JPH0578553B2

JPH0578553B2 -

Info

Publication number: JPH0578553B2
Application number: JP60502501A
Authority: JP
Inventors: Robaato Jei Kuremenzu
Original assignee: Eastman Kodak Co
Current assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1984-06-11
Filing date: 1985-05-30
Publication date: 1993-10-29
Also published as: JPS61502332A; US4582913A

Description

請求の範囲１次式

【式】（式中ＸはClまたはBrであり；R¹およびR²は互
いに無関係に低級アルキル基であり；R³は水素
原子またはC₁−C₂₀のアルキル基である）を有す
る化合物。２ＸがClまたはBrであり；R¹およびR²がそれ
ぞれメチル基であり；R³が水素原子である、請
求の範囲第１項に記載の化合物。３次式

【式】（式中R¹およびR²は互いに無関係に低級アルキ
ル基であり；R³は水素原子またはC₁−C₂₀のアル
キル基である）の化合物をX₂またはSO₂X₂で処理し、これによ
り得られる５−ハロ生成物を回収することよりな
る、次式

【式】（これらの式中ＸはClまたはBrであり；R¹およ
びR²は互いに無関係に低級アルキル基であり；
R³は水素原子またはC₁−C₂₀のアルキル基であ
る）を有する化合物の製法。４ X₂またはSO₂X₂と化合物（）のモル比が
約1.0〜約1.2である、請求の範囲第３項に記載の
方法。５化合物（）を塩素または臭素で処理し、こ
れにより得られる５−ハロ生成物を回収すること
よりなる、請求の範囲第３項に記載の方法。６ R¹およびR²がそれぞれメチル基であり；R³
が水素原子である、請求の範囲第５項に記載の方
法。発明の背景本発明はハロゲン化された4H−１，３−ジオ
キシン−４−オン化合物およびそれらの製法、な
らびにこれらのハロゲン化された4H−１，３−
ジオキシン−４−オンをα−ハロアセト酢酸エス
テルの製造に使用することに関する。アルコール類を酸触媒の存在下でジケテンと反
応させることによりアセト酢酸エステルを製造す
ることはエー・ビー・ベーゼによりインダ．エン
ジ．ケミ．（Ind.Eng.Chem.）32、16（1940）に記
載されている。アセト酢酸エチルのナトリウムエ
ノラート塩はチツクらにより〔ジヤーナル−オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー93、
946（1908）および97、1978（1910）〕、ジケテンと
ナトリウムエトキシドを乾燥アルコール中で反応
させることにより製造されるものとして報告され
ている。目的とするα−ハロゲン化生成物はアセ
ト酢酸エステルを適切なハロゲン化剤、たとえば
SO₂Cl₂で処理することにより得られる〔ベーメ、
オルガ．シン．コレ．（Org.Syn.Coll.）、４巻、
590（1963）〕。ブロムキストらがジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイー、70巻、29頁
（1948）に報告したのは、まずクロロホルム溶液
中のケテン二量体をＮ−ブロムスクシンイミドで
処理し、次いでエチルアルコールと反応させるこ
とによる２−ブロムアセト酢酸エチルの製法であ
る。２−クロル誘導体は同様にケテン二量体を
Ｎ，２，４−トリクロルアセトアニリドで処理
し、次いでエチルアルコールと反応させることに
より製造された。報告された収率はそれぞれ43％
および35％であつた。新規な中間化合物であるハロゲン化された4H
−１，３−ジオキシン−４−オンが今回見出さ
れ、これはα−ハロアセト酢酸エステルを製造す
るための他の方法を提供する。ハロゲン化剤〔たとえばX₂またはSO₂X₂（ここ
でＸはClまたはBrである）〕を4H−１，３−ジ
オキシン−４−オン化合物と反応させることによ
りモノハロゲン化誘導体である５−ハロ−4H−
１，３−ジオキシン−４−オンが得られることが
見出された。５−ハロ−4H−１，３−ジオキシン−４−オ
ンが比較的短かい反応時間および優れた収率で得
られる。多くの用途に関して、精製されていない
生成物をその後の反応に使用する前に精製する必
要はない。さらに、高価なハロゲン化剤を用いず
にハロゲン化が行われる。次いでこれらの５−ハ
ロ−4H−１，３−ジオキシン−４−オンをアル
カリ金属アルコキシドと反応させて、α−位にお
いてモノハロゲン化されたアセト酢酸エステルを
得ることができる。発明の要約本発明は５−ハロ−4H−１，３−ジオキシン
−４−オン化合物、これらの化合物から製造され
たα−ハロアセト酢酸エステル、およびこれらの
化合物の製法に関する。５−ハロ−4H−１，３
−ジオキシン−４−オン化合物は次式

