発明は、界面
活性コポリマー、血餅溶解酵素、および自由基捕捉剤の
組合せを含み、さらに界面活性コポリマーと自由基捕捉
剤だけとの組合せも含む。
【００２５】本発明の繊維素溶解性混合物は、従来の治
療法に比べ、患者を極めて安定させるので、バルーン血
管再建術など侵入性の処置の適用を遅らせることがで
き、これによって侵入性の治療の条件を患者の都合の良
いように選択することができる。
療法に比べ、患者を極めて安定させるので、バルーン血
管再建術など侵入性の処置の適用を遅らせることがで
き、これによって侵入性の治療の条件を患者の都合の良
いように選択することができる。
【００２６】本発明のさらに他の実施例は、界面活性コ
ポリマーの鎌状赤血球貧血性の治療への適用である。本
発明のさらに別の実施例は、界面活性コポリマーによっ
て移植用臓器を保存することである。
ポリマーの鎌状赤血球貧血性の治療への適用である。本
発明のさらに別の実施例は、界面活性コポリマーによっ
て移植用臓器を保存することである。
【００２７】従って、本発明の一目的は、繊維素溶解性
酵素と界面活性コポリマーとの組合せを提供して血餅を
溶解する上で相乗作用を発生させることである。この組
合せは、標準量の酵素を使用して血餅の溶解速度を高め
るように、または少ない量の酵素を使用して副作用を抑
えながら血餅の溶解効果を維持するように調合すること
ができる。
酵素と界面活性コポリマーとの組合せを提供して血餅を
溶解する上で相乗作用を発生させることである。この組
合せは、標準量の酵素を使用して血餅の溶解速度を高め
るように、または少ない量の酵素を使用して副作用を抑
えながら血餅の溶解効果を維持するように調合すること
ができる。
【００２８】本発明の他の目的は、心臓治療における抗
凝固の必要性を減少することによって、出血の危険を減
少させる混合物を提供することである。
凝固の必要性を減少することによって、出血の危険を減
少させる混合物を提供することである。
【００２９】本発明の他の目的は、凝集した血小板を解
放することにより、および別の血小板がその血餅に凝集
することを阻止することによって、血餅の溶解を促進す
るような混合物を提供することである。
放することにより、および別の血小板がその血餅に凝集
することを阻止することによって、血餅の溶解を促進す
るような混合物を提供することである。
【００３０】本発明の別の目的は、血餅を溶解するため
に必要な繊維素溶解性酵素の投与量を減少させることが
でき、それによって合併症の事故を減少させるような混
合物を提供することである。
に必要な繊維素溶解性酵素の投与量を減少させることが
でき、それによって合併症の事故を減少させるような混
合物を提供することである。
【００３１】本発明の別の目的は、界面活性コポリマー
と、自由基またはスーパーオキシド不均化酵素またはマ
ンニトールなどの酸素捕捉剤とを含有する混合物を提供
することである。
と、自由基またはスーパーオキシド不均化酵素またはマ
ンニトールなどの酸素捕捉剤とを含有する混合物を提供
することである。
【００３２】本発明の他の目的は、虚血によって損傷し
た組織の微小血管通路を通る血液の流れを促進するとと
もに、壊死進行組織の量を減少させるような混合物を提
供することである。
た組織の微小血管通路を通る血液の流れを促進するとと
もに、壊死進行組織の量を減少させるような混合物を提
供することである。
【００３３】本発明の他の目的は、繊維素溶解性酵素で
の治療後の再血栓の危険を著しく減少させるような混合
物を提供することである。
の治療後の再血栓の危険を著しく減少させるような混合
物を提供することである。
【００３４】本発明の他の目的は、アテローム性動脈硬
化症の血管壁からの脂質の除去を促進することにより、
再血栓症の危険を減少するような混合物を提供すること
である。
化症の血管壁からの脂質の除去を促進することにより、
再血栓症の危険を減少するような混合物を提供すること
である。
【００３５】本発明の他の目的は、腫瘍に伴う繊維素堆
積を溶解できるような繊維素溶解性混合物を提供するこ
とである。
積を溶解できるような繊維素溶解性混合物を提供するこ
とである。
【００３６】本発明の他の目的は、腫瘍内や鎌状赤血球
貧血性の急性発症の場合に発生する曲りくねった通路を
通る血液の流れを増加させるような混合物を提供するこ
とである。
貧血性の急性発症の場合に発生する曲りくねった通路を
通る血液の流れを増加させるような混合物を提供するこ
とである。
【００３７】本発明の他の目的は、臓器の生体外保存の
ための方法と改良混合物とを提供することである。
ための方法と改良混合物とを提供することである。
【００３８】本発明の他の目的は、再血栓症の危険を減
少させることにより、閉塞血管の治療用のバルーン血管
再建術や他の侵入性の処置の実施を遅延させ得るような
混合物を提供することである。
少させることにより、閉塞血管の治療用のバルーン血管
再建術や他の侵入性の処置の実施を遅延させ得るような
混合物を提供することである。
【００３９】本発明の他の目的は、脈管構造の内皮細胞
を損傷するバルーン血管再建術など侵入性の処置の直後
または一定期間後における血栓症の危険を減少させるよ
うな混合物を提供することである。
を損傷するバルーン血管再建術など侵入性の処置の直後
または一定期間後における血栓症の危険を減少させるよ
うな混合物を提供することである。
【００４０】本発明の他の目的は、血栓から遠位の血管
における血小板の集約を阻止することによって組織損傷
の拡大を制限するような混合物を提供することである。
における血小板の集約を阻止することによって組織損傷
の拡大を制限するような混合物を提供することである。
【００４１】本発明の他の目的は、心筋細胞または他の
細胞の拡張性の壊死の組織内および周囲における血液の
流れを増加させることにより、別の心筋組織の壊死を遅
らせるような混合物を提供することである。
細胞の拡張性の壊死の組織内および周囲における血液の
流れを増加させることにより、別の心筋組織の壊死を遅
らせるような混合物を提供することである。
【００４２】本発明の他の目的は、損傷組織への好中球
の侵入を減少させることにより、好中球の毒性生成物に
よって引き起こされる損傷範囲を減少させるような混合
物を提供することである。
の侵入を減少させることにより、好中球の毒性生成物に
よって引き起こされる損傷範囲を減少させるような混合
物を提供することである。
【００４３】本発明の他の目的は、血栓による血液の流
れの閉塞に起因する虚血の量を減少させるような混合物
を提供することである。
れの閉塞に起因する虚血の量を減少させるような混合物
を提供することである。
【００４４】本発明の他の目的は、血栓溶解性酵素、バ
ルーン血管再建術または他の手術法、および界面活性コ
ポリマーを組み合せることにより、血栓または血栓性閉
塞を除外するための改良方法を提供し、再血栓症を促進
する障害条件を減少させることである。
ルーン血管再建術または他の手術法、および界面活性コ
ポリマーを組み合せることにより、血栓または血栓性閉
塞を除外するための改良方法を提供し、再血栓症を促進
する障害条件を減少させることである。
【００４５】本発明の他の目的は、鎌状赤血球貧血性に
おける急性発症を治療するための方法と混合物とを提供
することである。
おける急性発症を治療するための方法と混合物とを提供
することである。
【００４６】本発明の前記およびその他目的、特徴およ
び利点は、以下の開示実施例の説明および請求の範囲に
おいて明らかにする。
び利点は、以下の開示実施例の説明および請求の範囲に
おいて明らかにする。
【００４７】
【作用】本発明の提供する混合物は、血餅を溶解する上
で相乗作用を提供し、閉塞した冠動脈や他の血管を通る
血液の流れを回復し維持する。本発明の繊維素溶解性混
合物は、実効濃度の繊維素溶解性酵素と、実効濃度の界
面活性コポリマーとを含有する溶液である。これら二つ
の成分の組合せは、血管を閉塞している血餅を溶解する
上で有効である。さらに、本発明の繊維素溶解性混合物
は、血餅の再形成を防止する上で極めて有効であり、そ
の血管および病変虚血組織を通過する血液の流れを維持
する上で有効である。
で相乗作用を提供し、閉塞した冠動脈や他の血管を通る
血液の流れを回復し維持する。本発明の繊維素溶解性混
合物は、実効濃度の繊維素溶解性酵素と、実効濃度の界
面活性コポリマーとを含有する溶液である。これら二つ
の成分の組合せは、血管を閉塞している血餅を溶解する
上で有効である。さらに、本発明の繊維素溶解性混合物
は、血餅の再形成を防止する上で極めて有効であり、そ
の血管および病変虚血組織を通過する血液の流れを維持
する上で有効である。
【００４８】本発明の繊維素溶解性混合物は、血餅周囲
の狭い管路を通る血液の流れを向上させ、繊維素溶解性
酵素の該血餅への供給を増加させる。また本発明は、酵
素による血餅の溶解速度を早め、溶解性酵素に対して通
常は十分に暴露されない血餅へも、酵素の供給を促進す
ることによって該血餅の溶解率を向上させる。さらに本
発明の繊維素溶解性混合物は、特定の適用についての酵
素の必要投与量を減少させることにより、その酵素に起
因する副作用による合併症の危険を減少させる。
の狭い管路を通る血液の流れを向上させ、繊維素溶解性
酵素の該血餅への供給を増加させる。また本発明は、酵
素による血餅の溶解速度を早め、溶解性酵素に対して通
常は十分に暴露されない血餅へも、酵素の供給を促進す
ることによって該血餅の溶解率を向上させる。さらに本
発明の繊維素溶解性混合物は、特定の適用についての酵
素の必要投与量を減少させることにより、その酵素に起
因する副作用による合併症の危険を減少させる。
【００４９】本発明の繊維素溶解性混合物は、血餅の溶
解を促進し、凝集した血小板を解放し、別の血小板が血
餅ゃ血餅箇所に凝集することを阻止することによって、
直後の再血栓症の危険を減少する。直後の再血栓症の危
険が少なくなることにより、本発明の繊維素溶解性混合
物は、閉塞した障害血管の治療にバルーン血管再建術や
他の侵入性処置を適用することを遅らせることを可能に
する。この遅延によって、その侵入性処置の実施を、患
者に最も好適な条件に合わせて選択することが可能とな
る。
解を促進し、凝集した血小板を解放し、別の血小板が血
餅ゃ血餅箇所に凝集することを阻止することによって、
直後の再血栓症の危険を減少する。直後の再血栓症の危
険が少なくなることにより、本発明の繊維素溶解性混合
物は、閉塞した障害血管の治療にバルーン血管再建術や
他の侵入性処置を適用することを遅らせることを可能に
する。この遅延によって、その侵入性処置の実施を、患
者に最も好適な条件に合わせて選択することが可能とな
る。
【００５０】
【実施例】本発明の繊維素溶解性混合物の調合に使用さ
れる溶液は次の通りであるが、これに限定されるもので
はない。塩水（１０００ｃｃの精製水に８．５〜９．５
グラムの塩化ナトリウムを含有させた塩化ナトリウム溶
液）、リンゲル液、乳酸化リンゲル液、クレブスリンゲ
ル液、および各種糖溶液である。これら溶液は、全て当
業者に良く知られている。しかしながら、本発明の繊維
素溶解性混合物は、等浸透圧でない溶液として投与する
ことができる。
れる溶液は次の通りであるが、これに限定されるもので
はない。塩水（１０００ｃｃの精製水に８．５〜９．５
グラムの塩化ナトリウムを含有させた塩化ナトリウム溶
液）、リンゲル液、乳酸化リンゲル液、クレブスリンゲ
ル液、および各種糖溶液である。これら溶液は、全て当
業者に良く知られている。しかしながら、本発明の繊維
素溶解性混合物は、等浸透圧でない溶液として投与する
ことができる。
【００５１】界面活性コポリマーは、エチレン酸化物−
プロピレン酸化物の凝縮生成物であって次の一般式を有
するものが好ましい。
プロピレン酸化物の凝縮生成物であって次の一般式を有
するものが好ましい。
【００５２】ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈここで、ａは整数であって（Ｃ3
Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性物質が９５０〜４０００の分
子量、好ましくは約１７５０〜３５００の分子量を有す
るように選択され、ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で
表される親水性部分が前記界面活性コポリマーの約５０
〜９０重量％をなすように選択される。これらコポリマ
ーは、ＢＡＳＦ社（ニュージャージー州パーシッパニ
ー）からＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリオルの一般
商標名で販売されている。
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈここで、ａは整数であって（Ｃ3
Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性物質が９５０〜４０００の分
子量、好ましくは約１７５０〜３５００の分子量を有す
るように選択され、ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で
表される親水性部分が前記界面活性コポリマーの約５０
〜９０重量％をなすように選択される。これらコポリマ
ーは、ＢＡＳＦ社（ニュージャージー州パーシッパニ
ー）からＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリオルの一般
商標名で販売されている。
【００５３】本発明の界面活性コポリマーは、人体によ
って代謝されず血液から迅速に排除される。このコポリ
マーの血液中における半減期は約２時間である。本発明
の改良繊維素溶解性混合物中の界面活性コポリマーは、
該混合物中の他のいかなる成分とも共有結合しない。
って代謝されず血液から迅速に排除される。このコポリ
マーの血液中における半減期は約２時間である。本発明
の改良繊維素溶解性混合物中の界面活性コポリマーは、
該混合物中の他のいかなる成分とも共有結合しない。
【００５４】このポリマーブロックは、エチレン酸化物
とプロピレン酸化物とを高温および高圧において基本触
媒の存在下で凝縮することにより形成される。モノマー
単位が結合して各コポリマーにおけるポリマー鎖を形成
するが、これらモノマー単位の数にはある程度の統計的
なばらつきがある。与えられる分子量は、各調合におけ
るコポリマーの平均分子量の近似値である。プロピレン
酸化物とエチレン酸化物とのブロックは、純粋である必
要ない。全体の物理化学特性が実質的に変化しない限
り、少量の他の物質が混ざっても良い。これら生成物の
製造の詳細については、米国特許第２，６７４，６１９
号に開示されており、この米国特許は本明細書に参照と
して取り入れた。
とプロピレン酸化物とを高温および高圧において基本触
媒の存在下で凝縮することにより形成される。モノマー
単位が結合して各コポリマーにおけるポリマー鎖を形成
するが、これらモノマー単位の数にはある程度の統計的
なばらつきがある。与えられる分子量は、各調合におけ
るコポリマーの平均分子量の近似値である。プロピレン
酸化物とエチレン酸化物とのブロックは、純粋である必
要ない。全体の物理化学特性が実質的に変化しない限
り、少量の他の物質が混ざっても良い。これら生成物の
製造の詳細については、米国特許第２，６７４，６１９
号に開示されており、この米国特許は本明細書に参照と
して取り入れた。
【００５５】本発明の繊維素溶解性混合物の製造に使用
可能なエチレン酸化物−プロピレン酸化物の凝縮生成物
の例は次の通りのコポリマーであるが、これらに限定さ
れるものではない。
可能なエチレン酸化物−プロピレン酸化物の凝縮生成物
の例は次の通りのコポリマーであるが、これらに限定さ
れるものではない。
【００５６】１、約８０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が４７００であるポリオル。
し平均分子量が４７００であるポリオル。
【００５７】２、約５０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が３４００であるポリオル。
し平均分子量が３４００であるポリオル。
【００５８】３、約７０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が７７００であるポリオル。
し平均分子量が７７００であるポリオル。
【００５９】４、約８０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が１４，６００であるポリオル。
し平均分子量が１４，６００であるポリオル。
【００６０】５、約７０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が１２，６００であるポリオル。
し平均分子量が１２，６００であるポリオル。
【００６１】６、約９０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が９５００であるポリオル。
し平均分子量が９５００であるポリオル。
【００６２】本発明の繊維素溶解性混合物に使用される
好適なエチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポリマー
は、次の式を有するコポリマーである。
好適なエチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポリマー
は、次の式を有するコポリマーである。
【００６３】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性物質（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、界面活性コポリマーの総分子量は約８４００
である。
０であり、界面活性コポリマーの総分子量は約８４００
である。
【００６４】本発明の血餅溶解性混合物におけるコポリ
マーの濃度は、特定の環境において必要な溶液の総量に
応じて変化させ得る。また、本発明に使用されるブロッ
クコポリマーの総量も、血栓または塞栓のサイズやタイ
プ、使用される特定のコポリマー、使用される特定の繊
維素溶解性酵素、および患者の身長や体重に応じて変化
させることができる。
マーの濃度は、特定の環境において必要な溶液の総量に
応じて変化させ得る。また、本発明に使用されるブロッ
クコポリマーの総量も、血栓または塞栓のサイズやタイ
プ、使用される特定のコポリマー、使用される特定の繊
維素溶解性酵素、および患者の身長や体重に応じて変化
させることができる。
【００６５】このコポリマーは、悪い副作用なしに広範
囲の濃度にわたって使用可能である。このコポリマー
は、迅速に完全に排出される。投与されるコポリマーの
９０％は、３時間以内に排出される。毒性が低く人体か
ら急速に排出されるので、このコポリマーは長時間にわ
たって投与することができる。
囲の濃度にわたって使用可能である。このコポリマー
は、迅速に完全に排出される。投与されるコポリマーの
９０％は、３時間以内に排出される。毒性が低く人体か
ら急速に排出されるので、このコポリマーは長時間にわ
たって投与することができる。
【００６６】本発明の繊維素溶解性混合物は、標準的な
方法によって血液と混合して使用することもできる。し
かしながら、これら溶液は、塊としてまたゆっくりした
点滴としてあるいはその両者によって血液流中に静脈注
