JPH0561287B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、放射滅菌可能な吸収性ポリマーおよ
びその製造方法に関する。 ここ数年間、外科用装置、たとえば、縫合糸は
種々の合成吸収性材料から作られてきている。こ
のような合成吸収性縫合糸の１つの例は、”外科
用縫合糸”と題する1967年発行の米国特許第
3297033号（Schmidt et al）に記載されている。
外科用製品を作るために使用できる吸収性ポリマ
ーの他の例は、米国特許第3044942号、同第
3371069号、同第3531561号、同第3636956号、同
再発行第30170号および同第4052988号中に開示さ
れている。 縫合糸、人工器官、移植物などのような外科用
装置は、通常滅菌可能である。先行技術の合成吸
収性外科用装置のすべてにおいて、滅菌は熱また
はエチレンオキシドの滅菌の通常の使用により、
あるいは他の種類の滅菌により達成できる。しか
しながら、先行技術の合成吸収性材料のいずれ
も、実際に、⁶⁰Co源を用いるガンマ線のような放
射線滅菌により滅菌可能ではない。先行技術のい
くつかは、合成吸収性材料を照射もしくは放射線
により滅菌できることを示しているが、先行技術
の合成吸収性材料の放射線滅菌はいかなる実際的
な使用可能なレベルにおいても、製作した吸収性
材料を使用可能な程度な劣化することをわれわれ
は発見した。先行技術の合成吸収性縫合糸を放射
線滅菌すると、機械的性質が顕著に劣化し、そし
て生体内の強度の保持は臨床的に許容しえないも
のとなる。 縫合糸を含む外科用装置を製造するために使用
されてきた、３種類のよく受け入れられた吸収性
ポリマー材料は、ポリグリコリド、10−90ポリ
（１−ラクチド−コ−グリコリド）およびポリ−
ｐ−ジオキサノンである。試験にによると、これ
らの生成物はエチレンオキシドによつてのみ滅菌
可能であり、放射線滅菌は材料の物理的性質およ
び生理学的性質の依存する強さの両者を有意に損
失させることが示された。これらの効果はJour
−nal of Polymer Science／Polymer Chemi−
stry Edition，Vol 16，2722ページ、1978年のピ
トマン（Pitmann）らの論文において論じられ
た。これらのポリマーをより効率的なかつ経済的
手段、たとえば、⁶⁰Co源を用いるガンマ線により
滅菌する試みは、ガンマ線照射後のこれらのポリ
マーの引張り性質および生体内性能の許容しえな
い劣化のために実施不能であることが照明され
た。これは、これらのポリマーと高度に放射線感
受性のポリオキシメチレンとの間の化学的構造の
類似性を認識するならば、予測されないことはな
い。それゆえ、これらのポリマーを構成する分子
鎖の感受性は最も高度に放射線感受性であるよう
に思われる。これと対照的に、非吸収性外科用装
置を製造するために使用するポリ（エチレンテレ
フタレート）は、引張り性質を有意に損失しない
で⁶⁰Co源を用いるガンマ線で容易に滅菌される。
これは、ポリマー鎖の芳香族性質はガンマ線の劣
化に対する保護としばしば関連するので、驚ろく
べきことではない。ポリ（エチレンテレフタレー
ト）技術とポリ（ラクチド）技術は、吸収性であ
りしかも照射に対して安定であるハイブリド材料
を製造するめに組み合わせられてきていないと信
じられる。なぜなら、これらのポリマーを製造す
る種々の方法が存在し、そして両者の型の重合に
有効に使用できる共通の触媒がないからである。
さらに、ポリ（エチレンテレフタレート）の合成
に必要な高い温度において、吸収性ポリラクトン
は熱分解する。さらに、吸収性鎖中の芳香族序列
の組み込みは、吸収性ポリマーの所望の物理的お