【化】を有し、次式

【化】の化合物をX₂またはSO₂X₂で処理し、これによ
り得られる生成物を採取することにより製造され
る。これらの５−ハロ−4H−１，３−ジオキシン
−４−オンを次いで約−40〜約50℃の温度でアル
カリ金属アルコキシドと反応させ、α−ハロアセ
ト酢酸エステルを得る。この反応は下記の反応式
により表わすことができる。

【化】

【式】この方法により得られるα−ハロアセト酢酸エ
ステルは多種多様な化合物を合成するために有用
な中間体である。これらの化合物にはたとえば米
国特許第3876647号明細書（1975年）；ジエイ．ア
メ．ケミ．ソサ．（J.Am.Chem.Soc.）57、1876
（1935）；ジエイ．オルガ．ケミ．43、3821
（1978）；およびヘミ．ベリ．（Chem.Ber.）88、
130（1955）に記載された医薬および色素中間体が
含まれる。上式の各式においてＸはClまたはBr
であり；R¹およびR²は互いに無関係にアルキル
基、アリール基、置換アリール基または一緒にア
ルキレン基であり；R³は水素原子、Cl、Br、ア
ルキル基、アルコキシ基、アリール基、置換アリ
ール基または複素化合物部分である。R⁶はアル
キル基またはアルアルキル基であり；Ｍはアルカ
リ金属イオンである。

【発明の詳細な説明】

本発明は５−ハロ−4H−１，３−ジオキシン
−４−オン化合物、これらの化合物から製造され
るα−ハロアセト酢酸エステル、およびそれらの
製法に関する。上記各式のR¹およびR²は4H−１，３−ジオキ
シン−４−オン化合物が誘導される脂肪族または
脂環式ケトンの残基であり、互いに無関係にアル
キル基、アリール基、置換アリール基、または一
緒にアルキレン基である。R¹およびR²のアルキ
ル置換基は一般に分枝鎖状または直鎖状の低級ア
ルキル基（すなわちC₁〜C₆）である。これらの
例にはメチル基、エチル基、プロピル基およびイ
ソブチル基が含まれる。アリール置換基は一般に
フエニル基であり、置換アリール基はハロゲン化
剤またはアルカリ金属アルコキシドと反応性でな
く、あるいは他の形で反応過程を妨害することの
ないいかなる置換基を含んでいてもよい。置換ア
リール基の例にはｐ−ニトロフエニル基およびｏ
−クロルフエニル基が含まれる。アルキレン基の
例はテトラメチレン基およびペンタメチレン基で
ある〔すなわち−CH₂（CH₂）₂CH₂−および−
CH₂（CH₂）₃CH₂−〕。最も一般的である好ましい
R¹およびR²はそれぞれメチル基である。前記各式のR³に関するアルキル置換基は炭素
原子約１〜20個の飽和または不飽和の、直鎖また
は分枝鎖アルキル基である。アルコキシ置換基は
一般に１〜４個の炭素原子を含有しうる。アルコ
キシ置換基の例にはメトキシ基およびエトキシ基
が含まれる。アリール置換基は一般にフエニル基
および置換アリール基を意味するものとし、たと
えばｐ−ニトロフエニル基が含まれる。複素置換
基にはフエニルチオ基、アニリノ基およびジエチ
ルホスホナト基〔すなわち（CH₃CH₂）₂PO〕で
ある。 R⁴に関するアリール基およびアルアルキル基
のアルキル置換基は一般に低級アルキル基（すな
わちC₁−C₆）である。その例にはメチル基、エ
チル基、イソプロピル基、イソブチル基およびベ
ンジル基である。好ましくはR⁴はメチル基また
はエチル基である。前記の式においてＭで表わされるアルカリ金属
イオンはナトリウム、リチウムまたはカリウムで
あり、ナトリウムが経済的な理由から好ましい。式（）により示される出発物質は当技術分野
において既知であるか、あるいは当業者により容
易に得られる。〔たとえばベツクマン、ジヤーナ．
オルガ．ケミ（Journ.Org.Chem.）47、2823−
2824（1982）；ブロムキスト、ジヤーナ．アメリ．
ケミ．ソサ．（Jour.Amer.Chem.Soc.）70、29−
30（1948）を参照されたい。〕式の５−ハロ化合物は次式

