JPH059188A - ピペリジン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（１）で表わされるピペリジン誘導体
又はその塩、及びこれを有効成分とするアセチルコリン
エステラーゼ阻害剤又は抗痴呆剤。 〔式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルコキシ基又はアルキルチオ基を示し、Ｒ^２は水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を示
し、ｎは０〜７の整数を示し、破線は二重結合が存在し
てもよいことを示す〕 【効果】 上記化合物は、強いアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害活性を有し、さらにスコポラミン誘発健忘モデ
ルに対して活性が認められ、老年性痴呆、アルツハイマ
ー病等の記憶障害の治療のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れたアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害作用を有する新規なピペリジン誘導体又
はその塩及びこれを含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】老年性痴呆は、通常脳循環障害型とアル
ツハイマー型に大別される。そのうちアルツハイマー型
老年性痴呆は未だその原因が未解明であるが、コリン作
動性学説が提唱されて以来、コリン作動系の賦活薬によ
って治療をしようとする多くの試みがなされてきた。例
えば、代表的なアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈ
Ｅ）阻害剤であるフィゾスチグミンを用いて検討した報
告がある〔Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，８，３９７（１９７
８）〕。

【０００３】さらに、特開昭６１−１４８１５４号、特
開昭６３−１４１９８０号、特開昭６３−１６６８８１
号、特開昭６４−７３号、特開平１−２５０３５３号、
特開平２−１６７２６７号等の公報及びＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３
１，１２７８（１９８８）；同３２，１８０５（１９８
９）には、アミノアクリジン誘導体がアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害作用を有し、アルツハイマー型老年痴呆
の治療に有効であると報告されている。また、サマーズ
（Ｓｕｍｍｅｒｓ）等は、アルツハイマー型痴呆患者に
９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
（タクリン）とレシチンを投与することにより、その症
状の改善がみられ、有効であると報告している〔Ｔｈｅ
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ）３１５，１２４１（１９８６）〕。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
従来のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、未だ治療
効果が充分でなく、また肝障害などの副作用が発現する
という問題を有していた。従って、優れたアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害作用を有し、副作用が少なく抗痴呆
剤として有用な化合物の開発が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】斯かる実状において、本
発明者らは数多くの化合物を合成し、その薬理作用を検
討していたところ、後記一般式（１）で表わされる新規
なピペリジン誘導体又はその塩が優れたアセチルコリン
エステラーゼ阻害作用を有し、かつ健忘症などの痴呆の
症状に対して優れた治療効果を示し、しかも安全性が高
いことを見出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は次の一般式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を示し、
Ｒ² は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコ
キシ基を示し、ｎは０〜７の整数を示し、破線は二重結
合が存在してもよいことを示す〕で表されるピペリジン
誘導体又はその塩、及びこの化合物を有効成分とするア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤及び抗痴呆剤に係るも
のである。

【０００９】上記一般式（１）において、アルキル基と
しては炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れ、アルコキシ基としては炭素数１〜８のアルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ、ハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられ、ア
ルキルチオ基としては、炭素数１〜８のアルキルチオ
基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピ
ルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソプロピルチオ基等が
挙げられる。

【００１０】一般式（１）の化合物の塩としては、医学
的に許容される塩であれば特に制限されないが、塩酸、
硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸塩及び酢酸、シュウ
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、乳
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有
機酸塩が挙げられる。

【００１１】本発明化合物（１）は、例えば下記の方法
によって製造することができる。

【００１２】

【化３】

【００１３】

【化４】

【００１４】〔式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ³ は低級
アルキル基を示し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びｎは前記と同じ意味
を示す〕

【００１５】すなわち、ハロゲノ−β−ケト酸エステル
（２）にエチレングリコールを反応させてハロゲノ−
β，β−エチレンジオキシアルカン酸エステル（３）と
なし、これを加水分解してハロゲノ−β，β−エチレン
ジオキシアルカン酸（４）を得る。次いで当該化合物
（４）に化合物（５）を反応させてアミド体（６）を
得、これに塩基を反応させることにより環状アミド誘導
体（７）となし、さらに酸を反応させて化合物（８）を
得、これにｏ−アミノベンゾニトリル類（９）を反応さ
せれば本発明のピペリジン誘導体（１ａ）が得られる。
そして得られた化合物（１ａ）を還元すれば化合物（１
ｂ）が得られる。