射することが好ましい。これらの溶液は、一般に実質的
に定常静脈圧を維持するような方法で血液と混合され
る。
方法によって血液と混合して使用することもできる。し
かしながら、これら溶液は、塊としてまたゆっくりした
点滴としてあるいはその両者によって血液流中に静脈注
射することが好ましい。これらの溶液は、一般に実質的
に定常静脈圧を維持するような方法で血液と混合され
る。
【００６７】界面活性コポリマーの溶液と、繊維素溶解
性酵素とを別個に投与することも本発明に含まれる。例
えば、界面活性コポリマーの溶液と、繊維素溶解性酵素
の溶液とを別個に準備し、それらを同時にまたは順次
に、冠動脈の血栓閉塞の患者に投与することができる。
本発明の繊維素溶解性混合物の二つの成分（コポリマー
及び繊維素溶解性酵素）の同時または順次の投与は、こ
れら成分を一緒に投与することと同一の効果を有するの
で、それも本発明に含まれるものである。
性酵素とを別個に投与することも本発明に含まれる。例
えば、界面活性コポリマーの溶液と、繊維素溶解性酵素
の溶液とを別個に準備し、それらを同時にまたは順次
に、冠動脈の血栓閉塞の患者に投与することができる。
本発明の繊維素溶解性混合物の二つの成分（コポリマー
及び繊維素溶解性酵素）の同時または順次の投与は、こ
れら成分を一緒に投与することと同一の効果を有するの
で、それも本発明に含まれるものである。
【００６８】本発明の繊維素溶解性混合物に使用可能な
繊維素溶解性酵素は次のものを含むが、これらに限定さ
れない。ストレプトキナーゼ（Hoechst-Rousse１社の登
録商標名Streptase ）、ウロキナーゼ（イリノイ州ノー
スシカゴのAbbot Laboratories社の登録商標名Abbokina
se）、および組織プラスミノーゲン活性化物質（スエー
デン、ウメアのBiopool AB社）である。この組織プラス
ミノーゲン活性化物質は、ヒトメラノーマ細胞などの真
核細胞から得ることができ、組換えＤＮＡなどの遺伝子
工学手法によって得ることもできる。幾つかの繊維素溶
解性酵素は、水中にほとんど溶けないので、患者に投与
する前に界面活性コポリマーと乳化させる必要がある。
繊維素溶解性酵素は次のものを含むが、これらに限定さ
れない。ストレプトキナーゼ（Hoechst-Rousse１社の登
録商標名Streptase ）、ウロキナーゼ（イリノイ州ノー
スシカゴのAbbot Laboratories社の登録商標名Abbokina
se）、および組織プラスミノーゲン活性化物質（スエー
デン、ウメアのBiopool AB社）である。この組織プラス
ミノーゲン活性化物質は、ヒトメラノーマ細胞などの真
核細胞から得ることができ、組換えＤＮＡなどの遺伝子
工学手法によって得ることもできる。幾つかの繊維素溶
解性酵素は、水中にほとんど溶けないので、患者に投与
する前に界面活性コポリマーと乳化させる必要がある。
【００６９】理想的には、酵素を有さないコポリマー溶
液の塊を、本発明を投与する前に注入する。例えば、５
％等張デキストロース中のコポリマーの３％溶液を２分
間に注入し、コポリマーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍ
ｌにする。さらに、コポリマーの溶液を約２５ｍｇ／体
重ｋｇ／時の速度で静脈内点滴してコポリマーの血液濃
度を約０．６ｍｇ／ｍｌにし、それを本発明の繊維素溶
解性混合物の投与後４日またはそれ以上にわたって維持
することが好ましい。この治療法は、血餅の再形成を防
止することに役立つ。
液の塊を、本発明を投与する前に注入する。例えば、５
％等張デキストロース中のコポリマーの３％溶液を２分
間に注入し、コポリマーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍ
ｌにする。さらに、コポリマーの溶液を約２５ｍｇ／体
重ｋｇ／時の速度で静脈内点滴してコポリマーの血液濃
度を約０．６ｍｇ／ｍｌにし、それを本発明の繊維素溶
解性混合物の投与後４日またはそれ以上にわたって維持
することが好ましい。この治療法は、血餅の再形成を防
止することに役立つ。
【００７０】本説明は主として心臓病に関連している
が、本発明の繊維素溶解性混合物は、脳、足、肺、およ
び胃腸管など人体の他の部分における血栓にも同様に適
用可能である。
が、本発明の繊維素溶解性混合物は、脳、足、肺、およ
び胃腸管など人体の他の部分における血栓にも同様に適
用可能である。
【００７１】本発明は、血管内の血餅を溶解する方法を
含み、この方法は、次の式を有する実効濃度の界面活性
コポリマー溶液を人体に注入する段階を備える。
含み、この方法は、次の式を有する実効濃度の界面活性
コポリマー溶液を人体に注入する段階を備える。
【００７２】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。この界面活性コポリマーの血液濃度は、
約０．１〜６ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．５〜２
ｍｇ／ｍｌである。次に、実効濃度の繊維素溶解性酵素
と実効量の界面活性コポリマーとを有する溶液を人体に
注入する。血餅が溶解された後、実効濃度の界面活性コ
ポリマーを有する溶液を人体に注入する。コポリマーの
濃度は、約０．４〜２ｍｇ／ｍｌ血液に約４〜１４４時
間にわたって維持される。
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。この界面活性コポリマーの血液濃度は、
約０．１〜６ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０．５〜２
ｍｇ／ｍｌである。次に、実効濃度の繊維素溶解性酵素
と実効量の界面活性コポリマーとを有する溶液を人体に
注入する。血餅が溶解された後、実効濃度の界面活性コ
ポリマーを有する溶液を人体に注入する。コポリマーの
濃度は、約０．４〜２ｍｇ／ｍｌ血液に約４〜１４４時
間にわたって維持される。
【００７３】また本発明は、腫瘍から繊維素を除去する
方法を含む。この方法は、血餅溶解性混合物を有する溶
液を人体に注入する段階を備える。この混合物は、実効
量の繊維素溶解性酵素と次の式を有する実効量の界面活
性コポリマーとからなる。
方法を含む。この方法は、血餅溶解性混合物を有する溶
液を人体に注入する段階を備える。この混合物は、実効
量の繊維素溶解性酵素と次の式を有する実効量の界面活
性コポリマーとからなる。
【００７４】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。本発明の繊維素溶解性混合物は、腫瘍に
直接投与することができる。
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。本発明の繊維素溶解性混合物は、腫瘍に
直接投与することができる。
【００７５】腫瘍から繊維素を除去すると、腫瘍への診
断試薬の接近が容易になる。またこの方法は、腫瘍の化
学療法への接近と感受性とを高める。
断試薬の接近が容易になる。またこの方法は、腫瘍の化
学療法への接近と感受性とを高める。
【００７６】本発明は、腫瘍の血液の流れと酸素添加と
を向上させる方法を含む。この方法は、次の式を有する
実効濃度の界面活性コポリマーを含む溶液を人体に注入
する段階を備える。
を向上させる方法を含む。この方法は、次の式を有する
実効濃度の界面活性コポリマーを含む溶液を人体に注入
する段階を備える。
【００７７】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。
【００７８】また本発明は、改良された生体外組織灌流
混合物を含む。この混合物は、血液と、実効量の抗凝固
物質を有する溶液と、次の式を有する実効量の界面活性
コポリマーとからなる。
混合物を含む。この混合物は、血液と、実効量の抗凝固
物質を有する溶液と、次の式を有する実効量の界面活性
コポリマーとからなる。
【００７９】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。この生体外組織灌流混合物は、コロイド
溶液または塩溶液によって希釈することができる。好適
な抗凝固物質はヘパリンである。本発明のこの実施例
は、移植用に使用されるヒトまたは動物の臓器の寿命を
延ばす上で有効である。
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。この生体外組織灌流混合物は、コロイド
溶液または塩溶液によって希釈することができる。好適
な抗凝固物質はヘパリンである。本発明のこの実施例
は、移植用に使用されるヒトまたは動物の臓器の寿命を
延ばす上で有効である。
【００８０】また本発明は、鎌状赤血球貧血症を治療す
る方法を含む。この方法は、繊維素溶解性混合物を含有
する溶液を人体に注入する段階を備える。この混合物
は、実効濃度の繊維素溶解性酵素と、実効量の次の式を
有する界面活性コポリマーとからなる。
る方法を含む。この方法は、繊維素溶解性混合物を含有
する溶液を人体に注入する段階を備える。この混合物
は、実効濃度の繊維素溶解性酵素と、実効量の次の式を
有する界面活性コポリマーとからなる。
【００８１】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。
【００８２】本発明は、鎌状赤血球貧血症を治療する方
法を含む。この方法は、実効濃度の次の式を有する界面
活性コポリマーとからなる溶液を人体に注入する段階を
備える。
法を含む。この方法は、実効濃度の次の式を有する界面
活性コポリマーとからなる溶液を人体に注入する段階を
備える。
【００８３】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。
水性物質が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。
【００８４】下記の特定の例は、特に血管中の血餅を溶
解することおよび血餅の再形成を防止することに本発明
を応用したものである。当業者には他の例も明らかであ
り、本発明は下記の特定の例に限定されるものではな
い。 第I 例 コポリマーを血餅溶解性酵素に加えると、その酵素の血
餅溶解活動に相乗作用が加えられる。これを本例で示
す。
解することおよび血餅の再形成を防止することに本発明
を応用したものである。当業者には他の例も明らかであ
り、本発明は下記の特定の例に限定されるものではな
い。 第I 例 コポリマーを血餅溶解性酵素に加えると、その酵素の血
餅溶解活動に相乗作用が加えられる。これを本例で示
す。
【００８５】無菌の１ｍ１ツベルクリン注射器には、５
００〜７５０ミクロンのガラスビーズが０．６ｍｌ詰め
られる（ペンシルバニア州ワリントンのPolyscience
社）。この注射器の端部は、ナイティクスフィルタと片
方向プラスチック止水栓で塞がれている。新鮮凍結血小
板貧クエン酸血漿は、１５μＣｉ／ｍｌ125 I のヒト繊
維素原（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）
でスパイクする。この放射性血漿は、普通塩水で１：２
に希釈し、１容積のカルシウム（プエルトリコ、アクア
ダのAmerican Dade 社）と４容積の希釈血漿とにおいて
カルシウムにより再石灰化する。
００〜７５０ミクロンのガラスビーズが０．６ｍｌ詰め
られる（ペンシルバニア州ワリントンのPolyscience
社）。この注射器の端部は、ナイティクスフィルタと片
方向プラスチック止水栓で塞がれている。新鮮凍結血小
板貧クエン酸血漿は、１５μＣｉ／ｍｌ125 I のヒト繊
維素原（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）
でスパイクする。この放射性血漿は、普通塩水で１：２
に希釈し、１容積のカルシウム（プエルトリコ、アクア
ダのAmerican Dade 社）と４容積の希釈血漿とにおいて
カルシウムにより再石灰化する。
【００８６】放射性繊維素原は、次のようにガラスビー
ズカラムに結合させる。等容積の放射性標識を付けた再
石灰化血漿を平行ビーズカラムに加え、ビーズの上に余
分な血漿が出ないようにビーズの間を流す。この「ビー
ズ血餅」の過程および操作は、全て３７℃において行わ
れる。このビーズ／血漿血餅は３０分間にわたって定温
放置され、次に３０分間にわたって普通塩水で洗浄され
る。塩水での洗浄の最後の５分間中に、流量をモニタ
し、流量が異常に早いまたは遅いカラムは、実験から除
外する。通常の平均流量は０．２ｍｌ／分である。
ズカラムに結合させる。等容積の放射性標識を付けた再
石灰化血漿を平行ビーズカラムに加え、ビーズの上に余
分な血漿が出ないようにビーズの間を流す。この「ビー
ズ血餅」の過程および操作は、全て３７℃において行わ
れる。このビーズ／血漿血餅は３０分間にわたって定温
放置され、次に３０分間にわたって普通塩水で洗浄され
る。塩水での洗浄の最後の５分間中に、流量をモニタ
し、流量が異常に早いまたは遅いカラムは、実験から除
外する。通常の平均流量は０．２ｍｌ／分である。
【００８７】本例において使用するコポリマーは、次の
式を有する。
式を有する。
【００８８】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性物質（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
【００８９】このコポリマーを有するかまたは有さずｔ
−ＰＡを含む血液を、次のように前記カラムに通過させ
る。１０ｍｌのヘパリン添加した全血を新鮮に取り出
し、ｔ−ＰＡ（１ｍ１普通塩水中の１０μｇ、単鎖、ミ
ズーリ州セントルイスのSigmaChemical社）と混合す
る。５．５ｍｌの血液は、０．５ｍｌの普通塩水または
０．５ｍｌのコポリマー原液と混合する。全血の一定分
量の標品、または普通塩水で１：３に希釈した全血の一
定分量の標品を各カラムに流す。３ｍｌの各血液標品
を、各カラムに接続された貯蔵器に加える。全ての流れ
が停止するまで、１分毎に留分を集める。各試験管中の
容積を測定し、Tracor Analytic ガンマ計数器（イリノ
イ州エルクグローブビレッジのTmAnalytic社製）で放射
能を計数する。収集管における放射能の出現は、血餅の
溶解を示す。
−ＰＡを含む血液を、次のように前記カラムに通過させ
る。１０ｍｌのヘパリン添加した全血を新鮮に取り出
し、ｔ−ＰＡ（１ｍ１普通塩水中の１０μｇ、単鎖、ミ
ズーリ州セントルイスのSigmaChemical社）と混合す
る。５．５ｍｌの血液は、０．５ｍｌの普通塩水または
０．５ｍｌのコポリマー原液と混合する。全血の一定分
量の標品、または普通塩水で１：３に希釈した全血の一
定分量の標品を各カラムに流す。３ｍｌの各血液標品
を、各カラムに接続された貯蔵器に加える。全ての流れ
が停止するまで、１分毎に留分を集める。各試験管中の
容積を測定し、Tracor Analytic ガンマ計数器（イリノ
イ州エルクグローブビレッジのTmAnalytic社製）で放射
能を計数する。収集管における放射能の出現は、血餅の
溶解を示す。
【００９０】このデータを集めたものが第Ａ表および第
１図である。第１図は、カラムから解放された累積125
I 繊維素原（カウント数／分）を時間の関数として示
す。
１図である。第１図は、カラムから解放された累積125
I 繊維素原（カウント数／分）を時間の関数として示
す。
【００９１】 第Ａ表 灌流液 時間 回収 カウント カウント カウント （＊） （分） 容積 ／分 ／分 ／分 （容積） （ｍｌ） （累積） 血液、 1 0.3 2031 6770 2031 ｔ−ＰＡ、 2 0.25 3042 12168 5073 コポリマー 3 0.3 13051 43503 18124 4 0.2 40190 200950 58314 5 0.25 40260 161040 98754 6 0.25 40009 160036 138583 血液 1 0.15 885 5900 885 ｔ−ＰＡ 2 0.2 1330 6650 2215 3 0.2 3681 18405 5896 4 0.3 16333 54443 22229 5 0.4 24932 62330 47161 6 0.45 30545 67878 77706 7 0.6 40365 67275 118071 血液、 2 0.8 340 425 340 コポリマー 3 0.7 351 501 691 4 0.6 270 450 961 5 0.6 226 377 1187 6 0.5 204 408 1391 7 0.4 178 445 1569 ＊125 I 繊維素を含むシミュレートした血栓は、本文に
説明した通りに準備される。試験標品の繊維素を溶解す
る能力は、カラムからの放射能の溶出割合を測定するこ
とによって決定される。コポリマーは酵素ではなく反応
グループを有していないので、架橋した繊維素を溶解で
きない。しかしこのモデルにおけるｔ−ＰＡの繊維素溶
解性活動を増加させる。このモデルは、冠動脈血栓の構
造と流れの条件とをシミュレートするように設計されて
いる。
説明した通りに準備される。試験標品の繊維素を溶解す
る能力は、カラムからの放射能の溶出割合を測定するこ
とによって決定される。コポリマーは酵素ではなく反応
グループを有していないので、架橋した繊維素を溶解で
きない。しかしこのモデルにおけるｔ−ＰＡの繊維素溶
解性活動を増加させる。このモデルは、冠動脈血栓の構
造と流れの条件とをシミュレートするように設計されて
いる。
【００９２】第Ａ表および第１図から分かるように、界
面活性コポリマーによって放射性血餅を治療すると、放
射能をわずかしか放出せず、これは血餅の溶解が無いこ
とを示す。血餅にｔ−ＰＡを投与すると、放射能の放出
が起こり、これはカラム内の血餅が溶解していることを
示す。しかしながら、界面活性コポリマーを溶液に添加
すると、カラム内の血餅の溶解速度は著しく増加する。
このように、界面活性コポリマーとｔ−ＰＡとの組合せ
は、カラム中の血餅をｔ−ＰＡだけの場合に比べて著し
く早い速度で溶解した。
面活性コポリマーによって放射性血餅を治療すると、放
射能をわずかしか放出せず、これは血餅の溶解が無いこ
とを示す。血餅にｔ−ＰＡを投与すると、放射能の放出
が起こり、これはカラム内の血餅が溶解していることを
示す。しかしながら、界面活性コポリマーを溶液に添加
すると、カラム内の血餅の溶解速度は著しく増加する。
このように、界面活性コポリマーとｔ−ＰＡとの組合せ
は、カラム中の血餅をｔ−ＰＡだけの場合に比べて著し
く早い速度で溶解した。
【００９３】他の実験において、ビーズのサイズを変更
し、血餅を作るために使用される血漿の濃度を変更し、
血液の希釈度または酵素またはコポリマーの濃度を変更
することによってモデルを変更した。幾つかの場合にお
いて、カラム内において、全血は全く流れなかったが、
コポリマーを加えた血液は、約０．０５ｍｌ／分の流量
で流れた。血液中のｔ−ＰＡは、125 I 標識の放出によ
る測定では、そのような血餅中の繊維素を全く溶解する
ことができない。これは、血液が血餅を全く流れないか
らである。このような状況において、コポリマーを血液
とｔ−ＰＡとともに使用すると、血餅の急速な溶解を引
き起こした。 第II例 繊維素溶解性混合物を生体外ラット心臓モデルにおいて
実験した。この構成の詳細な設計は様々な所で説明され
ている。（Paulson 等による１９８６年の「Basic Res.
