JPH0653685B2 - 生体外組織灌流混合物および生体外臓器保存用混合物 - Google Patents
生体外組織灌流混合物および生体外臓器保存用混合物Info
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- JPH0653685B2 JPH0653685B2 JP4272493A JP27249392A JPH0653685B2 JP H0653685 B2 JPH0653685 B2 JP H0653685B2 JP 4272493 A JP4272493 A JP 4272493A JP 27249392 A JP27249392 A JP 27249392A JP H0653685 B2 JPH0653685 B2 JP H0653685B2
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、組織および臓器を灌流
するための生体外組織灌流混合物、および生体外臓器保
存用混合物に関する。
するための生体外組織灌流混合物、および生体外臓器保
存用混合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】「繊維素溶解性酵素」とは繊維素を切断
する能力のある全ての酵素を意味し、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、細胞培養から生成される組織プラス
ミノーゲン活性化物質（ｔ−ＰＡ）、組換えＤＮＡ技術
によって生成される組織プラスミノーゲン活性化物質
（ｒｔ−ＰＡ）、およびプロウロキナーゼによって生成
される組織プラスミノーゲン活性物質（ｋ−ＰＡ）を含
むが、これらに限定されるものではない。「等張液」ま
たは「等浸透液」とは、血液と同一または同様の浸透圧
を有する溶液を意味する。血餅、繊維素血餅、および血
栓の語は、各々交換可能に使用される。
する能力のある全ての酵素を意味し、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、細胞培養から生成される組織プラス
ミノーゲン活性化物質（ｔ−ＰＡ）、組換えＤＮＡ技術
によって生成される組織プラスミノーゲン活性化物質
（ｒｔ−ＰＡ）、およびプロウロキナーゼによって生成
される組織プラスミノーゲン活性物質（ｋ−ＰＡ）を含
むが、これらに限定されるものではない。「等張液」ま
たは「等浸透液」とは、血液と同一または同様の浸透圧
を有する溶液を意味する。血餅、繊維素血餅、および血
栓の語は、各々交換可能に使用される。
【０００３】毎年、約５５０、０００人のアメリカ人が
心臓発作で死亡している。それよりも多い約７００、０
００人が心臓発作に襲われながら生存している。心臓発
作に襲われた人が生き長らえても、その人の心臓の一部
は確実に死ぬことが多い。心筋の死は心筋梗塞と呼ば
れ、その７０〜９０％は冠動脈血栓による。血栓または
血餅は、心臓の動脈の一つを閉塞させ、その周囲の筋肉
への血液の流れを阻害する。これによりその筋肉から酸
素や他の栄養素が奪われる。これまで、この過程を逆転
させることはできなかった。集中治療病棟における高度
技術装置は、患者の心臓の一部が死んでも、その患者が
生存できるような援助してきた。
心臓発作で死亡している。それよりも多い約７００、０
００人が心臓発作に襲われながら生存している。心臓発
作に襲われた人が生き長らえても、その人の心臓の一部
は確実に死ぬことが多い。心筋の死は心筋梗塞と呼ば
れ、その７０〜９０％は冠動脈血栓による。血栓または
血餅は、心臓の動脈の一つを閉塞させ、その周囲の筋肉
への血液の流れを阻害する。これによりその筋肉から酸
素や他の栄養素が奪われる。これまで、この過程を逆転
させることはできなかった。集中治療病棟における高度
技術装置は、患者の心臓の一部が死んでも、その患者が
生存できるような援助してきた。
【０００４】他の多くの組織においても、これら組織へ
の血液の供給が血栓や塞栓によって影響を受けると、前
記と同様の状態が発生する。脳卒中、深静脈血栓、およ
び肺塞栓などがその例である。
の血液の供給が血栓や塞栓によって影響を受けると、前
記と同様の状態が発生する。脳卒中、深静脈血栓、およ
び肺塞栓などがその例である。
【０００５】繊維素原や繊維素が影響する他の領域とし
て、腫瘍がある。繊維素原系の蛋白質が固形腫瘍に集ま
るという確かな証拠がある。腫瘍における繊維素の解剖
学的分布は、腫瘍のタイプによって異なる。癌種におい
ては、繊維素は腫瘍基質内および腫瘍巣を中心として堆
積し、特に腫瘍周辺および腫瘍宿主界面に堆積する。こ
れと逆に、硬化コラーゲン堆積を特徴とするより古くよ
り中心の腫瘍基質では、繊維素は余り顕著でない。また
繊維素は、各癌種細胞の間にも見つかる。場合によって
は、上皮間繊維素堆積が腫瘍壊死領域に伴う。しかしな
がら、腫瘍壊死領域は、必ずしも繊維素堆積の発生箇所
ではない。肉種における繊維素堆積は、癌種における繊
維素に比べ研究がおろそかであった。リンパ種において
は、繊維素堆積は、各悪性腫瘍細胞間および隣接する見
かけ上の反応性良性リンパ系要素間に観察できる。繊維
素は、ホジキン病におけるように、腫瘍硬化症の領域内
に発現することが報告されている。ある研究は、繊維素
堆積のパターンと範囲とが、与えられた腫瘍について特
徴的であることを示している。（J.B. Lippincott社の
R.W. Colman 等編集による「止血および血栓症、基本原
理と臨床実践」の「悪性腫瘍における止血の異常」第１
１４５〜１１５７ページ参照。） 血管から腫瘍への均一な供給が不足すると、診断および
治療処置が妨げられる。例えば、低酸素腫瘍は、多くの
薬剤や照射の作用をほとんど受け付けない。従来の薬剤
やモノクロナル抗体結合剤などの新しい薬剤は、それら
が腫瘍細胞に送られなければ効果がない。ある種の腫瘍
を取り囲む繊維素堆積は、腫瘍への薬剤の受渡しを妨げ
る。腫瘍への血液供給は、他の因子によっても阻害され
る。腫瘍内の血管は、小さく曲りくねっていることが多
い。このような血管の流体力学的抵抗は、腫瘍への血液
の流れをさらに妨げる。
て、腫瘍がある。繊維素原系の蛋白質が固形腫瘍に集ま
るという確かな証拠がある。腫瘍における繊維素の解剖
学的分布は、腫瘍のタイプによって異なる。癌種におい
ては、繊維素は腫瘍基質内および腫瘍巣を中心として堆
積し、特に腫瘍周辺および腫瘍宿主界面に堆積する。こ
れと逆に、硬化コラーゲン堆積を特徴とするより古くよ
り中心の腫瘍基質では、繊維素は余り顕著でない。また
繊維素は、各癌種細胞の間にも見つかる。場合によって
は、上皮間繊維素堆積が腫瘍壊死領域に伴う。しかしな
がら、腫瘍壊死領域は、必ずしも繊維素堆積の発生箇所
ではない。肉種における繊維素堆積は、癌種における繊
維素に比べ研究がおろそかであった。リンパ種において
は、繊維素堆積は、各悪性腫瘍細胞間および隣接する見
かけ上の反応性良性リンパ系要素間に観察できる。繊維
素は、ホジキン病におけるように、腫瘍硬化症の領域内
に発現することが報告されている。ある研究は、繊維素
堆積のパターンと範囲とが、与えられた腫瘍について特
徴的であることを示している。（J.B. Lippincott社の
R.W. Colman 等編集による「止血および血栓症、基本原
理と臨床実践」の「悪性腫瘍における止血の異常」第１
１４５〜１１５７ページ参照。） 血管から腫瘍への均一な供給が不足すると、診断および
治療処置が妨げられる。例えば、低酸素腫瘍は、多くの
薬剤や照射の作用をほとんど受け付けない。従来の薬剤
やモノクロナル抗体結合剤などの新しい薬剤は、それら
が腫瘍細胞に送られなければ効果がない。ある種の腫瘍
を取り囲む繊維素堆積は、腫瘍への薬剤の受渡しを妨げ
る。腫瘍への血液供給は、他の因子によっても阻害され
る。腫瘍内の血管は、小さく曲りくねっていることが多
い。このような血管の流体力学的抵抗は、腫瘍への血液
の流れをさらに妨げる。
【０００６】同様の状態が、鎌状赤血球貧血の急性発症
中に、様々な原因で発生する。鎌状赤血球細胞は、小血
管を部分的に閉塞し、局所的な低酸素症や酸素症を発生
させる。このため、赤血球細胞はさらに鎌状になる。こ
の結果「急性発症」と呼ばれる悪循環となる。この治療
としては、患部領域への血液の流れを増加させるととも
に酸素添加を行うことが含まれる。他の治療では、カル
シウムチャネル遮断薬の組合せが含まれる。繊維素の形
成は、鎌状赤血球急性発症を複雑にすることが多い。
中に、様々な原因で発生する。鎌状赤血球細胞は、小血
管を部分的に閉塞し、局所的な低酸素症や酸素症を発生
させる。このため、赤血球細胞はさらに鎌状になる。こ
の結果「急性発症」と呼ばれる悪循環となる。この治療
としては、患部領域への血液の流れを増加させるととも
に酸素添加を行うことが含まれる。他の治療では、カル
シウムチャネル遮断薬の組合せが含まれる。繊維素の形
成は、鎌状赤血球急性発症を複雑にすることが多い。
【０００７】ある種の酵素は、繊維素堆積に作用し、閉
塞した動脈を開かせることが発見されている。これまで
有効に使用されてきた酵素としては、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、細胞培養により
生成される組織プラスミノーゲン活性化物質、および組
換えＤＮＡ技術によって生成される組織プラスミノーゲ
ン活性化物質などがある。これら酵素が最も効果がある
のは、血管の閉塞の直後に、心臓組織が回復不能に損傷
される前に投与される場合である。静脈内または冠動脈
内ストレプトキナーゼで治療した１１、８０６人の患者
の調査では、生存率の１８％の上昇が認められた。その
治療を心臓発作の最初の痛みの開始から１時間以内に始
めた場合、病院内死亡率は４７％も減少した。（１９８
６年２月２２日「ランセット（Lancet) 」第８４７８
巻、第３９７〜４０１ページ参照）。血栓の早期の溶解
は、本来であれば死んでしまう心臓組織部分を救うこと
が認められた。血管造影法を使用して血管の開通性を評
価する調査では、組織プラスミノーゲン活性化物質は、
１２９人の患者の６１％の血管を完全に開通させた。こ
の対照例として、酵素で治療しなかった場合は２９％で
あった。（Verstraete等による「ランセット」１９８５
年１１月２日、第８４６２巻、第９６５〜９６９ページ
参照）。組織プラスミノーゲン活性化物質は、溶液１リ
ットル当り約１００μｌのＴｗｅｅｎ８０を添加し、酵
素の拡散を促進させる必要がある。（Kominger等による
「血栓、止血」（シュトゥットガルト）第４６（２）
巻、第５６１〜５６５ページ（１９８１年）参照）。
塞した動脈を開かせることが発見されている。これまで
有効に使用されてきた酵素としては、ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、細胞培養により
生成される組織プラスミノーゲン活性化物質、および組
換えＤＮＡ技術によって生成される組織プラスミノーゲ
ン活性化物質などがある。これら酵素が最も効果がある
のは、血管の閉塞の直後に、心臓組織が回復不能に損傷
される前に投与される場合である。静脈内または冠動脈
内ストレプトキナーゼで治療した１１、８０６人の患者
の調査では、生存率の１８％の上昇が認められた。その
治療を心臓発作の最初の痛みの開始から１時間以内に始
めた場合、病院内死亡率は４７％も減少した。（１９８
６年２月２２日「ランセット（Lancet) 」第８４７８
巻、第３９７〜４０１ページ参照）。血栓の早期の溶解
は、本来であれば死んでしまう心臓組織部分を救うこと
が認められた。血管造影法を使用して血管の開通性を評
価する調査では、組織プラスミノーゲン活性化物質は、
１２９人の患者の６１％の血管を完全に開通させた。こ
の対照例として、酵素で治療しなかった場合は２９％で
あった。（Verstraete等による「ランセット」１９８５
年１１月２日、第８４６２巻、第９６５〜９６９ページ
参照）。組織プラスミノーゲン活性化物質は、溶液１リ
ットル当り約１００μｌのＴｗｅｅｎ８０を添加し、酵
素の拡散を促進させる必要がある。（Kominger等による
「血栓、止血」（シュトゥットガルト）第４６（２）
