DK162473B - Farmaceutisk praeparat, specielt til behandling af gastritis og gastro-duodenale saar - Google Patents

Description

t DK 162473 B

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater og især præparater til behandling af gastritis og ga-stro-duodenale sår indeholdende en synergistisk blanding af carbenoxolon-natrium og natriumpolyacrylat.

5

Martindale, The Extra Pharmacopeia 28. udg., side 77, (1982) beskriver carbenoxolon-natrium (dinatriumsaltet af glycyrrhetininsyre-hemisuccunat) og angiver detaljer vedrørende forskellige præparater, som er blevet udviklet 10 til behandlingen af gastriske sår, hvad enten de findes i maven, duodenum eller oesophago. Uheldigvis kan behandling med carbenoxolon-natrium følges af bivirkninger af varierende alvor, såsom væskeretension, kongestivt hjertesvigt, hypertension og hypokalaemi, og med udviklingen 15 af kraftige histamin-I^-receptorantagonister er behandlingen gået mod anvendelsen af lægemidler, såsom cimeti-din og ranitidin.

Natriumpolyacrylat er blevet foreslået til anvendelse ved 20 behandling af peptiske sår. Britisk patentskrift nr.

1 435 630 beskriver et fast præparat mod peptiske sår omfattende natriumpolyacrylat med en viskositetsbrøk på 0,3 eller derover og en farmaceutisk inert fast bærer. Britisk patentskrift nr. 1 538 352 beskriver et forbedret 25 præparat, som omfatter granuler af polyacrylalkalimetal-salt overtrukket med et vanduopløseligt, men vand-perme-abelt overtræksmiddel. Egnede polyacrylalkalimetalsalte siges at omfatte natriumpolyacrylat med en molekylvægt på 3.000. 000 til 8.000.000. Det eneste specifikke natriumpo-30 lyacrylat, der er nævnt, er et med en molekylvægt på ca.

3.400.000.

Der har nu været foretaget undersøgelser af de mucosalbe-skyttende egenskaber for carbenoxolon-natrium og forskel-35 lige syrepolymere af naturlig og syntetisk oprindelse.

Det har overraskende vist sig, at der er en synergistisk virkning, når carbenoxolon-natrium og natriumpolyacrylat

DK 162473 B

2 blandes i visse forhold.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der et farmaceutisk præparat indeholdende carbenoxolon-natrium 5 og natriumpolyacrylat i et vægtforhold på 1:20 til 1:1, hensigtsmæssigt på 1:5 til 1:1 og foretrukkent i et forhold på 1:5 til 1:2.

Som anvendt heri betegner udtrykket "natriumpolyacrylat" 10 natriumsaltet af en polyacrylsyre, som kan være lineær eller tværbundet. Eksempler på kommercielle kvaliteter af lineære polyacrylater er "Carbopol® 907" (fri syre fra B.F. Goodrich) og "Aronvis" (natriumsalt, Nihon Junyaku). Eksempler på kommercielle kvaliteter af tværbundne na-15 triumpolyacrylater er "Rheogic 252L", "Rheogic 250 H" (Nihon Junyaku) og "Hostacerin® PN73" (Hoescht U.K.

Ltd.). Et foretrukkent tværbundet polyacrylat er et sådant i carbomerområdet (fri syreform).

20 Carbomer er beskrevet i Britisk Pharmacopeia og United States National Formulary som værende en syntetisk tværbunden polymer med høj molekylvægt af acrylsyre indeholdende 56 til 68 % carboxylsyregrupper. Britisk

Pharmacopeia specificerer tværbinding med allylsaccha-25 rose. Carbomer anvendes i form af neutraliseret gel som suspenderingsmiddel i farmaceutiske præparater til indvendig og udvendig anvendelse. US patentskrift nr.

2 909 462 beskriver anvendelsen af et masselaxativ af en kolloid vandopløselig polymer af acrylsyre tværbundet med 30 ca. 0,75 til 2,0 % polyallylsaccharose.

