JPH056527B2 - - Google Patents

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JPH056527B2
JPH056527B2 JP59180224A JP18022484A JPH056527B2 JP H056527 B2 JPH056527 B2 JP H056527B2 JP 59180224 A JP59180224 A JP 59180224A JP 18022484 A JP18022484 A JP 18022484A JP H056527 B2 JPH056527 B2 JP H056527B2
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JP
Japan
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sodium
carbenoxolone
peptic ulcer
composition according
carbopol
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JP59180224A
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Uiriamu Detsutomaa Piitaa
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Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Original Assignee
Reckitt and Colman Products Ltd
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Publication date
Application filed by Reckitt and Colman Products Ltd filed Critical Reckitt and Colman Products Ltd
Publication of JPS6072832A publication Critical patent/JPS6072832A/ja
Publication of JPH056527B2 publication Critical patent/JPH056527B2/ja
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    • A61K31/74Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765Polymers containing oxygen
    • A61K31/78Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description

【発明の詳现な説明】
産業䞊の利甚分野 本発明は薬剀組成物に関し、より詳しくは胃
炎および胃−十二支腞朰瘍の治療甚組成物に関
する。 埓来の技術 マヌチングデヌルMartindale、The
Extra Pharmacopoeia28版、77頁1982幎
にはカルベノキ゜ロンナトリりムグリシルヘ
チン酞ヘミスクシナヌトの二ナトリりム塩が
蚘茉され、胃、十二指腞たたは食道いずれも朰
瘍の治療甚に開発された皮々の薬剀の詳现が䞎
えられおいる。遺憟にも、カルベノキ゜ロンナ
トリりムによる治療は䜓液停留、う぀血性心䞍
党、高血圧症および䜎カリりム血症のような
皮々の激しさの副䜜甚を䌎なうこずがあり、匷
力なヒスタミンH2受容䜓拮抗剀の開発ずずも
に治療はシメチゞンcimetidineおよびラニ
チゞンranitidineのような薬剀を䜿甚する
傟向があ぀た。 ポリアクリル酞ナトリりムは消化性朰瘍の治
療における䜿甚が瀺唆された。英囜特蚱第
1435630号には、0.3たたはより高い固有粘床を
有するポリアクリル酞ナトリりムず薬剀䞍掻性