巻、第５６１〜５６５ページ（１９８１年）参照）。
【０００８】血管内の血栓を溶解するために使用される
酵素は、繊維素溶解を活性化するこによって血栓の溶解
を行う。繊維素は、繊維素原の重合によって生成される
蛋白質である。この繊維素は、血栓を保持するゲルを形
成する。繊維素分子は血餅を形成し、徐々に架橋されて
さらに安定な血餅を作る。プロウロキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ、および組織プラスミノーゲ
ン活性化物質の四つの酵素は、全て繊維素に対して同様
の作用を及ぼす。しかしながら、それらは異なる毒性を
有する。繊維素溶解機構が血餅の近辺で活性化される
と、その血餅は溶解する。しかし血液循環の全体を通し
て組織的に活性化されると、人体の出血を止める能力を
著しく低下させる。ストレプトキナーゼとウロキナーゼ
とは、組織的な繊維素溶解を活性化する傾向にある。こ
のためそれ等は、患部の血管に直接注入する場合に最も
有効であった。組織プラスミノーゲン活性化物質は、そ
れに反し、実際に繊維素に付着した場合にのみ有効とな
る。つまりその活動は、血餅そのものの領域に局所的で
あり、組織的な繊維素溶解を発生させない。血餅溶解率
を高めようとして、または不応性血餅を溶解しようとし
て、投与量を増やすと組織的繊維素溶解の量と出血の危
険性とが増大する。この物質は、大循環中に静脈内注射
することができ、無害に循環し、血餅中の繊維素に接触
し、活性化してその血餅を溶解する。組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、極めて架橋されている血餅を溶かす
ことができる。つまり、数時間にわたり存在している血
餅を溶解することが可能である。また組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、他の酵素に比べて出血の危険が少な
い。さらに効果的な酵素系血栓溶解物質も開発されてい
る。
酵素は、繊維素溶解を活性化するこによって血栓の溶解
を行う。繊維素は、繊維素原の重合によって生成される
蛋白質である。この繊維素は、血栓を保持するゲルを形
成する。繊維素分子は血餅を形成し、徐々に架橋されて
さらに安定な血餅を作る。プロウロキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ、および組織プラスミノーゲ
ン活性化物質の四つの酵素は、全て繊維素に対して同様
の作用を及ぼす。しかしながら、それらは異なる毒性を
有する。繊維素溶解機構が血餅の近辺で活性化される
と、その血餅は溶解する。しかし血液循環の全体を通し
て組織的に活性化されると、人体の出血を止める能力を
著しく低下させる。ストレプトキナーゼとウロキナーゼ
とは、組織的な繊維素溶解を活性化する傾向にある。こ
のためそれ等は、患部の血管に直接注入する場合に最も
有効であった。組織プラスミノーゲン活性化物質は、そ
れに反し、実際に繊維素に付着した場合にのみ有効とな
る。つまりその活動は、血餅そのものの領域に局所的で
あり、組織的な繊維素溶解を発生させない。血餅溶解率
を高めようとして、または不応性血餅を溶解しようとし
て、投与量を増やすと組織的繊維素溶解の量と出血の危
険性とが増大する。この物質は、大循環中に静脈内注射
することができ、無害に循環し、血餅中の繊維素に接触
し、活性化してその血餅を溶解する。組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、極めて架橋されている血餅を溶かす
ことができる。つまり、数時間にわたり存在している血
餅を溶解することが可能である。また組織プラスミノー
ゲン活性化物質は、他の酵素に比べて出血の危険が少な
い。さらに効果的な酵素系血栓溶解物質も開発されてい
る。
【０００９】新しい酵素治療法の特徴的なことは、それ
らが極めて複雑であり、すべての患者に有効ではないこ
とである。左冠動脈の前下行分岐における血餅は、他の
動脈における血餅よりも極めて容易に溶解する。酵素が
血液の流れによって血栓に直接送られなければ、その酵
素は何の効果も及ぼさない。様々な理由により、左前下
行冠動脈における血餅の周囲には、他の大動脈の血栓に
おけるよりも多くの血液が流れる。さらに、大動脈にお
ける血液の流れの阻害に応じて形成される副行循環の存
在は、閉塞された大動脈の再開通率に悪影響を与える。
多くの副行血管が存在すると、血液は血餅をバイパスす
ることが可能となり、血餅を横断する圧力勾配を減少さ
せると考えられる。このため、その血餅に生き残ってい
るであろう小さな開口を通る血液の流れが減少し、その
血餅への酵素の搬送が阻害され、血餅の溶解が妨げられ
る。
らが極めて複雑であり、すべての患者に有効ではないこ
とである。左冠動脈の前下行分岐における血餅は、他の
動脈における血餅よりも極めて容易に溶解する。酵素が
血液の流れによって血栓に直接送られなければ、その酵
素は何の効果も及ぼさない。様々な理由により、左前下
行冠動脈における血餅の周囲には、他の大動脈の血栓に
おけるよりも多くの血液が流れる。さらに、大動脈にお
ける血液の流れの阻害に応じて形成される副行循環の存
在は、閉塞された大動脈の再開通率に悪影響を与える。
多くの副行血管が存在すると、血液は血餅をバイパスす
ることが可能となり、血餅を横断する圧力勾配を減少さ
せると考えられる。このため、その血餅に生き残ってい
るであろう小さな開口を通る血液の流れが減少し、その
血餅への酵素の搬送が阻害され、血餅の溶解が妨げられ
る。
【００１０】血餅の溶解後も、血餅を形成した因子は存
続する。これは、その血餅の溶解後数時間または数日に
おいて、再び血栓や梗塞を引き起こす可能性が高い。再
血栓症は、初期の処置で血餅を溶解することに成功した
事例の３〜３０％で報告されている。新しい血栓の形成
を防止するため、抗凝固物質が現在使用されているが、
それらは出血を引き起こす傾向がある。血管の再血栓を
防止するために必要な抗凝固物質の量と、重大な出血を
引き起こす量との間には微妙なバランスがある。
続する。これは、その血餅の溶解後数時間または数日に
おいて、再び血栓や梗塞を引き起こす可能性が高い。再
血栓症は、初期の処置で血餅を溶解することに成功した
事例の３〜３０％で報告されている。新しい血栓の形成
を防止するため、抗凝固物質が現在使用されているが、
それらは出血を引き起こす傾向がある。血管の再血栓を
防止するために必要な抗凝固物質の量と、重大な出血を
引き起こす量との間には微妙なバランスがある。
【００１１】回復不能な障害が発生してからでは、血餅
溶解の効果は少ない。回復不能の障害は、その血管によ
って血液が供給されている組織の心筋または血管床の障
害である。この新しい酵素治療法は広く実施されている
が、その大きな問題は、患者の疾病の初期においてその
疾病を同定し治療する方法を見つけること、および血栓
の開始後、できるだけ長時間有効な治療法を見つけるこ
とである。
溶解の効果は少ない。回復不能の障害は、その血管によ
って血液が供給されている組織の心筋または血管床の障
害である。この新しい酵素治療法は広く実施されている
が、その大きな問題は、患者の疾病の初期においてその
疾病を同定し治療する方法を見つけること、および血栓
の開始後、できるだけ長時間有効な治療法を見つけるこ
とである。
【００１２】冠動脈血栓に伴う血液の流れおよび死んだ
組織を制御する事象は、動物実験により良く理解される
ようになった。心臓は幾本かの血管を有しており、その
筋肉は１本以上の血管から血液を受け取っている。この
ため、冠動脈血栓に伴う組織の変化は、別個の領域に分
割される。組織の中心領域は、ほぼ壊死状態となる。こ
れを著しい虚血の領域が取り囲む。この領域の外側は、
境界領域と呼ばれる浅い壊死の領域である。最後に、こ
の全領域を取り囲む危険領域がある。ヒヒによる実験に
よれば、中心壊死領域は、数時間後の血管再開通によっ
ても影響を受けなかった。しかしながら、虚血期間中に
おいて障害の少なかった他の領域の筋肉は、救われる可
能性があった。驚くべき発見としては、血栓を溶解して
完全な動脈造影を作っても、動物の大多数においては、
正常な流れを回復するには不十分だったことである。
（１９８５年、Flameng 等の「J. Clin. Invest 」第７
５巻、第８４〜９０ページ参照）。
組織を制御する事象は、動物実験により良く理解される
ようになった。心臓は幾本かの血管を有しており、その
筋肉は１本以上の血管から血液を受け取っている。この
ため、冠動脈血栓に伴う組織の変化は、別個の領域に分
割される。組織の中心領域は、ほぼ壊死状態となる。こ
れを著しい虚血の領域が取り囲む。この領域の外側は、
境界領域と呼ばれる浅い壊死の領域である。最後に、こ
の全領域を取り囲む危険領域がある。ヒヒによる実験に
よれば、中心壊死領域は、数時間後の血管再開通によっ
ても影響を受けなかった。しかしながら、虚血期間中に
おいて障害の少なかった他の領域の筋肉は、救われる可
能性があった。驚くべき発見としては、血栓を溶解して
完全な動脈造影を作っても、動物の大多数においては、
正常な流れを回復するには不十分だったことである。
（１９８５年、Flameng 等の「J. Clin. Invest 」第７
５巻、第８４〜９０ページ参照）。
【００１３】閉塞された時間中に、その血管から供給を
受ける領域には、血液の流れに対するさらに別の障害が
発生した。別の実験において、血管の障害を取り除いた
直後では、損傷組織を通過する流量が多いことが分っ
た。しかしながら、短時間のうちに、その虚血領域を通
過する血液の流れは減少し、その組織は死んだ。つま
り、再開通直後の局所的な血液の流れは、心筋組織を救
助する上で悪い前触れとなる。損傷組織を通過する血液
の流れをほぼ通常レベルに維持すれば、組織救出の成功
の可能性は大きい。出血は、小血管の損傷を反映する著
しい虚血領域にのみ発生した。しかしその出血は、著し
い虚血組織に限られており、梗塞の拡張や他の重大な合
併症を引き起こさなかった。再開通後において小血管を
通過する血液の流れを血栓の主要領域から隔てておく治
療法は、心筋組織の救助を著しく上昇させると思われ
る。
受ける領域には、血液の流れに対するさらに別の障害が
発生した。別の実験において、血管の障害を取り除いた
直後では、損傷組織を通過する流量が多いことが分っ
た。しかしながら、短時間のうちに、その虚血領域を通
過する血液の流れは減少し、その組織は死んだ。つま
り、再開通直後の局所的な血液の流れは、心筋組織を救
助する上で悪い前触れとなる。損傷組織を通過する血液
の流れをほぼ通常レベルに維持すれば、組織救出の成功
の可能性は大きい。出血は、小血管の損傷を反映する著
しい虚血領域にのみ発生した。しかしその出血は、著し
い虚血組織に限られており、梗塞の拡張や他の重大な合
併症を引き起こさなかった。再開通後において小血管を
通過する血液の流れを血栓の主要領域から隔てておく治
療法は、心筋組織の救助を著しく上昇させると思われ
る。
【００１４】血栓の溶解後に発生する心筋細胞の損傷
は、虚血および他の因子によるものである。新鮮な血液
が損傷したまたは死んだ細胞と接触すると、好中球また
は膿細胞の流入を引き起こし、回復し得る心臓細胞を殺
してしまう。好中球によって引き起こされる障害の多く
は、スーパーオキシドイオンによるものであった。スー
パーオキシドアニオンは、様々の方法で組織を損傷し得
る。スーパーオキシドアニオンと過酸化水素との相互作
用は、ヒドロキシル基発生させ、これが毒性を有する可
能性があり、ほとんどの有機分子と急速に反応する。マ
ンニトールは、ヒドロキシル基の選択捕捉剤である。酵
素すなわちスーパーオキシド不均化酵素は、スーパーオ
キシドアニオンの分解を引き起こす。スーパーオキシド
不均化酵素、自由基捕捉剤、または好中球上の流入を阻
止する物質などの酵素は、心筋細胞の救助を向上でき
る。
は、虚血および他の因子によるものである。新鮮な血液
が損傷したまたは死んだ細胞と接触すると、好中球また
は膿細胞の流入を引き起こし、回復し得る心臓細胞を殺
してしまう。好中球によって引き起こされる障害の多く
は、スーパーオキシドイオンによるものであった。スー
