JPH0580909B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、血液浄化装置に関するものである。
詳しく述べると、本発明は、自己血漿浄化法にお
いて生成した血漿中の凝集物を分離除去する場合
において、限られたプライミングボリユームにお
いて大量の凝集物を連続的に分離除去し得る血液
浄化装置に関するものである。 （従来の技術） 血液中に特定の成分、特に高分子量蛋白質、す
なわち、免疫グロブリン、免疫複合体、補体、フ
イブリノーゲン等が蓄積すると、各種の難治性疾
患が発症することが知られている。この種の難治
性疾患を治療するために、従来、患者の血漿を新
鮮な凍結血漿やアルブミン製剤等の交換液と交換
する治療方法（血漿交換療法）が広く試みられて
いる。しかしながら、近年、血漿交換療法におい
て、血漿製剤の節約、AIDS、肝炎などの感染の
防止、副作用の軽減等の観点から患者の血漿か
ら、病因物質となる免疫グロブリン、フイブリノ
ーゲン、免疫複合体等の大分子量のタンパク質を
選択的に除去し、アルブミン、その他の有用な血
漿成分を含む自己浄化血漿を再び患者に返還する
血漿浄化方法が研究され、また実施される様にな
つてきている。 このような血液浄化方法としては、(1)血液から
血漿を分離するための血漿分離膜よりも孔径が小
さな膜を用いて高分子量蛋白質を除去する二重濾
過法、(2)特定の病因物質を吸着剤によつて除去す
る吸着法とが治られている。しかしながら、いず
れの方法も特定の蛋白質を除去するという意味で
の選択性に劣り、また一度に多量の血漿を処理で
きないものであつた。 また最近、血漿に塩析剤を添加して溶解度の差
から大分子量のタンパク質成分を分離除去する方
法および装置が提案されている（例えば、特開昭
57−72916号、特開昭60−92770号など）。しかし
ながら、これらの方法では、血漿量に対する塩析
剤添加量を厳密にコントロールする必要があり、
また処理後除水する工程が必要となる等の問題点
がある。 一方、本出願人は、先にアルカリ金属塩化物と
アミノ酸からなる混合物を凝集剤として用いて塩
析により高分子蛋白質を分離除去する方法を提唱
している（特願昭59−187805号）。この方法は、
凝集剤を血漿中に飽和量以上の割合で加えてもア
ルブミン等の有用物質をほとんど凝集させること
なくフイブリノーゲンや免疫グロブリン等の大分
子量物質のみを特異的に凝集させることから、安
全性と選択性が非常に高い手法であるといえる。
しかしながら、この手法は、処理が非連続的であ
るために操作が煩雑で時間がかかる上に、手技の
初回に血漿製剤を使う必要がある等の問題点があ
る。 したがつて、このアルカリ金属塩化物とアミノ
酸、特に塩化ナトリウムとグリシンからなる混合
物を凝集剤として用いて、その高い選択性と安全
性を維持しつつ連続的に処理して患者に返還する
方法が確立されることが強く望まれるところであ
る。このような連続的なシステムが実現しない主
な原因のひとつとして、生成した凝集物を分離除
去する適当な手段が未だ見出されていないという
ことが挙げられる。限られた対外循環量、すなわ
ち限られたプライミングボリユームのフイルター
を用いていかに多くの凝集物を処理するかという
ことがシステムのオンライン化を設立させる鍵と
なつている。 （発明が解決しようとする問題点） 従つて、本発明は、新規な血液浄化装置を提供
することを目的とする。本発明はまた、自己血漿
浄化法において生成した血漿中の凝集物を分離除
去する場合において、限られたプライミングボリ
ユームにおいて大量の凝集物を連続的に分離除去
し得る血液浄化装置を提供することを目的とす
る。 （問題点を解決するための手段） 上記諸目的は、血液中の不要蛋白質成分を凝集
除去する血液浄化装置であつて、血漿に凝集剤を
添加する凝集物生成カラムに、途中に分岐部を有
する流路により複数個の凝集物除去フイルターが
並列的に接続され、前記凝集物生成カラムから前
記凝集物除去フイルターへの流路上に、前記凝集
物生成カラムからの血漿を前記凝集物除去フイル
ターのいずれかひとつのみへ導入するように流路
を切換え可能な切換手段と、前記分岐部よりも凝