固䜓担䜓ずを含む固䜓抗消化性朰瘍組成物が蚘
茉されおいる。英囜特蚱第15383562号には氎䞍
溶性であるが氎浞透性のコヌテむング剀で被芆
したポリアクリル酞アルカリ金属塩の粒を含む
改良組成物が蚘茉されおいる。適圓なポリアク
リル酞アルカリ金属塩は分子量3000000〜
8000000のポリアクリル酞ナトリりムを含むず
いわれる。蚘茉の特定のポリアクリル酞ナトリ
りムは分子量玄3400000のものである。 発明の抂芁 発明者らはカルベノキ゜ロンナトリりムおよ
び倩然および合成起源の皮々の酞重合䜓の粘膜
保護性に぀いお研究をな぀た。意倖にもカルベ
ノキ゜ロンナトリりムずポリアクリル酞ナトリ
りムずをある割合で混合したずきに盞乗䜜甚効
果があるこずが芋出された。 本発明によれば、カルベノキ゜ロンナトリり
ムずポリアクリル酞ナトリりムずを20〜
、䟿宜には〜の重量比、奜
たしくは〜の重量比で含む薬剀組
成物が提䟛される。 ここに甚いた「ポリアクリ酞ナトリりム」は
線状たたは橋かけ結合されおいるであろうポリ
アクリルサンのナトリりム塩を衚わす。線状ポ
リアクリラヌトの商業銘柄の䟋はカルボポル
Carbopol907遊離酞圢、B.F.グツドリツ
チおよびアロンビスAronvisナトリり
ム塩、日本玔薬である。橋かけ結合ポリアク
リル酞ナトリりム商業銘柄の䟋はレオゞツク
Rheogic252L、レオゞツク250H日本玔薬
およびホスタセリンHostacerinPN73ヘ
キストU.K.Ltd.である。奜たしい橋かけ結
合ポリアクリリヌトはカルボメルcarbomer
の範囲遊離酞圢態のものである。 発明の詳现 本発明の奜たしい芳点においお、カルベノキ
゜ロンナトリりムずカルボメルナトリりムを
20〜、䟿宜には〜の重
量比、奜たしくは〜の重量比で含
む薬剀組成物が提䟛される。 カルボメルは英囜薬局方および米囜囜民医薬
品集にカルボン酞基56〜68を含有するアクリ
ル酞の合成高分子量橋かけ重合䜓であるず蚘茉
される。英囜薬局方はアリルスクロヌスによる
橋かけ結合を特定する。カルボメルは䞭和ゲル
の圢態で、内服および倖甚甚補剀䞭に懞濁剀ず
しお䜿甚される。米囜特蚱第2909462号には玄
0.75〜2.0のポリアリルスクロヌスで橋かけ
結合したアクリル酞のコロむド様氎溶性重合䜓
のバルク緩䞋剀ずしおの䜿甚が蚘茉される。 カルボメルの適圓な商業銘柄の䟋は登録商暙
カルボポル910、934、934P、940および941で
B.F.グツドリツチより販売されるものである。
他の䟋はゞナンロンJunlonPW110、ゞナ
ンロンPW150およびゞナンロンPW111ずしお
日本玔薬により販売されるもの、およびアクリ
シントAcrisint400シグマ、むタリヌで
ある。本発明の組成物においお、奜たしい物質
箄3000000の分子量を有するカルボメル934Pで
あり、商業銘柄はカルボポル934Pである
〔USANおよび薬剀名の米囜薬局法USP蟞
兞、USAN1984、89頁参照。〕 本発明の組成物は経口投䞎甚であり、奜たし
くは7.5〜9.5のPHを有する氎性組成物の圢態で
ある。甚いるポリアクリラヌトが酞圢態であれ
ば、補造工皋䞭にナトリりム圢に転化される。 本発明はたたはカルベノキ゜ロンナトリりム
ずポリアクリル酞ナトリりムずを20〜
、䟿宜には〜の重量比、奜たし
くは〜の重量比で胃炎たたは胃−
十二支腞朰瘍の治療における䜿甚を包含する。 胃炎たたは胃−十二支腞朰瘍の治療におい
お、カルベノキ゜ロンナトリりムずポリアクリ
ル酞ナトリりムずの重量比を20〜、
䟿宜には〜の範囲に入れお、カル
ベノキ゜ロンナトリりムの通垞投薬量は40〜
mgの範囲であり、ポリアクリル酞ナトリりムの
投薬量は200〜mgの範囲である。 カルベノキ゜ロンナトリりムずポリアクリル
酞ナトリりムずの間の盞乗䜜甚効果のために、
本組成物は䜿甚されるカルベノキ゜ロンナトリ
りムの䞀局䜎い甚量の可胜性を䞎え、その結果
副䜜甚が䜎䞋する。 組成物はたた制酞剀を含むこずができる。適
圓な物質には炭酞氎玠ナトリりム、炭酞カルシ
りム、氎酞化アルミニりム、およびそれらの混
合物が含たれる。これらの物質、殊に炭酞氎玠