Cardiol」第８１巻、第１８０〜１８７ページ参照。こ
れは参照として本明細書に取り入れた。）このモデルで
は、隔離された心臓の３０〜９０分間の虚血期間からの
回復を測定する。この虚血期間において、栄養素の流れ
は通常の１％まで減少されるか、または完全に停止さ
れ、次に１０分間の再灌流期間が続く。三つのパラメー
タを測定する。（１）心臓出力（ＣＯ）；（２）左心室
収縮期血圧（ＬＶＳＰ）；および（３）左心室収縮（ｄ
ｐ／ｄｔ）である。心臓回復と損傷の量との評価は、D.
J. Paulson等による１９８４年の「Basic Res. Cardio
l」第７９巻、第５５１〜５６１ページに検討されてい
る。
し、血餅を作るために使用される血漿の濃度を変更し、
血液の希釈度または酵素またはコポリマーの濃度を変更
することによってモデルを変更した。幾つかの場合にお
いて、カラム内において、全血は全く流れなかったが、
コポリマーを加えた血液は、約０．０５ｍｌ／分の流量
で流れた。血液中のｔ−ＰＡは、125 I 標識の放出によ
る測定では、そのような血餅中の繊維素を全く溶解する
ことができない。これは、血液が血餅を全く流れないか
らである。このような状況において、コポリマーを血液
とｔ−ＰＡとともに使用すると、血餅の急速な溶解を引
き起こした。 第II例 繊維素溶解性混合物を生体外ラット心臓モデルにおいて
実験した。この構成の詳細な設計は様々な所で説明され
ている。（Paulson 等による１９８６年の「Basic Res.
Cardiol」第８１巻、第１８０〜１８７ページ参照。こ
れは参照として本明細書に取り入れた。）このモデルで
は、隔離された心臓の３０〜９０分間の虚血期間からの
回復を測定する。この虚血期間において、栄養素の流れ
は通常の１％まで減少されるか、または完全に停止さ
れ、次に１０分間の再灌流期間が続く。三つのパラメー
タを測定する。（１）心臓出力（ＣＯ）；（２）左心室
収縮期血圧（ＬＶＳＰ）；および（３）左心室収縮（ｄ
ｐ／ｄｔ）である。心臓回復と損傷の量との評価は、D.
J. Paulson等による１９８４年の「Basic Res. Cardio
l」第７９巻、第５５１〜５６１ページに検討されてい
る。
【００９４】この実験において、ヘパリン無添加の洗浄
ヒト全血によって心臓を灌流した。血液の流れは３０分
間にわたって完全に停止させ、次に１０分間にわたり洗
浄ヒト全血によって再灌流を行った。このヒト全血はヘ
パリン無添加であるが、または第Ｂ表に示すような添加
物を加えた。本例に使用したコポリマーは次の式を有す
る。
ヒト全血によって心臓を灌流した。血液の流れは３０分
間にわたって完全に停止させ、次に１０分間にわたり洗
浄ヒト全血によって再灌流を行った。このヒト全血はヘ
パリン無添加であるが、または第Ｂ表に示すような添加
物を加えた。本例に使用したコポリマーは次の式を有す
る。
【００９５】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性物質（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
【００９６】この実験の結果は次の通りである。本例に
使用した界面活性コポリマーの最終濃度は０．６８ｍｇ
／ｍｌである。本例で使用するストレプトキナーゼは、
ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社から入手で
きる。ストレプトキナーゼは、１００単位／心臓の濃度
において投与される。この結果は第Ｂ表に示すとおりで
ある。
使用した界面活性コポリマーの最終濃度は０．６８ｍｇ
／ｍｌである。本例で使用するストレプトキナーゼは、
ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社から入手で
きる。ストレプトキナーゼは、１００単位／心臓の濃度
において投与される。この結果は第Ｂ表に示すとおりで
ある。
【００９７】 第Ｂ表 心臓回復パーセント（平均値） 添加 CO LVSP dp/dt 全血 5 24 10 コポリマー添加 38 82 65 ストレプトキナーゼ添加 33 75 60 コポリマーおよび 58* 88 78 ストレプトキナーゼ添加 ＊コポリマーとストレプトキナーゼとの組合せと、
（ａ）全血虚血対照、（ｂ）コポリマーのみ、（ｃ）ス
トレプトキナーゼのみとの間の心臓出力（ＣＯ）の差は
ｐ＜０．０５。学生の実験を使用して各手段間の差を決
定した。ｐ＜０．０５の結果は非常に大きいと見なされ
た。
（ａ）全血虚血対照、（ｂ）コポリマーのみ、（ｃ）ス
トレプトキナーゼのみとの間の心臓出力（ＣＯ）の差は
ｐ＜０．０５。学生の実験を使用して各手段間の差を決
定した。ｐ＜０．０５の結果は非常に大きいと見なされ
た。
【００９８】第Ｂ表から分かるように、コポリマーとス
トレプトキナーゼとの組合せは、コポリマーのみまたは
ストレプトキナーゼのみよりも良好に心臓を保護した。 第III 例 肺塞栓症を有する体重約１８０ポンドの患者を治療する
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社のAbbokinase）を１０５ｍ
ｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液に、
次の式を有する６グラムのエチレン酸化物−プロピレン
酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．９％塩化
ナトリウム溶液を加える。
トレプトキナーゼとの組合せは、コポリマーのみまたは
ストレプトキナーゼのみよりも良好に心臓を保護した。 第III 例 肺塞栓症を有する体重約１８０ポンドの患者を治療する
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社のAbbokinase）を１０５ｍ
ｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液に、
次の式を有する６グラムのエチレン酸化物−プロピレン
酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．９％塩化
ナトリウム溶液を加える。
【００９９】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性物質（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液の最終容
積は１９５ｍｌである。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液の最終容
積は１９５ｍｌである。
【０１００】本発明の繊維素溶解性混合物を、１９５ｍ
ｌの総容量を供給する能力を有する一定注入ポンプによ
って投与する。本発明の繊維素溶解性混合物の開始量
は、１０分間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与され
る。次に、本発明の連続注入は、１２時間にわたって１
５ｍｌ／時の速度で行う。本発明の繊維素溶解性混合物
の幾分かは、注入ポンプの供給サイクルの最後において
管内に残るであろうゆえ、０．９％塩化ナトリウムの溶
液を１５ｍｌ／時の速度で投与することにより、その残
留溶液を管から押し流す。 第IV例 冠動脈血栓を有する患者を治療するため、７５ｍｇのウ
ロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbot Laborato
ries社製のAbbokinase）を１５．６ｍｌの無菌水中に再
構成する。このウロキナーゼ溶液に、次の式を有する１
５グラムのエチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポリ
マーを含有する３００ｍｌの５％デキストロース溶液を
加える。
ｌの総容量を供給する能力を有する一定注入ポンプによ
って投与する。本発明の繊維素溶解性混合物の開始量
は、１０分間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与され
る。次に、本発明の連続注入は、１２時間にわたって１
５ｍｌ／時の速度で行う。本発明の繊維素溶解性混合物
の幾分かは、注入ポンプの供給サイクルの最後において
管内に残るであろうゆえ、０．９％塩化ナトリウムの溶
液を１５ｍｌ／時の速度で投与することにより、その残
留溶液を管から押し流す。 第IV例 冠動脈血栓を有する患者を治療するため、７５ｍｇのウ
ロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbot Laborato
ries社製のAbbokinase）を１５．６ｍｌの無菌水中に再
構成する。このウロキナーゼ溶液に、次の式を有する１
５グラムのエチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポリ
マーを含有する３００ｍｌの５％デキストロース溶液を
加える。
【０１０１】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性物質（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。次にこの溶液を５
％デキストロースで希釈して５００ｍｌの最終容積を得
る。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。次にこの溶液を５
％デキストロースで希釈して５００ｍｌの最終容積を得
る。
【０１０２】本発明の溶液を、閉塞した動脈に４ｍｌ／
分の速度で５時間までの期間にわたって注入する。本発
明の繊維素溶解性混合物溶液に対する応答を決定するた
め、周期的な血管造影を行う。 第V 例 肺塞栓症を有する体重約１８０ポンドの患者を治療する
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社製のAbbokinase）を１０５
ｍｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液
に、次の式を有する６．０グラムのエチレン酸化物−プ
ロピレン酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．
９％塩化ナトリウム溶液を加える。
分の速度で５時間までの期間にわたって注入する。本発
明の繊維素溶解性混合物溶液に対する応答を決定するた
め、周期的な血管造影を行う。 第V 例 肺塞栓症を有する体重約１８０ポンドの患者を治療する
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社製のAbbokinase）を１０５
ｍｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液
に、次の式を有する６．０グラムのエチレン酸化物−プ
ロピレン酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．
９％塩化ナトリウム溶液を加える。
【０１０３】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性物質（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液を０．９
塩化ナトリウムで希釈して１９５ｍｌの最終容積を得
る。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液を０．９
塩化ナトリウムで希釈して１９５ｍｌの最終容積を得
る。
【０１０４】３％重量／容積のエチレン酸化物−プロピ
レン酸化物のコポリマーを溶解した５％等張デキストロ
ース溶液の１３７ｍｌを、２分間にわたって患者に投与
する。これにより、コポリマーの血液濃度は約０．６ｍ
ｇ／ｍｌとなる（血液は体重の８％とする）。
レン酸化物のコポリマーを溶解した５％等張デキストロ
ース溶液の１３７ｍｌを、２分間にわたって患者に投与
する。これにより、コポリマーの血液濃度は約０．６ｍ
ｇ／ｍｌとなる（血液は体重の８％とする）。
【０１０５】この後すぐに、本発明の繊維素溶解性混合
物を、１９５ｍｌの総容量を供給する能力を有する一定
注入ポンプによって投与する。本発明の開始量は、１０
分間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与される。次
に、本発明の連続注入は、１２時間にわたって１５ｍｌ
／時の速度で行う。本発明の幾分かは、注入ポンプの供
給サイクルの最後において管内に残るであろうゆえ、
３．０％コポリマーを含有する０．９％塩化ナトリウム
の溶液を１５ｍｌ／時の速度で投与することにより、そ
の残留溶液を管から押し流す。
物を、１９５ｍｌの総容量を供給する能力を有する一定
注入ポンプによって投与する。本発明の開始量は、１０
分間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与される。次
に、本発明の連続注入は、１２時間にわたって１５ｍｌ
／時の速度で行う。本発明の幾分かは、注入ポンプの供
給サイクルの最後において管内に残るであろうゆえ、
３．０％コポリマーを含有する０．９％塩化ナトリウム
の溶液を１５ｍｌ／時の速度で投与することにより、そ
の残留溶液を管から押し流す。
【０１０６】血餅の溶解後、コポリマーの溶液を静脈内
点滴によって、約２５ｍｇ／ｋｇ体重／時の速度で投与
し、コポリマーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍｌに維持
する。コポリマー溶液の投与は、本発明の繊維素溶解性
混合物の投与後、４日間にわたって続ける。 第VI例 移植準備における生体外臓器保存のため、ヘパリン（ミ
ズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）１０００単
位を普通（０．９％）塩化ナトリウム溶液の２００ｍｌ
中に再構成し、１．３６ｇの本発明のコポリマーを添加
し、洗浄ヒト全血を再懸濁して灌流媒質を作る。このコ
ポリマーは次の式を有する。
点滴によって、約２５ｍｇ／ｋｇ体重／時の速度で投与
し、コポリマーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍｌに維持
する。コポリマー溶液の投与は、本発明の繊維素溶解性
混合物の投与後、４日間にわたって続ける。 第VI例 移植準備における生体外臓器保存のため、ヘパリン（ミ
ズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）１０００単
位を普通（０．９％）塩化ナトリウム溶液の２００ｍｌ
中に再構成し、１．３６ｇの本発明のコポリマーを添加
し、洗浄ヒト全血を再懸濁して灌流媒質を作る。このコ
ポリマーは次の式を有する。
【０１０７】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性物質（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
【０１０８】麻酔を掛けたスプレイグ−ダウレイラット
から切除した心臓を、９０分間の低流虚血後に、（ａ）
血液とヘパリン、または（ｂ）血液、ヘパリンおよびコ
ポリマーによって１０分間にわたり灌流した。心臓出力
（ＣＯ）、左心室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）、および左心
室収縮（ｄｐ／ｄｔ）を決定し、通常心臓に比較しての
回復を、パーセントで表した。ヘパリンを有する血液を
受けた虚血動物心臓の回復は悪く、１２％ＣＯ、４４％
ＬＶＳＰ、および３４％ｄｐ／ｄｔであった。血液とヘ
パリンとコポリマーとを与えられた心臓は優れた回復を
示し、９０％ＣＯ、９２％ＬＢＳＰ、および８４％ｄｐ
／ｄｔであった。ヘパリンとコポリマーのグループにつ
いては、三つのパラメータの全てが、虚血対照グループ
（ヘパリンのみ）に比較して統計的に異なっていた（Ｐ
＜０．０１）。各手段間の相違は、学生の実験によって
決定した。 第VII 例 酸素基および他の因子に関連する再灌流障害から虚血心
筋を保護する上で、スーパーオキシドと適切なコポリマ
ーとの組合せが、スーパーオキシド不均化酵素だけより
も優れていることを実験を通して示す。
から切除した心臓を、９０分間の低流虚血後に、（ａ）
血液とヘパリン、または（ｂ）血液、ヘパリンおよびコ
ポリマーによって１０分間にわたり灌流した。心臓出力
（ＣＯ）、左心室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）、および左心
室収縮（ｄｐ／ｄｔ）を決定し、通常心臓に比較しての
回復を、パーセントで表した。ヘパリンを有する血液を
受けた虚血動物心臓の回復は悪く、１２％ＣＯ、４４％
ＬＶＳＰ、および３４％ｄｐ／ｄｔであった。血液とヘ
パリンとコポリマーとを与えられた心臓は優れた回復を
示し、９０％ＣＯ、９２％ＬＢＳＰ、および８４％ｄｐ
／ｄｔであった。ヘパリンとコポリマーのグループにつ
いては、三つのパラメータの全てが、虚血対照グループ
（ヘパリンのみ）に比較して統計的に異なっていた（Ｐ
＜０．０１）。各手段間の相違は、学生の実験によって
決定した。 第VII 例 酸素基および他の因子に関連する再灌流障害から虚血心
筋を保護する上で、スーパーオキシドと適切なコポリマ
ーとの組合せが、スーパーオキシド不均化酵素だけより
も優れていることを実験を通して示す。
【０１０９】全身麻酔（チオペンタールナトリウム２５
ｍｇ／ｋｇ）の元で、動物に挿管し、７０％酸素を１２
呼吸／分の割合で送気する。十分なレベルの麻酔を、必
要に応じてペントサルの塊を間欠的に供給することによ
って維持する。皮膚の下準備をした後、左前開胸術を実
施し、心膜を切開し、心臓を暴露する。左前下行冠動脈
を同定し、分離し、その起始から１ｃｍをスネアで巻き
付ける。一時的な左前下行冠動脈閉塞は、スネアを締め
付け、それを９０分間にわたって続けることで完了す
る。この過程の間、脈拍と血圧とを、Hewlett-Packard
社の7758B 型８チャンネルレコーダを使用してモニタす
る。動脈血圧は、１８ゲージ留置カテーテルを右大腿動
脈内に挿入してモニタし、Hewlett-Packard 社の水晶変
換器によって測定する。前心筋虚血の心電出力も同様に
モニタする。虚血後９０分における結紮組織の再灌流に
おいては、スネアを徐々に解放して充血応答を防止す
る。細動除去器を部屋に準備し、全ての必要な強心剤を
準備し、左前下行冠動脈結紮による心臓細動や循環衰弱
などの事態に対処する。治療剤は、再灌流に関連して次
のように注入する。McCordの「J. Biol. Chem 第２４４
巻、第６０４９ページ（１９６９年）の方法によって検
定される約３０００活動単位／ｍｇを有するウシスーパ
ーオキシド不均化酵素は、ミズーリ州セントルイスのSi
gma Chemical社から得られる。これを１００ｍｌの普通
塩水中に溶解し、灌流再開の１５分前から静脈内に９０
分間にわたって注入する。これは、冠動脈血栓の溶解中
に発生する作用をシミュレートするものである。
ｍｇ／ｋｇ）の元で、動物に挿管し、７０％酸素を１２
呼吸／分の割合で送気する。十分なレベルの麻酔を、必
要に応じてペントサルの塊を間欠的に供給することによ
って維持する。皮膚の下準備をした後、左前開胸術を実
施し、心膜を切開し、心臓を暴露する。左前下行冠動脈
を同定し、分離し、その起始から１ｃｍをスネアで巻き
付ける。一時的な左前下行冠動脈閉塞は、スネアを締め