Eksempler på egnede i handlen tilgængelige kvaliteter af carbomer er de, der forhandles af B.F. Goodrich under de indregistrerede varemærker "Carbopol® 910, 934, 934P, 940 35 og 941". Andre eksempler er de, der forhandles af Nihon Junyaku som "Junlon PW110", "Junlon PW150" og "Junlon PW111", og "Acrisint 400" (Sigma, Italien). X præparater-

3 DK 162473 B

ne ifølge opfindelsen er det foretrukne materiale carbo-mer 934P, der har en molekylvægt på ca. 3.000.000, en i handlen tilgængelig kvalitet er "Carbopol® 934P". (Se USAN og USP ordbog over lægemiddelnavne, USAN 1984, side 5 89).

Præparaterne ifølge opfindelsen er til oral administrering og foretrukkent i form af vandige præparater med et pH mellem 7,5 og 9,5. Hvor det anvendte polyacrylat er på 10 syreform, overføres det til natriumformen under fremstil lingsmetoden .

I behandlingen af gastritis eller gastro-duodenale sår vil den normale dosis carbenoxolon-natrium ligge i områ-15 det 40 til 5 mg og dosis for natriumpolyacrylat i området 200 til 5 mg, forudsat at vægtforholdet mellem carbenoxolon-natrium og natriumpolyacrylat falder i området 1:20 til 1:5 og hensigtsmæssigt i området 1:5 til 1:1.

20 På grund af den synergistiske virkning mellem carbenoxolon-natrium og natriumpolyacrylat giver de omhandlede præparater muligheden for at nedsætte dosis af carbenoxolon-natrium, der anvendes, hvilket resulterer i en reduktion i bivirkninger.

25

Præparaterne kan også indeholde et antacidum. Egnede an-tacider omfatter natriumbicarbonat, calciumcarbonat, aluminiumhydroxid og blandinger deraf. Anvendelse af disse, især natriumbicarbonat, resulterer også i en reduktion af 30 viskositeten for de flydende præparater, hvorved man opnår en vis grad af viskositetskontrol ved udformningen af let udhældelige, væskeformige præparater.

Til behandlingen af betændte eller med sår befængte dele 35 af oesophago indeholder præparaterne foretrukkent også natriumalginat sammen med calciumcarbonat og natriumbicarbonat. I ansøgerens britiske patentskrift nr.

4 DK 162473 B

1 524 740 beskrives et farmaceutisk præparat omfattende natriumalginat i en kvalitet med lav viskositet (som defineret), 0,16 til 2,60 vægtdele natriumbicarbonat pr. vægtdel alginat og 0,10 til 1,04 vægtdele calciumcarbonat 5 pr. vægtdel natriumalginat. Når de i patentskriftet beskrevne præparater kommer i kontakt med mavesyren, dannes et forholdsvis stift gelatinøst bundfald af alginsyre. Natriumbicarbonatet og calciumcarbonatet i præparatet reagerer med mavesyren under dannelse af carbondioxid, 10 som indesluttes i gelen. Den carbonerede gel, der har en lavere tilsyneladende massefylde end mavesyren, flyder op til overfladen, idet calciumionerne tjener til tværbinding af de udfældede alginsyremolekyler og til at styrke gelmatrix. Hvor der finder gastrisk reflux sted, passerer 15 den carbonerede gel med lav massefylde ind i ned nedre del af af oesophago og kommer i kontakt med eventuelle betændte eller sårbefængte dele deraf.

Når den synergistiske kombination af carbenoxolon-natrium 20 og natriumpolyacrylat ifølge opfindelsen inkorporeres i præparaterne ifølge britisk patentskrift nr. 1 524 740, så afgiver den tilbagesendte carbonerede gel den synergistiske blanding til den betændte eller sårbefængte del af oesophago.