パーオキシドアニオンは、様々の方法で組織を損傷し得
る。スーパーオキシドアニオンと過酸化水素との相互作
用は、ヒドロキシル基発生させ、これが毒性を有する可
能性があり、ほとんどの有機分子と急速に反応する。マ
ンニトールは、ヒドロキシル基の選択捕捉剤である。酵
素すなわちスーパーオキシド不均化酵素は、スーパーオ
キシドアニオンの分解を引き起こす。スーパーオキシド
不均化酵素、自由基捕捉剤、または好中球上の流入を阻
止する物質などの酵素は、心筋細胞の救助を向上でき
る。
【００１５】コポリマーの濃度が低いと、血漿蛋白質に
対する効果が低い。濃度が臨界ミセル濃度よりも高い
と、代替通路を介して補体が活性化される。これによ
り、心臓発作を治療する上でさらに別の便益が提供され
る。これは補体の体組織活性化が、好中球を補体走化性
に不応答にさせ、それらの心臓組織への移動を阻止す
る。
対する効果が低い。濃度が臨界ミセル濃度よりも高い
と、代替通路を介して補体が活性化される。これによ
り、心臓発作を治療する上でさらに別の便益が提供され
る。これは補体の体組織活性化が、好中球を補体走化性
に不応答にさせ、それらの心臓組織への移動を阻止す
る。
【００１６】血液の流れの回復後および損傷組織の救助
後も、持続療法が必要とされる。元の心臓発作の原因と
なった動脈硬化は残る。米国及び欧州の研究者は、動脈
硬化が血栓溶解療法によって血餅を溶解した患者の７０
〜８０％において動脈を狭めていることを発見した。多
くの医師は、長期の利益のためこの障害を開通させなけ
ればならないと信じている。バルーン血管再建術は、小
バルーンを有するカテーテルを狭まった動脈に挿入する
方法である。このバルーンを膨脹させ、アテローム性動
脈硬化を血管壁に対して押し付け、その動脈を膨脹させ
る。この方法の有効性は、バルーンによって発生される
虚血、遠位の血管に存在するアテローム性物質の塞栓、
および該バルーンによって損傷された領域における即座
のまたは遅延した血栓の発生傾向などによって制限され
る。このバルーンは、血栓形成の原因となる下層のコラ
ーゲンや脂質物質を暴露している組織を切断する。この
血栓は、即座に血管を塞ぐか、数日後または数週間後に
閉塞を引き起こす一連の事象を作る。必要なことは、膨
脹した血管の表面が血栓原となることを少なくし、末端
組織を通る血液の流れを向上させ、閉塞した物質をさら
に小さな断片に砕き、それらが閉塞障害を引き起こさな
いようにすることである。
後も、持続療法が必要とされる。元の心臓発作の原因と
なった動脈硬化は残る。米国及び欧州の研究者は、動脈
硬化が血栓溶解療法によって血餅を溶解した患者の７０
〜８０％において動脈を狭めていることを発見した。多
くの医師は、長期の利益のためこの障害を開通させなけ
ればならないと信じている。バルーン血管再建術は、小
バルーンを有するカテーテルを狭まった動脈に挿入する
方法である。このバルーンを膨脹させ、アテローム性動
脈硬化を血管壁に対して押し付け、その動脈を膨脹させ
る。この方法の有効性は、バルーンによって発生される
虚血、遠位の血管に存在するアテローム性物質の塞栓、
および該バルーンによって損傷された領域における即座
のまたは遅延した血栓の発生傾向などによって制限され
る。このバルーンは、血栓形成の原因となる下層のコラ
ーゲンや脂質物質を暴露している組織を切断する。この
血栓は、即座に血管を塞ぐか、数日後または数週間後に
閉塞を引き起こす一連の事象を作る。必要なことは、膨
脹した血管の表面が血栓原となることを少なくし、末端
組織を通る血液の流れを向上させ、閉塞した物質をさら
に小さな断片に砕き、それらが閉塞障害を引き起こさな
いようにすることである。
【００１７】アテローム性動脈硬化の壁面の脂質物質
は、プラークの塊を作る。このプラークは動脈の内腔を
狭め、血栓原となり易い表面を作る。アテローム性動脈
硬化プラークから脂質を抽出するか被覆する方法が必要
であり、この方法はそれら表面を血栓原とならぬように
保ち、その塊を減少するものである。
は、プラークの塊を作る。このプラークは動脈の内腔を
狭め、血栓原となり易い表面を作る。アテローム性動脈
硬化プラークから脂質を抽出するか被覆する方法が必要
であり、この方法はそれら表面を血栓原とならぬように
保ち、その塊を減少するものである。
【００１８】エチレン酸化物およびプロピレン酸化物の
凝縮によって作られるコポリマーを使用して、塞栓や血
栓を治療することは既に説明されている（米国特許第
３，６４１，２４０号参照）。しかしその効果は、新し
く形成された小さな（微小であることが好ましい）血栓
および塞栓に限られており、これらは主として血小板に
よって構成されたものである。エチレン酸化物とプロピ
レン酸化物とのコポリマーを使用することは、重大な冠
動脈硬化に襲われた患者の血餅にはほとんど効果を有さ
ない。これら患者に形成された血餅は、大きくしかも安
定な血餅である。安定血餅は、繊維素原から形成された
繊維素が架橋されている血餅である。架橋が進行してい
る繊維素は、エチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポ
リマーの存在の影響を受けない。このコポリマーは、繊
維素がまだ新しく架橋されていない、新しい血餅にのみ
効果を有する。
凝縮によって作られるコポリマーを使用して、塞栓や血
栓を治療することは既に説明されている（米国特許第
３，６４１，２４０号参照）。しかしその効果は、新し
く形成された小さな（微小であることが好ましい）血栓
および塞栓に限られており、これらは主として血小板に
よって構成されたものである。エチレン酸化物とプロピ
レン酸化物とのコポリマーを使用することは、重大な冠
動脈硬化に襲われた患者の血餅にはほとんど効果を有さ
ない。これら患者に形成された血餅は、大きくしかも安
定な血餅である。安定血餅は、繊維素原から形成された
繊維素が架橋されている血餅である。架橋が進行してい
る繊維素は、エチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポ
リマーの存在の影響を受けない。このコポリマーは、繊
維素がまだ新しく架橋されていない、新しい血餅にのみ
効果を有する。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、組織
および臓器を灌流するための生体外組織灌流混合物、お
よび生体外臓器保存用混合物を提供することにある。
および臓器を灌流するための生体外組織灌流混合物、お
よび生体外臓器保存用混合物を提供することにある。
【００２０】
【課題を解決するための手段】本発明に係る組織および
臓器を灌流するための生体外組織灌流混合物は、血液
と、実効量の抗凝固物質を含有する溶液と、次の式を有
する実効量の界面活性コポリマーと、を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）
b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択されるものである。
臓器を灌流するための生体外組織灌流混合物は、血液
と、実効量の抗凝固物質を含有する溶液と、次の式を有
する実効量の界面活性コポリマーと、を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）
b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択されるものである。
【００２１】また、前記血液が全血であること、あるい
は、前記血液がコロイド状溶液で希釈されること、ある
いは、塩溶液で希釈されること、を特徴とするものであ
る。
は、前記血液がコロイド状溶液で希釈されること、ある
いは、塩溶液で希釈されること、を特徴とするものであ
る。
【００２２】また、前記抗凝固物質がヘパリンであるこ
とを特徴とするものである。
とを特徴とするものである。
【００２３】また、前記灌流される臓器が心臓であるこ
と、あるいは腎臓であることを特徴とするものである。
と、あるいは腎臓であることを特徴とするものである。
【００２４】また、本発明に係る生体外臓器保存用混合
物は、血液と、抗凝固物質と、次の式を有する実効量の
界面活性コポリマーと、を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）
b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択されるものである。
物は、血液と、抗凝固物質と、次の式を有する実効量の
界面活性コポリマーと、を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）
b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択されるものである。
【００２５】また、前記血液が全血であること、あるい
は前記血液がコロイド状溶液で希釈されること、あるい
は、塩溶液で希釈されることを特徴とするものである。
は前記血液がコロイド状溶液で希釈されること、あるい
は、塩溶液で希釈されることを特徴とするものである。
【００２６】また、前記抗凝固物質がヘパリンであるこ
とを特徴とするものである。
とを特徴とするものである。
【００２７】また、前記臓器が人体への移植用に保存さ
れること、また、前記保存される臓器が心臓であるこ
と、あるいは腎臓であること、を特徴とするものであ
る。
れること、また、前記保存される臓器が心臓であるこ
と、あるいは腎臓であること、を特徴とするものであ
る。
【００２８】
【作用】本発明に係る組織および臓器を灌流するための
生体外組織灌流混合物は、血液と、実効量の抗凝固物質
を含有する溶液と、上式を有する実効量の界面活性コポ
リマーと、を含み、これらの組み合わせは、生体外の組
織および臓器を灌流する上で有効である。
生体外組織灌流混合物は、血液と、実効量の抗凝固物質
を含有する溶液と、上式を有する実効量の界面活性コポ
リマーと、を含み、これらの組み合わせは、生体外の組
織および臓器を灌流する上で有効である。
【００２９】また、本発明に係る生体外臓器保存用混合
物は、血液と、抗凝固物質と、上式を有する実効量の界
面活性コポリマーと、を含み、生体外の組織および臓器
を保存する上で有効である。
物は、血液と、抗凝固物質と、上式を有する実効量の界
面活性コポリマーと、を含み、生体外の組織および臓器
を保存する上で有効である。
【００３０】
【実施例】本発明に係る混合物の調合に使用される溶液
は次の通りであるが、これに限定されるものではない。
塩水（１０００ｃｃの精製水に８．５〜９．５グラムの
塩化ナトリウムを含有させた塩化ナトリウム溶液）、リ
ンゲル液、乳酸化リンゲル液、クレブスリンゲル液、お
よび各種糖溶液である。これら溶液は、全て当業者に良
く知られている。しかしながら、本発明に係る混合物
は、等浸透圧でない溶液として投与することができる。
は次の通りであるが、これに限定されるものではない。
塩水（１０００ｃｃの精製水に８．５〜９．５グラムの
塩化ナトリウムを含有させた塩化ナトリウム溶液）、リ
ンゲル液、乳酸化リンゲル液、クレブスリンゲル液、お
よび各種糖溶液である。これら溶液は、全て当業者に良
く知られている。しかしながら、本発明に係る混合物
は、等浸透圧でない溶液として投与することができる。
【００３１】本発明に係る界面活性コポリマーは、エチ
レン酸化物−プロピレン酸化物の凝縮生成物であって次
の一般式を有するものが好ましい。
レン酸化物−プロピレン酸化物の凝縮生成物であって次
の一般式を有するものが好ましい。
【００３２】ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性部分が９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１
７５０〜３５００の分子量を有するように選択され、ｂ
は整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が
前記界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよ
うに選択される。これらコポリマーは、ＢＡＳＦ社（ニ
ュージャージー州パーシッパニー）からＰｌｕｒｏｎｉ
ｃ（登録商標）ポリオルの一般商標名で販売されてい
る。
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性部分が９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１
７５０〜３５００の分子量を有するように選択され、ｂ
は整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が
前記界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよ
うに選択される。これらコポリマーは、ＢＡＳＦ社（ニ
ュージャージー州パーシッパニー）からＰｌｕｒｏｎｉ
ｃ（登録商標）ポリオルの一般商標名で販売されてい
る。
【００３３】本発明に係る界面活性コポリマーは、人体
によって代謝されず血液から迅速に排除される。このコ
ポリマーの血液中における半減期は約２時間である。本
発明に係る混合物中の界面活性コポリマーは、該混合物
中の他のいかなる成分とも共有結合しない。
によって代謝されず血液から迅速に排除される。このコ
ポリマーの血液中における半減期は約２時間である。本
発明に係る混合物中の界面活性コポリマーは、該混合物
中の他のいかなる成分とも共有結合しない。
【００３４】このポリマーブロックは、エチレン酸化物
とプロピレン酸化物とを高温および高圧において基本触
媒の存在下で凝縮することにより形成される。モノマー
単位が結合して各コポリマーにおけるポリマー鎖を形成
するが、これらモノマー単位の数にはある程度の統計的
なばらつきがある。与えられる分子量は、各調合におけ
るコポリマーの平均分子量の近似値である。プロピレン
酸化物とエチレン酸化物とのブロックは、純粋である必
要ない。全体の物理化学特性が実質的に変化しない限
り、少量の他の物質が混ざっても良い。これら生成物の
製造の詳細については、米国特許第２，６７４，６１９
号に開示されており、この米国特許は本明細書に参照と
して取り入れた。
とプロピレン酸化物とを高温および高圧において基本触
媒の存在下で凝縮することにより形成される。モノマー
単位が結合して各コポリマーにおけるポリマー鎖を形成
するが、これらモノマー単位の数にはある程度の統計的
なばらつきがある。与えられる分子量は、各調合におけ
るコポリマーの平均分子量の近似値である。プロピレン
酸化物とエチレン酸化物とのブロックは、純粋である必
要ない。全体の物理化学特性が実質的に変化しない限
り、少量の他の物質が混ざっても良い。これら生成物の
製造の詳細については、米国特許第２，６７４，６１９
号に開示されており、この米国特許は本明細書に参照と
して取り入れた。
【００３５】本発明に係る混合物の製造に使用可能なエ
チレン酸化物−プロピレン酸化物の凝縮生成物の例は次
の通りのコポリマーであるが、これらに限定されるもの
ではない。
チレン酸化物−プロピレン酸化物の凝縮生成物の例は次
の通りのコポリマーであるが、これらに限定されるもの
ではない。
【００３６】１、約８０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が４７００であるポリオル。
し平均分子量が４７００であるポリオル。
【００３７】２、約５０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が３４００であるポリオル。
し平均分子量が３４００であるポリオル。
【００３８】３、約７０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が７７００であるポリオル。
し平均分子量が７７００であるポリオル。
【００３９】４、約８０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が１４，６００であるポリオル。
し平均分子量が１４，６００であるポリオル。
【００４０】５、約７０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が１２，６００であるポリオル。
し平均分子量が１２，６００であるポリオル。
【００４１】６、約９０重量％のエチレン酸化物を含有
し平均分子量が９５００であるポリオル。
し平均分子量が９５００であるポリオル。
【００４２】本発明に係る混合物に使用される好適なエ
チレン酸化物−プロピレン酸化物のコポリマーは、次の
式を有するコポリマーであって、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）
b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、界面活性コポリマーの総分子量は約８４００
である。
チレン酸化物−プロピレン酸化物のコポリマーは、次の
式を有するコポリマーであって、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）
b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、界面活性コポリマーの総分子量は約８４００
である。
【００４３】本発明に係る混合物におけるコポリマーの
濃度は、特定の環境において必要な混合物の総量に応じ
て変化させ得る。また、本発明に使用されるブロックコ
ポリマーの総量も、血栓または塞栓のサイズやタイプ、
使用される特定のコポリマー、および患者の身長や体重
に応じて変化させることができる。
濃度は、特定の環境において必要な混合物の総量に応じ
て変化させ得る。また、本発明に使用されるブロックコ
ポリマーの総量も、血栓または塞栓のサイズやタイプ、
使用される特定のコポリマー、および患者の身長や体重
に応じて変化させることができる。
【００４４】このコポリマーは、悪い副作用なしに広範
囲の濃度にわたって使用可能である。このコポリマー
は、迅速に完全に排出される。投与されるコポリマーの
９０％は、３時間以内に排出される。毒性が低く人体か
ら急速に排出される。
囲の濃度にわたって使用可能である。このコポリマー
は、迅速に完全に排出される。投与されるコポリマーの
９０％は、３時間以内に排出される。毒性が低く人体か
ら急速に排出される。
【００４５】後述する繊維素溶解性酵素は次のものを含
むが、これらに限定されない。ストレプトキナーゼ（Ho
echst-Rousse１社の登録商標名Streptase ）、ウロキナ
ーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbot Laboratories社
の登録商標名Abbokinase）、および組織プラスミノーゲ
ン活性化物質（スエーデン、ウメアのBiopool AB社）で
ある。この組織プラスミノーゲン活性化物質は、ヒトメ
ラノーマ細胞などの真核細胞から得ることができ、組換
えＤＮＡなどの遺伝子工学手法によって得ることもでき
る。幾つかの繊維素溶解性酵素は、水中にほとんど溶け
ないので、患者に投与する前に界面活性コポリマーと乳
化させる必要がある。
むが、これらに限定されない。ストレプトキナーゼ（Ho
echst-Rousse１社の登録商標名Streptase ）、ウロキナ
ーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbot Laboratories社
の登録商標名Abbokinase）、および組織プラスミノーゲ
ン活性化物質（スエーデン、ウメアのBiopool AB社）で
ある。この組織プラスミノーゲン活性化物質は、ヒトメ
ラノーマ細胞などの真核細胞から得ることができ、組換
えＤＮＡなどの遺伝子工学手法によって得ることもでき
る。幾つかの繊維素溶解性酵素は、水中にほとんど溶け
ないので、患者に投与する前に界面活性コポリマーと乳
化させる必要がある。
【００４６】本発明に係る改良された生体外組織灌流混
合物は、血液と、実効量の抗凝固物質を有する溶液と、
次の式を有する実効量の界面活性コポリマーと、を含
み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）
b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性部分が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。この生体外組織灌流混合物は、コロイド
溶液または塩溶液によって希釈することができる。好適
な抗凝固物質はヘパリンである。また、本発明に係る生
体外臓器保存用混合物は、血液と、抗凝固物質と、上式
を有する実効量の界面活性コポリマーと、を含む。本発
明のこの実施例は、移植用に使用されるヒトまたは動物
の臓器の寿命を延ばす上で有効である。
合物は、血液と、実効量の抗凝固物質を有する溶液と、
次の式を有する実効量の界面活性コポリマーと、を含
み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）
b Ｈ ここで、ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎
水性部分が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約
１７５０〜４０００の分子量を有するように選択され、
ｂは整数であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分
が界面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすよう
に選択される。この生体外組織灌流混合物は、コロイド
溶液または塩溶液によって希釈することができる。好適
な抗凝固物質はヘパリンである。また、本発明に係る生
体外臓器保存用混合物は、血液と、抗凝固物質と、上式
を有する実効量の界面活性コポリマーと、を含む。本発
明のこの実施例は、移植用に使用されるヒトまたは動物
の臓器の寿命を延ばす上で有効である。
【００４７】下記の特定の例は、血管中の血餅を溶解す
ることおよび血餅の再形成を防止することに本発明を応
用した例である。当業者には他の例も明らかであり、本
発明は下記の特定の例に限定されるものではない。
ることおよび血餅の再形成を防止することに本発明を応
用した例である。当業者には他の例も明らかであり、本
発明は下記の特定の例に限定されるものではない。
【００４８】第I 例 コポリマーを血餅溶解性酵素に加えると、その酵素の血
餅溶解活動に相乗作用が加えられる。これを本例で示
す。
餅溶解活動に相乗作用が加えられる。これを本例で示
す。
【００４９】無菌の１ｍ１ツベルクリン注射器には、５
００〜７５０ミクロンのガラスビーズが０．６ｍｌ詰め
られる（ペンシルバニア州ワリントンのPolyscience
社）。この注射器の端部は、ナイティクスフィルタと片
方向プラスチック止水栓で塞がれている。新鮮凍結血小
板貧クエン酸血漿は、１５μＣｉ／ｍｌ125 I のヒト繊
維素原（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）
でスパイクする。この放射性血漿は、普通塩水で１：２
に希釈し、１容積のカルシウム（プエルトリコ、アクア
ダのAmerican Dade 社）と４容積の希釈血漿とにおいて
カルシウムにより再石灰化する。
００〜７５０ミクロンのガラスビーズが０．６ｍｌ詰め
られる（ペンシルバニア州ワリントンのPolyscience
社）。この注射器の端部は、ナイティクスフィルタと片
方向プラスチック止水栓で塞がれている。新鮮凍結血小
板貧クエン酸血漿は、１５μＣｉ／ｍｌ125 I のヒト繊
維素原（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）
でスパイクする。この放射性血漿は、普通塩水で１：２
に希釈し、１容積のカルシウム（プエルトリコ、アクア
ダのAmerican Dade 社）と４容積の希釈血漿とにおいて
カルシウムにより再石灰化する。