付け、それを９０分間にわたって続けることで完了す
る。この過程の間、脈拍と血圧とを、Hewlett-Packard
社の7758B 型８チャンネルレコーダを使用してモニタす
る。動脈血圧は、１８ゲージ留置カテーテルを右大腿動
脈内に挿入してモニタし、Hewlett-Packard 社の水晶変
換器によって測定する。前心筋虚血の心電出力も同様に
モニタする。虚血後９０分における結紮組織の再灌流に
おいては、スネアを徐々に解放して充血応答を防止す
る。細動除去器を部屋に準備し、全ての必要な強心剤を
準備し、左前下行冠動脈結紮による心臓細動や循環衰弱
などの事態に対処する。治療剤は、再灌流に関連して次
のように注入する。McCordの「J. Biol. Chem 第２４４
巻、第６０４９ページ（１９６９年）の方法によって検
定される約３０００活動単位／ｍｇを有するウシスーパ
ーオキシド不均化酵素は、ミズーリ州セントルイスのSi
gma Chemical社から得られる。これを１００ｍｌの普通
塩水中に溶解し、灌流再開の１５分前から静脈内に９０
分間にわたって注入する。これは、冠動脈血栓の溶解中
に発生する作用をシミュレートするものである。
【０１１０】コポリマーの溶液は、塩水中に２％重量／
容積において準備し、０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルを
実行するだけの分量を２分間にわたり静脈内に塊として
投与し、その後、約２５ｍｇ／ｋｇ／時の一定流量を投
与して約０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルをその実験の残
り時間にわたって維持する。
容積において準備し、０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルを
実行するだけの分量を２分間にわたり静脈内に塊として
投与し、その後、約２５ｍｇ／ｋｇ／時の一定流量を投
与して約０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルをその実験の残
り時間にわたって維持する。
【０１１１】このエチレン酸化物−プロピレン酸化物コ
ポリマーは次の一般式を有する。
ポリマーは次の一般式を有する。
【０１１２】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性物質（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
【０１１３】この組合せの相乗効果は、コポリマーとス
ーパーオキシド不均化酵素との療法で治療した犬と、ど
ちらか一方の物質によって治療したかまたは治療しなか
った犬との両者の結果を比較することによって示され
る。
ーパーオキシド不均化酵素との療法で治療した犬と、ど
ちらか一方の物質によって治療したかまたは治療しなか
った犬との両者の結果を比較することによって示され
る。
【０１１４】薬剤は、ＩＶＡＣ５６０注入ポンプを使用
して静脈内に注入する。注入を開始してから１５分後に
スネアを解放し、各グループについて薬剤の総量が投与
されるまで注入を続行する。胸は重層で閉じられる。胸
管を利用して気胸を排出し、自発的な呼吸が戻ったらそ
れを取り去る。静脈内流体（乳酸化リンゲル液）を、手
術に先立つ２４時間ＮＰＯ期間を補償するため投与し、
さらに３対１の比率で血液損失を補償する。これら動物
は、次の２４時間にわたって維持し注意深く様子を見
る。次に各動物を手術台に戻し、全身麻酔の元で前の切
開を再び開く。動物はバルビツール剤を過剰に投与して
犠牲にする。心臓および上行大動脈の近位４ｃｍを切除
するが、この時、冠動脈の起始を必ず含める。
して静脈内に注入する。注入を開始してから１５分後に
スネアを解放し、各グループについて薬剤の総量が投与
されるまで注入を続行する。胸は重層で閉じられる。胸
管を利用して気胸を排出し、自発的な呼吸が戻ったらそ
れを取り去る。静脈内流体（乳酸化リンゲル液）を、手
術に先立つ２４時間ＮＰＯ期間を補償するため投与し、
さらに３対１の比率で血液損失を補償する。これら動物
は、次の２４時間にわたって維持し注意深く様子を見
る。次に各動物を手術台に戻し、全身麻酔の元で前の切
開を再び開く。動物はバルビツール剤を過剰に投与して
犠牲にする。心臓および上行大動脈の近位４ｃｍを切除
するが、この時、冠動脈の起始を必ず含める。
【０１１５】すべてのグループについて同一の処置を施
し、梗塞の危険のあるまたは実際に梗塞している心筋の
領域を同定する。
し、梗塞の危険のあるまたは実際に梗塞している心筋の
領域を同定する。
【０１１６】この技術は、左前下行冠動脈を塩化２，
３，５トリフェニルテトラゾリウムによって灌流するこ
とを含む。これにより、完全な心筋は赤く染色され、梗
塞した心筋は染色されない。心筋の危険領域の境界は、
冠動脈系を大動脈経路を介してエバンスブルー着色剤で
灌流することにより決定される。この危険領域は、エバ
ンスブルーで着色されないことによって区画される。
３，５トリフェニルテトラゾリウムによって灌流するこ
とを含む。これにより、完全な心筋は赤く染色され、梗
塞した心筋は染色されない。心筋の危険領域の境界は、
冠動脈系を大動脈経路を介してエバンスブルー着色剤で
灌流することにより決定される。この危険領域は、エバ
ンスブルーで着色されないことによって区画される。
【０１１７】当然ながら前記説明は、本発明の好適実施
例のみに関連しており、多くの変更や改変が請求の範囲
に記載されている本発明の範囲を逸脱せずに可能であ
る。
例のみに関連しており、多くの変更や改変が請求の範囲
に記載されている本発明の範囲を逸脱せずに可能であ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１１月２０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 鎌状赤血球貧血症を治療するための薬
剤
剤
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、鎌状赤血球貧血症を治
療するための薬剤に関する。
療するための薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】「繊維素溶解性酵素」とは繊維素を切断
する能力のある全ての酵素を意味し、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、細胞培養から生成される組織プラス
ミノーゲン活性化物質（ｔ−ＰＡ）、組換えＤＮＡ技術
によって生成される組織プラスミノーゲン活性化物質
（ｒｔ−ＰＡ）、およびプロウロキナーゼによって生成
される組織プラスミノーゲン活性物質（ｋ−ＰＡ）を含
むが、これらに限定されるものではない。「等張液」ま
たは「等浸透液」とは、血液と同一または同様の浸透圧
を有する溶液を意味する。血餅、繊維素血餅、および血
栓の語は、各々交換可能に使用される。
する能力のある全ての酵素を意味し、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、細胞培養から生成される組織プラス
ミノーゲン活性化物質（ｔ−ＰＡ）、組換えＤＮＡ技術
によって生成される組織プラスミノーゲン活性化物質
（ｒｔ−ＰＡ）、およびプロウロキナーゼによって生成
される組織プラスミノーゲン活性物質（ｋ−ＰＡ）を含
むが、これらに限定されるものではない。「等張液」ま
たは「等浸透液」とは、血液と同一または同様の浸透圧
を有する溶液を意味する。血餅、繊維素血餅、および血
栓の語は、各々交換可能に使用される。
【０００３】毎年、約５５０、０００人のアメリカ人が
心臓発作で死亡している。それよりも多い約７００、０
００人が心臓発作に襲われながら生存している。心臓発
作に襲われた人が生き長らえても、その人の心臓の一部
は確実に死ぬことが多い。心筋の死は心筋梗塞と呼ば
れ、その７０〜９０％は冠動脈血栓による。血栓または
血餅は、心臓の動脈の一つを閉塞させ、その周囲の筋肉
への血液の流れを阻害する。これによりその筋肉から酸
素や他の栄養素が奪われる。これまで、この過程を逆転
させることはできなかった。集中治療病棟における高度
技術装置は、患者の心臓の一部が死んでも、その患者が
生存できるような援助してきた。
心臓発作で死亡している。それよりも多い約７００、０
００人が心臓発作に襲われながら生存している。心臓発
作に襲われた人が生き長らえても、その人の心臓の一部
は確実に死ぬことが多い。心筋の死は心筋梗塞と呼ば
れ、その７０〜９０％は冠動脈血栓による。血栓または
血餅は、心臓の動脈の一つを閉塞させ、その周囲の筋肉
への血液の流れを阻害する。これによりその筋肉から酸
素や他の栄養素が奪われる。これまで、この過程を逆転
させることはできなかった。集中治療病棟における高度
技術装置は、患者の心臓の一部が死んでも、その患者が
生存できるような援助してきた。
【０００４】他の多くの組織においても、これら組織へ
の血液の供給が血栓や塞栓によって影響を受けると、前
記と同様の状態が発生する。脳卒中、深静脈血栓、およ
び肺塞栓などがその例である。
の血液の供給が血栓や塞栓によって影響を受けると、前
記と同様の状態が発生する。脳卒中、深静脈血栓、およ
び肺塞栓などがその例である。
【０００５】繊維素原や繊維素が影響する他の領域とし
て、腫瘍がある。繊維素原系の蛋白質が固形腫瘍に集ま
るという確かな証拠がある。腫瘍における繊維素の解剖
学的分布は、腫瘍のタイプによって異なる。癌種におい
ては、繊維素は腫瘍基質内および腫瘍巣を中心として堆
積し、特に腫瘍周辺および腫瘍宿主界面に堆積する。こ
れと逆に、硬化コラーゲン堆積を特徴とするより古くよ
り中心の腫瘍基質では、繊維素は余り顕著でない。また
繊維素は、各癌種細胞の間にも見つかる。場合によって
は、上皮間繊維素堆積が腫瘍壊死領域に伴う。しかしな
がら、腫瘍壊死領域は、必ずしも繊維素堆積の発生箇所
ではない。肉種における繊維素堆積は、癌種における繊
維素に比べ研究がおろそかであった。リンパ種において
は、繊維素堆積は、各悪性腫瘍細胞間および隣接する見
かけ上の反応性良性リンパ系要素間に観察できる。繊維
素は、ホジキン病におけるように、腫瘍硬化症の領域内
に発現することが報告されている。ある研究は、繊維素
堆積のパターンと範囲とが、与えられた腫瘍について特
徴的であることを示している。（J.B. Lippincott社の
R.W. Colman 等編集による「止血および血栓症、基本原
理と臨床実践」の「悪性腫瘍における止血の異常」第１
１４５〜１１５７ページ参照。）血管から腫瘍への均一
な供給が不足すると、診断および治療処置が妨げられ
る。例えば、低酸素腫瘍は、多くの薬剤や照射の作用を
ほとんど受け付けない。従来の薬剤やモノクロナル抗体
結合剤などの新しい薬剤は、それらが腫瘍細胞に送られ
なければ効果がない。ある種の腫瘍を取り囲む繊維素堆
積は、腫瘍への薬剤の受渡しを妨げる。腫瘍への血液供
給は、他の因子によっても阻害される。腫瘍内の血管
は、小さく曲りくねっていることが多い。このような血
管の流体力学的抵抗は、腫瘍への血液の流れをさらに妨
げる。
て、腫瘍がある。繊維素原系の蛋白質が固形腫瘍に集ま
るという確かな証拠がある。腫瘍における繊維素の解剖
学的分布は、腫瘍のタイプによって異なる。癌種におい
ては、繊維素は腫瘍基質内および腫瘍巣を中心として堆
積し、特に腫瘍周辺および腫瘍宿主界面に堆積する。こ
れと逆に、硬化コラーゲン堆積を特徴とするより古くよ
り中心の腫瘍基質では、繊維素は余り顕著でない。また
繊維素は、各癌種細胞の間にも見つかる。場合によって
は、上皮間繊維素堆積が腫瘍壊死領域に伴う。しかしな
がら、腫瘍壊死領域は、必ずしも繊維素堆積の発生箇所
ではない。肉種における繊維素堆積は、癌種における繊
維素に比べ研究がおろそかであった。リンパ種において
は、繊維素堆積は、各悪性腫瘍細胞間および隣接する見
かけ上の反応性良性リンパ系要素間に観察できる。繊維
素は、ホジキン病におけるように、腫瘍硬化症の領域内
に発現することが報告されている。ある研究は、繊維素
堆積のパターンと範囲とが、与えられた腫瘍について特
徴的であることを示している。（J.B. Lippincott社の
R.W. Colman 等編集による「止血および血栓症、基本原
理と臨床実践」の「悪性腫瘍における止血の異常」第１
１４５〜１１５７ページ参照。）血管から腫瘍への均一
な供給が不足すると、診断および治療処置が妨げられ
る。例えば、低酸素腫瘍は、多くの薬剤や照射の作用を
ほとんど受け付けない。従来の薬剤やモノクロナル抗体
結合剤などの新しい薬剤は、それらが腫瘍細胞に送られ
なければ効果がない。ある種の腫瘍を取り囲む繊維素堆
積は、腫瘍への薬剤の受渡しを妨げる。腫瘍への血液供
給は、他の因子によっても阻害される。腫瘍内の血管
は、小さく曲りくねっていることが多い。このような血
管の流体力学的抵抗は、腫瘍への血液の流れをさらに妨
げる。
【０００６】同様の状態が、鎌状赤血球貧血の急性発症
中に、様々な原因で発生する。鎌状赤血球細胞は、小血
管を部分的に閉塞し、局所的な低酸素症や酸素症を発生
させる。このため、赤血球細胞はさらに鎌状になる。こ
の結果「急性発症」と呼ばれる悪循環となる。この治療
としては、患部領域への血液の流れを増加させるととも
に酸素添加を行うことが含まれる。他の治療では、カル
シウムチャネル遮断薬の組合せが含まれる。繊維素の形
成は、鎌状赤血球急性発症を複雑にすることが多い。
中に、様々な原因で発生する。鎌状赤血球細胞は、小血
管を部分的に閉塞し、局所的な低酸素症や酸素症を発生
させる。このため、赤血球細胞はさらに鎌状になる。こ
の結果「急性発症」と呼ばれる悪循環となる。この治療
としては、患部領域への血液の流れを増加させるととも
に酸素添加を行うことが含まれる。他の治療では、カル
シウムチャネル遮断薬の組合せが含まれる。繊維素の形
成は、鎌状赤血球急性発症を複雑にすることが多い。
【０００７】ある種の酵素は、繊維素堆積に作用し、閉
塞した動脈を開かせることが発見されている。これまで
有効に使用されてきた酵素としては、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、細胞培養により
生成される組織プラスミノーゲン活性化物質、および組
換えＤＮＡ技術によって生成される組織プラスミノーゲ
ン活性化物質などがある。これら酵素が最も効果がある
のは、血管の閉塞の直後に、心臓組織が回復不能に損傷
される前に投与される場合である。静脈内または冠動脈
内ストレプトキナーゼで治療した１１、８０６人の患者
の調査では、生存率の１８％の上昇が認められた。その
治療を心臓発作の最初の痛みの開始から１時間以内に始
めた場合、病院内死亡率は４７％も減少した。（１９８
６年２月２２日「ランセット（Lancet) 」第８４７８
巻、第３９７〜４０１ページ参照）。血栓の早期の溶解
は、本来であれば死んでしまう心臓組織部分を救うこと
が認められた。血管造影法を使用して血管の開通性を評
価する調査では、組織プラスミノーゲン活性化物質は、
１２９人の患者の６１％の血管を完全に開通させた。こ
の対照例として、酵素で治療しなかった場合は２９％で
あった。（Verstraete等による「ランセット」１９８５
年１１月２日、第８４６２巻、第９６５〜９６９ページ
参照）。組織プラスミノーゲン活性化物質は、溶液１リ
ットル当り約１００μｌのＴｗｅｅｎ８０を添加し、酵
素の拡散を促進させる必要がある。（Kominger等による
「血栓、止血」（シュトゥットガルト）第４６（２）
巻、第５６１〜５６５ページ（１９８１年）参照）。
塞した動脈を開かせることが発見されている。これまで
有効に使用されてきた酵素としては、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、細胞培養により
生成される組織プラスミノーゲン活性化物質、および組
換えＤＮＡ技術によって生成される組織プラスミノーゲ
ン活性化物質などがある。これら酵素が最も効果がある
のは、血管の閉塞の直後に、心臓組織が回復不能に損傷
される前に投与される場合である。静脈内または冠動脈
内ストレプトキナーゼで治療した１１、８０６人の患者
の調査では、生存率の１８％の上昇が認められた。その
治療を心臓発作の最初の痛みの開始から１時間以内に始
めた場合、病院内死亡率は４７％も減少した。（１９８
６年２月２２日「ランセット（Lancet) 」第８４７８
巻、第３９７〜４０１ページ参照）。血栓の早期の溶解
は、本来であれば死んでしまう心臓組織部分を救うこと
が認められた。血管造影法を使用して血管の開通性を評
価する調査では、組織プラスミノーゲン活性化物質は、
１２９人の患者の６１％の血管を完全に開通させた。こ
の対照例として、酵素で治療しなかった場合は２９％で
あった。（Verstraete等による「ランセット」１９８５
年１１月２日、第８４６２巻、第９６５〜９６９ページ
参照）。組織プラスミノーゲン活性化物質は、溶液１リ
ットル当り約１００μｌのＴｗｅｅｎ８０を添加し、酵
素の拡散を促進させる必要がある。（Kominger等による
「血栓、止血」（シュトゥットガルト）第４６（２）
巻、第５６１〜５６５ページ（１９８１年）参照）。
【０００８】血管内の血栓を溶解するために使用される
酵素は、繊維素溶解を活性化するこによって血栓の溶解
を行う。繊維素は、繊維素原の重合によって生成される
蛋白質である。この繊維素は、血栓を保持するゲルを形
成する。繊維素分子は血餅を形成し、徐々に架橋されて
さらに安定な血餅を作る。プロウロキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ、および組織プラスミノーゲ
ン活性化物質の四つの酵素は、全て繊維素に対して同様
の作用を及ぼす。しかしながら、それらは異なる毒性を
有する。繊維素溶解機構が血餅の近辺で活性化される
と、その血餅は溶解する。しかし血液循環の全体を通し
て組織的に活性化されると、人体の出血を止める能力を
著しく低下させる。ストレプトキナーゼとウロキナーゼ
とは、組織的な繊維素溶解を活性化する傾向にある。こ
のためそれ等は、患部の血管に直接注入する場合に最も
有効であった。組織プラスミノーゲン活性化物質は、そ
れに反し、実際に繊維素に付着した場合にのみ有効とな
る。つまりその活動は、血餅そのものの領域に局所的で
あり、組織的な繊維素溶解を発生させない。血餅溶解率
を高めようとして、または不応性血餅を溶解しようとし
て、投与量を増やすと組織的繊維素溶解の量と出血の危
険性とが増大する。この物質は、大循環中に静脈内注射
することができ、無害に循環し、血餅中の繊維素に接触
し、活性化してその血餅を溶解する。組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、極めて架橋されている血餅を溶かす
ことができる。つまり、数時間にわたり存在している血
餅を溶解することが可能である。また組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、他の酵素に比べて出血の危険が少な
い。さらに効果的な酵素系血栓溶解物質も開発されてい
る。
酵素は、繊維素溶解を活性化するこによって血栓の溶解
を行う。繊維素は、繊維素原の重合によって生成される
蛋白質である。この繊維素は、血栓を保持するゲルを形
成する。繊維素分子は血餅を形成し、徐々に架橋されて
さらに安定な血餅を作る。プロウロキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ、および組織プラスミノーゲ