25

Med vandige præparater, som er udsat for forurening og påfølgende ødelæggelse på grund af mikroorganismer, er det ønskeligt at inkorporere et konserveringsmiddel. Et egnet system er en kombination af methyl- og propyl-p-hy-30 droxybenzoater og natriumsalte deraf.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan også indeholde et eller flere farvestoffer, sødestoffer eller smagsgivende stoffer.

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

35

5 DK 162473 B

EKSEMPEL 1

Der blev fremstillet et væskeformigt præparat med følgende formulering: 5 carbenoxolonnatrium 0,20 g "Carbopol® 934P" 0,42 g natriumbicarbonat 2,67 g methyl-p-hydroxybenzoat 0,40 g 10 propyl-p-hydroxybenzoat 0,06 g natriumhydroxid 0,18 g farve, smagsstof, sødemiddel 0,10 g vand til 100,00 ml 15 "Carbopol®" blev dispergeret under omrøring i ca. 40 ml vand, og derpå blev der tilsat vandig natriumhydroxid til opnåelse af en gel. I en separat beholder blev carbenoxo-lon-natrium, natriumbicarbonat, methyl- og propyl-p-hy-droxybenzoat under omrøring sat til ca. 50 ml vand. "Car-20 bopol®"-gelen blev derpå sat til blandingen og blandet omhyggeligt dermed. Farve, smagsstof og sødemiddel blev derpå tilsat efterfulgt af yderligere vand til et volumen på 100 m. Præparatet havde pH = 7,8.

25 EKSEMPEL 2

Formuleringen af præparatet ifølge eksempel 1 blev varieret ved tilsætning af 1,60 g calciumcarbonat og 6,00 g natriumalginat ("Protanal® LF 5/60", Protan & Fagertun, 30 Norge). Præparatet blev fremstillet ved en lignende procedure som den i eksempel 1 beskrevne med de to yderligere bestanddele iblandet carbenoxolon-natrium, natriumbicarbonat, methyl- og propyl-p-hydroxybenzoat.

35

6 DK 162473 B

EKSEMPEL 3 til 9 I det følgende er skitseret yderligere formuleringer fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne metode. Hvert 5 eksempel indeholdt 0,2 g carbenoxolon-natrium, 0,149 g methyl-p-hydroxybenzoat-natrium, 0,022 g propyl-p-hy- droxybenzoat-natrium og vand til 100 ml.

Eksempel nr._3_4_5_6_7_8 9 10 "Carbopol® 934P" 0,42 0,42 0,42 1,00 0,42 1,0 1,0 g natriumbicarbo- nat - 2,67 - 2,67 1,34 1,34 2,67 g calciumcarbonat - - 2,24 - 1,12 1,12 2,24 g 15 natriumhydroxid 0,18 0,18 0,18 0,43 0,18 0,43 0,43 g pH 7,7 7,8 8,8 7,8 8,1 7,8 7,8 EKSEMPEL 10 til 15 20 Følgende yderligere eksempler blev fremstillet ved metoden som beskrevet i eksempel 1. Hvert eksempel indeholdt 1,0 g "Carbopol© 934P", 0,43 g natriumhydroxid, 0,149 g methyl-p-hydroxybenzoat-natrium, 0,022 g propyl-p-hydroxybenzoat-natrium, 0,1 g farve, smagsstof og sødemid-25 del og vand til 100 ml.

30 35

DK 162473 B

7

Eksempel nr._10 11 12 13 14 15 carbenoxolon-na- trium 0,1 0,2 0,1 0,2 0,075 0,05 g 5 natriumbicarbo- nat 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 g calclumcarbonat 1,0 1,0 - - 1,0 1,0 g aluminiumoxid 10 (som aluminium- hydroxidgel) - - 1,0 1,0- -g pH 8,5 8,5 8,3 8,2 8,4 8,6 g 15 EKSEMPEL 16