集物生成カラム側に位置し、前記凝集物生成カラ
ムから前記凝集物除去フイルターへの流路を連
通・遮断可能でかつ遮断時に外部に連通して空気
を凝集物除去フイルター側へ導入可能な空気導入
手段とを有し、さらに前記空気導入手段よりも凝
集物生成カラム側において前記凝集物生成カラム
から前記凝集物除去フイルターへの流路より分岐
し凝集物生成カラムへと戻る送還流路を有するこ
とを特徴とする血液浄化装置により達成される。 本発明は、さらに前記複数個の凝集物除去フイ
ルターのそれぞれのプライミングボリユームが
600ml以下である血液浄化装置を示すものである。 （作用） しかして、本発明の血液浄化装置においては、
自己血漿浄化法において生成した血漿中の凝集物
を分離除去するための凝集物除去フイルターを、
凝集物生成カラムより後方に、並列的に配置する
ことで複数個有し、かつこの複数の凝集物除去フ
イルターのいずれかひとつのみへ血漿を導入する
ように流路を切換える切換え手段を有するもので
あるから、まずこれらの凝集物除去フイルターの
いずれかひとつのみに凝集物生成カラムから血漿
が導入されるように流路を形成して凝集物除去操
作を開始し、使用された凝集物除去フイルターが
目詰りを起こしたら、他のひとつの凝集物除去フ
イルターにのみ血漿が導入されるように流路を切
換えて凝集物除去操作を続けていくことができ
る。さらに切換えに際しては先に、この切換え手
段より前方に位置する空気導入手段を切換えて、
凝集物生成カラム側からの血漿流れを一時的に遮
断し、外部より空気を導入して目詰りを起したフ
イルターに残存する血漿を空気圧により押し出し
て回収するために、フイルター切換えの際におけ
る血漿の損失もほとんどないものである。加え
て、空気圧による血漿回収時、すなわち、凝集物
除去フイルター側への流路が一時的に遮断されて
いる間は、凝集物生成カラムより導出された血漿
は、返還流路を通つて凝集物生成カラムへと再循
環されるため、凝集物生成効率、すなわち不要蛋
白質除去効率を高めることができる。このように
本発明の血液浄化装置は、操作時における体外循
環量にしめるフイルターの容積を常にフイルター
１個分に抑えて、しかもフイルター複数個分の凝
集物処理能力を発現することができるゆえ、例え
ば、自己血漿浄化法における連続処理を可能とす
るものである。 以下、本発明を図面に基づきより詳細に説明す
る。 第１図は、本発明の血液浄化装置の一実施例態
様を組入れた連続式塩析血漿処理システムの全体
図である。第１図に示す連続式塩析血漿処理シス
テムは、患者から脱血した血液を血漿と血球成分
に分離する血漿分離器１、分離された血漿を凝集
剤と接触させて血漿中の蛋白質成分を凝集させる
凝集物生成カラム２、該凝集物生成カラム２から
連続的に導入される蛋白質凝集物を含む血漿から
該蛋白質凝集物を除去する凝集物除去装置３、凝
集物除去処理後の血漿から凝集物を除去するため
の透析器４、該凝集剤が除去された血漿を前記血
漿分離器１において血漿から分離された血球成分
と混合するための混合チヤンバー５を有して構成
されるものである。しかして、この連続式塩析血
漿処理システムにおいて用いられる凝集物除去装
置３は、凝集物生成フイルター２に対して２個の
凝集物除去フイルター６，７を並列的に接続し、
凝集物生成カラム２より連通するラインＬ４の分
岐点三方コツク８を、また透析器４へ連通するラ
インＬ７の分岐点に三方コツク９を設けてなるも
のであり、この三方コツク８，９を切換えること
でラインＬ４およびラインＬ７をラインＬ６ａま
たはＬ６ｂのいずれかと連通し凝集物除去処理時
において凝集物除去フイルター６，７を交互に使
用するものである。なお、本実施態様において
は、交換型凝集物除去装置３は２個の凝集物除去
フイルター６，７を有するものであるが、凝集物
除去フイルターの数は、凝集物生成カラム２に対
して並列的に複数個が接続されていれば、もちろ
ん２個に限定されるものではなくそれ以上あつて
も何ら差しつかえない。また流路を切換える切換
手段としても本実施態様においては三方コツクを
用いているが何らこれに限定されるものではな
い。 この凝集物除去装置３において用いられる凝集
物除去フイルター６，７としては、例えば第２図
