JPH0568262B2

JPH0568262B2 -

Info

Publication number: JPH0568262B2
Application number: JP61265716A
Authority: JP
Inventors: Keiji Naoi; Yoshinori Oohachi; Shinichi Takara; Hiroshi Nagai
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1986-11-10
Filing date: 1986-11-10
Publication date: 1993-09-28
Also published as: JPS63120254A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景（従来分野）本発明は、血液保存容器に関するものである。
詳しく述べると本発明は、血小板の保存性が良好
でかつ溶血の少ない血液保存容器に関するもので
ある。（先行技術）現在プラスチツク製血液保存容器として、その
加工性、柔軟性、耐熱性等の良好さゆえに、軟質
塩化ビニル樹脂製のものが広く使用されている。
これらの軟質塩化ビニル樹脂は、可塑剤としてジ
−２−エチルヘキシルフタレート（以下、DOP
という。）等のフタル酸エステルが30〜60％含ま
れている。しかしながら、フタル酸エステルは移
行性が大きいので、前記軟質塩化ビニル樹脂で、
血液保存容器を作つた場合、該フタル酸エステル
が溶出してくることが知られている。このよう
に、濃縮血小板を含む血漿にフタル酸エステルが
溶け出すと、血小板の機能である凝集能の低下を
もたらすという報告がなされている。［日本輸血
学会誌28、282（1982）］。従つて、できれば可塑剤
の溶出の少ない材質の使用が望まれている。しかしながら一方で、上記のように血液保存容
器より溶出するフタル酸エステルは、保存されて
いる血液中の赤血球を保護する作用を有している
ことが知られている［ブラツド（Blood）、64、
６、1270（1984）］。従つて、可塑剤としてフタル
酸エステルを配合しない材質あるいはフタル酸エ
ステルの溶出を極端におさえた材質を用いた血液
保存容器に血液を長期間にわたり保存すると、溶
液現象が起きてしまうことになる。発明の目的従つて、本発明は、新規な血液保存容器を提供
することを目的とする。本発明はまた、血小板の
保存性が良好でかつ溶血の少ない血液保存容器を
提供することを目的とる。本発明はさらに、可塑
剤としてジ−２−エチルヘキシルフタレートを含
まない塩化ビニル樹脂製の血液保存容器を提供す
ることを目的とする。上記目的は、可塑剤として、ビフエニルテトラ
カルボン酸テトラエステルを配合してなる塩化ビ
ニル樹脂組成物で構成される軟質容器に、赤血球
保存剤としてマンニトール、マルトース、パラチ
ノースまたはサツカロースを配合してなる抗凝固
剤溶液を充填していることを特徴とする血液保存
容器により達成される。発明の具体的構成以下、本発明をより詳細に説明する。本発明の血液保存容器の本体である軟質容器
は、低移行性の可塑剤を配合してなる例えば塩化
ビニル樹脂組成物のような樹脂組成物で構成され
る。該塩化ビニル樹脂としては、塩化ビニルの単
独重合体の他に、ポリ塩化ビニリデンや塩化ビニ
ルを70重量％以上、好ましくは85重量％以上含有
する他の単量体との共重合体が含まれ、その平均
重合度は500〜3000、好ましくは1000〜2000であ
る。また塩化ビニルに対する共単量体としては、
塩化ビニリデン、エチレン、プロピレン、酢酸ビ
ニル、臭化ビニル、フツ化ビニル、スチレン、ビ
ニルトルエン、ビニルピリジン、アクリル酸、ア
ルキルアクリレート（例えば、メチルメタクリレ
ート、エチルアクリレート、イソプロピルアクリ
レート、ｎ−ブチルアクリレート、２−エチルヘ
キシルメタクリレート）等、アクリロニトリル、
メタクリロニトリル等がある。ビフエニルテトラカルボン酸テトラエステルと
しては、ビフエニルテトラカルボン酸テトラ（ｎ
−ヘプチル）エステル、３，3′，４，4′−ビフエ
ニルテトラカルボン酸テトラ（ｎ−オクチル）エ
ステル、３，3′，４，4′−ビフエニルテトラカル
ボン酸テトラ（２−エチルヘキシル）エステル、
３，3′，４，4′−ビフエニルテトラカルボン酸テ
トラ（２−メチルヘプチル）エステル、３，3′，
４，4′−ビフエニルテトラカルボン酸テトラ（ｎ
−ノニル）エステル、３，3′，４，4′−ビフエニ
ルテトラカルボン酸テトラ（ｎ−ドデシル）エス
テル、３，3′，４，4′−ビフエニルテトラカルボ
ン酸テトラ（ｎ−テトラデシル）エステル等があ
る。これらの可塑剤は、塩化ビニル樹脂100重量
部に対して、通常30〜120重量部、好ましくは50
〜100重量部配合される。さらにこの塩化ビニル樹脂組成物中には、カル