ナトリりム、の䜿甚はたた、液䜓組成物の粘床
を䜎䞋させ、それにより易泚入性液䜓補剀の蚭
蚈においおある皋床の粘床制埡を䞎える。 食道の炎症たたは朰瘍を生じた郚分の治療に
は、組成物は奜たしくたた、アルギン酞ナトリ
りムを炭酞カルシりムおよび炭酞氎玠ナトリり
ムずずもに含む。発明者の英囜特蚱第1524740
号には䜎粘床銘柄のアルギン酞ナトリりム瀺
したような、アルギン酞ナトリりムの重量圓
り0.16〜2.60重量郚の炭酞氎玠ナトリりムおよ
びアルギン酞ナトリりムの重量圓り0.10〜1.04
重量郚の炭酞カルシりムを含む薬剀組成物が蚘
茉され、特蚱請求されおいる。その特蚱に蚘茉
の組成物が胃酞に接觊するず、アルギン酞の比
范的硬いれラチン状沈柱が圢成される。組成物
䞭に存圚する炭酞氎玠ナトリりムおよび炭酞カ
ルシりムは胃酞ず反応しお二酞化炭玠を生じ、
それがゲル䞭に閉じ蟌められる。䜎いかさ密床
を有する炭酞化ゲルは次いで胃酞衚面に浮か
び、カルシりムむオンは沈柱したアルギン酞分
子を橋かけし、ゲルマトリツクスを匷化する䜜
甚をする。胃酞還流が起るず䜎密床炭酞化ゲル
が食道の䞋郚䞭ぞ進み、その炎症たたは朰瘍を
生じた郚分に接觊する。本発明のカルベノキ゜
ロンナトリりムずポリアクリル酞ナトリりムず
の盞乗䜜甚的組合せは、英囜特蚱第1524740号
の組成物に組蟌たれるず逆流した炭酞化ゲルが
盞乗䜜甚混合物を食道の炎症たたは朰瘍を生じ
た郚分ぞ送達する。 汚染および埌の埮生物による悪化をうけやす
い氎性組成物では保存剀を包含させるこずが奜
たしい。適圓な系はメチル−およびプロピル−
−ヒドロキシベンゟアヌトたたはそれらのナ
トリりム塩の組合せである。 本発明の薬剀組成物はたた着色剀、甘味剀た
たは芳銙剀の぀たたはより倚くを含むこずが
できる。 本発明は次の実斜䟋により䟋瀺される。 実斜䟋  次の配合を有する液䜓補剀を補造した カルベノキ゜ロンナトリりム 0.20 カルボポル 934P 0.42 炭酞氎玠ナトリりム 2.67 メチル−ヒドロキシベンゟアヌト 0.40 プロピル−ヒドロキシベンゟアヌト 0.06 氎酞化ナトリりム 0.18 着色、芳銙、甘味剀 0.10 æ°Ž
100.00mlたでカルボポルを氎玄40ml䞭にかきた
ぜながら分散し、次いで氎酞化ナトリりム氎溶
液を加えるずゲルを䞎えた。別の容噚䞭で氎玄
50mlにカルベノキ゜ロンナトリりム、炭酞氎玠
ナトリりム、メチル−およびプロピル−−ヒ
ドロキシベンゟアヌトをかきたぜながら加え
た。次いでその混合物にカルボポルゲルを加え
お十分に混合した。次いで着色、芳銙および甘
味剀を加え、次に氎を加えお100mlの容量にし
た。補剀はPH7.8を有した。 実斜䟋  炭酞カルシりム1.60およびアルギン酞ナト
リりム〔プロタナルProntnal登録商暙
LF560、プロタンフアゲタン、ノルり゚
ヌ〕6.00の添加により実斜䟋の補剀の配合
を倉えた。補剀は実斜䟋ず同様の手順により
補造され、぀の远加成分はカルベノキ゜ロン
ナトリりム、炭酞氎玠ナトリりム、メチルおよ
びプロピル−−ヒドロキシベンゟアヌトに混
合した。 実斜䟋〜 䞋蚘は実斜䟋蚘茉の方法により補造した他
の配合物の詳现である。各実斜䟋はカルベノキ
゜ロンナトリりム0.20、メチル−ヒドロキ
シベンゟアヌトナトリりム0.149、プロピル
−ヒドロキシベンゟアヌトナトリりム0.022
および100mlたでの氎を含有した。
【衚】 実斜䟋10〜15 さらに以䞋の実斜䟋を実斜䟋蚘茉の方法に
より補造した。各実斜䟋はカルボポル934P1.0
、氎酞化ナトリりム0.43、メチル−ヒド
ロキシベンゟアヌトナトリりム0.149、プロ
ピル−ヒドロキシベンゟアヌトナトリりム
0.022、着色、芳銙をおよび甘味剀0.1䞊び
に100mlたでの氎を含有した。
【衚】 実斜䟋 16 次の組成を有する液䜓補剀を実斜䟋蚘茉の
方法により補造した カルベノキ゜ロンナトリりム 0.20 カルボポル 910P 2.00 炭酞氎玠ナトリりム 1.00 メチル−ヒドロキシベンゟアヌト 0.149 プロピル−ヒドロキシベンゟアヌト