に示されるようなものであるが、すなわち円筒状
の容器本体５１と蓋体５２，５３とからなるフイ
ルター容器５０内に同心円筒状の濾材５４が設置
され、フイルター容器５０内は該濾材５４により
内心側の瀘液室５５と外心側の被濾過液室５６と
に区画されている。濾材５４は目的とする凝集物
を有効に除去できるものであればよく、その目詰
まりの程度、形状、種類などは特に限定されな
い。またフイルター容器５０の中心部には、濾液
室５５の溶積を減らし、できるだけプライミング
ボリユームを小さくするために内心５７が設けら
れている。さらに被濾過液室５６には、蓋体５３
に設けられた被濾過液入口５８および蓋体５２に
設けられた排出口５９が、また瀘液室５５には蓋
体５３に設けられた濾液導出口６０および蓋体５
２に設けられた排出口６１がそれぞれ連通してい
る。なお、連続式塩析血漿処理システムに用いら
れた場合、第１図に示すように凝集物除去フイル
ター６，７の被濾過液室側の排出口５９および瀘
液室側の排出口６１には、それぞれ開閉可能なロ
ーラークレンメ２２，２３および２４，２５が設
けられたチユーブが取付けられ、必要時以外は、
閉塞された状態とされている。この凝集物除去フ
イルターは、瀘材の内側より外側へ被濾過液を通
過させて濾過を行なうタイプのものであるが、本
発明において用いられる凝集物除去フイルターと
しては、濾材の外側より内側へ被濾過液を通過さ
せて濾過を行なうタイプのものでよく。また濾材
の形状も円筒状のものに限られず板状、その他の
形状を有するものであつてもよい。このような凝
集物除去フイルターの１個のプライミングボリユ
ームとしては、600ml以下、より望ましくは300ml
以下であることが望ましい。 さて、第１図に示すような連続式塩析血漿処理
システムを用いての自己血漿浄化は以下のように
して行なわれる。すなわち、まず血漿浄化処理に
先だつて、生理食塩水を凝集物除去フイルター
６，７を含むシステム全体に導入、充填する。さ
らに、血漿分離器１と凝集物生成カラム２を接続
するラインＬ２間に三方コツク１０を介して連通
された凝集剤飽和液バツグ１１より凝集剤飽和液
をシステム内に流し凝集物除去フイルター６，７
までを置換しておく。このように凝集剤飽和液に
より回路内をプライミングした後、患者より脱血
された血液は、血液導入部ａより血液ポンプ１２
を介してラインＬ１を通り、血漿分離器１へ導か
れ、血漿および血球成分に分離される。血漿分離
器１としては、遠心分離型および膜分離型のいず
れであつてもよい。 分離された血漿は続いて、分離された血漿をシ
ステムに導入すると同時に等量の処理済みの血漿
を導出するダブルローラー方式の血漿ポンプ１３
を介し、ラインＬ２を通り凝集物生成カラム２の
下部へ導入される。凝集物生成カラム２内には予
め凝集剤が収容されており、また凝集剤は必要に
応じて三方コツク１４を開くことで凝集剤補給カ
ラム１５よりラインＬ３を通つて凝集物生成カラ
ム２に補給される。凝集物生成カラム２において
凝集剤と接触混合された血漿は、その蛋白質成分
（主としてフイブリノーゲン、グロブリン分画）
が塩析して生成した凝集物を含むものとなる。生
成した凝集物を含む血漿は、凝集物生成カラム２
の上部よりオーバーフローし、ラインＬ４を通り
血漿ポンプ１６を介してラインＬ６ａを通り凝集
物除去フイルター６に導入される。その際血漿を
血漿ポンプ１７を介してラインＬ５を通して再び
凝集物生成カラム２に導入して循環し、凝集物生
成効率を高めることもできる。 凝集物除去フイルター６へ導入された血漿中に
含まれていた凝集物は、凝集物除去フイルター６
内で濾別される。なお、凝集物除去フイルター６
での凝集物の濾別処理に際しては、まず三方コツ
ク８を開いてラインＬ４とラインＬ６ａとを連通
し、三方コツク９を開いてラインＬ６ａをライン
Ｌ７と連通して凝集物の濾別処理を開始する。凝
集物を濾去された血漿は、次にラインＬ７を通つ
て透析器４に導かれ、血漿中に溶解している凝集
剤を除去されラインＬ８を通つて前記ダブルロー
ラー方式の血漿ポンプ１３に至り、ここで、導入
血漿量と等量として導出され、混合チヤンバー５
へと送られる。さらに混合チヤンバー５において