よび生物学的性質を低下する。 米国特許第2515955号には、いく種類かの可塑
化ポリマーが開示されている。開示されている可
塑剤は、ｐ−フエニレン−ジオキシジ酢酸のエス
テル類である。後者の酸の低分子量ポリエステル
は、the Journal of American Chemi−cal
Society，Vol.57，935−936ページ、1935年にス
パナゲル（Spanagel）およびカローザース
（Carouthers）が製造したと記載されている。 本発明によれば、放射線により滅菌できると同
時に、所望のレベルの物理的性質および生物学的
性質を保持する、新規なポリマー材料が発見され
た。本発明の好ましい実施態様において、放射滅
菌可能な合成ポリマーは吸収性ポリマーであり、
そして滅菌した吸収性外科用装置、たとえば、縫
合糸、取付けた針を有する縫合糸、成形材料など
を製造するために使用する。 フエニレン−ビス−オキシアセテートまたは適
当な誘導体からつくられる本発明の新規なコポリ
マーは、次の式を有する： 式中Arは１，３−または１，４−フエニレン
であり、ｎは４〜10の平均値を有し、ａおよびｂ
は、ｂで表わされる反復単位がコポリマーの１〜
50重量％であるような数であり、そしてｙはヘキ
サフルオロイソプロピルアルコール中の0.1g／ｄ
の濃度において25℃で測定して少なくとも0.3d
／ｇの固有粘度を有する固体ポリマーを生ずる
重合度である、これらの新規な高エネルギー放射
線滅菌可能なランダムコポリマーは、フエニレン
−ビス−オキシ酢酸または脂肪族二酸とのそのエ
ステルまたはそれらの混合物を、ヒドロキノンま
たはレゾルシノールジエステルと、適当な触媒の
存在下に高められた温度、たとえば、200℃〜280
℃において十分な時間反応させて、ヘキサフルオ
ロイソプロピルアルコール中の0.1g／ｄの濃度
において25℃で測定して少なくとも0.3d／ｇの
固有粘度を有する固体ポリマーを製造することに
よつて、製造することができる。 本願発明の新規なポリマーを製造するのに好適
なジメチルフエニレン−ビス−オキシアセテー
ト・モノマーは次の式を有する。 式中ベンゼン環は１，２−、１，３−または
１，４−置換である。メチルエステルモノマー
は、精製容易でありかつ結晶化容易であるという
利点を有する。精製容易または結晶化容易とは、
モノマーを重合してすぐれた収率でかつすぐれた
純度で高分子量の重合体材料を製造できるという
ことであり、このことは外科用装置の製造におい
て重要である。前に指摘したように、フエニレン
ジグリコール酸のパカ型およびメタ型は、ジエチ
ルフエニレン−ビス−オキシアセテートと同様に
既知であり、前述のようにスパナゲルおよびカロ
ーザースが製造したと主張している。スパナゲル
およびカローザースが記載するポリマーは粘稠な
樹脂であり、明らかに高分子量をもたず、そして
放射線滅菌可能な、吸収性の、外科用装置を作る
ために使用できなかつた。この酸を重合すると
き、スパナゲルおよびカローザースがなしたと信
じられるように、生ずるポリマーは十分に高分子
量でなく外科用装置の製造に有用ではなかつた。
先行技術において、ジエステルはヒドロキノンと
クロロ酢酸を水酸化ナトリウムの存在で反応させ
て二酸を生成し、これを標準のエステル化によつ
てエステル化することによつて製造された。この
手順は長たらしく、多数回の結晶化を行つて重合
のために十分な純度をもつ材料を製造することを
要するエステル類を生成する。このモノマーは１
工程反応に従つて比較的高い収率で製造され、こ
の反応においてヒドロキノンをメチルクロロアセ
テートおよびナトリウムメトキシドとメタノール
の存在下に反応させる。ヒドロキノンに関する収
率は、メチルクロロアセテートとナトリウムメト