シウム、亜鉛等の金属とステアリン酸、ラウリン
酸、リシノール酸、ナフテン酸等との金属せつけ
ん類が配合され得る。また必要によりエポキシ化大豆油、エポキシ化
アマニ油等のエポキシ化植物油や滑剤、その他酸
化防止剤が配合される。また本発明の血液保存容器において、上記のよ
うな材質で構成される軟質容器中には、赤血球保
存剤としてのオリゴ糖類または糖の還元体を配合
してなる抗凝固剤溶液が充填される。赤血球保存剤としてのオリゴ糖類としては、例
えばマンニトール、マルトース、パラチノースお
よびサツカロース等があり、好ましくはパラチノ
ースである。このパラチノースは別名イソマルツ
ロースとも呼ばれ、グリコースとフルクトースが
α−１，６結合した二種類の糖で、ヒトをはじめ
多くの動物の小腸のパラチナーゼ（イソマルター
ゼと同一のものである。）の働きにより加水分解
され、体内に吸収され得るものであるため、マン
ニトール、マルトースまたはサツカロースと同
様、生体安全性の面においても優れたものであるこれらのオリゴ糖類または糖の還元体を配合す
る抗凝固剤溶液としては、公知の抗凝固剤である
ACD−Ａ液（例えば、水溶液100ml中にクエン酸
ナトリウム200ｇ、クエン酸0.80ｇおよびブドウ
糖2.20ｇ含有）、CPD液（例えば水溶液100ml中に
クエン酸0.327ｇ、クエン酸ナトリウム2.63ｇ、
リン酸二水素ナトリウム0.251ｇ、デキストロー
ス2.32ｇ含有）等が用いられる。赤血球保存剤としてのオリゴ糖類または糖の還
元体は、これらの抗凝固剤溶液中に、血漿の浸透
圧を高張に保つ量だけ配合され、その濃度は血液
と抗凝固剤を混合した後の最終濃度濃度にして３
ｍＭ〜100ｍＭ好ましくは10ｍＭ〜50ｍＭである。つぎに、図面を参照しながら、本発明の血液保
存容器の一例として採血バツグを製造した場合に
ついて説明する。すなわち第１図は血液バツグを
示すもので、複数個のピールタブ付き排出口１お
よび排出口２を備えた上記の低移行性可塑剤含有
塩化ビニル樹脂組成物または可塑剤を含有しない
エラストマー製シートより構成される採血バツグ
３は、その周縁部を高周波加熱あるいはその他の
加熱手段により融着されており、該採血バツグの
内部空間５に連通する同様の樹脂組成物製の採血
チユーブ６が連結されている。この採血バツグの
内部空間には、赤血球保存剤としての上記オリゴ
糖類または糖の還元体を含有したACD−Ａ液ま
たはCPD液等の抗凝固剤溶液が収納されている。
また、前記採血チユーブ６の先端には、採血針７
が取付けられている。この採血針にはキヤツプ８
が取付けられている。また、前記採血バツグ３の他に子バツグを連結
する場合には、採血バツグと同様の樹脂組成物製
シートの周縁部１０を融着してなり、ピールタブ
付き排出口９と同様の樹脂組成物製の連結チユー
ブ１２を備えた第１の子バツグ１３が分岐管１４
を介して採血バツグ３の連結用排出口２に先端の
連結針１５により連結チユーブ１６と連結され
る。またピールタブ付き排出口１７を備え、かつ
周縁部１８を高周波シールされ、その内部空間に
連通する連結チユーブ２１を備えた同様の第２の
子バツグ２２の前記連結チユーブ２１が分岐管１
４を介して連結チユーブ１２，１６と連結され
る。以上は採血バツグを例にとつて説明したが、輸
血用バツグ、成分分画用バツグ、保存用バツグな
どその他の血液保存容器についても同様であり、
このように低移行性可塑剤含有塩化ビニル樹脂組
成物あるいは可塑剤を含有しないオリゴマーによ
り構成される軟質容器に赤血球保存剤としてのオ
リゴ糖類または糖の還元体を配合してなる抗凝固
剤溶液を充填した血液保存容器中に、血液を接触
ないしは保存した場合、従来のジ−２−エチルヘ
キシルフタレート等の移行性の高い可塑剤を含有
した塩化ビニル樹脂製の血液保存容器と比較して
溶出してくる可塑剤の量は極めて少なく溶出した
可塑剤により起こつていた血小板凝集能の低下、
毒性の問題等は解消され、一方血液保存容器中に
入れられた血液中の血球成分は、可塑剤の溶出は
起こらなくても抗凝固剤溶液中に配合されたオリ
ゴ糖類または糖の還元体の浸透圧調節作用により
保護され、長期にわたつても溶血現象はみられな
いことが明らかにされた。次に実施例により本発明をさらに具体的に説明
する。実施例１〜３下記の構造式を有する３，3′，４，4′−ビフ
エニルテトラカルボン酸テトラ（ｎ−ヘプチル）
エステル（以下ｓ−BTCHと呼ぶ。）、構造式
を有する２，３，3′，4′−ビフエニルカルボン酸
テトラ（ｎ−ヘプチル）エステル（以下α−
BTCHと呼ぶ。）、およびｓ−BTCHとα−
BTCHの等量混合物（以下ｍ−BTCHと呼ぶ）
を平均重合度約1300の塩化ビニル樹脂（S1003、
鐘淵化学(株)製）に第１表に示す割合で配合した塩
化ビニル樹脂組成物のシートから内表面積46cm²の
ミニバツグをそれぞれ複数個作成した。