処理済みの血漿は、血漿分離器１よりラインＬ９
を通して送られてきた血球成分と混合されライン
Ｌ１０を通つて血液導出部ｂから患者に返還され
る。 このようにして自己血漿浄化処理を続けてい
き、凝集物除去フイルター６側に設けられた圧力
ゲージ１８の指示圧が所定圧になつた時点でライ
ンＬ４上にある三方コツク２０を開き、ラインＬ
４を遮断し空気を導入して凝集物除去フイルター
６内に残留する血漿を押し出す。なお三方コツク
２０の空気導入口には菌体除去用フイルター２１
が取付けられており、空気導入時においても系内
の無菌性を保持する。次に三方コツク２０を切換
えてラインＬ４の遮断を解除し、さらに三方コツ
ク８を切換えてラインＬ４をラインＬ６ｂと連通
して血漿を他方の凝集物除去フイルター７内に導
入し、ローラークレンメ２５を開いて該凝集物除
去フイルター７内の生理食塩水を排出し、該凝集
物除去フイルター７のプライミングボリユーム分
の血漿を導入して生理食塩水と置換した後、ロー
ラークレンメ２５を閉じ、三方コツク９を切換え
てラインＬ６ｂをラインＬ７と連通して凝集物除
去フイルター７による凝集物の濾別処理を開始す
る。 さらに自己血漿浄化処理を進めてゆき、凝集物
除去フイルター７側に設けられた圧力ゲージ１９
の指示圧が所定圧となつた時点で、ラインＬ２上
にある三方コツク１０を開き、空気を導入してシ
ステム全体の血漿を押し出すようにして回収す
る。 従つて、第１図に示すような連続式塩析血漿処
理システムを用いての自己浄化処理の最中、体外
循環血漿量中に占める凝集物除去フイルターの容
量は常にフイルター１個分であるが、最終的な血
漿浄化処理量はフイルター２個分である。また手
技終了後のシステム内の残存血漿量はほとんどな
く、従つて、血漿浄化処理により血漿のロスは少
ないといえる。 なお第１図に示す連続式塩析血漿処理システム
において符号２６，２７，２８はそれぞれ液溜め
用チヤンバーを、符号２９はメツシユ付きチヤン
バーを、また符号３０は透析器４に透析液を送液
する透析ポンプを示すものである。 また、このような自己血漿浄化処理において用
いられる凝集物としては、アルカリ金属塩化物単
独、またはアルカリ金属塩化物と中性アミノ酸、
アスパラギン酸、チロシン、Ｎ−アセチルトリプ
トフアンおよびシスチンからなる群から選ばれた
少なくとも１種のアミノ酸、より好ましくは中性
アミノ酸との混合物等が使用可能である。アルカ
リ金属塩化物としては塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、塩化リチウム、塩化ルビジウム、塩化セシ
ウム、塩化フランシウム等があり、これらのアル
カリ金属塩化物は、血漿に対して飽和量以上の量
的割合で加えても、アルブミン等の有用蛋白質成
分を不溶化させることはなく、有害な高分子量蛋
白質、特に免疫グロブリンのみを選択的に沈澱さ
せる効果があり、血漿に対する濃度制御の点で非
常に好都合である。さらにこれらのアルカリ金属
塩化物のうち、塩化ナトリウムおよび塩化カリウ
ムが生理的安全性の面から見てより好ましいもの
である。また上記中性アミノ酸としては、グリシ
ン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイ
シンなどがあり、これらの中で特にグリシンが好
ましい。このような凝集剤のうち最も好ましいも
のは、塩化ナトリウムとグリシンとの混合物であ
り、特にグリシンの配合量割合が塩化ナトリウム
とグリシンとの混合物の合計重量の15〜45％、よ
り望ましくは35〜45％を占めるものが最も有効で
ある。 血漿に対する上記凝集剤の添加量としては、塩
化ナトリウムとグリシンの混合物の場合、血漿
100mlに対して凝集剤35〜45ｇが最適である。 また凝集剤飽和液としては、凝集剤として塩化
ナトリウムとグリシンの混合物を用いる場合に
は、塩化ナトリウム25ｇ／dlおよびグリシン18
ｇ／dlの濃度で生理食塩水に溶解したものを用
い、回路内を凝集物除去フイルター６，７までの
容量で置換すると良い。 さらに、第１図に示す連続式塩析血漿処理シス
テムにおいて各ポンプの送液速度は、通常血液ポ
ンプ１２が50〜150ml／分、血漿ポンプ１３が10