【００５０】放射性繊維素原は、次のようにガラスビー
ズカラムに結合させる。等容積の放射性標識を付けた再
石灰化血漿を平行ビーズカラムに加え、ビーズの上に余
分な血漿が出ないようにビーズの間を流す。この「ビー
ズ血餅」の過程および操作は、全て３７℃において行わ
れる。このビーズ／血漿血餅は３０分間にわたって定温
放置され、次に３０分間にわたって普通塩水で洗浄され
る。塩水での洗浄の最後の５分間中に、流量をモニタ
し、流量が異常に早いまたは遅いカラムは、実験から除
外する。通常の平均流量は０．２ｍｌ／分である。
ズカラムに結合させる。等容積の放射性標識を付けた再
石灰化血漿を平行ビーズカラムに加え、ビーズの上に余
分な血漿が出ないようにビーズの間を流す。この「ビー
ズ血餅」の過程および操作は、全て３７℃において行わ
れる。このビーズ／血漿血餅は３０分間にわたって定温
放置され、次に３０分間にわたって普通塩水で洗浄され
る。塩水での洗浄の最後の５分間中に、流量をモニタ
し、流量が異常に早いまたは遅いカラムは、実験から除
外する。通常の平均流量は０．２ｍｌ／分である。
【００５１】本例において使用するコポリマーは、次の
式を有する。
式を有する。
【００５２】ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
【００５３】このコポリマーを有するかまたは有さずｔ
−ＰＡを含む血液を、次のように前記カラムに通過させ
る。１０ｍｌのヘパリン添加した全血を新鮮に取り出
し、ｔ−ＰＡ（１ｍ１普通塩水中の１０μｇ、単鎖、ミ
ズーリ州セントルイスのSigmaChemical社）と混合す
る。５．５ｍｌの血液は、０．５ｍｌの普通塩水または
０．５ｍｌのコポリマー原液と混合する。全血の一定分
量の標品、または普通塩水で１：３に希釈した全血の一
定分量の標品を各カラムに流す。３ｍｌの各血液標品
を、各カラムに接続された貯蔵器に加える。全ての流れ
が停止するまで、１分毎に留分を集める。各試験管中の
容積を測定し、Tracor Analytic ガンマ計数器（イリノ
イ州エルクグローブビレッジのTmAnalytic社製）で放射
能を計数する。収集管における放射能の出現は、血餅の
溶解を示す。
−ＰＡを含む血液を、次のように前記カラムに通過させ
る。１０ｍｌのヘパリン添加した全血を新鮮に取り出
し、ｔ−ＰＡ（１ｍ１普通塩水中の１０μｇ、単鎖、ミ
ズーリ州セントルイスのSigmaChemical社）と混合す
る。５．５ｍｌの血液は、０．５ｍｌの普通塩水または
０．５ｍｌのコポリマー原液と混合する。全血の一定分
量の標品、または普通塩水で１：３に希釈した全血の一
定分量の標品を各カラムに流す。３ｍｌの各血液標品
を、各カラムに接続された貯蔵器に加える。全ての流れ
が停止するまで、１分毎に留分を集める。各試験管中の
容積を測定し、Tracor Analytic ガンマ計数器（イリノ
イ州エルクグローブビレッジのTmAnalytic社製）で放射
能を計数する。収集管における放射能の出現は、血餅の
溶解を示す。
【００５４】このデータを集めたものが第Ａ表および図
１である。図１は、カラムから解放された累積125 I 繊
維素原（カウント数／分）を時間の関数として示す。
１である。図１は、カラムから解放された累積125 I 繊
維素原（カウント数／分）を時間の関数として示す。
【００５５】 第Ａ表 灌流液 時間 回収 カウント カウント カウント （＊） （分） 容積 ／分 ／分 ／分 （容積） （ｍｌ） （累積） 血液、 1 0.3 2031 6770 2031 ｔ−ＰＡ、 2 0.25 3042 12168 5073 コポリマー 3 0.3 13051 43503 18124 4 0.2 40190 200950 58314 5 0.25 40260 161040 98754 6 0.25 40009 160036 138583 血液 1 0.15 885 5900 885 ｔ−ＰＡ 2 0.2 1330 6650 2215 3 0.2 3681 18405 5896 4 0.3 16333 54443 22229 5 0.4 24932 62330 47161 6 0.45 30545 67878 77706 7 0.6 40365 67275 118071 血液、 2 0.8 340 425 340 コポリマー 3 0.7 351 501 691 4 0.6 270 450 961 5 0.6 226 377 1187 6 0.5 204 408 1391 7 0.4 178 445 1569 ＊125 I 繊維素を含むシミュレートした血栓は、本文に説明した通りに準備さ れる。試験標品の繊維素を溶解する能力は、カラムからの放射能の溶出割合を測 定することによって決定される。コポリマーは酵素ではなく反応グループを有し ていないので、架橋した繊維素を溶解できない。しかしこのモデルにおけるｔ− ＰＡの繊維素溶解性活動を増加させる。このモデルは、冠動脈血栓の構造と流れ の条件とをシミュレートするように設計されている。
【００５６】第Ａ表および図１から分かるように、界面
活性コポリマーによって放射性血餅を治療すると、放射
能をわずかしか放出せず、これは血餅の溶解が無いこと
を示す。血餅にｔ−ＰＡを投与すると、放射能の放出が
起こり、これはカラム内の血餅が溶解していることを示
す。しかしながら、界面活性コポリマーを溶液に添加す
ると、カラム内の血餅の溶解速度は著しく増加する。こ
のように、界面活性コポリマーとｔ−ＰＡとの組合せ
は、カラム中の血餅をｔ−ＰＡだけの場合に比べて著し
く早い速度で溶解した。
活性コポリマーによって放射性血餅を治療すると、放射
能をわずかしか放出せず、これは血餅の溶解が無いこと
を示す。血餅にｔ−ＰＡを投与すると、放射能の放出が
起こり、これはカラム内の血餅が溶解していることを示
す。しかしながら、界面活性コポリマーを溶液に添加す
ると、カラム内の血餅の溶解速度は著しく増加する。こ
のように、界面活性コポリマーとｔ−ＰＡとの組合せ
は、カラム中の血餅をｔ−ＰＡだけの場合に比べて著し
く早い速度で溶解した。
【００５７】他の実験において、ビーズのサイズを変更
し、血餅を作るために使用される血漿の濃度を変更し、
血液の希釈度または酵素またはコポリマーの濃度を変更
することによってモデルを変更した。幾つかの場合にお
いて、カラム内において、全血は全く流れなかったが、
コポリマーを加えた血液は、約０．０５ｍｌ／分の流量
で流れた。血液中のｔ−ＰＡは、125 I 標識の放出によ
る測定では、そのような血餅中の繊維素を全く溶解する
ことができない。これは、血液が血餅を全く流れないか
らである。このような状況において、コポリマーを血液
とｔ−ＰＡとともに使用すると、血餅の急速な溶解を引
き起こした。
し、血餅を作るために使用される血漿の濃度を変更し、
血液の希釈度または酵素またはコポリマーの濃度を変更
することによってモデルを変更した。幾つかの場合にお
いて、カラム内において、全血は全く流れなかったが、
コポリマーを加えた血液は、約０．０５ｍｌ／分の流量
で流れた。血液中のｔ−ＰＡは、125 I 標識の放出によ
る測定では、そのような血餅中の繊維素を全く溶解する
ことができない。これは、血液が血餅を全く流れないか
らである。このような状況において、コポリマーを血液
とｔ−ＰＡとともに使用すると、血餅の急速な溶解を引
き起こした。
【００５８】第II例 繊維素溶解性酵素と前記界面活性コポリマーとの混合物
である繊維素溶解性混合物を生体外ラット心臓モデルに
おいて実験した。この構成の詳細な設計は様々な所で説
明されている。（Paulson 等による１９８６年の「Basi
c Res. Cardiol」第８１巻、第１８０〜１８７ページ参
照。これは参照として本明細書に取り入れた。）このモ
デルでは、隔離された心臓の３０〜９０分間の虚血期間
からの回復を測定する。この虚血期間において、栄養素
の流れは通常の１％まで減少されるか、または完全に停
止され、次に１０分間の再灌流期間が続く。三つのパラ
メータを測定する。（１）心臓出力（ＣＯ）；（２）左
心室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）；および（３）左心室収縮
（ｄｐ／ｄｔ）である。心臓回復と損傷の量との評価
は、D.J. Paulson等による１９８４年の「Basic Res. C
ardiol」第７９巻、第５５１〜５６１ページに検討され
ている。
である繊維素溶解性混合物を生体外ラット心臓モデルに
おいて実験した。この構成の詳細な設計は様々な所で説
明されている。（Paulson 等による１９８６年の「Basi
c Res. Cardiol」第８１巻、第１８０〜１８７ページ参
照。これは参照として本明細書に取り入れた。）このモ
デルでは、隔離された心臓の３０〜９０分間の虚血期間
からの回復を測定する。この虚血期間において、栄養素
の流れは通常の１％まで減少されるか、または完全に停
止され、次に１０分間の再灌流期間が続く。三つのパラ
メータを測定する。（１）心臓出力（ＣＯ）；（２）左
心室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）；および（３）左心室収縮
（ｄｐ／ｄｔ）である。心臓回復と損傷の量との評価
は、D.J. Paulson等による１９８４年の「Basic Res. C
ardiol」第７９巻、第５５１〜５６１ページに検討され
ている。
【００５９】この実験において、ヘパリン無添加の洗浄
ヒト全血によって心臓を灌流した。血液の流れは３０分
間にわたって完全に停止させ、次に１０分間にわたり洗
浄ヒト全血によって再灌流を行った。このヒト全血はヘ
パリン無添加であるが、または第Ｂ表に示すような添加
物を加えた。本例に使用したコポリマーは次の式を有す
る。
ヒト全血によって心臓を灌流した。血液の流れは３０分
間にわたって完全に停止させ、次に１０分間にわたり洗
浄ヒト全血によって再灌流を行った。このヒト全血はヘ
パリン無添加であるが、または第Ｂ表に示すような添加
物を加えた。本例に使用したコポリマーは次の式を有す
る。
【００６０】ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。このコポリマーは、１重量％コポリマーの
原液として普通塩水中に作られる。
【００６１】この実験の結果は次の通りである。本例に
使用した界面活性コポリマーの最終濃度は０．６８ｍｇ
／ｍｌである。本例で使用するストレプトキナーゼは、
ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社から入手で
きる。ストレプトキナーゼは、１００単位／心臓の濃度
において投与される。この結果は第Ｂ表に示すとおりで
ある。
使用した界面活性コポリマーの最終濃度は０．６８ｍｇ
／ｍｌである。本例で使用するストレプトキナーゼは、
ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社から入手で
きる。ストレプトキナーゼは、１００単位／心臓の濃度
において投与される。この結果は第Ｂ表に示すとおりで
ある。
【００６２】 第Ｂ表 心臓回復パーセント（平均値） 添加 CO LVSP dp/dt 全血 5 24 10 コポリマー添加 38 82 65 ストレプトキナーゼ添加 33 75 60 コポリマーおよび 58* 88 78 ストレプトキナーゼ添加 ＊コポリマーとストレプトキナーゼとの組合せと、（ａ）全血虚血対照、（ｂ ）コポリマーのみ、（ｃ）ストレプトキナーゼのみとの間の心臓出力（ＣＯ）の 差はｐ＜０．０５。学生の実験を使用して各手段間の差を決定した。ｐ＜０．０ ５の結果は非常に大きいと見なされた。
【００６３】第Ｂ表から分かるように、コポリマーとス
トレプトキナーゼとの組合せは、コポリマーのみまたは
ストレプトキナーゼのみよりも良好に心臓を保護した。
トレプトキナーゼとの組合せは、コポリマーのみまたは
ストレプトキナーゼのみよりも良好に心臓を保護した。
【００６４】第III 例 肺塞栓症を有する体重約１８０ポンドの患者を治療する
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社のAbbokinase）を１０５ｍ
ｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液に、
次の式を有する６グラムのエチレン酸化物−プロピレン
酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．９％塩化
ナトリウム溶液を加える。
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社のAbbokinase）を１０５ｍ
ｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液に、
次の式を有する６グラムのエチレン酸化物−プロピレン
酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．９％塩化
ナトリウム溶液を加える。
【００６５】ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液の最終容
積は１９５ｍｌである。
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液の最終容
積は１９５ｍｌである。
【００６６】上記繊維素溶解性混合物を、１９５ｍｌの
総容量を供給する能力を有する一定注入ポンプによって
投与する。上記繊維素溶解性混合物の開始量は、１０分
間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与される。次に、
上記混合物の連続注入は、１２時間にわたって１５ｍｌ
／時の速度で行う。上記繊維素溶解性混合物の幾分か
は、注入ポンプの供給サイクルの最後において管内に残
るであろうゆえ、０．９％塩化ナトリウムの溶液を１５
ｍｌ／時の速度で投与することにより、その残留溶液を
管から押し流す。
総容量を供給する能力を有する一定注入ポンプによって
投与する。上記繊維素溶解性混合物の開始量は、１０分
間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与される。次に、
上記混合物の連続注入は、１２時間にわたって１５ｍｌ
／時の速度で行う。上記繊維素溶解性混合物の幾分か
は、注入ポンプの供給サイクルの最後において管内に残
るであろうゆえ、０．９％塩化ナトリウムの溶液を１５
ｍｌ／時の速度で投与することにより、その残留溶液を
管から押し流す。
【００６７】第IV例 冠動脈血栓を有する患者を治療するため、７５ｍｇのウ
ロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbot Laborato
ries社製のAbbokinase）を１５．６ｍｌの無菌水中に再
構成する。このウロキナーゼ溶液に、次の式を有する１
５グラムのエチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポリ
マーを含有する３００ｍｌの５％デキストロース溶液を
加える。
ロキナーゼ（イリノイ州ノースシカゴのAbbot Laborato
ries社製のAbbokinase）を１５．６ｍｌの無菌水中に再
構成する。このウロキナーゼ溶液に、次の式を有する１
５グラムのエチレン酸化物−プロピレン酸化物のコポリ
マーを含有する３００ｍｌの５％デキストロース溶液を
加える。
【００６８】ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。次にこの溶液を５
％デキストロースで希釈して５００ｍｌの最終容積を得
る。
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。次にこの溶液を５
％デキストロースで希釈して５００ｍｌの最終容積を得
る。
【００６９】上述のような溶液を、閉塞した動脈に４ｍ
ｌ／分の速度で５時間までの期間にわたって注入する。
上記繊維素溶解性混合物溶液に対する応答を決定するた
め、周期的な血管造影を行う。
ｌ／分の速度で５時間までの期間にわたって注入する。
上記繊維素溶解性混合物溶液に対する応答を決定するた
め、周期的な血管造影を行う。
【００７０】第V 例 肺塞栓症を有する体重約１８０ポンドの患者を治療する
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社製のAbbokinase）を１０５
ｍｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液
に、次の式を有する６．０グラムのエチレン酸化物−プ
ロピレン酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．
９％塩化ナトリウム溶液を加える。
ため、５００ｍｇのウロキナーゼ（イリノイ州ノースシ
カゴのAbbot Laboratories社製のAbbokinase）を１０５
ｍｌの無菌水中に再構成する。このウロキナーゼ溶液
に、次の式を有する６．０グラムのエチレン酸化物−プ
ロピレン酸化物のコポリマーを含有する９０ｍｌの０．
９％塩化ナトリウム溶液を加える。
【００７１】ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液を０．９
塩化ナトリウムで希釈して１９５ｍｌの最終容積を得
る。
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。これらウロキナーゼおよびコポリマーは、
完全に混合して均一溶液を形成する。この溶液を０．９
塩化ナトリウムで希釈して１９５ｍｌの最終容積を得
る。
【００７２】３％重量／容積のエチレン酸化物−プロピ
レン酸化物のコポリマーを溶解した５％等張デキストロ
ース溶液の１３７ｍｌを、２分間にわたって患者に投与
する。これにより、コポリマーの血液濃度は約０．６ｍ
ｇ／ｍｌとなる（血液は体重の８％とする）。
レン酸化物のコポリマーを溶解した５％等張デキストロ
ース溶液の１３７ｍｌを、２分間にわたって患者に投与
する。これにより、コポリマーの血液濃度は約０．６ｍ
ｇ／ｍｌとなる（血液は体重の８％とする）。
【００７３】この後すぐに、上記繊維素溶解性混合物
を、１９５ｍｌの総容量を供給する能力を有する一定注
入ポンプによって投与する。上記混合物の開始量は、１
０分間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与される。次
に、上記混合物の連続注入は、１２時間にわたって１５
ｍｌ／時の速度で行う。上記混合物の幾分かは、注入ポ
ンプの供給サイクルの最後において管内に残るであろう
ゆえ、３．０％コポリマーを含有する０．９％塩化ナト
リウムの溶液を１５ｍｌ／時の速度で投与することによ
り、その残留溶液を管から押し流す。
を、１９５ｍｌの総容量を供給する能力を有する一定注
入ポンプによって投与する。上記混合物の開始量は、１
０分間にわたって９０ｍｌ／時の速度で投与される。次
に、上記混合物の連続注入は、１２時間にわたって１５
ｍｌ／時の速度で行う。上記混合物の幾分かは、注入ポ
ンプの供給サイクルの最後において管内に残るであろう
ゆえ、３．０％コポリマーを含有する０．９％塩化ナト
リウムの溶液を１５ｍｌ／時の速度で投与することによ
り、その残留溶液を管から押し流す。
【００７４】血餅の溶解後、コポリマーの溶液を静脈内
点滴によって、約２５ｍｇ／ｋｇ体重／時の速度で投与
し、コポリマーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍｌに維持
する。コポリマー溶液の投与は、上記繊維素溶解性混合
物の投与後、４日間にわたって続ける。
点滴によって、約２５ｍｇ／ｋｇ体重／時の速度で投与
し、コポリマーの血液濃度を約０．６ｍｇ／ｍｌに維持
する。コポリマー溶液の投与は、上記繊維素溶解性混合
物の投与後、４日間にわたって続ける。
【００７５】第VI例 移植準備における生体外臓器保存のため、ヘパリン（抗
凝固物質、ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical
社）１０００単位を普通（０．９％）塩化ナトリウム溶
液の２００ｍｌ中に再構成し、１．３６ｇの本発明のコ
ポリマーを添加し、洗浄ヒト全血を再懸濁して灌流媒質
を作る。このコポリマーは次の式を有する。
凝固物質、ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical
社）１０００単位を普通（０．９％）塩化ナトリウム溶
液の２００ｍｌ中に再構成し、１．３６ｇの本発明のコ
ポリマーを添加し、洗浄ヒト全血を再懸濁して灌流媒質
を作る。このコポリマーは次の式を有する。
【００７６】ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
【００７７】麻酔を掛けたスプレイグ−ダウレイラット
から切除した心臓を、９０分間の低流虚血後に、（ａ）
血液とヘパリン、または（ｂ）血液、ヘパリンおよびコ
ポリマーによって１０分間にわたり灌流した。心臓出力
（ＣＯ）、左心室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）、および左心
室収縮（ｄｐ／ｄｔ）を決定し、通常心臓に比較しての
回復を、パーセントで表した。ヘパリンを有する血液を
受けた虚血動物心臓の回復は悪く、１２％ＣＯ、４４％
ＬＶＳＰ、および３４％ｄｐ／ｄｔであった。血液とヘ
パリンとコポリマーとを与えられた心臓は優れた回復を
示し、９０％ＣＯ、９２％ＬＢＳＰ、および８４％ｄｐ
／ｄｔであった。ヘパリンとコポリマーのグループにつ
いては、三つのパラメータの全てが、虚血対照グループ
（ヘパリンのみ）に比較して統計的に異なっていた（Ｐ
＜０．０１）。各手段間の相違は、学生の実験によって
決定した。
から切除した心臓を、９０分間の低流虚血後に、（ａ）
血液とヘパリン、または（ｂ）血液、ヘパリンおよびコ
ポリマーによって１０分間にわたり灌流した。心臓出力
（ＣＯ）、左心室収縮期血圧（ＬＶＳＰ）、および左心
室収縮（ｄｐ／ｄｔ）を決定し、通常心臓に比較しての
回復を、パーセントで表した。ヘパリンを有する血液を
受けた虚血動物心臓の回復は悪く、１２％ＣＯ、４４％
ＬＶＳＰ、および３４％ｄｐ／ｄｔであった。血液とヘ
パリンとコポリマーとを与えられた心臓は優れた回復を
示し、９０％ＣＯ、９２％ＬＢＳＰ、および８４％ｄｐ
／ｄｔであった。ヘパリンとコポリマーのグループにつ
いては、三つのパラメータの全てが、虚血対照グループ
（ヘパリンのみ）に比較して統計的に異なっていた（Ｐ
＜０．０１）。各手段間の相違は、学生の実験によって
決定した。
【００７８】第VII 例 酸素基および他の因子に関連する再灌流障害から虚血心
筋を保護する上で、スーパーオキシドと適切なコポリマ
ーとの組合せが、スーパーオキシド不均化酵素だけより
も優れていることを実験を通して示す。
筋を保護する上で、スーパーオキシドと適切なコポリマ
ーとの組合せが、スーパーオキシド不均化酵素だけより
も優れていることを実験を通して示す。
【００７９】全身麻酔（チオペンタールナトリウム２５
ｍｇ／ｋｇ）の元で、動物に挿管し、７０％酸素を１２
呼吸／分の割合で送気する。十分なレベルの麻酔を、必
要に応じてペントサルの塊を間欠的に供給することによ
って維持する。皮膚の下準備をした後、左前開胸術を実
施し、心膜を切開し、心臓を暴露する。左前下行冠動脈
を同定し、分離し、その起始から１ｃｍをスネアで巻き
付ける。一時的な左前下行冠動脈閉塞は、スネアを締め
付け、それを９０分間にわたって続けることで完了す
る。この過程の間、脈拍と血圧とを、Hewlett-Packard
社の7758B 型８チャンネルレコーダを使用してモニタす
る。動脈血圧は、１８ゲージ留置カテーテルを右大腿動
脈内に挿入してモニタし、Hewlett-Packard 社の水晶変
換器によって測定する。前心筋虚血の心電出力も同様に
モニタする。虚血後９０分における結紮組織の再灌流に
おいては、スネアを徐々に解放して充血応答を防止す
る。細動除去器を部屋に準備し、全ての必要な強心剤を