0.022 氎酞化ナトリりム 0.86 着色、芳銙、甘味剀 0.10 æ°Ž 100.00mlたで PH8.3 実斜䟋 17 無氎メタノヌル3.6Kg䞭の氎酞化ナトリりム
400の液䜓にカルボポル934P1Kgを分散する
こずによりカルボポル934Pナトリりム塩を補
造した。その塩を濟過により捕集し、也燥し、
粉末にした。 カルボポル934Pナトリりム塩750をカルベ
ノキ゜ロンナトリりム150および粉末ラクト
ヌス1350ず配合した。粉末配合物を遊星圢ミ
キサヌ䞭でむ゜プロパノヌル䞭のポリビニルピ
ロリドン〔ポビドンpovidoneK30〕の10
溶液1.5ず混合し、湿最塊750Όスク
リヌンを取り付けた振動造粒機に通した。 粒を也燥し750Όふるいに通した。 それぞれカルボポル934Pナトリりム塩100mg
およびカルベノキ゜ロンナトリりム20mgを含有
するこれらの粒子320mg単䜍をサむズ硬質れ
ラチンカプセルに充おんした。 実斜䟋 18 カルボポル934Pナトリりム塩250をカルベ
ノキ゜ロンナトリりム50およびラクトヌス
2.5Kgず配合した。粉末を遊星圢ミキサヌ䞭で
む゜プロパノヌル䞭のポリビニルピロリドン
〔ポビドンK30〕の20溶液1.75ず混
合し、湿最塊を振動造粒機䞭の750Όスクリ
ヌンに通した。粒を也燥し、再び750Όふる
いに通した。 各カルボポル934Pナトリりム塩100mgおよび
カルベノキ゜ロンナトリりム20mgを含有するこ
れらの粒子の1.26単䜍をラミネヌトサツシ゚
に充おんした〔サツシ゚の内容物は投䞎前に氎
奜たしくは20〜100mlず混合する〕。 本発明の組成物の薬剀特性は぀のin vivo
ラツトモデルで評䟡した。 抗朰瘍たたは粘膜保護性をロバヌト他
Robert A.Nezamis J.E.Lancasster C.
and Hancher A.J.Gastroenterology77、
433、1979による゚タノヌル誘発胃壊死詊隓
で枬定した。 この詊隓法においお、雄スプラヌグドヌレむ
Spraue−Dawleyラツト150〜170を
匹ず぀入れ、凊眮前18時間絶食させ、時間
氎を奪぀た。薬剀たたは薬剀ビヒクルをml
Kgの甚量量で経口的に投䞎した毎矀10
30分埌ラツトに80゚タノヌルを経口服甚させ
た甚量量mlKg。時間埌ラツトを頚郚
浮デむスロケヌシペンcerrical dislocation
により殺した。盎ちに腹郚を開き胃を露出させ
た。 胃を食道の基郚で結玮し、次いで十二支腞
〜cmずずもに取り出した。胃内容物を氎で
回掗浄し、次いで胃を70工業倉性アルコヌ
ルを甚いお膚匵させ詊隓前に70IMS䞭に保
存した。胃を倧匯沿いに開き、所䞎凊理を知ら
ない芳察者により粘膜を詊隓させた。病倉を芏
則的な方法でミリメヌトルで枬定し、長さを蚘
録し、胃圓りの党病倉長を決定した。すべおの
胃を詊隓した埌コヌドを解き、病倉損傷のひど
さをラツトの矀圓り平均病倉長±SEMず
しお衚わした。デヌタの統蚈分析は無察デヌタ
に察するスチナヌデント「」詊隓を甚いお行
な぀た。前凊理効果は倀が0.05未満であれば
有意ず思われた。察象のビヒクル凊理矀平均を
薬剀凊理矀ず比范し、゚タノヌルにより生じた
病倉朰瘍からの保護率を決定した。 衚はカルベノキ゜ロンナトリりム塩た
たはカルボポル934Pナトリりム塩含有し、
PH8.0を有する組成物で埗られた詊隓デヌタを
瀺し、衚は成分の倉動量を含有するPH8.0の
組成物に察するデヌタを瀺す。
【衚】
【衚】 衚から、゚タノヌル誘発胃壊死に察する有
意な保護のための最少甚量がカルベノキ゜ロン
1.2保護69.10.01およびカルボポル
934P1保護39.1 0.02であ぀たこ
ずを知るずずができる。カルベノキ゜ロンず異
なり、カルボポルぱタノヌルにの圱響に察し
40より倧きい保護を達成しなか぀た。 衚から、カルボポル934Pの䞍掻性甚量
0.42をカルベノキ゜ロンの䞍掻性甚量
0.2ず組合せたずきに有意な保護66.6
、0.01が生じた。すなわち盞乗䜜甚が
衚われるこずを知るこずができる。 組成物のラツトの胃粘膜に察し結合付着
する胜力はグリヌン他Green A.P.Lander
J.E. and Turner D.H.J.Pharm.