ン活性化物質の四つの酵素は、全て繊維素に対して同様
の作用を及ぼす。しかしながら、それらは異なる毒性を
有する。繊維素溶解機構が血餅の近辺で活性化される
と、その血餅は溶解する。しかし血液循環の全体を通し
て組織的に活性化されると、人体の出血を止める能力を
著しく低下させる。ストレプトキナーゼとウロキナーゼ
とは、組織的な繊維素溶解を活性化する傾向にある。こ
のためそれ等は、患部の血管に直接注入する場合に最も
有効であった。組織プラスミノーゲン活性化物質は、そ
れに反し、実際に繊維素に付着した場合にのみ有効とな
る。つまりその活動は、血餅そのものの領域に局所的で
あり、組織的な繊維素溶解を発生させない。血餅溶解率
を高めようとして、または不応性血餅を溶解しようとし
て、投与量を増やすと組織的繊維素溶解の量と出血の危
険性とが増大する。この物質は、大循環中に静脈内注射
することができ、無害に循環し、血餅中の繊維素に接触
し、活性化してその血餅を溶解する。組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、極めて架橋されている血餅を溶かす
ことができる。つまり、数時間にわたり存在している血
餅を溶解することが可能である。また組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、他の酵素に比べて出血の危険が少な
い。さらに効果的な酵素系血栓溶解物質も開発されてい
る。
【０００９】新しい酵素治療法の特徴的なことは、それ
らが極めて複雑であり、すべての患者に有効ではないこ
とである。左冠動脈の前下行分岐における血餅は、他の
動脈における血餅よりも極めて容易に溶解する。酵素が
血液の流れによって血栓に直接送られなければ、その酵
素は何の効果も及ぼさない。様々な理由により、左前下
行冠動脈における血餅の周囲には、他の大動脈の血栓に
おけるよりも多くの血液が流れる。さらに、大動脈にお
ける血液の流れの阻害に応じて形成される副行循環の存
在は、閉塞された大動脈の再開通率に悪影響を与える。
多くの副行血管が存在すると、血液は血餅をバイパスす
ることが可能となり、血餅を横断する圧力勾配を減少さ
せると考えられる。このため、その血餅に生き残ってい
るであろう小さな開口を通る血液の流れが減少し、その
血餅への酵素の搬送が阻害され、血餅の溶解が妨げられ
る。
らが極めて複雑であり、すべての患者に有効ではないこ
とである。左冠動脈の前下行分岐における血餅は、他の
動脈における血餅よりも極めて容易に溶解する。酵素が
血液の流れによって血栓に直接送られなければ、その酵
素は何の効果も及ぼさない。様々な理由により、左前下
行冠動脈における血餅の周囲には、他の大動脈の血栓に
おけるよりも多くの血液が流れる。さらに、大動脈にお
ける血液の流れの阻害に応じて形成される副行循環の存
在は、閉塞された大動脈の再開通率に悪影響を与える。
多くの副行血管が存在すると、血液は血餅をバイパスす
ることが可能となり、血餅を横断する圧力勾配を減少さ
せると考えられる。このため、その血餅に生き残ってい
るであろう小さな開口を通る血液の流れが減少し、その
血餅への酵素の搬送が阻害され、血餅の溶解が妨げられ
る。
【００１０】血餅の溶解後も、血餅を形成した因子は存
続する。これは、その血餅の溶解後数時間または数日に
おいて、再び血栓や梗塞を引き起こす可能性が高い。再
血栓症は、初期の処置で血餅を溶解することに成功した
事例の３〜３０％で報告されている。新しい血栓の形成
を防止するため、抗凝固物質が現在使用されているが、
それらは出血を引き起こす傾向がある。血管の再血栓を
防止するために必要な抗凝固物質の量と、重大な出血を
引き起こす量との間には微妙なバランスがある。
続する。これは、その血餅の溶解後数時間または数日に
おいて、再び血栓や梗塞を引き起こす可能性が高い。再
血栓症は、初期の処置で血餅を溶解することに成功した
事例の３〜３０％で報告されている。新しい血栓の形成
を防止するため、抗凝固物質が現在使用されているが、
それらは出血を引き起こす傾向がある。血管の再血栓を
防止するために必要な抗凝固物質の量と、重大な出血を
引き起こす量との間には微妙なバランスがある。
【００１１】回復不能な障害が発生してからでは、血餅
溶解の効果は少ない。回復不能の障害は、その血管によ
って血液が供給されている組織の心筋または血管床の障
害である。この新しい酵素治療法は広く実施されている
が、その大きな問題は、患者の疾病の初期においてその
疾病を同定し治療する方法を見つけること、および血栓
の開始後、できるだけ長時間有効な治療法を見つけるこ
とである。
溶解の効果は少ない。回復不能の障害は、その血管によ
って血液が供給されている組織の心筋または血管床の障
害である。この新しい酵素治療法は広く実施されている
が、その大きな問題は、患者の疾病の初期においてその
疾病を同定し治療する方法を見つけること、および血栓
の開始後、できるだけ長時間有効な治療法を見つけるこ
とである。
【００１２】冠動脈血栓に伴う血液の流れおよび死んだ
組織を制御する事象は、動物実験により良く理解される
ようになった。心臓は幾本かの血管を有しており、その
筋肉は１本以上の血管から血液を受け取っている。この
ため、冠動脈血栓に伴う組織の変化は、別個の領域に分
割される。組織の中心領域は、ほぼ壊死状態となる。こ
れを著しい虚血の領域が取り囲む。この領域の外側は、
境界領域と呼ばれる浅い壊死の領域である。最後に、こ
の全領域を取り囲む危険領域がある。ヒヒによる実験に
よれば、中心壊死領域は、数時間後の血管再開通によっ
ても影響を受けなかった。しかしながら、虚血期間中に
おいて障害の少なかった他の領域の筋肉は、救われる可
能性があった。驚くべき発見としては、血栓を溶解して
完全な動脈造影を作っても、動物の大多数においては、
正常な流れを回復するには不十分だったことである。
（１９８５年、Flameng 等の「J. Clin. Invest 」第７
５巻、第８４〜９０ページ参照）。
組織を制御する事象は、動物実験により良く理解される
ようになった。心臓は幾本かの血管を有しており、その
筋肉は１本以上の血管から血液を受け取っている。この
ため、冠動脈血栓に伴う組織の変化は、別個の領域に分
割される。組織の中心領域は、ほぼ壊死状態となる。こ
れを著しい虚血の領域が取り囲む。この領域の外側は、
境界領域と呼ばれる浅い壊死の領域である。最後に、こ
の全領域を取り囲む危険領域がある。ヒヒによる実験に
よれば、中心壊死領域は、数時間後の血管再開通によっ
ても影響を受けなかった。しかしながら、虚血期間中に
おいて障害の少なかった他の領域の筋肉は、救われる可
能性があった。驚くべき発見としては、血栓を溶解して
完全な動脈造影を作っても、動物の大多数においては、
正常な流れを回復するには不十分だったことである。
（１９８５年、Flameng 等の「J. Clin. Invest 」第７
５巻、第８４〜９０ページ参照）。
【００１３】閉塞された時間中に、その血管から供給を
受ける領域には、血液の流れに対するさらに別の障害が
発生した。別の実験において、血管の障害を取り除いた
直後では、損傷組織を通過する流量が多いことが分っ
た。しかしながら、短時間のうちに、その虚血領域を通
過する血液の流れは減少し、その組織は死んだ。つま
り、再開通直後の局所的な血液の流れは、心筋組織を救
助する上で悪い前触れとなる。損傷組織を通過する血液
の流れをほぼ通常レベルに維持すれば、組織救出の成功
の可能性は大きい。出血は、小血管の損傷を反映する著
しい虚血領域にのみ発生した。しかしその出血は、著し
い虚血組織に限られており、梗塞の拡張や他の重大な合
併症を引き起こさなかった。再開通後において小血管を
通過する血液の流れを血栓の主要領域から隔てておく治
療法は、心筋組織の救助を著しく上昇させると思われ
る。
受ける領域には、血液の流れに対するさらに別の障害が
発生した。別の実験において、血管の障害を取り除いた
直後では、損傷組織を通過する流量が多いことが分っ
た。しかしながら、短時間のうちに、その虚血領域を通
過する血液の流れは減少し、その組織は死んだ。つま
り、再開通直後の局所的な血液の流れは、心筋組織を救
助する上で悪い前触れとなる。損傷組織を通過する血液
の流れをほぼ通常レベルに維持すれば、組織救出の成功
の可能性は大きい。出血は、小血管の損傷を反映する著
しい虚血領域にのみ発生した。しかしその出血は、著し
い虚血組織に限られており、梗塞の拡張や他の重大な合
併症を引き起こさなかった。再開通後において小血管を
通過する血液の流れを血栓の主要領域から隔てておく治
療法は、心筋組織の救助を著しく上昇させると思われ
る。
【００１４】血栓の溶解後に発生する心筋細胞の損傷
は、虚血および他の因子によるものである。新鮮な血液
が損傷したまたは死んだ細胞と接触すると、好中球また
は膿細胞の流入を引き起こし、回復し得る心臓細胞を殺
してしまう。好中球によって引き起こされる障害の多く
は、スーパーオキシドイオンによるものであった。スー
パーオキシドアニオンは、様々の方法で組織を損傷し得
る。スーパーオキシドアニオンと過酸化水素との相互作
用は、ヒドロキシル基発生させ、これが毒性を有する可
能性があり、ほとんどの有機分子と急速に反応する。マ
ンニトールは、ヒドロキシル基の選択捕捉剤である。酵
素すなわちスーパーオキシド不均化酵素は、スーパーオ
キシドアニオンの分解を引き起こす。スーパーオキシド
不均化酵素、自由基捕捉剤、または好中球上の流入を阻
止する物質などの酵素は、心筋細胞の救助を向上でき
る。
は、虚血および他の因子によるものである。新鮮な血液
が損傷したまたは死んだ細胞と接触すると、好中球また
は膿細胞の流入を引き起こし、回復し得る心臓細胞を殺
してしまう。好中球によって引き起こされる障害の多く
は、スーパーオキシドイオンによるものであった。スー
パーオキシドアニオンは、様々の方法で組織を損傷し得
る。スーパーオキシドアニオンと過酸化水素との相互作
用は、ヒドロキシル基発生させ、これが毒性を有する可
能性があり、ほとんどの有機分子と急速に反応する。マ
ンニトールは、ヒドロキシル基の選択捕捉剤である。酵
素すなわちスーパーオキシド不均化酵素は、スーパーオ
キシドアニオンの分解を引き起こす。スーパーオキシド
不均化酵素、自由基捕捉剤、または好中球上の流入を阻
止する物質などの酵素は、心筋細胞の救助を向上でき
る。
【００１５】コポリマーの濃度が低いと、血漿蛋白質に
対する効果が低い。濃度が臨界ミセル濃度よりも高い
と、代替通路を介して補体が活性化される。これによ
り、心臓発作を治療する上でさらに別の便益が提供され
る。これは補体の体組織活性化が、好中球を補体走化性
に不応答にさせ、それらの心臓組織への移動を阻止す
る。
対する効果が低い。濃度が臨界ミセル濃度よりも高い
と、代替通路を介して補体が活性化される。これによ
り、心臓発作を治療する上でさらに別の便益が提供され
る。これは補体の体組織活性化が、好中球を補体走化性
に不応答にさせ、それらの心臓組織への移動を阻止す
る。
【００１６】血液の流れの回復後および損傷組織の救助
後も、持続療法が必要とされる。元の心臓発作の原因と
なった動脈硬化は残る。米国及び欧州の研究者は、動脈
硬化が血栓溶解療法によって血餅を溶解した患者の７０
〜８０％において動脈を狭めていることを発見した。多
くの医師は、長期の利益のためこの障害を開通させなけ
ればならないと信じている。バルーン血管再建術は、小
バルーンを有するカテーテルを狭まった動脈に挿入する
方法である。このバルーンを膨脹させ、アテローム性動
脈硬化を血管壁に対して押し付け、その動脈を膨脹させ
る。この方法の有効性は、バルーンによって発生される
虚血、遠位の血管に存在するアテローム性物質の塞栓、
および該バルーンによって損傷された領域における即座
のまたは遅延した血栓の発生傾向などによって制限され
る。このバルーンは、血栓形成の原因となる下層のコラ
ーゲンや脂質物質を暴露している組織を切断する。この
血栓は、即座に血管を塞ぐか、数日後または数週間後に
閉塞を引き起こす一連の事象を作る。必要なことは、膨
脹した血管の表面が血栓原となることを少なくし、末端
組織を通る血液の流れを向上させ、閉塞した物質をさら
に小さな断片に砕き、それらが閉塞障害を引き起こさな
いようにすることである。
後も、持続療法が必要とされる。元の心臓発作の原因と
なった動脈硬化は残る。米国及び欧州の研究者は、動脈
硬化が血栓溶解療法によって血餅を溶解した患者の７０
〜８０％において動脈を狭めていることを発見した。多
くの医師は、長期の利益のためこの障害を開通させなけ
ればならないと信じている。バルーン血管再建術は、小
バルーンを有するカテーテルを狭まった動脈に挿入する
方法である。このバルーンを膨脹させ、アテローム性動
脈硬化を血管壁に対して押し付け、その動脈を膨脹させ
る。この方法の有効性は、バルーンによって発生される
虚血、遠位の血管に存在するアテローム性物質の塞栓、
および該バルーンによって損傷された領域における即座
のまたは遅延した血栓の発生傾向などによって制限され
る。このバルーンは、血栓形成の原因となる下層のコラ
ーゲンや脂質物質を暴露している組織を切断する。この
血栓は、即座に血管を塞ぐか、数日後または数週間後に
閉塞を引き起こす一連の事象を作る。必要なことは、膨
脹した血管の表面が血栓原となることを少なくし、末端
組織を通る血液の流れを向上させ、閉塞した物質をさら
に小さな断片に砕き、それらが閉塞障害を引き起こさな
いようにすることである。
【００１７】アテローム性動脈硬化の壁面の脂質物質
は、プラークの塊を作る。このプラークは動脈の内腔を
狭め、血栓原となり易い表面を作る。アテローム性動脈
硬化プラークから脂質を抽出するか被覆する方法が必要
であり、この方法はそれら表面を血栓原とならぬように
保ち、その塊を減少するものである。
は、プラークの塊を作る。このプラークは動脈の内腔を
狭め、血栓原となり易い表面を作る。アテローム性動脈
硬化プラークから脂質を抽出するか被覆する方法が必要
であり、この方法はそれら表面を血栓原とならぬように
保ち、その塊を減少するものである。
【００１８】エチレン酸化物およびプロピレン酸化物の
凝縮によって作られるコポリマーを使用して、塞栓や血
栓を治療することは既に説明されている（米国特許第
３，６４１，２４０号参照）。しかしその効果は、新し
く形成された小さな（微小であることが好ましい）血栓
および塞栓に限られており、これらは主として血小板に
よって構成されたものである。エチレン酸化物とプロピ
レン酸化物とのコポリマーを使用することは、重大な冠
動脈硬化に襲われた患者の血餅にはほとんど効果を有さ
ない。これら患者に形成された血餅は、大きくしかも安
定な血餅である。安定血餅は、繊維素原から形成された
繊維素が架橋されている血餅である。架橋が進行してい
る繊維素は、エチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポ
リマーの存在の影響を受けない。このコポリマーは、繊
維素がまだ新しく架橋されていない、新しい血餅にのみ
効果を有する。
凝縮によって作られるコポリマーを使用して、塞栓や血
栓を治療することは既に説明されている（米国特許第
３，６４１，２４０号参照）。しかしその効果は、新し
く形成された小さな（微小であることが好ましい）血栓
および塞栓に限られており、これらは主として血小板に
よって構成されたものである。エチレン酸化物とプロピ
レン酸化物とのコポリマーを使用することは、重大な冠
動脈硬化に襲われた患者の血餅にはほとんど効果を有さ
ない。これら患者に形成された血餅は、大きくしかも安
定な血餅である。安定血餅は、繊維素原から形成された
繊維素が架橋されている血餅である。架橋が進行してい
る繊維素は、エチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポ
リマーの存在の影響を受けない。このコポリマーは、繊
維素がまだ新しく架橋されていない、新しい血餅にのみ
効果を有する。
【００１９】このため、必要とされる薬剤は血餅を溶解
する能力を有するとともに、最初の血餅が無くなった後
に再形成される第２の血餅を防止しなければならない。
理想的には、この薬剤は、組織への血液の供給の遮断に
よって生ずる障害を可能な限り少なくし、患者が血餅の
再形成に起因するいかなる障害も受けないようにするこ
とが望ましい。
する能力を有するとともに、最初の血餅が無くなった後
に再形成される第２の血餅を防止しなければならない。
理想的には、この薬剤は、組織への血液の供給の遮断に
よって生ずる障害を可能な限り少なくし、患者が血餅の
再形成に起因するいかなる障害も受けないようにするこ
とが望ましい。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、鎌状
赤血球貧血症を治療するための薬剤を提供することであ
る。
赤血球貧血症を治療するための薬剤を提供することであ
る。
【００２１】
【課題を解決するための手段】第１の本発明に係る鎌状
赤血球貧血症を治療するための薬剤は、実効濃度の繊維
素溶解性酵素と次の式を有する実効量の界面活性コポリ
マーとの混合物を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択される。
赤血球貧血症を治療するための薬剤は、実効濃度の繊維
素溶解性酵素と次の式を有する実効量の界面活性コポリ
マーとの混合物を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択される。
【００２２】また、第１の本発明に係る鎌状赤血球貧血
症を治療するための薬剤は、次の式を有する実効濃度の
界面活性コポリマーの溶液を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量を有するように選択さ
れ、ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性
部分が前記界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％を
なすように選択される。
症を治療するための薬剤は、次の式を有する実効濃度の
界面活性コポリマーの溶液を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量を有するように選択さ
れ、ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性
部分が前記界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％を
なすように選択される。
【００２３】そして、好ましくは、前記界面活性コポリ
マーにおける（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分が約
１２００〜３５００の分子量を有するように選択され
る。
マーにおける（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分が約
１２００〜３５００の分子量を有するように選択され
る。
【００２４】さらに好ましくは、前記界面活性コポリマ
ーにおける疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量が約１７
５０であって、前記界面活性コポリマーの総分子量が約
８４００であることを特徴とする。
ーにおける疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量が約１７
５０であって、前記界面活性コポリマーの総分子量が約
８４００であることを特徴とする。