キシドを化学量論的に過剰量で使用するとき、改
良される。この反応は、混合物の還流温度におい
て実施する。次の参考例により、その製造を具体
的に説明する。 参考例 １ 窒素入口をもつ滴下漏斗、機械的かきまぜ機、
および乾燥管、温度計および加熱マントルをもつ
還流冷却器を備える、乾燥した５容の三首丸底
フラスコに、330.3g（３モル）のヒドロキノン、
651.1g（６モル）のメチルクロロアセテートおよ
び1722mlのメタノールを供給する。初め窒素でパ
ージした後、フラスコの内容物を還流させる（ほ
ぼ68℃）。メタノール中のナトリウムメトキシド
の溶液（1182g，27.4重量％すなわち６モルのナ
トリウムメトキシド）を滴下漏斗に供給し、還流
反応溶液にほぼ１時間かけてゆつくり加える。 添加の完了後、この反応混合物をさらに17時間
還流させ、その間還流温度は65℃に低下する。こ
の溶液を熱時（60℃以上）過して塩化ナトリウ
ムを除去する。液を冷却し、白色結晶質物質が
沈殿する。結晶を過し、498.9gの乾燥重量が得
られる。結晶を1gの乾燥重量の結晶につき４ml
のメタノールを用いてメタノールから２回再結晶
化して、ジメチルフエニレン−ピス−オキシアセ
テート、融点99〜101℃および全体の収率少なく
とも55.4％、を得る。 ランダムコポリマーの製造 本発明のランダムコポリマーは、次の式で表
わされる放射線滅菌可能なランダムコポリマーで
ある： 式中Arは１，３−または１，４−フエニレン
であり、ｎは４〜10の平均値を有し、ａおよびｂ
は、ｂで表わされる反復単位がコポリマーの１〜
50重量％であるような数であり、そしてｙはヘキ
サフルオロイソプロピルアルコール中の0.1g／ｄ
の濃度において25℃で測定して少なくとも0.3d
／ｇの固有粘度を有する固体ポリマーを生ずる
重合度である、一般に、これらのポリマーは、ヒ
ドロキノンジアセテートをセバミン酸および本発
明の新規なフエニレン−ビス−オキシアセテート
モノマーと反応させることによつて形成される。
このようなコポリマーの製造を次の実施例によつ
て、説明する。 実施例 １ ポリ縮合反応に適した100mlのかきまぜ機付き
反応器に、１，４−フエニレン−ビス−オキシ酢
酸（3.6g、0.0159モル）、セバシン酸（3.3g、
0.0163モル）、ヒドロキノンジアセテート（6.5g、
0.0335モル）およびジブチルスズオキシド（4.2
mg、0.027モル）を供給する。この反応器をパー
ジし、窒素で通気し、シリコーン油浴中に沈め、
そして窒素の雰囲気のもとで235℃に加熱し、そ
の温度に５時間維持する。重合中に生成した酢酸
を集め、除去する。圧力を約100ミクロンHgに減
少し、加熱を235℃でさらに３時間続け、その間
蒸留物を除去する。得られるポリマーは、HFIP
中で0.59dl／ｇの固有粘度を有する。 実施例 ２ ポリ縮合反応に適した100ml溶のかきまぜ機付
き反応器に、１，４−フエニレン−ビス−オキシ
酢酸（6.0g、0.026モル）、セバシン酸（2.7g、
0.013モル）、アジピン酸（1.9g、0.013モル）、ヒ
ドロキノンジアセテート（10.8g、0.0557モル）
およびジブチルスズオキシド（6.6mg、0.029ミリ
モル）を供給する。反応器をパージし、窒素で通
気し、シリコーン油浴中に沈め、窒素雰囲気中で
235℃に加熱し、その温度に３時間保持する。重
合の間生成した酢酸を集め、除去する。圧力を約
100ミクロンHgに減少し、加熱を235℃でさらに
３時間続け、その間蒸留物を除去する。生ずるポ
リマーはヘキサフルオロイソプロピルアルコール
中に不溶性である。このポリマーは40％の結晶性
（Ｘ線回折により測定）を有し、そして225℃の
Tm（DSCにより測定）を示す。このターポリマ