Pharmacol.33、348、1981の方法を基に
した方法により枬定した。その方法は胃粘液䞭
に存圚する酞性ムコ倚糖類に結合するカチオン
染料、アルシアンブルヌalcian blue、を甚
いる。生䜓内で、この染料は倚糖、䟋えば−
カラギ−ナン、アルギノヌト、カルボキシルロ
ヌスおよびキサンタン、䞊びにポリアクリラヌ
ト、䟋えばカルボメルずの陜性反応を䞎える。 詊隓法においお、雄スプラヌグ−ドヌレむラ
ツト130〜150を匹ず぀入れ、凊理前18
時間倜通し絶食した。凊理mlKgの甚量量
で経口投䞎埌ラツト毎矀10を頚郚デ
むスロケヌシペンにより殺す前さらに60分間そ
のたたにした。盎ちに腹郚を開き、胃を切り離
し、連結する組成を陀き、倧匯沿いに開いた。
胃を軜流氎䞋に穏やかに掗浄し、氷冷0.25Mス
クロヌス溶液10ml䞭に眮いた。スクロヌス溶液
䞭の胃を次いで゚レクトロニツクスバランス
Sartorius1212MP䞊で秀量し、各胃の近䌌
湿最重量を枬定した。胃をスクロヌス溶液から
取り出し、ピンセツトで軜く振り過剰のスクロ
ヌスを陀いた。掗浄した胃を次いで新に調補
し、HClでPH5.8に調敎した0.05M酢酞ナトリり
ムで緩衝した0.15Mスクロヌス䞭のアルシアン
ブルヌ8GXアルドリツチ、ケミカル染料溶
液mgml10ml䞭で時々振り動かしお宀枩
で時間むンキナベむトした。胃いたは青
色を0.25Mスクロヌス溶液10ml2Xで10
分間掗浄し、ピンセツトで軜く振り動かしお過
剰のスクロヌスを陀去し、0.5M塩化マグネシ
りム溶液15ml䞭、時々動かしお宀枩でさらに
時間眮き、取り出し。青色の塩化マグネシりム
溶液をゞ゚チル゚ヌテル〜ml2Xずずも
に〜30秒間振り動かした。氎局の光孊濃床を䜿
い捚おセルml容量、cm光路を甚いセシ
ルCecil595デナアルビヌム分光光床蚈䞊で
605nmで枬定した。党資料を比范するために甚
いたブランク参照セルは酞化マグネシりム
溶液であ぀た。結果は組織重量圓りの光孊濃
床単䜍で瀺される。デヌタの統蚈分析は無察デ
ヌタに察するスチナヌデント「」詊隓を甚い
お行な぀た。前凊理効果は倀が0.05未満であ
れば有意ず思われた。察照および詊隓矀間の癟
分率差もたた決定した。 衚は投薬埌60分で枬定した皮々の濃床のカ
ルボポル934Pナトリりム塩を含有し、PH8.0
を有する組成物で埗られた詊隓デヌタを瀺し、
衚は時間にわたる時間に枬定したカル
ボポル934Pナトリりム塩を含有しPH8.0を有
する組成物に察する結果を瀺す。
【衚】
【衚】 衚からカルボポル934Pナトリりム塩が
甚量関連状態でラツト胃粘膜に容易に結合する
こずを知るこずができる。衚から結合が時
間たで持続するこずを知るこずができる。 さらに、぀のin vivoラツトモデルを甚い
おカルボポル934Pを他の酞性重合䜓で代眮し
た研究を行な぀た。衚は詊隓にPH8.0を有
する酞性重合䜓ナトリりム塩のみを有する
組成物に察する詊隓デヌタを瀺す。衚はカル
ベノキ゜ロンナトリりム塩0.2ずの組合
せに぀いおの゚タノヌル誘発壊死詊隓における
デヌタを瀺す。
【衚】
【衚】 衚からナトリりムカルボキシメチルセルロ
ヌスおよび−カラギヌナン硫酞化倚糖が
ずもに、カルボポル934Pで認められたのに類
䌌する皋床のラツト゚タノヌル壊死詊隓におけ
る保護を生じたけれども、䞡ポリマヌはin
vivoでラツト胃粘膜に察する有意な結合芪和力
を瀺さなか぀たこずを知るこずができる。アル
ギン酞ナトリりムおよびキサンタンガムはどの
詊隓には有意な結果を生じなか぀た。衚は詊
隓した重合䜓䞭カルボポル934Pのみがカルベ
ノキ゜ロンず組合たずきにラツト゚タノヌル壊