【００１６】化合物（２）とエチレングリコールとの反
応は、常法によりトルエン等の溶媒中、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の酸の存在下に行なわれる。化合物（３）の
加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩
基の存在下、室温下に行なうのが好ましい。化合物
（４）と化合物（５）の反応は、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等の縮合剤の存在下、塩化メチレン、クロロ
ホルム等の不活性溶媒中で行なわれる。化合物（６）の
環化反応は、アルコール等の極性溶媒中、化合物（６）
にナトリウムアルコキシド等の塩基を反応させることに
より行なわれる。また化合物（７）の脱エチレンジオキ
シ化は、水、アルコール等の溶媒中で塩酸を反応させる
のが好ましい。化合物（８）とｏ−アミノベンゾニトリ
ル類（９）との反応は、トルエン、ベンゼン等の溶媒
中、ｐ−トルエンスルホン酸等の縮合剤の存在下、加熱
することにより行なわれる。また、化合物（１ａ）の還
元は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム等を用いる
ことにより行なわれる。

【００１７】上記反応において、反応混合物から本発明
化合物（１）を単離するには、常法、例えば溶媒抽出、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段を利用すれ
ばよい。

【００１８】

【作用】次に本発明化合物の薬理作用を示す。

【００１９】（Ａ）アセチルコリンエステラーゼ阻害作
用 （試験方法）バイオケミカル ファーマコロジー〔Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７，
８８（１９６１）〕に記載されている方法によってアセ
チルコリンエステラーゼに対する阻害活性を測定した。 （結果）得られた結果を、タクリンのアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害活性を基準とし、次式により求めた比活
性として表１に示した。

【００２０】

【数１】

【００２１】

【表１】 （表中、化合物番号は実施例番号と同じ。以下同様。）

【００２２】（Ｂ）スコポラミン誘発健忘に対する作用 （試験方法）６〜７週齢のｄｄＹ系雄性マウスを１群５
匹用い、装置としては、Ｓｔｅｐｔｈｒｏｕｇｈ方式の
明暗箱を使用した。まず被験化合物を経口投与し、その
３０分後にスコポラミン（１mg／kgを腹腔内注射し、そ
の３０分後に動物を明室に置き、暗室に入った直後にギ
ロチンドアを閉めｆｏｏｔ ｓｈｏｃｋ（２mA，３秒）
によって学習を施した。学習の６時間後に動物を再び明
室に置き、暗室に入るまでの時間（反応潜時）を測定し
た。なお、反応潜時の測定は、最高３００秒までとし、
それ以上の場合は３００秒とした。評価方法は、無処置
群とコントロール群の反応潜時の差を１００％として、
被験化合物の改善率（％）を算出した。 （結果）得られた結果を表２に示す。

【００２３】

【表２】

【００２４】上記の如く、本発明化合物（１）は優れた
アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、かつこれ
に基づく抗痴呆効果をも有している。また、本発明化合
物は、マウスに３００mg／kg経口投与しても死亡例はな
く安全であった。

【００２５】上記本発明化合物（１）又はその塩を抗痴
呆剤として使用する場合、その投与量は患者の体重、年
齢、性別、投与方法、体調、病状等により異なるが、経
口投与の場合は一日２〜２００mg、非経口投与の場合一
日０．２〜２０mg程度が適当である。

【００２６】本発明の化合物（１）は、通常の方法で錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐
剤、外用剤等の種々の剤形の抗痴呆剤とすることができ
る。固型製剤を製造するには、本発明化合物（１）に賦
形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加え
た後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐
剤等とすることが好ましい。注射剤を調製する場合は、
本発明化合物（１）を注射用蒸留水等の水性担体にあら
かじめ溶解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末に
して、用時に溶解等すればよい。注射剤の投与方法とし
ては、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投
与、筋肉内投与、皮下投与が挙げられる。

【００２７】

【発明の効果】以上の如く本発明化合物（１）は、強い
アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、さらにス
コポラミン誘発健忘モデルに対して活性が認められ、老
年性痴呆、アルツハイマー病等の記憶障害の治療のため
に有用である。

【００２８】

【実施例】次に実施例及び参考例を挙げて本発明を説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２９】参考例１ ４−クロロ−３，３−エチレンジオキシブタン酸エチル
１５．６３ｇをエタノール１５０mlに溶解し、２Ｎ水酸
化カリウム水溶液７５mlを滴下した後、室温で１時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮液に飽和食塩水を加
えて氷冷し、次に希塩酸を用いてpH３に調整した。析出
した結晶をろ取し、乾燥することにより、４−クロロ−
３，３−エチレンジオキシブタン酸１１．９７ｇを得
た。 融点：６４〜６５℃¹ H-NMRδppm(CDCl₃):4.09(s,4H),3.72(s,2H),2.91(s,2
H)