【００２５】
【作用】本発明に係る薬剤は、実効濃度の繊維素溶解性
酵素と実効濃度の界面活性コポリマーとの混合物を含む
もので、あるいは、実効濃度の界面活性コポリマーの溶
液を含むもので、鎌状赤血球貧血症の急性発症の場合に
発生する曲りくねった通路を通る血液の流れを増加させ
るなかで、鎌状赤血球貧血症を治療する上で極めて有効
である。
酵素と実効濃度の界面活性コポリマーとの混合物を含む
もので、あるいは、実効濃度の界面活性コポリマーの溶
液を含むもので、鎌状赤血球貧血症の急性発症の場合に
発生する曲りくねった通路を通る血液の流れを増加させ
るなかで、鎌状赤血球貧血症を治療する上で極めて有効
である。
【００２６】
【実施例】本発明に係る薬剤の調合に使用される溶液は
次の通りであるが、これに限定されるものではない。塩
水（１０００ｃｃの精製水に８．５〜９．５グラムの塩
化ナトリウムを含有させた塩化ナトリウム溶液）、リン
ゲル液、乳酸化リンゲル液、クレブスリンゲル液、およ
び各種糖溶液である。これら溶液は、全て当業者に良く
知られている。しかしながら、本発明に係る薬剤は、等
浸透圧でない溶液として投与することができる。
次の通りであるが、これに限定されるものではない。塩
水（１０００ｃｃの精製水に８．５〜９．５グラムの塩
化ナトリウムを含有させた塩化ナトリウム溶液）、リン
ゲル液、乳酸化リンゲル液、クレブスリンゲル液、およ
び各種糖溶液である。これら溶液は、全て当業者に良く
知られている。しかしながら、本発明に係る薬剤は、等
浸透圧でない溶液として投与することができる。
【００２７】界面活性コポリマーは、エチレン酸化物−
プロピレン酸化物の凝縮生成物であって次の一般式を有
するものが好ましい。
プロピレン酸化物の凝縮生成物であって次の一般式を有
するものが好ましい。
【００２８】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性部分が９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１
７５０〜３５００の分子量を有するように選択され、ｂ
は整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が
前記界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよ
うに選択される。これらコポリマーは、ＢＡＳＦ社（ニ
ュージャージー州パーシッパニー）からＰｌｕｒｏｎｉ
ｃ（登録商標）ポリオルの一般商標名で販売されてい
る。
水性部分が９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１
７５０〜３５００の分子量を有するように選択され、ｂ
は整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が
前記界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよ
うに選択される。これらコポリマーは、ＢＡＳＦ社（ニ
ュージャージー州パーシッパニー）からＰｌｕｒｏｎｉ
ｃ（登録商標）ポリオルの一般商標名で販売されてい
る。
【００２９】本発明の界面活性コポリマーは、人体によ
って代謝されず血液から迅速に排除される。このコポリ
マーの血液中における半減期は約２時間である。本発明
に係る薬剤中の界面活性コポリマーは、該薬剤中の他の
いかなる成分とも共有結合しない。
って代謝されず血液から迅速に排除される。このコポリ
マーの血液中における半減期は約２時間である。本発明
に係る薬剤中の界面活性コポリマーは、該薬剤中の他の
いかなる成分とも共有結合しない。
【００３０】このポリマーブロックは、エチレン酸化物
とプロピレン酸化物とを高温および高圧において基本触
媒の存在下で凝縮することにより形成される。モノマー
単位が結合して各コポリマーにおけるポリマー鎖を形成
するが、これらモノマー単位の数にはある程度の統計的
なばらつきがある。与えられる分子量は、各調合におけ
るコポリマーの平均分子量の近似値である。プロピレン
酸化物とエチレン酸化物とのブロックは、純粋である必
要ない。全体の物理化学特性が実質的に変化しない限
り、少量の他の物質が混ざっても良い。これら生成物の
製造の詳細については、米国特許第２，６７４，６１９
号に開示されており、この米国特許は本明細書に参照と
して取り入れた。
とプロピレン酸化物とを高温および高圧において基本触
媒の存在下で凝縮することにより形成される。モノマー
単位が結合して各コポリマーにおけるポリマー鎖を形成
するが、これらモノマー単位の数にはある程度の統計的
なばらつきがある。与えられる分子量は、各調合におけ
るコポリマーの平均分子量の近似値である。プロピレン
酸化物とエチレン酸化物とのブロックは、純粋である必
要ない。全体の物理化学特性が実質的に変化しない限
り、少量の他の物質が混ざっても良い。これら生成物の
製造の詳細については、米国特許第２，６７４，６１９
号に開示されており、この米国特許は本明細書に参照と
して取り入れた。
【００３１】本発明に係る薬剤の製造に使用可能なエチ
レン酸化物−プロピレン酸化物の凝縮生成物の例は次の
通りのコポリマーであるが、これらに限定されるもので
はない。
レン酸化物−プロピレン酸化物の凝縮生成物の例は次の
通りのコポリマーであるが、これらに限定されるもので
はない。
【００３２】１、約８０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が４７００であるポリオル。
し平均分子量が４７００であるポリオル。
【００３３】２、約５０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が３４００であるポリオル。
し平均分子量が３４００であるポリオル。
【００３４】３、約７０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が７７００であるポリオル。
し平均分子量が７７００であるポリオル。
【００３５】４、約８０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が１４，６００であるポリオル。
し平均分子量が１４，６００であるポリオル。
【００３６】５、約７０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が１２，６００であるポリオル。
し平均分子量が１２，６００であるポリオル。
【００３７】６、約９０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が９５００であるポリオル。
し平均分子量が９５００であるポリオル。
【００３８】本発明に係る薬剤に使用される好適なエチ
レン酸化物−プロピレン酸化物のコポリマーは、次の式
を有するコポリマーであって、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、界面活性コポリマーの総分子量は約８４００
である。
レン酸化物−プロピレン酸化物のコポリマーは、次の式
を有するコポリマーであって、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、界面活性コポリマーの総分子量は約８４００
である。
【００３９】本発明に係る薬剤におけるコポリマーの濃
度は、特定の環境において必要な溶液の総量に応じて変
化させ得る。また、本発明に使用されるブロックコポリ
マーの総量も、血栓または塞栓のサイズやタイプ、使用
される特定のコポリマー、使用される特定の繊維素溶解
性酵素、および患者の身長や体重に応じて変化させるこ
とができる。
度は、特定の環境において必要な溶液の総量に応じて変
化させ得る。また、本発明に使用されるブロックコポリ
マーの総量も、血栓または塞栓のサイズやタイプ、使用
される特定のコポリマー、使用される特定の繊維素溶解
性酵素、および患者の身長や体重に応じて変化させるこ
とができる。
【００４０】このコポリマーは、悪い副作用なしに広範
囲の濃度にわたって使用可能である。このコポリマー
は、迅速に完全に排出される。投与されるコポリマーの
９０％は、３時間以内に排出される。毒性が低く人体か
ら急速に排出されるので、このコポリマーは長時間にわ
たって投与することができる。
囲の濃度にわたって使用可能である。このコポリマー
は、迅速に完全に排出される。投与されるコポリマーの
９０％は、３時間以内に排出される。毒性が低く人体か
ら急速に排出されるので、このコポリマーは長時間にわ
たって投与することができる。
【００４１】また、繊維素溶解性酵素とコポリマーとの
組合せは、標準量の酵素を使用して血餅の溶解速度を高
めるように、または少ない量の酵素を使用して副作用を
抑えながら血餅の溶解効果を維持するように調合するこ
とができる。
組合せは、標準量の酵素を使用して血餅の溶解速度を高
めるように、または少ない量の酵素を使用して副作用を
抑えながら血餅の溶解効果を維持するように調合するこ
とができる。
【００４２】本発明に係る薬剤は、標準的な方法によっ
て血液と混合して使用することもできる。しかしなが
ら、これら溶液は、塊としてまたゆっくりした点滴とし
てあるいはその両者によって血液流中に静脈注射するこ
とが好ましい。これらの溶液は、一般に実質的に定常静
脈圧を維持するような方法で血液と混合される。
て血液と混合して使用することもできる。しかしなが
ら、これら溶液は、塊としてまたゆっくりした点滴とし
てあるいはその両者によって血液流中に静脈注射するこ
とが好ましい。これらの溶液は、一般に実質的に定常静
脈圧を維持するような方法で血液と混合される。
【００４３】界面活性コポリマーの溶液と、繊維素溶解
性酵素とを別個に投与することも可能である。例えば、
界面活性コポリマーの溶液と、繊維素溶解性酵素の溶液
とを別個に準備し、それらを同時にまたは順次に、冠動
脈の血栓閉塞の患者に投与することができる。本発明に
係る薬剤の二つの成分（コポリマー及び繊維素溶解性酵
素）の同時または順次の投与は、これら成分を一緒に投
与することと同一の効果を有する。
性酵素とを別個に投与することも可能である。例えば、
界面活性コポリマーの溶液と、繊維素溶解性酵素の溶液
とを別個に準備し、それらを同時にまたは順次に、冠動
脈の血栓閉塞の患者に投与することができる。本発明に
係る薬剤の二つの成分（コポリマー及び繊維素溶解性酵
素）の同時または順次の投与は、これら成分を一緒に投
与することと同一の効果を有する。
【００４４】本発明に係る薬剤に使用可能な繊維素溶解
性酵素は次のものを含むが、これらに限定されない。ス
トレプトキナーゼ（Hoechst-Rousse１社の登録商標名St
reptase ）、ウロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴの
Abbot Laboratories社の登録商標名Abbokinase）、およ
び組織プラスミノーゲン活性化物質（スエーデン、ウメ
アのBiopool AB社）である。この組織プラスミノーゲン
活性化物質は、ヒトメラノーマ細胞などの真核細胞から
得ることができ、組換えＤＮＡなどの遺伝子工学手法に
よって得ることもできる。幾つかの繊維素溶解性酵素
は、水中にほとんど溶けないので、患者に投与する前に
界面活性コポリマーと乳化させる必要がある。
性酵素は次のものを含むが、これらに限定されない。ス
トレプトキナーゼ（Hoechst-Rousse１社の登録商標名St
reptase ）、ウロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴの
Abbot Laboratories社の登録商標名Abbokinase）、およ
び組織プラスミノーゲン活性化物質（スエーデン、ウメ
アのBiopool AB社）である。この組織プラスミノーゲン
活性化物質は、ヒトメラノーマ細胞などの真核細胞から
得ることができ、組換えＤＮＡなどの遺伝子工学手法に
よって得ることもできる。幾つかの繊維素溶解性酵素
は、水中にほとんど溶けないので、患者に投与する前に
界面活性コポリマーと乳化させる必要がある。
【００４５】理想的には、酵素を有さないコポリマー溶
液の塊を、本発明に係る薬剤を投与する前に注入する。
例えば、５％等張デキストロース中のコポリマーの３％
溶液を２分間に注入し、コポリマーの血液濃度を約０．
６ｍｇ／ｍｌにする。さらに、コポリマーの溶液を約２
５ｍｇ／体重ｋｇ／時の速度で静脈内点滴してコポリマ
ーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍｌにし、それを本発明
に係る薬剤の投与後４日またはそれ以上にわたって維持
することが好ましい。この治療法は、血餅の再形成を防
止することに役立つ。
液の塊を、本発明に係る薬剤を投与する前に注入する。
例えば、５％等張デキストロース中のコポリマーの３％
溶液を２分間に注入し、コポリマーの血液濃度を約０．
６ｍｇ／ｍｌにする。さらに、コポリマーの溶液を約２
５ｍｇ／体重ｋｇ／時の速度で静脈内点滴してコポリマ
ーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍｌにし、それを本発明
に係る薬剤の投与後４日またはそれ以上にわたって維持
することが好ましい。この治療法は、血餅の再形成を防
止することに役立つ。
【００４６】本説明は主として心臓病に関連している
が、本発明に係る薬剤は、脳、足、肺、および胃腸管な
ど人体の他の部分における血栓にも同様に適用可能であ
る。
が、本発明に係る薬剤は、脳、足、肺、および胃腸管な
ど人体の他の部分における血栓にも同様に適用可能であ
る。
【００４７】下記の特定の例は、血管中の血餅を溶解す
ることおよび血餅の再形成を防止することに本発明を応
用した例である。当業者には他の例も明らかであり、本
発明は下記の特定の例に限定されるものではない。
ることおよび血餅の再形成を防止することに本発明を応
用した例である。当業者には他の例も明らかであり、本
発明は下記の特定の例に限定されるものではない。
【００４８】第I 例 コポリマーを血餅溶解性酵素に加えると、その酵素の血
餅溶解活動に相乗作用が加えられる。これを本例で示
す。
餅溶解活動に相乗作用が加えられる。これを本例で示
す。
【００４９】無菌の１ｍ１ツベルクリン注射器には、５
００〜７５０ミクロンのガラスビーズが０．６ｍｌ詰め
られる（ペンシルバニア州ワリントンのPolyscience
社）。この注射器の端部は、ナイティクスフィルタと片
方向プラスチック止水栓で塞がれている。新鮮凍結血小
板貧クエン酸血漿は、１５μＣｉ／ｍｌ125 I のヒト繊
維素原（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）
でスパイクする。この放射性血漿は、普通塩水で１：２
に希釈し、１容積のカルシウム（プエルトリコ、アクア
ダのAmerican Dade 社）と４容積の希釈血漿とにおいて
カルシウムにより再石灰化する。
００〜７５０ミクロンのガラスビーズが０．６ｍｌ詰め
られる（ペンシルバニア州ワリントンのPolyscience
社）。この注射器の端部は、ナイティクスフィルタと片
方向プラスチック止水栓で塞がれている。新鮮凍結血小
板貧クエン酸血漿は、１５μＣｉ／ｍｌ125 I のヒト繊
維素原（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）
でスパイクする。この放射性血漿は、普通塩水で１：２
に希釈し、１容積のカルシウム（プエルトリコ、アクア
ダのAmerican Dade 社）と４容積の希釈血漿とにおいて
カルシウムにより再石灰化する。
【００５０】放射性繊維素原は、次のようにガラスビー
ズカラムに結合させる。等容積の放射性標識を付けた再
石灰化血漿を平行ビーズカラムに加え、ビーズの上に余
分な血漿が出ないようにビーズの間を流す。この「ビー
ズ血餅」の過程および操作は、全て３７℃において行わ
れる。このビーズ／血漿血餅は３０分間にわたって定温
放置され、次に３０分間にわたって普通塩水で洗浄され
る。塩水での洗浄の最後の５分間中に、流量をモニタ
し、流量が異常に早いまたは遅いカラムは、実験から除
外する。通常の平均流量は０．２ｍｌ／分である。
ズカラムに結合させる。等容積の放射性標識を付けた再
石灰化血漿を平行ビーズカラムに加え、ビーズの上に余
分な血漿が出ないようにビーズの間を流す。この「ビー
ズ血餅」の過程および操作は、全て３７℃において行わ
れる。このビーズ／血漿血餅は３０分間にわたって定温
放置され、次に３０分間にわたって普通塩水で洗浄され
る。塩水での洗浄の最後の５分間中に、流量をモニタ
し、流量が異常に早いまたは遅いカラムは、実験から除
外する。通常の平均流量は０．２ｍｌ／分である。
【００５１】本例において使用するコポリマーは、次の
式を有する。
式を有する。
【００５２】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
【００５３】このコポリマーを有するかまたは有さずｔ
−ＰＡを含む血液を、次のように前記カラムに通過させ
る。１０ｍｌのヘパリン添加した全血を新鮮に取り出
し、ｔ−ＰＡ（１ｍ１普通塩水中の１０μｇ、単鎖、ミ
ズーリ州セントルイスのSigmaChemical社）と混合す
る。５．５ｍｌの血液は、０．５ｍｌの普通塩水または
０．５ｍｌのコポリマー原液と混合する。全血の一定分
量の標品、または普通塩水で１：３に希釈した全血の一
定分量の標品を各カラムに流す。３ｍｌの各血液標品
を、各カラムに接続された貯蔵器に加える。全ての流れ
が停止するまで、１分毎に留分を集める。各試験管中の
容積を測定し、Tracor Analytic ガンマ計数器（イリノ
イ州エルクグローブビレッジのTmAnalytic社製）で放射
能を計数する。収集管における放射能の出現は、血餅の
溶解を示す。
−ＰＡを含む血液を、次のように前記カラムに通過させ
る。１０ｍｌのヘパリン添加した全血を新鮮に取り出
し、ｔ−ＰＡ（１ｍ１普通塩水中の１０μｇ、単鎖、ミ
ズーリ州セントルイスのSigmaChemical社）と混合す
る。５．５ｍｌの血液は、０．５ｍｌの普通塩水または
０．５ｍｌのコポリマー原液と混合する。全血の一定分
量の標品、または普通塩水で１：３に希釈した全血の一
定分量の標品を各カラムに流す。３ｍｌの各血液標品
を、各カラムに接続された貯蔵器に加える。全ての流れ
が停止するまで、１分毎に留分を集める。各試験管中の
容積を測定し、Tracor Analytic ガンマ計数器（イリノ
イ州エルクグローブビレッジのTmAnalytic社製）で放射
能を計数する。収集管における放射能の出現は、血餅の
溶解を示す。
【００５４】このデータを集めたものが第Ａ表および図
１である。図１は、カラムから解放された累積125 I 繊
維素原（カウント数／分）を時間の関数として示す。
１である。図１は、カラムから解放された累積125 I 繊
維素原（カウント数／分）を時間の関数として示す。