ーのモノフイラメント繊維は、7.25の緩衝溶液中
で23時間沸とうさせた後、その重量の47％を失な
つた。 生ずるポリマーは遅い吸収性物質であり、溶融
加工可能である。それは結晶性であり、そして高
エネルギー輻射で滅菌可能である。 滅菌可能な外科用装置の製造 本発明の新規なポリマーを用いて作つた外科用
縫合糸および他の装置の種々の望ましい性質を、
次の実施例により説明する。これらの実施例にお
いて、種々のパラメーター、たとえば、強さおよ
び吸収の特性などを測定した。これらの測定は、
次の試験に従つて行う。 吸収データの生成 無菌条件下で、縫合糸の試料の２センチメート
ルのセグメントを雌のロング−エバンスのラツト
の左と右のしりの筋肉中に移植する。各実験期間
に、２匹／期間のラツトに移植を行う。これらの
研究に使用した動物は、アニマル・ラボラトリ
ー・ウルフエアー・アクト（Animal
Laboratory Welfare Act）およびその1970年の
補正の要件に従つて、取り扱いかつ飼育する。ラ
ツトは適当な期間に二酸化炭素の窒息により殺
し、次いでしりの筋肉を切除し、緩衝配合物中で
固定する。標準の組織学的技術を用いて、筋肉お
よび移植した縫合糸のＨおよびＥ着色スライドを
顕微鏡検査のため作成する。眼のマイクロメータ
ーを用いて、近似の縫合糸の横断面積を各部位に
おいて概算する。５日における横断面積を、引き
続く間隔において残る横断面積の百分率の概算の
ための参照値として使用する。 移植した縫合糸への組織の応答を、次の方法に
従つて決定する。セウエル（Sewell）、ウイラン
ド（Willand）およびクレイパー（Craver）
（Surg.，Gynecol.，and Obstet.，100：483：
494：1955）が記載する方法の変法を用いて、移
植した縫合糸への応答を評価する。この方法にお
いて、縫合糸の横断面の中心からの半径に沿つて
測定した反応ゾーンの幅を、次のように等級づけ
る： 割当てた等級 ０〜25ミクロン 0.5 25〜50ミクロン 1.0 50〜200ミクロン 2.0 200〜400ミクロン 3.0 400〜600ミクロン 4.0 細胞の応答は、反応ゾーンにおける細胞の増大
する濃度に基づいて０から４に等級づける。わず
かに数個の細胞が反応ゾーンにおいて広く散乱し
ているとき0.5の等級を割当て、一方高い細胞濃
度がその部位に存在するとき、４の等級を割当て
る。 秤量フアクター（weighting factor）は、次の
ように反応ゾーンの計算において反応および炎症
細胞のゾーンに割当てる：特 性 秤量フアクター ゾーンの幅 ５ 全体の細胞密度 ３ 好中球 ６ 巨大細胞 ２ リンパ球／形質球 １ マクロフアージ １ 好酸球 １ 繊維芽細胞／繊維細胞 １ 試料のスコアは、次のように計算する。

【表】 反応ゾーンへ割当てた付属の評価は、次の限外
内で任意に割当る：０−なし；１〜８最小；９〜
24わずか；25〜40中程度；41〜56顕著；56より
大、広範囲。 伸びおよび弾性率は、工業的に用いられている
標準のインストロン試験機により測定する。 破断強さの保持 試料の破断強さは、12匹のロング−エバンスの
ラツトの各々の背中の皮下に試料の２本のストラ
ンドを移植することによつて、測定する。こうし
て、各試料の24本のストランドを３つの移植期間
に対して移植する。各試料の８つの例を各期間に
用いる。生体内の滞留期間は７，14および21日で
ある。各期間における破断強さ（標準の試験手順
に従いインストロン引張試験機を用いて測定す
る）の平均値対移植前において試料について得ら
れた平均値（８回の測定）の比は、その期間につ
いてのその破断強さを構成する。 本発明における記載するポリマーの大部分は、
インストロン・キヤピラリー・レオメーターまた