Et væskepræparat blev fremstillet ved metoden som beskrevet i eksempel 1 med følgende sammensætning: 20 carbenoxolonnatrium 0,20 g "Carbopol© 910" 2,00 g natriumbicarbonat 1,00 g methyl-p-hydroxybenzoatnatrium 0,149 g propyl-p-hydroxybenzoatnatrium 0,022 g 25 natriumhydroxid 0,86 g farve, smagsstof, sødestof 0,10 g vand til 100,00 ml pH » 8,3 30 EKSEMPEL 17 "Carbopol© 934P" natriumsalt blev fremstillet ved at dis-pergere 1 kg "Carbopol© 934P" i en opløsning af 400 g natriumhydroxid i 3,6 kg vandfri methanol. Saltet blev sam-35 let ved filtrering, tørret og findelt.

8 DK 162473B

750 g "Carbopol© 934P" natriumsalt blev blandet med 150 g carbenoxolon-natrium og 1350 g pulveriseret laktose. Pulverblandingen blev omrørt i en planetarblander med 1,5 liter af en 10 vægt-vol.-% opløsning af polyvinylpyrroli-5 don (povidon K30) i isopropanol, og den våde masse blev passeret gennem en oscillerende granulator udstyret med en 750 mn sigte. Granulerne blev tørret og sigtet gennem en 750 am sigte.

10 320 mg enheder af disse granuler, hver indeholdende 100 mg "Carbopol© 934P" natriumsalt og 20 ml carbenoxolon-natrium blev fyldt i hårde gelatinekapsler, størrelse 1.

EKSEMPEL 18 15 250 g "Carbopol® 934P" natriumsalt blev blandet med 50 g carbenoxolon-natrium og 2,5 kg laktose. Pulveret blev blandet i en planetarblander med 1,75 liter 20 vægt-vol.-% opløsning af polyvinylpyrrolidon (povidon K30) i iso-20 propanol, og den våde masse blev tvunget gennem en 750 am sigte i en oscillerende granulator. Granulerne blev tørret og gensigtet gennem en 750am sigte.

1,26 g enheder af disse granuler, hver indeholdende 100 25 mg "Carbopol® 934P" natriumsalt og 20 mg carbenoxolon-natrium, blev fyldt i laminatposer. [Indholdet af posen blandes med vand (foretrukkent 20-100 ml) før administrering] .

30 De farmaceutiske egenskaber for præparaterne ifølge opfindelsen er blevet bedømt på to in vivo rottemodeller.

De beskyttende virkninger mod mavesår og mucosal-beskyttende virkninger blev bestemt i den ethanol-inducerede 35 gastriske neucrosetest ved en metode baseret på den af Robert A., Nezamis J.E., Lancaster C. og Hanchar A. J., Gastroenterology 77, 433, (1979).

9

DK 162473 B

I prøvemetoden blev Sprague-Dawley hanrotter (150-170 g) indeburet enkelvis og fastet i 18 timer og udelukket fra vand i 4 timer før behandlingen. Lægemiddel eller lægemiddel-hjælpemiddel blev administreret oralt (n * 10 pr.

5 gruppe) i et dosisvolumen på 5 ml/kg. 30 minutter senere fik rotterne oralt indgivet 80 % ethanol (i et dosisvolumen på 5 ml/kg). En time senere blev rotterne slået ihjel ved cervical dislokation. Abdomen blev åbnet straks og maven frilagt. Maven blev snøret af ved basis af oesopha-10 go og derpå fjernet med 4 til 5 cm duodenum. Maveindhol-det blev skyllet ud to gange med vand, hvorpå maven blev pustet op under anvendelse af 70 % Industrial Methylated Spirits og opbevaret i 70 % IMS før undersøgelse. Maven blev åbnet langs den store krumning, og slimhinden blev 15 undersøgt af en iagttager, som ikke kendte til den givne behandling. Læsionerne blev målt i ml på systematisk måde, deres længde blev noteret, og den totale læsionslængde pr. mave blev bestemt. Efter undersøgelse af alle maver blev koden brudt, og alvoren af læsionsbeskadigelsen 20 blev udtrykt som middelværdien af totallæsionslængden (+ SEM) pr. gruppe rotter. Statistisk analyse af data blev foretaget under anvendelse af students t-test for uparrede data. En forbehandlingseffekt blev betragtet signifikant, hvis p-værdien var mindre end 0,05. Middelværdien 25 for kontrolgruppen behandlet med hjælpemiddel blev sammenlignet med gruppen behandlet med lægemiddel, og den procentvise beskyttelse mod læsionsbeskadigelse forårsaget af ethanol blev bestemt.