【００５５】 第Ａ表 灌流液 時間 回収 カウント カウント カウント （＊） （分） 容積 ／分 ／分 ／分 （容積） （ｍｌ） （累積） 血液、 1 0.3 2031 6770 2031 ｔ−ＰＡ、 2 0.25 3042 12168 5073 コポリマー 3 0.3 13051 43503 18124 4 0.2 40190 200950 58314 5 0.25 40260 161040 98754 6 0.25 40009 160036 138583 血液 1 0.15 885 5900 885 ｔ−ＰＡ 2 0.2 1330 6650 2215 3 0.2 3681 18405 5896 4 0.3 16333 54443 22229 5 0.4 24932 62330 47161 6 0.45 30545 67878 77706 7 0.6 40365 67275 118071 血液、 2 0.8 340 425 340 コポリマー 3 0.7 351 501 691 4 0.6 270 450 961 5 0.6 226 377 1187 6 0.5 204 408 1391 7 0.4 178 445 1569 ＊125 I 繊維素を含むシミュレートした血栓は、本文に
説明した通りに準備される。試験標品の繊維素を溶解す
る能力は、カラムからの放射能の溶出割合を測定するこ
とによって決定される。コポリマーは酵素ではなく反応
グループを有していないので、架橋した繊維素を溶解で
きない。しかしこのモデルにおけるｔ−ＰＡの繊維素溶
解性活動を増加させる。このモデルは、冠動脈血栓の構
造と流れの条件とをシミュレートするように設計されて
いる。
説明した通りに準備される。試験標品の繊維素を溶解す
る能力は、カラムからの放射能の溶出割合を測定するこ
とによって決定される。コポリマーは酵素ではなく反応
グループを有していないので、架橋した繊維素を溶解で
きない。しかしこのモデルにおけるｔ−ＰＡの繊維素溶
解性活動を増加させる。このモデルは、冠動脈血栓の構
造と流れの条件とをシミュレートするように設計されて
いる。
【００５６】第Ａ表および図１から分かるように、界面
活性コポリマーによって放射性血餅を治療すると、放射
能をわずかしか放出せず、これは血餅の溶解が無いこと
を示す。血餅にｔ−ＰＡを投与すると、放射能の放出が
起こり、これはカラム内の血餅が溶解していることを示
す。しかしながら、界面活性コポリマーを溶液に添加す
ると、カラム内の血餅の溶解速度は著しく増加する。こ
のように、界面活性コポリマーとｔ−ＰＡとの組合せ
は、カラム中の血餅をｔ−ＰＡだけの場合に比べて著し
く早い速度で溶解した。
活性コポリマーによって放射性血餅を治療すると、放射
能をわずかしか放出せず、これは血餅の溶解が無いこと
を示す。血餅にｔ−ＰＡを投与すると、放射能の放出が
起こり、これはカラム内の血餅が溶解していることを示
す。しかしながら、界面活性コポリマーを溶液に添加す
ると、カラム内の血餅の溶解速度は著しく増加する。こ
のように、界面活性コポリマーとｔ−ＰＡとの組合せ
は、カラム中の血餅をｔ−ＰＡだけの場合に比べて著し
く早い速度で溶解した。
【００５７】他の実験において、ビーズのサイズを変更
し、血餅を作るために使用される血漿の濃度を変更し、
血液の希釈度または酵素またはコポリマーの濃度を変更
することによってモデルを変更した。幾つかの場合にお
いて、カラム内において、全血は全く流れなかったが、
コポリマーを加えた血液は、約０．０５ｍｌ／分の流量
で流れた。血液中のｔ−ＰＡは、125 I 標識の放出によ
る測定では、そのような血餅中の繊維素を全く溶解する
ことができない。これは、血液が血餅を全く流れないか
らである。このような状況において、コポリマーを血液
とｔ−ＰＡとともに使用すると、血餅の急速な溶解を引
き起こした。
し、血餅を作るために使用される血漿の濃度を変更し、
血液の希釈度または酵素またはコポリマーの濃度を変更
することによってモデルを変更した。幾つかの場合にお
いて、カラム内において、全血は全く流れなかったが、
コポリマーを加えた血液は、約０．０５ｍｌ／分の流量
で流れた。血液中のｔ−ＰＡは、125 I 標識の放出によ
る測定では、そのような血餅中の繊維素を全く溶解する
ことができない。これは、血液が血餅を全く流れないか
らである。このような状況において、コポリマーを血液
とｔ−ＰＡとともに使用すると、血餅の急速な溶解を引
き起こした。
【００５８】第II例 繊維素溶解性酵素と前記界面活性コポリマーとの混合物
である繊維素溶解性混合物を生体外ラット心臓モデルに
おいて実験した。この構成の詳細な設計は様々な所で説
明されている。（Paulson 等による１９８６年の「Basi
c Res. Cardiol」第８１巻、第１８０〜１８７ページ参
照。これは参照として本明細書に取り入れた。）このモ
デルでは、隔離された心臓の３０〜９０分間の虚血期間
からの回復を測定する。この虚血期間において、栄養素
の流れは通常の１％まで減少されるか、または完全に停
止され、次に１０分間の再灌流期間が続く。三つのパラ
メータを測定する。（１）心臓出力（ＣＯ）；（２）左
心室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）；および（３）左心室収縮
（ｄｐ／ｄｔ）である。心臓回復と損傷の量との評価
は、D.J. Paulson等による１９８４年の「Basic Res. C
ardiol」第７９巻、第５５１〜５６１ページに検討され
ている。
である繊維素溶解性混合物を生体外ラット心臓モデルに
おいて実験した。この構成の詳細な設計は様々な所で説
明されている。（Paulson 等による１９８６年の「Basi
c Res. Cardiol」第８１巻、第１８０〜１８７ページ参
照。これは参照として本明細書に取り入れた。）このモ
デルでは、隔離された心臓の３０〜９０分間の虚血期間
からの回復を測定する。この虚血期間において、栄養素
の流れは通常の１％まで減少されるか、または完全に停
止され、次に１０分間の再灌流期間が続く。三つのパラ
メータを測定する。（１）心臓出力（ＣＯ）；（２）左
心室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）；および（３）左心室収縮
（ｄｐ／ｄｔ）である。心臓回復と損傷の量との評価
は、D.J. Paulson等による１９８４年の「Basic Res. C
ardiol」第７９巻、第５５１〜５６１ページに検討され
ている。
【００５９】この実験において、ヘパリン無添加の洗浄
ヒト全血によって心臓を灌流した。血液の流れは３０分
間にわたって完全に停止させ、次に１０分間にわたり洗
浄ヒト全血によって再灌流を行った。このヒト全血はヘ
パリン無添加であるが、または第Ｂ表に示すような添加
物を加えた。本例に使用したコポリマーは次の式を有す
る。
ヒト全血によって心臓を灌流した。血液の流れは３０分
間にわたって完全に停止させ、次に１０分間にわたり洗
浄ヒト全血によって再灌流を行った。このヒト全血はヘ
パリン無添加であるが、または第Ｂ表に示すような添加
物を加えた。本例に使用したコポリマーは次の式を有す
る。
【００６０】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
【００６１】この実験の結果は次の通りである。本例に
使用した界面活性コポリマーの最終濃度は０．６８ｍｇ
／ｍｌである。本例で使用するストレプトキナーゼは、
ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社から入手で
きる。ストレプトキナーゼは、１００単位／心臓の濃度
において投与される。この結果は第Ｂ表に示すとおりで
ある。
使用した界面活性コポリマーの最終濃度は０．６８ｍｇ
／ｍｌである。本例で使用するストレプトキナーゼは、
ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社から入手で
きる。ストレプトキナーゼは、１００単位／心臓の濃度
において投与される。この結果は第Ｂ表に示すとおりで
ある。
【００６２】 第Ｂ表 心臓回復パーセント（平均値） 添加 CO LVSP dp/dt 全血 5 24 10 コポリマー添加 38 82 65 ストレプトキナーゼ添加 33 75 60 コポリマーおよび 58* 88 78 ストレプトキナーゼ添加 ＊コポリマーとストレプトキナーゼとの組合せと、
（ａ）全血虚血対照、（ｂ）コポリマーのみ、（ｃ）ス
トレプトキナーゼのみとの間の心臓出力（ＣＯ）の差は
ｐ＜０．０５。学生の実験を使用して各手段間の差を決
定した。ｐ＜０．０５の結果は非常に大きいと見なされ
た。
（ａ）全血虚血対照、（ｂ）コポリマーのみ、（ｃ）ス
トレプトキナーゼのみとの間の心臓出力（ＣＯ）の差は
ｐ＜０．０５。学生の実験を使用して各手段間の差を決
定した。ｐ＜０．０５の結果は非常に大きいと見なされ
た。
【００６３】第Ｂ表から分かるように、コポリマーとス
トレプトキナーゼとの組合せは、コポリマーのみまたは
ストレプトキナーゼのみよりも良好に心臓を保護した。
トレプトキナーゼとの組合せは、コポリマーのみまたは
ストレプトキナーゼのみよりも良好に心臓を保護した。
【００６４】第III 例 肺塞栓症を有する体重約１８０ポンドの患者を治療する
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社のAbbokinase）を１０５ｍ
ｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液に、
次の式を有する６グラムのエチレン酸化物−プロピレン
酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．９％塩化
ナトリウム溶液を加える。
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社のAbbokinase）を１０５ｍ
ｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液に、
次の式を有する６グラムのエチレン酸化物−プロピレン
酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．９％塩化
ナトリウム溶液を加える。
【００６５】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液の最終容
積は１９５ｍｌである。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液の最終容
積は１９５ｍｌである。
【００６６】上記繊維素溶解性混合物を、１９５ｍｌの
総容量を供給する能力を有する一定注入ポンプによって
投与する。上記繊維素溶解性混合物の開始量は、１０分
間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与される。次に、
上記混合物の連続注入は、１２時間にわたって１５ｍｌ
／時の速度で行う。上記繊維素溶解性混合物の幾分か
は、注入ポンプの供給サイクルの最後において管内に残
るであろうゆえ、０．９％塩化ナトリウムの溶液を１５
ｍｌ／時の速度で投与することにより、その残留溶液を
管から押し流す。
総容量を供給する能力を有する一定注入ポンプによって
投与する。上記繊維素溶解性混合物の開始量は、１０分
間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与される。次に、
上記混合物の連続注入は、１２時間にわたって１５ｍｌ
／時の速度で行う。上記繊維素溶解性混合物の幾分か
は、注入ポンプの供給サイクルの最後において管内に残
るであろうゆえ、０．９％塩化ナトリウムの溶液を１５
ｍｌ／時の速度で投与することにより、その残留溶液を
管から押し流す。
【００６７】第IV例 冠動脈血栓を有する患者を治療するため、７５ｍｇのウ
ロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbot Laborato
ries社製のAbbokinase）を１５．６ｍｌの無菌水中に再
構成する。このウロキナーゼ溶液に、次の式を有する１
５グラムのエチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポリ
マーを含有する３００ｍｌの５％デキストロース溶液を
加える。
ロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbot Laborato
ries社製のAbbokinase）を１５．６ｍｌの無菌水中に再
構成する。このウロキナーゼ溶液に、次の式を有する１
５グラムのエチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポリ
マーを含有する３００ｍｌの５％デキストロース溶液を
加える。
【００６８】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。次にこの溶液を５
％デキストロースで希釈して５００ｍｌの最終容積を得
る。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。次にこの溶液を５
％デキストロースで希釈して５００ｍｌの最終容積を得
る。
【００６９】上述のような溶液を、閉塞した動脈に４ｍ
ｌ／分の速度で５時間までの期間にわたって注入する。
上記繊維素溶解性混合物溶液に対する応答を決定するた
め、周期的な血管造影を行う。
ｌ／分の速度で５時間までの期間にわたって注入する。
上記繊維素溶解性混合物溶液に対する応答を決定するた
め、周期的な血管造影を行う。
【００７０】第V 例 肺塞栓症を有する体重約１８０ポンドの患者を治療する
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社製のAbbokinase）を１０５
ｍｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液
に、次の式を有する６．０グラムのエチレン酸化物−プ
ロピレン酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．
９％塩化ナトリウム溶液を加える。
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社製のAbbokinase）を１０５
ｍｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液
に、次の式を有する６．０グラムのエチレン酸化物−プ
ロピレン酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．
９％塩化ナトリウム溶液を加える。
【００７１】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液を０．９
塩化ナトリウムで希釈して１９５ｍｌの最終容積を得
る。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液を０．９
塩化ナトリウムで希釈して１９５ｍｌの最終容積を得
る。
【００７２】３％重量／容積のエチレン酸化物−プロピ
レン酸化物のコポリマーを溶解した５％等張デキストロ
ース溶液の１３７ｍｌを、２分間にわたって患者に投与
する。これにより、コポリマーの血液濃度は約０．６ｍ
ｇ／ｍｌとなる（血液は体重の８％とする）。
レン酸化物のコポリマーを溶解した５％等張デキストロ
ース溶液の１３７ｍｌを、２分間にわたって患者に投与
する。これにより、コポリマーの血液濃度は約０．６ｍ
ｇ／ｍｌとなる（血液は体重の８％とする）。
【００７３】この後すぐに、上記繊維素溶解性混合物
を、１９５ｍｌの総容量を供給する能力を有する一定注
入ポンプによって投与する。上記混合物の開始量は、１
０分間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与される。次
に、上記混合物の連続注入は、１２時間にわたって１５
ｍｌ／時の速度で行う。上記混合物の幾分かは、注入ポ
ンプの供給サイクルの最後において管内に残るであろう
ゆえ、３．０％コポリマーを含有する０．９％塩化ナト
リウムの溶液を１５ｍｌ／時の速度で投与することによ
り、その残留溶液を管から押し流す。
を、１９５ｍｌの総容量を供給する能力を有する一定注
入ポンプによって投与する。上記混合物の開始量は、１
０分間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与される。次
に、上記混合物の連続注入は、１２時間にわたって１５
ｍｌ／時の速度で行う。上記混合物の幾分かは、注入ポ
ンプの供給サイクルの最後において管内に残るであろう
ゆえ、３．０％コポリマーを含有する０．９％塩化ナト
リウムの溶液を１５ｍｌ／時の速度で投与することによ
り、その残留溶液を管から押し流す。
【００７４】血餅の溶解後、コポリマーの溶液を静脈内
点滴によって、約２５ｍｇ／ｋｇ体重／時の速度で投与
し、コポリマーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍｌに維持
する。コポリマー溶液の投与は、上記繊維素溶解性混合
物の投与後、４日間にわたって続ける。
点滴によって、約２５ｍｇ／ｋｇ体重／時の速度で投与
し、コポリマーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍｌに維持
する。コポリマー溶液の投与は、上記繊維素溶解性混合
物の投与後、４日間にわたって続ける。
【００７５】第VI例 移植準備における生体外臓器保存のため、ヘパリン（抗
凝固物質、ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical
社）１０００単位を普通（０．９％）塩化ナトリウム溶
液の２００ｍｌ中に再構成し、１．３６ｇの本発明のコ
ポリマーを添加し、洗浄ヒト全血を再懸濁して灌流媒質
を作る。このコポリマーは次の式を有する。
凝固物質、ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical
社）１０００単位を普通（０．９％）塩化ナトリウム溶
液の２００ｍｌ中に再構成し、１．３６ｇの本発明のコ
ポリマーを添加し、洗浄ヒト全血を再懸濁して灌流媒質
を作る。このコポリマーは次の式を有する。
【００７６】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
【００７７】麻酔を掛けたスプレイグ−ダウレイラット
から切除した心臓を、９０分間の低流虚血後に、（ａ）
血液とヘパリン、または（ｂ）血液、ヘパリンおよびコ
ポリマーによって１０分間にわたり灌流した。心臓出力
（ＣＯ）、左心室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）、および左心
室収縮（ｄｐ／ｄｔ）を決定し、通常心臓に比較しての
回復を、パーセントで表した。ヘパリンを有する血液を
受けた虚血動物心臓の回復は悪く、１２％ＣＯ、４４％
ＬＶＳＰ、および３４％ｄｐ／ｄｔであった。血液とヘ
パリンとコポリマーとを与えられた心臓は優れた回復を
示し、９０％ＣＯ、９２％ＬＢＳＰ、および８４％ｄｐ
／ｄｔであった。ヘパリンとコポリマーのグループにつ
いては、三つのパラメータの全てが、虚血対照グループ
（ヘパリンのみ）に比較して統計的に異なっていた（Ｐ
＜０．０１）。各手段間の相違は、学生の実験によって
決定した。
から切除した心臓を、９０分間の低流虚血後に、（ａ）
血液とヘパリン、または（ｂ）血液、ヘパリンおよびコ
ポリマーによって１０分間にわたり灌流した。心臓出力
（ＣＯ）、左心室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）、および左心
室収縮（ｄｐ／ｄｔ）を決定し、通常心臓に比較しての
回復を、パーセントで表した。ヘパリンを有する血液を
受けた虚血動物心臓の回復は悪く、１２％ＣＯ、４４％
ＬＶＳＰ、および３４％ｄｐ／ｄｔであった。血液とヘ
パリンとコポリマーとを与えられた心臓は優れた回復を