準備し、左前下行冠動脈結紮による心臓細動や循環衰弱
などの事態に対処する。治療剤は、再灌流に関連して次
のように注入する。McCordの「J. Biol. Chem 第２４４
巻、第６０４９ページ（１９６９年）の方法によって検
定される約３０００活動単位／ｍｇを有するウシスーパ
ーオキシド不均化酵素は、ミズーリ州セントルイスのSi
gma Chemical社から得られる。これを１００ｍｌの普通
塩水中に溶解し、灌流再開の１５分前から静脈内に９０
分間にわたって注入する。これは、冠動脈血栓の溶解中
に発生する作用をシミュレートするものである。
ｍｇ／ｋｇ）の元で、動物に挿管し、７０％酸素を１２
呼吸／分の割合で送気する。十分なレベルの麻酔を、必
要に応じてペントサルの塊を間欠的に供給することによ
って維持する。皮膚の下準備をした後、左前開胸術を実
施し、心膜を切開し、心臓を暴露する。左前下行冠動脈
を同定し、分離し、その起始から１ｃｍをスネアで巻き
付ける。一時的な左前下行冠動脈閉塞は、スネアを締め
付け、それを９０分間にわたって続けることで完了す
る。この過程の間、脈拍と血圧とを、Hewlett-Packard
社の7758B 型８チャンネルレコーダを使用してモニタす
る。動脈血圧は、１８ゲージ留置カテーテルを右大腿動
脈内に挿入してモニタし、Hewlett-Packard 社の水晶変
換器によって測定する。前心筋虚血の心電出力も同様に
モニタする。虚血後９０分における結紮組織の再灌流に
おいては、スネアを徐々に解放して充血応答を防止す
る。細動除去器を部屋に準備し、全ての必要な強心剤を
準備し、左前下行冠動脈結紮による心臓細動や循環衰弱
などの事態に対処する。治療剤は、再灌流に関連して次
のように注入する。McCordの「J. Biol. Chem 第２４４
巻、第６０４９ページ（１９６９年）の方法によって検
定される約３０００活動単位／ｍｇを有するウシスーパ
ーオキシド不均化酵素は、ミズーリ州セントルイスのSi
gma Chemical社から得られる。これを１００ｍｌの普通
塩水中に溶解し、灌流再開の１５分前から静脈内に９０
分間にわたって注入する。これは、冠動脈血栓の溶解中
に発生する作用をシミュレートするものである。
【００８０】コポリマーの溶液は、塩水中に２％重量／
容積において準備し、０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルを
実行するだけの分量を２分間にわたり静脈内に塊として
投与し、その後、約２５ｍｇ／ｋｇ／時の一定流量を投
与して約０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルをその実験の残
り時間にわたって維持する。
容積において準備し、０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルを
実行するだけの分量を２分間にわたり静脈内に塊として
投与し、その後、約２５ｍｇ／ｋｇ／時の一定流量を投
与して約０．６ｍｇ／ｍｌの血液レベルをその実験の残
り時間にわたって維持する。
【００８１】このエチレン酸化物−プロピレン酸化物コ
ポリマーは次の一般式を有する。
ポリマーは次の一般式を有する。
【００８２】ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b Ｈ ここで、疎水性部分（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）の分子量は約１７５
０であり、この界面活性コポリマーの総分子量は約８４
００である。
【００８３】この組合せの相乗効果は、コポリマーとス
ーパーオキシド不均化酵素との療法で治療した犬と、ど
ちらか一方の物質によって治療したかまたは治療しなか
った犬との両者の結果を比較することによって示され
る。
ーパーオキシド不均化酵素との療法で治療した犬と、ど
ちらか一方の物質によって治療したかまたは治療しなか
った犬との両者の結果を比較することによって示され
る。
【００８４】薬剤は、ＩＶＡＣ５６０注入ポンプを使用
して静脈内に注入する。注入を開始してから１５分後に
スネアを解放し、各グループについて薬剤の総量が投与
されるまで注入を続行する。胸は重層で閉じられる。胸
管を利用して気胸を排出し、自発的な呼吸が戻ったらそ
れを取り去る。静脈内流体（乳酸化リンゲル液）を、手
術に先立つ２４時間ＮＰＯ期間を補償するため投与し、
さらに３対１の比率で血液損失を補償する。これら動物
は、次の２４時間にわたって維持し注意深く様子を見
る。次に各動物を手術台に戻し、全身麻酔の元で前の切
開を再び開く。動物はバルビツール剤を過剰に投与して
犠牲にする。心臓および上行大動脈の近位４ｃｍを切除
するが、この時、冠動脈の起始を必ず含める。
して静脈内に注入する。注入を開始してから１５分後に
スネアを解放し、各グループについて薬剤の総量が投与
されるまで注入を続行する。胸は重層で閉じられる。胸
管を利用して気胸を排出し、自発的な呼吸が戻ったらそ
れを取り去る。静脈内流体（乳酸化リンゲル液）を、手
術に先立つ２４時間ＮＰＯ期間を補償するため投与し、
さらに３対１の比率で血液損失を補償する。これら動物
は、次の２４時間にわたって維持し注意深く様子を見
る。次に各動物を手術台に戻し、全身麻酔の元で前の切
開を再び開く。動物はバルビツール剤を過剰に投与して
犠牲にする。心臓および上行大動脈の近位４ｃｍを切除
するが、この時、冠動脈の起始を必ず含める。
【００８５】すべてのグループについて同一の処置を施
し、梗塞の危険のあるまたは実際に梗塞している心筋の
領域を同定する。
し、梗塞の危険のあるまたは実際に梗塞している心筋の
領域を同定する。
【００８６】この技術は、左前下行冠動脈を塩化２，
３，５トリフェニルテトラゾリウムによって灌流するこ
とを含む。これにより、完全な心筋は赤く染色され、梗
塞した心筋は染色されない。心筋の危険領域の境界は、
冠動脈系を大動脈経路を介してエバンスブルー着色剤で
灌流することにより決定される。この危険領域は、エバ
ンスブルーで着色されないことによって区画される。
３，５トリフェニルテトラゾリウムによって灌流するこ
とを含む。これにより、完全な心筋は赤く染色され、梗
塞した心筋は染色されない。心筋の危険領域の境界は、
冠動脈系を大動脈経路を介してエバンスブルー着色剤で
灌流することにより決定される。この危険領域は、エバ
ンスブルーで着色されないことによって区画される。
【００８７】当然ながら前記説明は、本発明の好適実施
例のみに関連しており、多くの変更や改変が請求の範囲
に記載されている本発明の範囲を逸脱せずに可能であ
る。
例のみに関連しており、多くの変更や改変が請求の範囲
に記載されている本発明の範囲を逸脱せずに可能であ
る。
【００８８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明に係る組織
および臓器を灌流するための生体外組織灌流混合物、ま
た、本発明に係る生体外臓器保存用混合物は、血液と、
実効量の抗凝固物質を含有する溶液と、上式を有する実
効量の界面活性コポリマーと、を含み、これらの組み合
わせは、生体外の組織および臓器を灌流する上でまた生
体外の組織および臓器を保存する上で有効で、また移植
用に使用されるヒトまたは動物の臓器の寿命を延ばす上
で有効である。
および臓器を灌流するための生体外組織灌流混合物、ま
た、本発明に係る生体外臓器保存用混合物は、血液と、
実効量の抗凝固物質を含有する溶液と、上式を有する実
効量の界面活性コポリマーと、を含み、これらの組み合
わせは、生体外の組織および臓器を灌流する上でまた生
体外の組織および臓器を保存する上で有効で、また移植
用に使用されるヒトまたは動物の臓器の寿命を延ばす上
で有効である。
【図１】第Ｉ例に係る第Ａ表に示したデータを、グラフ
に表したものである。
に表したものである。
Claims (15)
- 【請求項１】 血液と、実効量の抗凝固物質を含有する
溶液と、次の式を有する実効量の界面活性コポリマー
と、を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）
b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択される、組織および臓器を灌流するための生体外組織
灌流混合物。 - 【請求項２】 前記血液が全血である、請求項１記載の
生体外組織灌流混合物。 - 【請求項３】 前記血液がコロイド状溶液で希釈され
る、請求項１記載の生体外組織灌流混合物。 - 【請求項４】 前記血液が塩溶液で希釈される、請求項
１記載の生体外組織灌流混合物。 - 【請求項５】 前記抗凝固物質がヘパリンである、請求
項１記載の生体外組織灌流混合物。 - 【請求項６】 前記灌流される臓器が心臓である、請求
項１記載の生体外組織灌流混合物。 - 【請求項７】 前記灌流される臓器が腎臓である、請求
項１記載の生体外組織灌流混合物。 - 【請求項８】 血液と、抗凝固物質と、次の式を有する
実効量の界面活性コポリマーと、を含み、 ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）b （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）a （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）
b Ｈ ａは整数であって（Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）で表される疎水性部分
が約９５０〜４０００の分子量、好ましくは約１７５０
〜４０００の分子量を有するように選択され、ｂは整数
であって（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）で表される親水性部分が前記界
面活性コポリマーの約５０〜９０重量％をなすように選
択される、生体外臓器保存用混合物。 - 【請求項９】 前記血液が全血である、請求項８記載の
臓器保存用混合物。 - 【請求項１０】 前記血液がコロイド状溶液で希釈され
る、請求項８記載の臓器保存用混合物。 - 【請求項１１】 前記血液が塩溶液で希釈される、請求
項８記載の臓器保存用混合物。 - 【請求項１２】 前記抗凝固物質がヘパリンである、請
求項８記載の臓器保存用混合物。 - 【請求項１３】 前記臓器が人体への移植用に保存され
る、請求項８記載の臓器保存用混合物。 - 【請求項１４】 前記保存される臓器が心臓である、請
求項８記載の臓器保存用混合物。 - 【請求項１５】 前記保存される臓器が腎臓である、請
求項８記載の臓器保存用混合物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86358286A | 1986-05-15 | 1986-05-15 | |
| US863582 | 1986-05-15 | ||
| US4388887A | 1987-04-29 | 1987-04-29 | |
| US043888 | 1987-04-29 | ||
| US045459 | 1987-05-07 | ||
| US07/045,459 US4801452A (en) | 1986-05-15 | 1987-05-07 | Fibrinolytic composition |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62503333A Division JPH0610139B2 (ja) | 1986-05-15 | 1987-05-08 | 繊維素溶解性合成物混合物及び血管内の血餅溶解用薬剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616571A JPH0616571A (ja) | 1994-01-25 |
| JPH0653685B2 true JPH0653685B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=27366409