【化】

【表】比較例１比較のためジ−２−エチルヘキシルフタレート
（DOP）をPVC100重量部に対して50重量部配合
してなる軟質ポリ塩化ビニルに、実施例と同様エ
ポキシ化大豆油10重量部、高級脂肪酸塩系安定剤
１重量部を配合してなる塩化ビニル樹脂組成物の
シートから内表面積46cm²のミニバツグを作成し
た。溶出試験 (1) 抽出方法実施例１〜３および比較例１で成形したミナ
バツグを、オートクレーブ滅菌した後、CPD
血漿５mlを無菌的に分注し、鉗子にて口をとめ
た。これを37℃オーブン中に24時間静置し、
BTCHおよびDOPを血漿中に溶出させた。 (2) 測定方法血漿中に溶出されたBTCHの測定は、高速
液体クロマトグラフを用いて下記条件により血
漿試料４〜8μをそのまま導入した。 BTCH測定条件装置：日本分光製高速液体クロマトグラフ
TRIROTAR・型カラム：Protesil300（Whatman社製）4.6mmφ
×25cm 溶媒：(A)0.1％トリフルオロ酢酸−水溶液 (B)0.1％トリフルオロ酢酸−アセトニト
リル溶液グラジエント：100％(A)→５％(A)、95％(B)20分検出：UVモニター280nｍ試料量：4μ、8μ 一方血漿中に溶出されたDOPの測定は、得
られた試料血漿１mlに1N NaOH1mlを加え攪
拌後アセトニトリル２mlを加えてさらに攪拌し
た後、2500rpmで10分間遠心分離し上層の4μ
を高速液体クロマトグラフに導入した。測定条
件は以下の通りであつた。 DOP測定条件装置：日本分光製高速液体クロマトグラフBIP
−型カラム：Mucleosil5C₈ 4.6mmφ×25cm 溶媒：アセトニトリル：吸＝95：５流速：1.0ml／min 検出：UVモニター280nｍ試料量：4μ (3) 結果得られたクロマトグラムの一部を第３〜５図
に示す。なお第２図には対照としてCPD血漿
のクロマトグラムを示した。さらに血漿中への
溶出濃度の測定結果を第２表に示す。

【表】実施例４実施例１〜３と同様、可塑剤としてビフエニル
テトラカルボン酸テトラ（ｎ−ヘプチル）エステ
ル（BPTE）を用いて第３表に示す配合割合で調
製した塩化ビニル樹脂シートから内表面積46cm²の
ミニバツグを作成した。第３表配合比（重量比）実施例４ PVC（S1003） 100 BTCH 70 エポキシ化大豆油 10 高級脂肪酸塩系安定剤１溶出試験実施例４および比較例１で成形したミニバツグ
をオートクレーブ滅菌した後、ヒト血清５mlを無
菌的に分注し、種々の抽出条件にて溶出BPTEお
よびDOP濃度を測定した。結果を第４表に示す。