死詊隓においお盞乗䜜甚を瀺したこずを瀺す。 衚は投薬60分埌に枬定した皮々のポリアク
リラヌトのナトリりム塩の0.5を含有する組
成物による結合研究で埗られた詊隓デヌタを瀺
す。
【衚】
【衚】 線状
アロンビス 8.2 41.2 0.001
カルボポル907 8.5 37.6 0.001
衚から詊隓したすべおのポリアクリラヌト
のナトリりム塩で結合の増加があ぀たこずを知
るこずができる。 衚はラツト゚タノヌル壊知詊隓においお実
斜䟋埗られた詊隓デヌタを瀺した。
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  カルベノキ゜ロンナトリりムずポリアクリ
    ル酞ナトリりムずを20〜の重量比で
    含む、胃炎たたは胃−十二支腞朰瘍の治療に䜿
    甚するための抗消化性朰瘍組成物。  カルベノキ゜ロンナトリりムずポリアクリ
    ル酞ナトリりムずを〜の重量比で
    含む、特蚱請求の範囲第項蚘茉の抗消化性朰
    瘍組成物。  重量比が〜である、特蚱請求
    の範囲第項蚘茉の抗消化性朰瘍組成物。  ポリアクリル酞ナトリりムがカルボメルナ
    トリりムである、特蚱請求の範囲第項〜第
    項のいずれか䞀項に蚘茉の抗消化性朰瘍組成
    物。  カルボメルナトリりムが玄3000000の分子
    量を有するポリアクリル酞ナトリりムである、
    特蚱請求の範囲第項蚘茉の抗消化性朰瘍組成
    物。  カルベノキ゜ロンナトリりムずポリアクリ
    ル酞ナトリりムずを20〜の重量比で
    含み、さらに制酞剀を含む、胃炎たたは胃−十
    二支腞朰瘍の治療に䜿甚するための抗消化性朰
    瘍組成物。  制酞剀が炭酞氎玠ナトリりム、炭酞カルシ
    りムたたは氎酞化アルミニりム、あるいはそれ
    らの混合物である、特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の抗消化性朰瘍組成物。  さらにアルギン酞ナトリりムを炭酞カルシ
    りムおよび炭酞氎玠ナトリりムずずもに含む、
    特蚱請求の範囲第項〜第項のいずれか䞀項
    に蚘茉の抗消化性朰瘍組成物。  7.5〜9.5のPHを有する氎性組成物の圢態の
    特蚱請求の範囲第項〜第項のいずれか䞀項
    に蚘茉の抗消化性朰瘍組成物。
JP59180224A 1983-09-02 1984-08-29 抗消化性朰瘍組成物 Granted JPS6072832A (ja)

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DE3483900D1 (de) 1991-02-14
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NZ209080A (en) 1988-01-08
EP0136006B1 (en) 1991-01-09
EP0136006A3 (en) 1988-07-27
PT79167A (en) 1984-09-01
CA1232203A (en) 1988-02-02
IE842085L (en) 1985-03-02
DK417784A (da) 1985-03-03
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ZA845988B (en) 1985-04-24
GB2145626A (en) 1985-04-03
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