Family Applications (9)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62503333A Expired - Fee Related JPH0610139B2 (ja) | 1986-05-15 | 1987-05-08 | 繊維素溶解性合成物混合物及び血管内の血餅溶解用薬剤 |
| JP4272495A Pending JPH0648951A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の心筋損傷を低下させるための薬剤 |
| JP4272497A Pending JPH0616565A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 繊維素溶解性混合物および血管内の血餅溶解用薬剤 |
| JP4272491A Pending JPH0616567A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 鎌状赤血球貧血症を治療するための薬剤 |
| JP4272496A Expired - Lifetime JPH0735336B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の脈管再建処置に伴う組織損傷防止用薬剤 |
| JP4272494A Expired - Lifetime JPH0735337B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の虚血による組織への損傷を低下させるための薬剤 |
| JP4272492A Expired - Lifetime JPH0735338B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | アテローム性動脈硬化に伴う血栓の再発を防止するための溶液 |
| JP4272493A Expired - Lifetime JPH0653685B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 生体外組織灌流混合物および生体外臓器保存用混合物 |
| JP4272490A Expired - Lifetime JPH0757730B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 腫瘍の血液の流れと酸素添加とを向上させるための薬剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62503333A Expired - Fee Related JPH0610139B2 (ja) | 1986-05-15 | 1987-05-08 | 繊維素溶解性合成物混合物及び血管内の血餅溶解用薬剤 |
| JP4272495A Pending JPH0648951A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の心筋損傷を低下させるための薬剤 |
| JP4272497A Pending JPH0616565A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 繊維素溶解性混合物および血管内の血餅溶解用薬剤 |
| JP4272491A Pending JPH0616567A (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 鎌状赤血球貧血症を治療するための薬剤 |
| JP4272496A Expired - Lifetime JPH0735336B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の脈管再建処置に伴う組織損傷防止用薬剤 |
| JP4272494A Expired - Lifetime JPH0735337B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 動物あるいは人体中の虚血による組織への損傷を低下させるための薬剤 |
| JP4272492A Expired - Lifetime JPH0735338B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | アテローム性動脈硬化に伴う血栓の再発を防止するための溶液 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4272490A Expired - Lifetime JPH0757730B2 (ja) | 1986-05-15 | 1992-09-17 | 腫瘍の血液の流れと酸素添加とを向上させるための薬剤 |
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|---|---|
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| JP (9) | JPH0610139B2 (ja) |
| KR (1) | KR880701107A (ja) |
| AT (1) | ATE142502T1 (ja) |
| AU (1) | AU599392B2 (ja) |
| BR (1) | BR8707308A (ja) |
| DE (2) | DE3789196T2 (ja) |
| DK (1) | DK10888A (ja) |
| FI (1) | FI94928C (ja) |
| IL (1) | IL82519A (ja) |
| WO (1) | WO1987006836A1 (ja) |
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| US5182106A (en) * | 1986-05-15 | 1993-01-26 | Emory University | Method for treating hypothermia |
| US5648071A (en) * | 1986-05-15 | 1997-07-15 | Emory University | Method of treating tumors |
| US5039520A (en) * | 1986-05-15 | 1991-08-13 | Emory University | Plasma extender |
| JPH0610139B2 (ja) * | 1986-05-15 | 1994-02-09 | エモリ ユニバーシティ | 繊維素溶解性合成物混合物及び血管内の血餅溶解用薬剤 |
| US4879109A (en) * | 1986-05-15 | 1989-11-07 | Emory University | Method for treating burns |
| US5811088A (en) * | 1987-02-20 | 1998-09-22 | Emory University | Antiinfective compounds and methods of use |
| US5582862A (en) * | 1988-04-04 | 1996-12-10 | General Hospital Corporation | Antibodies that bind to α2-antiplasmin crosslinked to fibrin which do not inhibit plasma α2-antiplasmin |
| JP2871775B2 (ja) * | 1988-04-04 | 1999-03-17 | ザ、ゼネラル、ホスピタル、コーポレーション | 血餅溶解の促進のための組成物及び方法 |
| US5372812A (en) * | 1988-04-04 | 1994-12-13 | The General Hospital Corporation | Composition and method for acceleration of clot lysis |
| ES2085352T3 (es) * | 1989-05-17 | 1996-06-01 | Res Corp Technologies Inc | Metodo y composicion para el tratamiento de la trombosis en un mamifero. |
| US7202225B1 (en) | 1993-10-15 | 2007-04-10 | Emanuele R Martin | Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof |
| US5696298A (en) * | 1991-03-19 | 1997-12-09 | Cytrx Corporation | Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity |
| ATE187154T1 (de) | 1991-03-19 | 1999-12-15 | Cytrx Corp | Polyoxypropylen/polyoxyethylen copolymere mit verbesserter biologischer aktivität |
| USRE38558E1 (en) | 1991-03-19 | 2004-07-20 | Cytrx Corporation | Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity |
| US6933286B2 (en) | 1991-03-19 | 2005-08-23 | R. Martin Emanuele | Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof |
| US5470568A (en) * | 1992-02-13 | 1995-11-28 | Arch Development Corporation | Methods and compositions of a polymer (poloxamer) for cell repair |
| US5605687A (en) * | 1992-05-15 | 1997-02-25 | Arch Development Corporation | Methods and compositions of a polymer (poloxamer) for repair of electrical injury |
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| WO1995033474A1 (fr) * | 1994-06-03 | 1995-12-14 | Tsumura & Co. | Composition medicinale |
| KR100241202B1 (ko) * | 1995-09-12 | 2000-02-01 | 니시무로 타이죠 | 전류미러회로 |
| WO1998012334A2 (en) * | 1996-09-20 | 1998-03-26 | The General Hospital Corporation | Chimeric, humanized and single chain antibodies to alpha-2-antiplasmin |
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| US6964764B2 (en) | 1999-11-13 | 2005-11-15 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Method of thrombolysis by local delivery of reversibly inactivated acidified plasmin |
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