30 Tabel 1 viser testdata opnået med præparater med pH 8,0 indeholdende enten carbenoxolon (natriumsalt) eller "Carbopol® 934P" (natriumsalt), og tabel 2 viser data for præparater med pH 8,0 indeholdende varierende mængder af de to komponenter.

35 TABEL 1

10 DK 162473 B

Behandling Dosis % Beskyttelse % p-værdi

Carbenoxolon 0,2 0 NS

5 0,6 26,4 NS

1,2 69,1 0,01 2.0 93,6 0,001 6.0 100 0,001

"Carbopol® 934P" 0,42 2,9 NS

10 0,5 25,8 NS

1.0 39,1 0,02 2.0 34,5 0,05 TABEL 2 15

Behandling (Dosis %)

Carbopol 934P + Carbenoxolon Beskyttelse % p-vardi 0,42 - 2,9 NS

20 - 0,2 0 NS

0,11 0,2 0 NS

0,21 0,2 25,3 NS

0,42 0,05 30,1 NS

0,42 0,1 32,9 NS

25 0,42 . 0,2 66,6 <0,001

Ud fra tabel 1 vil det ses, at de minimale doser for signifikant beskyttelse mod ethanolinduceret gastrisk necrose var 1,2 % carbenoxolon (69,1 %'s beskyttelse, p<0,01) 30 og 1 % "Carbopol® 934P" (39,1 %'s beskyttelse, p<0,02).

Ulig carbenoxolon gav "Carbopol®" ikke større beskyttelse end 40 % mod virkningen af ethanol.

Fra tabel 2 vil det ses, at når en inaktiv dosis 35 "Carbopol® 934P" (0,42 %) blev kombineret med en inaktiv dosis carbenoxolon (0,2 %), blev der opnået signifikant beskyttelse (66,6 %, p<0,001), dvs. der udvistes synergi.

DK 162473 B

11

Præparaternes evne til at binde (adherere) til slimhinden i rottemaven blev bestemt ved en fremgangsmåde baseret på Green A.P., Lander J.E. og Turner D.H., J. Pharm. Pharmacol. 33, 348 (1981). Metoden gør brug af et katio-5 nisk farvestof, alcian-blåt, der binder til sure mucopo-lysaccharider til stede i maveslimhinden. Dette farvestof giver in vitro positiv reaktion med polysaccharider, f.eks. k-carrageenan, alginat, carboxymethylcellulose og xanthan, og polyacrylater f.eks. carbomer.

10 I prøvemetoden blev Sprague-Dawley hanrotter (130-150 g) huset enkeltvis og fastet natten over i 18 timer før behandling. Efter behandling (administreret oralt i et dosisvolumen på 5 ml /kg) blev rotterne (n - 10 pr. gruppe) 15 efterladt i yderligere 60 minutter, før de blev slået ihjel ved cervical dislokation. Abdomen blev åbnet straks, maven blev uddisekeret, befriet for eventuelt tilknyttet væv og åbnet langs den store krumning. Maverne blev omhyggeligt vasket under sagte rindende vand og an-20 bragt i 10 ml iskold 0,25 M saccharoseopløsning. Maverne i saccharoseopløsningen blev derpå vejet på en elektronisk vægt ("Sartorius 1212 MP"), og den tilnærmelsesvise våde vægt for hver mave blev bestemt. Maverne blev fjernet fra saccharoseopløsningen og rystet let med tangen 25 til fjernelse af overskud af saccharose. De vaskede maver blev derpå inkuberet i 10 ml friskfremstillet "Alcian Blue 8GX" (Aldrich Chemical) farveopløsning (1 mg/ml), i 0,15 M saccharose puf ret med 0,05 M natriumacetat, der var blevet indstillet til pH 5,8 med HC1, i to timer ved 30 stuetemperatur med lejlighedsvis omrystning. Maverne (der nu var blå) blev vasket i 10 minutter med 10 ml 0,25 M saccharoseopløsning (2 gange), rystet med tangen til fjernelse af overskud af saccharose og anbragt i 15 ml 0,5 M magnesiumchloridopløsning i yderligere 2 timer ved 35 stuetemperatur, rystet lejlighedsvis og fjernet. Den blå magnesiumopløsning blev rystet i ca. 30 sekunder med ca.