【表】なお、溶出濃度測定は、試料血清１mlに1N
NaOH1mlを加え攪拌し、さらにテトラヒドロフ
ラン３mlを加え攪拌後、2000rpmで５分間遠心分
離し、血清とテトラヒドロフラン層が分離するの
でテトラヒドロフラン層の4μを高速液体クロ
マトグラフに導入して行なつた。なおこの方法で
の回収率はDOP、BPTEとも105％であつた。高速液体クロマトグラフイー条件装置：日本分光製高速液体クロマトグラフ
TRIROTAR−型カラム：日立ゲル＃3053（ODS）4.6mmφ×25cm 溶媒：アセトニトリル100％、10ml／min 検出：UVモニター220nｍ（DOP） 280nｍ（BPTE）試料量：4μ 溶血毒性試験実施例１〜４で得られたシート３ｇに0.9％30
mlを加えて121℃、50分間オートクレーブ抽出を
行なう。抽出液５mlを用いて日本薬局方第10版
「輸液用プラスチツク容器試験法」の「溶血性試
験」に基づいて測定したところ溶血率は0.2％で
あり、陰性であつた。細胞毒性試験実施例１〜４で得られたシートの試験細断片１
ｇを日水製薬株式会社の抽出媒体（MEM）培地
３mlに入れ、121℃、20分間抽出後、抽出培地を
そのままでおよび対照培地で67％、33％に希釈し
て、細胞（HeLa−S3）を投与し、翌日および
翌々日に各培地を顕微鏡で観察し、ブランクと比
較しながら細胞の変形や剥離、生育阻害の有無を
見る。２日目の状態で毒性を判定したところ、い
ずれの培地においてもブラングとの差異は認めら
れず、毒性は認められなかつた。溶出物試験実施例１〜４で得られたシートを表裏表面積の
合計が1200cm²となるように切断し、これを長さ５
cm、幅0.5cmの大きさに裁断し、滅菌瓶に入れ、
蒸溜水200mlを加え121℃、60分間オートクレーブ
滅菌した後、日本薬局第10版「輸液用プラスチツ
ク容器試験法」の溶出物試験に基づいて測定した
ところ、該試料は全ての試験項目に適合するもの
であつた。参考実験：可塑剤のマウス静脈投与 (1) 方法 BPTE、DOPをエタノールに溶解し、生理
食塩水中で乳化した溶液をマウス尾静脈に投与
してマウスの生死を観察した。実験条件は以下
の通りである。

【表】被験動物：ICRマウス（21〜25ｇ）、雄各10匹投与量：１ml／20ｇ［1500mg（可塑剤）／Kg
（体重）］投与経路：尾静脈 (2) 結果投与後１日後のマウスの生死は以下の通りで
あつた。 BPTE溶液 10匹／10匹生存 DOP溶液７匹／10匹生存対照溶液 10匹／10匹生存参考実験：可塑剤の血中への溶解性ヒト血清10mlを100分液ロートにとる。この
上にDOPまたはBPTEをそれぞれ２ml加えた。
これを37℃オーブン中に約66時間静置した。下層
の血清部分を取り出し高速液体クロマトグラフイ
ーにて血静中のDOPおよびBPTE濃度を測定し
た。 (2) 結果得られた結果は以下の通りであつた。 DOP 測定濃度90.6〜95.1ppm BPTE 測定濃度0.2〜0.25ppm 実施例５〜６および比較例２健常人男子よりポリプロピレン製シリンジにて
45mlの血液を採取し、ただちに第５表に示す各抗
凝固剤溶液1.75mlを充填した実施例１のミニバツ
グに12.5mlずつ加え、軽く攪拌後、４℃で静置保
存を行つた。４週間後に、血漿ヘモグロビン濃度
をTMB法［クリニカルケミストリー（Clin.
Chem.）23、749（1977）］で測定した。その結果
を第６表に示す。

【表】第６表血漿ヘモグロビン濃度（mg／dl）実施例５ 65 実施例６ 70 比較例 112 発明の具体的効果以上述べたように、本発明は、可塑剤として、
ビフエニルテトラカルボン酸テトラエステルを配
合してなる塩化ビニル樹脂組成物で構成される軟
質容器に、赤血球保存剤としてマンニトール、マ
ルトース、パラチノースまたはサツカロースを配
合してなる抗凝固剤溶液を充填していることを特
徴とする血液保存容器であるから、該血液保存容
器中に血液を保存した際に、該血液保存溶液より
可塑剤はほとんど溶出することがなく、保存血液
中の血小板の凝集能の低下を起すおそれは極めて
少なく、２−エチルヘキシルフタレート等を可塑
剤として含有する従来の塩化ビニル樹脂製血液保
存容器と比較して極めて良好な血小板保存性を有
するものである。また、該血液保存容器は、充填
される抗凝固剤中にマンニトール、マルトース、
パラチノースまたはサツカロースを含有してお
り、これらが赤血球の溶血を妨げる働きをするの
で、従来の血液保存容器のごとく溶出する可塑性
による溶血抑制が得られなくても、保存血液にお
ける溶血作用が起ることは少ない。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の血液保存容器の一例を示す正
面図、第２図は、CPD血漿のクロマトグラムで
あり、また第３〜５図は、可塑剤溶出CPD血漿
のクロマトグラムである。３……採血バツグ、１３，２２……子バツグ、
６，１６，２１……チユーブ。

Claims

【特許請求の範囲】

１可塑剤として、ビフエニルテトラカルボン酸
テトラエステルを配合してなる塩化ビニル樹脂組
成物で構成される軟質容器に、赤血球保存剤とし
てマンニトール、マルトース、パラチノースまた
はサツカロースを配合してなる抗凝固剤溶液を充
填していることを特徴とする血液保存容器。