〜30ml／分、血漿ポンプ１６が20〜25ml／分（凝
集物生成カラム２内の水位が一定となる様に微調
整）、血漿ポンプ１７が100〜600ml／分であり、
また透水ポンプ３１が300〜500ml／分程度であ
る。 （実施例） 以下、本発明を実施例よりさらに具体的に説明
する。 実施例 １ 本発明の血液浄化装置の効果を確認するため
に、第１図に示す連続式塩析血漿処理システムか
ら血漿分離器１より前の部分および混合チヤンバ
ー５より先の部分を省いた回路を組立て、第３図
に示すようにこの回路の血漿導入部a′および血漿
導出部b′を37℃に保温された血漿プール３１中に
設置した。なお第３図に示す各符号の表わす部材
は、第１図において同一符号の表わす部材と同じ
ものである。また、第３図に示す回路において、
凝集物除去フイルター６，７のそれぞれのプライ
ミングボリユームは350mlであり、回路全体の循
環血漿量は730mlであり、また初期プール血漿量
は2500mlであつた。 この回路において、凝集剤として塩化ナトリウ
ムおよびグリシンを用いて血漿浄化処理を実施し
た。まず血漿浄化処理に先立ち、生理食塩水を回
路全体に導入充填し、さらに塩化ナトリウム25
ｇ／dlおよびグリシン18ｇ／dlを含有する生理食
塩水からなる凝集剤飽和液900mlで凝集物除去フ
イルター６，７までを置換した。 血漿ポンプ１３を20ml／分、血漿ポンプ１７を
300ml／分、血漿ポンプ１６を20〜25ml／分（凝
集物生成カラム２内の水位が一定となるように随
時調整）、また透水ポンプを500ml／分の速度で作
動させ回路内に血漿を導入し、凝集物除去フイル
ター６による血液浄化処理を開始した。なお回路
内に血漿を導入後、初期の200mlは廃棄した。な
お実験を通じて、５分毎に塩化ナトリウム23ｇお
よびグリシン15ｇが回路内に凝集剤として添加さ
れた。凝集物除去フイルター６の濾過圧が0.85
Kg／cm²となつたところで、凝集物除去フイルター
６内に残存する血漿を空気により押し出し、凝集
物除去フイルター７に切換え、血漿浄化処理を続
けた。なお凝集物除去フイルター７への切換えに
際しては、まずラインＬ４をラインＬ６ｂと連通
し、フイルターのプライミングボリユーム350ml
分の血漿を導入して凝集物除去フイルター７内に
ある生理食塩水を系外に排出した後、ラインＬ６
ｂをラインＬ７に連通して凝集物除去フイルター
７による処理を開始した。凝集物除去フイルター
７の濾過圧が0.85Kg／cm²となつたところで、空気
導入により回路全体内に残存する血漿を押し出し
処理を終了した。返血漿量と濾過圧との関係を第
１表に示す。この結果から、限られたプライミン
グボリユームおよび所定濾過圧内で、１個の凝集
物除去フイルターを用いた場合と比較して約２倍
の処理量が得られることが明らかとなつた。

【表】 ↓
７に交換
1600 0.20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 血液中の不要蛋白質成分を凝集除去する血液
   浄化装置であつて、 血漿に凝集剤を添加する凝集物生成カラムに、
   途中に分岐部を有する流路により複数個の凝集物
   除去フイルターが並列的に接続され、 前記凝集物生成カラムから前記凝集物除去フイ
   ルターへの流路上に、 前記凝集物生成カラムからの血漿を前記凝集物
   除去フイルターのいずれかひとつのみへ導入する
   ように流路を切換え可能な切換手段と、 前記分岐部よりも凝集物生成カラム側に位置
   し、前記凝集物生成カラムから前記凝集物除去フ
   イルターへの流路を連通・遮断可能でかつ遮断時
   に外部に連通して空気を凝集物除去フイルター側
   へ導入可能な空気導入手段とを有し、 さらに前記空気導入手段よりも凝集物生成カラ
   ム側において前記凝集剤生成カラムから前記凝集
   物除去フイルターへの流路より分岐し凝集物生成
   カラムへと戻る送還流路を有することを特徴とす
   る血液浄化装置。 ２ 前記複数個の凝集物除去フイルターのそれぞ
   れのプライミングボリユームが600ml以下である
   特許請求の範囲第１項に記載の血液浄化装置。