【００３０】参考例２ （１）４−クロロ−３，３−エチレンジオキシブタン酸
６．５０ｇをジクロロメタン１８０mlに溶解し、０℃で
撹拌下、ジシクロヘキシルカルボジイミド７．３８ｇを
加えた。１５分後、４−アミノメチル−１−ベンジルピ
ペリジン７．３４ｇを含むジクロロメタン溶液２０mlを
滴下した。滴下終了後、０℃で１時間撹拌し、続いて室
温で１５時間撹拌した。次に不溶物をろ去し、ろ液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥
後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（２０：
１〜１５：１）溶出画分より、Ｎ−（４−（１−ベンジ
ルピペリジル）メチル）−４−クロロ−３，３−エチレ
ンジオキシブタン酸アミド１０．０２ｇを得た。 融点：７８〜７９℃¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.35(s,5H),6.23(br,1H),4.08(s,4
H),3.61(s,2H),3.59(s,2H),3.15(b.t,2H),2.98(b.d,2
H),2.71(s,2H),2.22-1.24(m,7H) （２）Ｎ−（４−（１−ベンジルピペリジル）メチル）
−４−クロロ−３，３−エチレンジオキシブタン酸アミ
ド８．４３ｇを１Ｍナトリウムエトキシド−エタノール
溶液５０mlに溶解し、３時間加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し、濃縮液に水を加えてクロロホルムで抽出し、
抽出液を乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルを
用いた中圧分取液体クロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム：メタノール（２５：１）溶出画分より、１−
（４−（１−ベンジルピペリジル）メチル）−３，３−
エチレンジオキシ−２−ピロリドン４．２４ｇを得た。¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.34(s,5H),3.96(s,4H),3.57(s,2
H),3.47(s,2H),3.18(d,2H),2.93(b.d,2H),2.64(s,2H),
2.2-1.2(m,7H) （３）１−（４−（１−ベンジルピペリジル）メチル）
−３，３−エチレンジオキシ−２−ピロリドン２．６０
ｇをメタノール５０mlに溶解し、６Ｎ塩酸水溶液１０ml
を加えて１５分間加熱還流した。冷後、反応液を氷冷し
た１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００mlに注加し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロホルム：メタノール（５０：１
〜２０：１）溶出画分より、１−（４−（１−ベンジル
ピペリジル）メチル）−２，４−ピロリジオン１．３０
ｇを得た。 融点：１０４〜１０５℃¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.34(s,5H),3.84(s,2H),3.77(s,2
H),3.55(s,2H),3.26(d,2H),2.92(b.d,2H),2.2-1.2(m,7
H) IRν_max ^neatcm^-1:1665,1625

【００３１】参考例３ 参考例２と同様の方法により、下記の化合物を得た。 （１）Ｎ−（４−（１−ベンジルピペリジル）エチル）
−４−クロロ−３，３−エチレンジオキシブタン酸アミ
ド¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.33(s,5H),6.05(br,1H),4.08(b.
s,4H),3.61(s,2H),3.54(s,2H),3.29(m,2H),2.92(b.d,2
H),2.70(s,2H),2.1-1.1(m,9H) （２）１−（４−（１−ベンジルピペリジル）エチル）
−３，３−エチレンジオキシ−２−ピロリドン¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.34(s,5H),3.97(s,4H),3.56(s,2
H),3.45(s,2H),3.34(t,2H),2.92(b.d,2H),2.63(s,2H),
2.2-1.1(m,9H) （３）１−（４−（１−ベンジルピペリジル）エチル−
２，４−ピロリジオン¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.31(s,5H),3.79(s,2H),3.77(s,2
H),3.50(s,2H),3.40(t,2H),2.88(b.d,2H),2.2-1.1(m,9
H) IRν_max ^neatcm^-1:1670,1625

【００３２】参考例４ 参考例２と同様の方法により、下記の化合物を得た。 （１）Ｎ−（４−（１−ベンジルピペリジル）プロピ
ル）−４−クロロ−３，３−エチレンジオキシブタン酸
アミド¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.32(s,5H),6.10(br,1H),4.09(b.
s,4H),3.61(s,2H),3.48(s,2H),3.22(m,2H),2.87(b.d,2
H),2.70(s,2H),2.1-1.1(m,11H) （２）１−（４−（１−ベンジルピペリジル）プロピ
ル）−３，３−エチレンジオキシ−２−ピロリドン¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.35(s,5H),3.99(s,4H),3.54(s,2
H),3.46(s,2H),3.35(t,2H),2.91(b.d,2H),2.64(s,2H),
2.2-1.1(m,11H) （３）１−（４−（１−ベンジルピペリジル）プロピ
ル）−２，４−ピロリジオン 融点：７１〜７３℃¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.34(s,5H),3.81(s,2H),3.79(s,2
H),3.51(s,2H),3.35(t,2H),2.89(b.d,2H),2.2-1.1(m,9
H) IRν_max ^KBrcm^-1:1675,1625