はスクリユー型押出機により、通常ポリマーの融
点を10℃〜70℃超える温度において、容易に押出
することができる。得られる押出物は１または２
段階法において、１組の熱ローラーまたはグリセ
リン浴またはそれらの組み合わせを用いて、延伸
することができる。延伸比は約300〜900％の間で
変化できる。本発明のポリマーのあるものは、例
外的な引張性質を示す配向された繊維を生成す
る。これらの材料の典型的な８〜10ミルのストラ
ンドは、40〜120×10³psiのノツト引張強さ、50
〜170×10³psiの直線引張強さおよび10⁶psiより大
きいヤング率を有する。組成に依存して、破断点
伸びは約３〜30％である。典型的なポリマーの生
体外および生体内の吸収のデータは、外科用装置
として90日から１年以上使用したとき、吸収する
傾向を示す。本発明のポリマーは、吸収性モノフ
イラメント縫合糸の製造に有用な強い繊維とし
て、容易に押出される。本発明のポリマーは、き
わめて小さい大きさの縫合糸、たとえば、オプサ
ルミツク（opthalmic）外科に使用されるものを
製造するため使用できる。モノフイラメントは60
℃〜130℃において２〜20時間アニールして引張
性質と普通の安定性を改良することができる。条
件は特定のポリマーに依存し、実験により決定で
きる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中Arは１，３−または１，４−フエニレン
   であり、ｎは４〜10の平均値を有し、ａおよびｂ
   は、ｂで表わされる反復単位がコポリマーの１〜
   50重量％であるような数であり、そしてｙはヘキ
   サフルオロイソプロピルアルコール中の0.1g／ｄ
   の濃度において25℃で測定して少なくとも0.3d
   ／ｇの固有粘度を有する固体ポリマーを生ずる
   重合度である、 の放射線滅菌可能な、吸収性の、常態で固体のコ
   ポリマー。 ２ ｎは８である特許請求の範囲第１項記載のコ
   ポリマー。 ３ 式 式中R′は低級アルキルまたはフエニルであり、
   そしてベンゼン環は１，２−、１，３−または
   １，４−置換である、 のフエニレン−ビス−オキシアセテートを、脂肪
   族二塩基酸またはその混合物およびヒドロキノン
   ジアセテートまたはレゾルシノールジアセテート
   と、適当な触媒の存在下に200℃〜280℃の温度に
   おいて十分な時間反応させて、ヘキサフルオロイ
   ソプロピルアルコール中の0.1g／ｄの濃度にお
   いて25℃で測定して少なくとも0.3d／ｇの固有
   粘度を有する固体ポリマーを製造することを特徴
   とする下記式 式中Arは１，３−または１，４−フエニレン
   であり、ｎは４〜10の平均値を有し、ａおよびｂ
   は、ｂで表わされる反復単位がコポリマーの１〜
   50重量％であるような数であり、そしてｙはヘキ
   サフルオロイソプロピルアルコール中の0.1g／ｄ
   の濃度において25℃で測定して少なくとも0.3d
   ／ｇの固有粘度を有する固体ポリマーを生ずる
   重合度である、 の放射線滅菌可能な、吸収性の常態で固体のコポ
   リマーの製造法。 ４ フエニレン−ビス−オキシアセテートはジメ
   チルフエニレン−ビス−オキシアセテートである
   特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ ベンゼンは１，４−置換である特許請求の範
   囲第３または４項記載の方法。 ６ 脂肪酸はセバシン酸である特許請求の範囲第
   ５項記載の方法。 ７ 触媒は酸化ジブチルスズオキシドまたはオク
   タン酸第一スズである特許請求の範囲第３項記載
   の方法。