示し、９０％ＣＯ、９２％ＬＢＳＰ、および８４％ｄｐ
／ｄｔであった。ヘパリンとコポリマーのグループにつ
いては、三つのパラメータの全てが、虚血対照グループ
（ヘパリンのみ）に比較して統計的に異なっていた（Ｐ
＜０．０１）。各手段間の相違は、学生の実験によって
決定した。
【００７８】第VII 例 酸素基および他の因子に関連する再灌流障害から虚血心
筋を保護する上で、スーパーオキシドと適切なコポリマ
ーとの組合せが、スーパーオキシド不均化酵素だけより
も優れていることを実験を通して示す。
筋を保護する上で、スーパーオキシドと適切なコポリマ
ーとの組合せが、スーパーオキシド不均化酵素だけより
も優れていることを実験を通して示す。
【００７９】全身麻酔（チオペンタールナトリウム２５
ｍｇ／ｋｇ）の元で、動物に挿管し、７０％酸素を１２
呼吸／分の割合で送気する。十分なレベルの麻酔を、必
要に応じてペントサルの塊を間欠的に供給することによ
って維持する。皮膚の下準備をした後、左前開胸術を実
施し、心膜を切開し、心臓を暴露する。左前下行冠動脈
を同定し、分離し、その起始から１ｃｍをスネアで巻き
付ける。一時的な左前下行冠動脈閉塞は、スネアを締め
付け、それを９０分間にわたって続けることで完了す
る。この過程の間、脈拍と血圧とを、Hewlett-Packard
社の7758B 型８チャンネルレコーダを使用してモニタす
る。動脈血圧は、１８ゲージ留置カテーテルを右大腿動
脈内に挿入してモニタし、Hewlett-Packard 社の水晶変
換器によって測定する。前心筋虚血の心電出力も同様に
モニタする。虚血後９０分における結紮組織の再灌流に
おいては、スネアを徐々に解放して充血応答を防止す
る。細動除去器を部屋に準備し、全ての必要な強心剤を
準備し、左前下行冠動脈結紮による心臓細動や循環衰弱
などの事態に対処する。治療剤は、再灌流に関連して次
のように注入する。McCordの「J. Biol. Chem 第２４４
巻、第６０４９ページ（１９６９年）の方法によって検
定される約３０００活動単位／ｍｇを有するウシスーパ
ーオキシド不均化酵素は、ミズーリ州セントルイスのSi
gma Chemical社から得られる。これを１００ｍｌの普通
塩水中に溶解し、灌流再開の１５分前から静脈内に９０
分間にわたって注入する。これは、冠動脈血栓の溶解中
に発生する作用をシミュレートするものである。
ｍｇ／ｋｇ）の元で、動物に挿管し、７０％酸素を１２
呼吸／分の割合で送気する。十分なレベルの麻酔を、必
要に応じてペントサルの塊を間欠的に供給することによ
って維持する。皮膚の下準備をした後、左前開胸術を実
施し、心膜を切開し、心臓を暴露する。左前下行冠動脈
を同定し、分離し、その起始から１ｃｍをスネアで巻き
付ける。一時的な左前下行冠動脈閉塞は、スネアを締め
付け、それを９０分間にわたって続けることで完了す
る。この過程の間、脈拍と血圧とを、Hewlett-Packard
社の7758B 型８チャンネルレコーダを使用してモニタす
る。動脈血圧は、１８ゲージ留置カテーテルを右大腿動
脈内に挿入してモニタし、Hewlett-Packard 社の水晶変
換器によって測定する。前心筋虚血の心電出力も同様に
モニタする。虚血後９０分における結紮組織の再灌流に
おいては、スネアを徐々に解放して充血応答を防止す
る。細動除去器を部屋に準備し、全ての必要な強心剤を
準備し、左前下行冠動脈結紮による心臓細動や循環衰弱
などの事態に対処する。治療剤は、再灌流に関連して次
のように注入する。McCordの「J. Biol. Chem 第２４４
巻、第６０４９ページ（１９６９年）の方法によって検
定される約３０００活動単位／ｍｇを有するウシスーパ
ーオキシド不均化酵素は、ミズーリ州セントルイスのSi
gma Chemical社から得られる。これを１００ｍｌの普通
塩水中に溶解し、灌流再開の１５分前から静脈内に９０
分間にわたって注入する。これは、冠動脈血栓の溶解中
に発生する作用をシミュレートするものである。
【００８０】コポリマーの溶液は、塩水中に２％重量／
容積において準備し、０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルを
実行するだけの分量を２分間にわたり静脈内に塊として
投与し、その後、約２５ｍｇ／ｋｇ／時の一定流量を投
与して約０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルをその実験の残
り時間にわたって維持する。
容積において準備し、０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルを
実行するだけの分量を２分間にわたり静脈内に塊として
投与し、その後、約２５ｍｇ／ｋｇ／時の一定流量を投
与して約０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルをその実験の残
り時間にわたって維持する。
【００８１】このエチレン酸化物−プロピレン酸化物コ
ポリマーは次の一般式を有する。
ポリマーは次の一般式を有する。
【００８２】 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
【００８３】この組合せの相乗効果は、コポリマーとス
ーパーオキシド不均化酵素との療法で治療した犬と、ど
ちらか一方の物質によって治療したかまたは治療しなか
った犬との両者の結果を比較することによって示され
る。
ーパーオキシド不均化酵素との療法で治療した犬と、ど
ちらか一方の物質によって治療したかまたは治療しなか
った犬との両者の結果を比較することによって示され
る。
【００８４】薬剤は、ＩＶＡＣ５６０注入ポンプを使用
して静脈内に注入する。注入を開始してから１５分後に
スネアを解放し、各グループについて薬剤の総量が投与
されるまで注入を続行する。胸は重層で閉じられる。胸
管を利用して気胸を排出し、自発的な呼吸が戻ったらそ
れを取り去る。静脈内流体（乳酸化リンゲル液）を、手
術に先立つ２４時間ＮＰＯ期間を補償するため投与し、
さらに３対１の比率で血液損失を補償する。これら動物
は、次の２４時間にわたって維持し注意深く様子を見
る。次に各動物を手術台に戻し、全身麻酔の元で前の切
開を再び開く。動物はバルビツール剤を過剰に投与して
犠牲にする。心臓および上行大動脈の近位４ｃｍを切除
するが、この時、冠動脈の起始を必ず含める。
して静脈内に注入する。注入を開始してから１５分後に
スネアを解放し、各グループについて薬剤の総量が投与
されるまで注入を続行する。胸は重層で閉じられる。胸
管を利用して気胸を排出し、自発的な呼吸が戻ったらそ
れを取り去る。静脈内流体（乳酸化リンゲル液）を、手
術に先立つ２４時間ＮＰＯ期間を補償するため投与し、
さらに３対１の比率で血液損失を補償する。これら動物
は、次の２４時間にわたって維持し注意深く様子を見
る。次に各動物を手術台に戻し、全身麻酔の元で前の切
開を再び開く。動物はバルビツール剤を過剰に投与して
犠牲にする。心臓および上行大動脈の近位４ｃｍを切除
するが、この時、冠動脈の起始を必ず含める。
【００８５】すべてのグループについて同一の処置を施
し、梗塞の危険のあるまたは実際に梗塞している心筋の
領域を同定する。
し、梗塞の危険のあるまたは実際に梗塞している心筋の
領域を同定する。
【００８６】この技術は、左前下行冠動脈を塩化２，
３，５トリフェニルテトラゾリウムによって灌流するこ
とを含む。これにより、完全な心筋は赤く染色され、梗
塞した心筋は染色されない。心筋の危険領域の境界は、
冠動脈系を大動脈経路を介してエバンスブルー着色剤で
灌流することにより決定される。この危険領域は、エバ
ンスブルーで着色されないことによって区画される。
３，５トリフェニルテトラゾリウムによって灌流するこ
とを含む。これにより、完全な心筋は赤く染色され、梗
塞した心筋は染色されない。心筋の危険領域の境界は、
冠動脈系を大動脈経路を介してエバンスブルー着色剤で
灌流することにより決定される。この危険領域は、エバ
ンスブルーで着色されないことによって区画される。
【００８７】当然ながら前記説明は、本発明の好適実施
例のみに関連しており、多くの変更や改変が請求の範囲
に記載されている本発明の範囲を逸脱せずに可能であ
る。
例のみに関連しており、多くの変更や改変が請求の範囲
に記載されている本発明の範囲を逸脱せずに可能であ
る。
【００８８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明に係る薬剤
においては、鎌状赤血球貧血性を治療するうえに多大の
効果を奏する。
においては、鎌状赤血球貧血性を治療するうえに多大の
効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】第Ｉ例に係る第Ａ表に示したデータを、グラフ
に表したものである。
に表したものである。
Claims (4)
- 【請求項１】 実効濃度の繊維素溶解性酵素と次の式を
有する実効量の界面活性コポリマーとの混合物であって ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性物質
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択される鎌状赤血球貧血症を治療するための薬剤。 - 【請求項２】 次の式を有する実効濃度の界面活性コポ
リマーの溶液を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性物質
が約９５０〜４０００の分子量を有するように選択さ
れ、ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性
部分が前記界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％を
なすように選択される鎌状赤血球貧血症を治療するため
の薬剤。 - 【請求項３】 前記界面活性コポリマーが次の式を有
し、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性物質
が約１２００〜３５００の分子量を有するように選択さ
れ、ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性
部分が前記界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％を
なすように選択される請求項２記載の鎌状赤血球貧血症
を治療するための薬剤。 - 【請求項４】 前記界面活性コポリマーが次の式を有
し、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ 疎水性物質が（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量が約１７５０であ
って、前記界面活性コポリマーの総分子量が約８４００
である請求項２記載の鎌状赤血球貧血症を治療するため
の薬剤。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86358286A | 1986-05-15 | 1986-05-15 | |
| US863582 | 1986-05-15 | ||
| US4388887A | 1987-04-29 | 1987-04-29 | |
| US07/045,459 US4801452A (en) | 1986-05-15 | 1987-05-07 | Fibrinolytic composition |
| US043888 | 1987-05-07 | ||
| US045459 | 1993-04-08 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62503333A Division JPH0610139B2 (ja) | 1986-05-15 | 1987-05-08 | 繊維素溶解性合成物混合物及び血管内の血餅溶解用薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616567A true JPH0616567A (ja) | 1994-01-25 |
Family
ID=27366409
Family Applications (9)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62503333A Expired - Fee Related JPH0610139B2 (ja) | 1986-05-15 | 1987-05-08 | 繊維素溶解性合成物混合物及び血管内の血餅溶解用薬剤 |
| JP4272491A Pending JPH0616567A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 鎌状赤血球貧血症を治療するための薬剤 |
| JP4272493A Expired - Lifetime JPH0653685B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 生体外組織灌流混合物および生体外臓器保存用混合物 |
| JP4272497A Pending JPH0616565A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 繊維素溶解性混合物および血管内の血餅溶解用薬剤 |
| JP4272494A Expired - Lifetime JPH0735337B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の虚血による組織への損傷を低下させるための薬剤 |
| JP4272495A Pending JPH0648951A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の心筋損傷を低下させるための薬剤 |
| JP4272492A Expired - Lifetime JPH0735338B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | アテローム性動脈硬化に伴う血栓の再発を防止するための溶液 |
| JP4272490A Expired - Lifetime JPH0757730B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 腫瘍の血液の流れと酸素添加とを向上させるための薬剤 |
| JP4272496A Expired - Lifetime JPH0735336B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の脈管再建処置に伴う組織損傷防止用薬剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62503333A Expired - Fee Related JPH0610139B2 (ja) | 1986-05-15 | 1987-05-08 | 繊維素溶解性合成物混合物及び血管内の血餅溶解用薬剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4272493A Expired - Lifetime JPH0653685B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 生体外組織灌流混合物および生体外臓器保存用混合物 |
| JP4272497A Pending JPH0616565A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 繊維素溶解性混合物および血管内の血餅溶解用薬剤 |
| JP4272494A Expired - Lifetime JPH0735337B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の虚血による組織への損傷を低下させるための薬剤 |
| JP4272495A Pending JPH0648951A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の心筋損傷を低下させるための薬剤 |
| JP4272492A Expired - Lifetime JPH0735338B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | アテローム性動脈硬化に伴う血栓の再発を防止するための溶液 |
| JP4272490A Expired - Lifetime JPH0757730B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 腫瘍の血液の流れと酸素添加とを向上させるための薬剤 |
| JP4272496A Expired - Lifetime JPH0735336B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の脈管再建処置に伴う組織損傷防止用薬剤 |
Country Status (11)
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|---|---|
| EP (3) | EP0266419B1 (ja) |
| JP (9) | JPH0610139B2 (ja) |
| KR (1) | KR880701107A (ja) |
| AT (1) | ATE142502T1 (ja) |
| AU (1) | AU599392B2 (ja) |
| BR (1) | BR8707308A (ja) |
| DE (2) | DE3751907T2 (ja) |
| DK (1) | DK10888A (ja) |
| FI (1) | FI94928C (ja) |
| IL (1) | IL82519A (ja) |
| WO (1) | WO1987006836A1 (ja) |
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| US5039520A (en) * | 1986-05-15 | 1991-08-13 | Emory University | Plasma extender |
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| US5182106A (en) * | 1986-05-15 | 1993-01-26 | Emory University | Method for treating hypothermia |
| US5811088A (en) * | 1987-02-20 | 1998-09-22 | Emory University | Antiinfective compounds and methods of use |
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| US5582862A (en) * | 1988-04-04 | 1996-12-10 | General Hospital Corporation | Antibodies that bind to α2-antiplasmin crosslinked to fibrin which do not inhibit plasma α2-antiplasmin |
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