【化】の1.3−ジオキシン−４−オンをX₂またはSO₂X₂
（式中ＸはClまたはBrである）で処理することに
より製造される。元素状の塩素または臭素が好ま
しいハロゲン化剤である。反応条件は、用いるハ
ロゲン化剤に応じて、また反応が気相で行われる
かまたは液相で行われるかにより、かなり異なる
であろう。たとえば元素状の塩素または臭素を用
いて液相で反応を行う場合、反応は塩素または臭
素を液状に保つのに十分な温度および圧力で行わ
れる。すなわち大気圧においては、温度は塩素に
関しては−35℃以下、臭素に関しては59℃以下で
あろう。もちろん高圧を用いて、これよりも高い
温度を採用してもよい。この様式のハロゲン化に
よりジオキシノン環の５位におけるモノハロゲン
化が得られることは予想外であつた。反応を液相で行う際に溶剤は必要ではないが、
所望により用いてもよい。使用できる代表的な溶
剤は、たとえば脂肪族もしくは芳香族の炭化水
素、または塩素化された脂肪族もしくは芳香族の
炭化水素であり、たとえば塩化メチレン、クロロ
ホルム、クロルベンゼンなどが含まれる。溶剤の
量は一般に経済性および便宜性により指示される
であろう。ハロゲン化反応の副生物はハロゲン化
水素である。この副生物は一般に生成物混合物に
塩基、たとえばアミンまたは炭酸塩（たとえばピ
リジン、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウ
ム）を添加することにより除去できる。ハロゲン化剤は一般に化学量論的量で、好まし
くは（）のモル当たり約1.2モルまでのわずか
な過剰量で用いられるであろう。有利には（）
のモノハロゲン化が速やかに達成され、５−ハロ
−4H−１，３−ジオキシン−４−オンが優れた
収率で、かつこれらを後続の反応に使用する前に
精製する必要がないほどの十分な純度で得られ
る。もちろん、R³がClまたはBrである場合、ジ
ハロゲン化された化合物が得られる生成物であろ
う。より高い純度の生成物が望まれる場合、粗製
の５−ハロ−4H−１，３−ジオキシン−４−オ
ンをたとえばカラムクロマトグラフイー、または
塗膜蒸発を伴う蒸留により精製できる。５−ハロ−4H−１，３−ジオキシン−４−オ
ンは次いでα−ハロアセト酢酸エステルの製造に
使用できる。目的とするアセト酢酸エステルに応
じて、これらの化合物をフエノール系化合物また
はアルカリ金属アルコキシドと反応させて、次式
のα−ハロアセト酢酸エステルを得ることができ
る。