3 ml diethylether (2 gange). Brydningsindekset for det

l2 DK 162473 B

vandige lag blev målt under anvendelse af engangscuvetter (kapacitet 4 ml, 1 cm lysvej) på et "Cecil 595" dobbeltstråle spektrophotometer ved 605 nm. Den til sammenligning af alle prøverne anvendte blindprøve (referencecu-5 vette) var magnesiumchloridopløsning. Resultaterne er udtrykt i brydningsindeksenheder pr. g vævsvægt. Statistisk analyse af data blev foretaget under anvendelse af students t-test for uparrede data. En forbehandlingseffekt blev betragtet signifikant, hvis p-værdien var mindre end 10 0,05. Den procentvise forskel mellem kontrol- og test grupperne blev også bestemt.

Tabel 3 viser data opnået med præparater med pH 8,0 indeholdende "Carbopol® 934P" (natriumsalt) i forskellige 15 koncentrationer bestemt 60 minutter efter dosering, og tabel 4 viser resultaterne for præparater med pH 8,0 indeholdende 1 % "Carbopol® 934P" (natriumsalt) bestemt i løbet af 6 timer.

20 TABEL 3

% "Carbopol® 934P" Bindingsforøgelse % p-værdi 0,1 11,5 NS

0,2 18,8 <0,05 25 0,5 75,2 <0,001 1,0 118,9 <0,001 30 35

DK 162473 B

13 TABEL 4

Tid efter dosis (timer)_ Bindingsforøgelse % p-vaerdi 5 0,5 109,5 <0,001 1 118,9 <0,001 2 58,1 <0,001 3 65,0 <0,001 4 36,2 <0,01 10 5 36,3 <0,01

6 6,0 NS

Ud fra tabel 3 vil det ses, at "Carbopol® 934P" (natriumsalt) let binder til slimhinden i rottemaven på dosisaf-15 hængig måde. Fra tabel 4 kan det ses, at bindingen bestod i op til 5 timer.

Yderligere undersøgelser blev udført under anvendelse af de to in vivo rottemodeller, hvor "Carbopol® 934P" blev 20 erstattet med andre sure polymere. Tabel 5 viser testdata for præparater med pH 8,0 af sure polymere (i form af natriumsalte) alene i de to forsøg. Tabel 6 viser data for kombinationer med carbenoxolon (natriumsalt 0,2 %) i den ethanolinducerede necrosetest.

25 30 35

14 DK 162473 B

TABEL 5 forøgelse

Beskyttelse % i binding 5 Polymer rotte- til rottedoseret ion- ethanol- maveslim- p.o« 1 % funktion test_værdi hinde i % p-væ "Carbopol® 934P" C0~2 39,1 <0,02 118,9 <0,001

Carboxymethyl-

10 cellulose C0~2 39,2 <0,05 0 NS

Alginat* C0~2 21,8 NS 8,3 NS

k-Carrageenan S0~4 36,1 <0,05 0 NS

Xanthangummi C0~2 17,0 NS 5 NS

15 +Doseret (p.o.) i 6 % TABEL 6 % Beskyttelse 20 Carben-

Polymer p- oxolon (doseret p.o.) Dosis % Alene værdi (0,2 %) p-værdi "Carbopol® 934P" 0,42 2,9 NS 66,6 0,001