【００３３】実施例１ １−（４−（１−ベンジルピペリジル）メチル）−２，
４−ピロリジオン１．３２ｇとｏ−アミノベンゾニトリ
ル０．５８ｇをベンゼン４０mlに溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸・１水和物１．０４ｇを加えて、ディーン・
スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）水分離器を取り付
け、１１０〜１２０℃の油浴上で９時間、撹拌下還流し
た。冷後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８０ml
を注加し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後、減圧留去した。析出した結晶を酢
酸エチルより再結晶してＮ−（１−（４−（１−ベンジ
ルピペリジル）メチル）−２−オキソ−３−ピロリン−
４−イル）−２−アミノベンゾニトリル〔（１ａ）式
中、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｈ，ｎ＝１〕１．０４ｇを得た。 融点：１７０〜１７１℃¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.75-7.02(m,4H),7.36(s,5H),6.95
(b.s,1H),5.56(s,1H),4.14(s,2H),3.62(s,2H),3.32(d,2
H),2.99(b.d,2H),2.3-1.2(m,7H) IRν_max ^KBrcm^-1:2230,1635,1620

【００３４】実施例２ 実施例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 Ｎ−（１−（４−（１−ベンジルピペリジル）エチル）
−２−オキソ−３−ピロリン−４−イル）−２−アミノ
ベンゾニトリル〔（１ａ）式中、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｈ，ｎ＝
２〕¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.73-7.03(m,4H),7.39(s,5H),6.82
(b.s,1H),5.55(s,1H),4.09(s,2H),3.56(s,2H),3.45(t,2
H),3.08(b.d,2H),2.4-1.2(m,9H) IRν_max ^KBrcm^-1:2220,1640,1620

【００３５】実施例３ 実施例１と同様の方法により、下記の化合物を得た。 Ｎ−（１−（４−（１−ベンジルピペリジル）プロピ
ル）−２−オキソ−３−ピロリン−４−イル）−２−ア
ミノベンゾニトリル〔（１ａ）式中、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｈ，
ｎ＝３〕¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.72-7.04(m,2H),7.36(s,5H),6.72
(b.s,1H),5.60(s,1H),4.11(s,2H),3.56(s,2H),3.43(t,2
H),2.93(b.d,2H),2.2-1.1(m,11H) IRν_max ^KBrcm^-1:2220,1650,1620

【００３６】実施例４ Ｎ−（１−（４−（１−ベンジルピペリジル）エチル）
−２−オキソ−３−ピロリン−４−イル）−２−アミノ
ベンゾニトリル０．１９ｇを２Ｎ塩酸−メタノール溶液
１mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０６
ｇを加え室温で１時間攪拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナ
トリウム１０mlに注加し、クロロホルムで抽出し、乾燥
後、減圧乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（５０：
１）溶出画分より、Ｎ−（１−（４−（１−ベンジルピ
ペリジル）エチル−２−オキソピロリジン−４−イル）
−２−アミノベンゾニトリル０．１８ｇ得た。〔（１
ｂ）式中、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｈ，ｎ＝２〕¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.44(m,2H),7.31(s,5H),6.83(b.d,
1H),6.63(b.d,1H),4.65(b.d,1H),4.24(m,1H),3.76(m,2
H),3.50(s,2H),3.3(m,4H),3.0-1.1(m,11H)

【００３７】実施例５ 実施例４と同様の方法により、下記の化合物を得た。 Ｎ−（１−（４−（１−ベンジルピペリジル）プロピ
ル）−２−オキソピロリジン−４−イル）−２−アミノ
ベンゾニトリル〔（２ｂ）式中、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｈ，ｎ＝
３〕¹ H-NMRδppm(CDCl₃):7.45(m,2H),7.34(s,5H),6.84(b.d,
1H), 6.64(b.d,1H),4.66(b.d,1H),4.25(m,1H),3.81(m,2
H),3.51(s,2H),3.31(m,4H),3.0-1.1(m,13H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 関根 久美子 千葉県成田市南平台1143 エスエス製薬成 華寮 (72)発明者 泰道 直方 千葉県船橋市飯山満町２−517−１ (72)発明者 佐藤 進 千葉県印旛郡酒々井町東酒々井６−６−９ −503 (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県千葉市柏井町1656−３ 八千代台パ ークハイツＢ−２−104

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
   アルコキシ基又はアルキルチオ基を示し、Ｒ² は水素原
   子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を示
   し、ｎは０〜７の整数を示し、破線は二重結合が存在し
   てもよいことを示す〕で表わされるピペリジン誘導体又
   はその塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のピペリジン誘導体又はそ
   の塩を有効成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害
   剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載のピペリジン誘導体又はそ
   の塩を有効成分とする抗痴呆剤。