【化】上記式においてＸはClまたはBrであり、R⁴は
フエノール系反応体またはアルカリ金属アルコキ
シド反応体の残基であり、R³は先きに定義され
たものである。フエノール系反応体およびアルカリ金素アルコ
キシド反応体は式R⁴OM（式中R⁴はアルキル基、
アリール基またはアルアルキル基であり、R⁴が
アルキル基である場合Ｍはアルカリ金属イオンで
あり、R⁴がアリール基である場合Ｍは水素原子
である）により表わされる。アルキル置換基は一
般に１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル
基、たとえばメチル基、エチル基、イソプロピル
基、またはアリール基、たとえばベンジル基であ
り、メチル基またはエチル基が好ましい。先きに
述べたように前記式中のＭにより表わされるアル
カリ金属イオンはナトリウム、リチウムまたはカ
リウムであり、経済的な理由からナトリウムが好
ましい。アルカリ金属アルコキシドとジオキセン
のモル比は一般に少なくとも1.0〜約2.0であり、
約1.0〜約1.2のモル比により最良の結果が得られ
る。化合物（）と化合物（）のモル比は一般に
少なくとも約1.0〜約2.0であり、約1.0〜約1.2モ
ル比により最良の結果が得られる。反応を行いうる温度は製造される個々のアセト
酢酸エステルに依存する。すなわち一部は化合物
（）がフエノールまたはアルカリ金属アルコキ
シドのいずれであるかに依存する。アルカリ金属
アルコキシドに関しては約−40〜約50℃の温度、
好ましくは周囲温度、すなわち０〜25℃が一般に
用いられるであろう。フエノール化合物に関して
は、反応温度は約100〜約200℃、好ましくは約
120〜約145℃であろう。従つてα−ハロアセト酢
酸エステルを製造しうる温度範囲は約−40℃から
約200℃まで変動する可能性がある。 α−ハロアセト酢酸エステルの製造に際して所
望により溶剤を使用できる。アルカリ金属アルコ
キシドを用いる場合、溶剤は望ましくはアルコキ
シド反応体のものと同一数の炭素原を有するアル
カノールである。化合物（）がフエノール系で
ある場合、溶剤はたとえばトルエン、キシレンな
どである。溶剤の量は反応に対して決定的ではな
く、一般に経済性および便宜性により指示され
る。最初はエノレート塩として生成するα−ハロア
セト酢酸エステルをさらに反応させて他の誘導体
を製造するか、あるいは酸性化により遊離エステ
ルに変換する。以下の実施例は本発明をさらに説明するために
示されるが、本発明はそこに記載する詳細によつ
ていかなる様式でも限定されないと解すべきであ
る。実施例１ブロム−２，２，６−トリメチル−4H−１，
３−ジオキシン−４−オンの製造臭素（0.105モル、5.38ml）をCH₂Cl₂100ml中の
２，２，６−トリメチル−4H−１，３−ジオキ
シン−４−オン（TKD、0.1モル、14.2ｇ）の溶
液（20℃）に５分間にわたつて滴加した。反応液
は直ちに退色し、臭化水素が発生した。15分後に
溶剤を真空中で除去して淡黄色の油22ｇ（99％、
NMRによれば＞95％の純度）を得た。これは冷
蔵すると固化した。フラツシユクロマトグラフイ
ー（シリカ上10％エーテル／ヘキサン）により表
題の化合物16.5ｇ（75％）を無色板状晶として得
た。実施例２５−クロル−２，２，６−トリメチル−１，３
−ジオキシン−４−オンの製造 CH₂Cl₂100ml中の２，２，６−トリメチル１，
３−ジオキシン−４−オン（0.2モル、28.4ｇ）
の溶液を−50℃に冷却し、液体塩素（0.25モル）
を５分間にわたつて滴加した。溶液を30分間にわ
たつて20℃に昇温させ、次いで真空中で溶剤を除
去すると、淡黄色の油35.8ｇ（収率100％、純度
試験92％）が残された。この混合物の一部をフラ
ツシユクロマトグラフイー（シリカ上10％エチル
エーテル／ヘキサン）により精製して、表題の化
合物の白色結晶として得た。実施例３２−クロルアセト酢酸４−ニトロフエニルの製
造キシレン５ml中の５−クロル−２，２，６−ト
リメチル−4H−１，３−ジオキシン−４−オン
（8.8ｇ、50ミリモル）および４−ニトロフエノー
ルの溶液を、窒素で連続的にパージしながら、
110℃に予熱された油浴に浸漬した。次いで反応
物を135℃に加熱したのちさらに15分間攪拌した。
淡褐色の反応物を20℃に冷却し、沈殿した生成物
をエーテル／ヘキサンで洗浄して、表題の化合物
10.9ｇ（84％）をフレーク状の白色結晶として得
た。実施例４ α−クロルアセト酢酸メチルの製造メタノール（５ml、21.6ミリモル）中の25％ナ
トリウムメトキシドの溶液をメタノール10ml中の
５−クロル−２，２，６−トリメチル−4H−１，
３−ジオキシン−４−オンの溶液に20℃で添加し
た。得られた黄色溶液を10分間攪拌し、10％HCl
で酸性化し、エーテルで抽出した。エーテルを蒸
発させると淡黄色の油2.35ｇ（収率94％、NMR
純度試験約90％）が得られた。これを蒸留し純粋
な表題の化合物1.8ｇ（66％）を無色の液体とし
て得た。実施例５ α−クロルアセト酢酸エチルの製造金属ナトリウム（0.3ｇ、12ミリモル）をエタ
ノール10mlに添加し、次いで５−クロル−２，
２，６−トリメチル−4H−１，３−ジオキシン
−４−オン（1.76ｇ、10ミリモル）を添加した。
反応物を20℃で１時間攪拌した。その間にナトリ
ウムが溶解した。反応物をエーテルと飽和塩化ア
ンモニウム（HClでPH約２に酸性化したもの）の
間で分配した。エーテル層を蒸発させたのち蒸留
して、表題の化合物1.15ｇ（70％）を無色の液体
として得た。実施例６ α−ブロムアセト酢酸エチルの製造金属ナトリウム（13.7ｇ、0.59モル）を無水エ
タノール500mlに溶解し、得られたエトキシド溶
液を０℃に冷却した。次いで粗製の５−ブロム−
２，２，６−トリメチル−4H−１，３−ジオキ
シン−４−オン（115.5ｇ、0.5モル、純度95％）
を、冷却したエトキシド溶液に30分間にわたつて
滴加し、暗燈色の反応混合物を０℃でさらに30分
間攪拌した。反応物をエーテル500mlおよび1N・
HCl550ml中へ注入し、有機層を水（４×250ml）
で反復洗浄し、次いでNa₂SO₄上で乾燥させた。
真空中（30℃、２トル）で溶剤を除去したのち２
インチ（5.08cm）の塗膜分子蒸留器（ジヤケツト
120℃、0.2トル）で蒸留し、淡黄色の油68.7ｇ
（71％、ガスクロマトグラフイーによれば98％の
純度）を得た。本発明をその好ましい実施態様について詳述し
たが、本発明の精神および範囲内で変更および修
正を行いうることは理解されるであろう。