Carboxymethyl-

25 cellulose 1,0 39,2 0,05 0 NS

k-Carrageenan 1,0 36,1 0,05 34,4 NS

Alginat 2,0 32,0 NS 12,7 NS

Fra tabel 5 vil det ses, at mens natriumcarboxylmethyl- 30 cellulose og k-carrageenan (et sulfateret polysaccharid) begge gav en grad af beskyttelse i rotte-ethanolnecrose-test svarende til den, der findes med "Carbopol® 934P", udviste ingen af de polymere nogen signifikant bindingsaktivitet for rottemaveslimhinden in vivo. Natriumalgi- 35 nat og xanthangummi gav ikke signifikante resultater i noget forsøg. Tabel 6 viser, at af de afprøvede polymere udviste kun "Carbopol® 934P" synergisme, når det blev 15

DK 162473 B

kombineret med carbenoxolon i rotte-ethanolnecrosetesten.

Tabel 7 viser testdata opnået ved bindingsstudier med præparater indeholdende 0,5% natriumsalte af forskellige 5 polyacrylater som bestemt 60 minutter efter dosering.

TABEL 7

Polyacrylat Forøgelse i 10 Tværbundet_ pH binding, % p-værdi "Carbopol® 934P" 8,0 75,2 0,001 "Carbopol® 940M 8,2 92,6 0,001 "Carbopol® 941" 8,4 79,7 0,001 "Rheogic 250H" 7,8 33,3 0,001 15 "Junlon PW110" 8,0 54,2 0,001 "Acrisint 400" 8,8 102,7 0,001 "Rheogic 252L" 7,9 44,7 0,001 "Junlon PW150" 8,5 63,5 0,001 "Carbopol® 910" 9,4 44,3 0,001 20

Polyacrylat Lineær_ "Aronvis" 8,2 41,2 0,001 "Carbopol® 907" 8,5 37,6 0,001 25

Fra tabel 7 vil det ses, at med natriumsaltene af alle de afprøvede polyacrylater skete der en forøgelse i bindingen.

30 Tabel 8 viser testdata opnået med eksempler i rotteetha-nolnecrosetesten.

35 TABEL 8

DK 162473 B

16

Behandling % Beskyttelse p-vaerdi 5 Eksempel 1 76,1 0,001

Eksempel 2 88,8 0,01

Eksempel 3 57,9 0,01

Eksempel 10 92,5 0,001

Eksempel 11 94,0 0,001 10 Eksempel 12 68,4 0,01

Eksempel 13 71,8 0,01

Eksempel 14 87,8 0,001

Eksempel 15 72,2 0,001 15 20 25 30 35

Claims (9)

17 DK 162473 B

1. Farmaceutisk præparat til oral administration, k e n-5 detegnet ved, at det indeholder carbenoxolon-na- trium og natriumpolyacrylat i et vægtforhold på 1:20 til 1:1.

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendete g-10 net ved, at det indeholder carbenoxolon-natrium og natriumpolyacrylat i et vægtforhold på 1:5 til 1:1.

3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at forholdet ligger mellem 1:5 og 1:2. 15

4. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at natriumpoly-acrylatet er carbomer-natrium.

5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kendeteg net ved, at carbomeren er carbomer 934P med en molekylvægt på ca. 3.000.000.

6. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af de fore-25 gående krav, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder et antacidum.

7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at antacidet er natriumbicarbonat, calcium- 30 carbonat eller aluminiumhydroxid eller blandinger deraf.

8. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder natriumalginat sammen med calciumcarbonat og na- 35 triumbicarbonat.

18 DK 162473 B

9. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at det foreligger i form af et vandigt præpart med en pH-værdi på mellem 7,5 og 9,5. 5 10 15 20 25 30 35