JPH05508392A - 抗菌性胆汁酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌性胆汁酸誘導体 発明の背景 １、発明の分野 本発明は、特定のステロイドの抗菌剤としての使用に関する。

２　従来技術 イギリス特許２１６１３８０Ｂ　（ナショナル・リサーチ・ディベロップメント ・コーポレイション）には下記一般式（１）で示される胆汁酸（ｂｉｌｅ　ａｃ ｉｄ）またはその誘導体： ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは夫々独立して水素原子または水酸基である］またはア ミノ酸のカルボキシル基とＮＨ，基の間に形成されたコンジュゲート（ｃｏｎｊ ｕｇａｔｅ）であるその誘導体並びに薬理学的に許容されつるこれらの塩類を抗 菌剤特にカンジダ属に対する抗菌剤として使用することが開示されている。

ヒトの身体を侵害する様々な菌に対して、改善された治療効果を有するこれに代 わる抗菌剤の発見が懸案となっている。

一般式（７）： ［式中、Ｘは水素原子または水酸基を示し、Ｙは水素原子または水酸基を示し、 少なくともＸかＹの一方が水酸基であり、Ｚは水酸基またはメチロール基（−Ｃ Ｈ！ＯＨ）を示す］で示されるものが、有用な抗菌活性を有することが発見され た。い（つかの菌に対して、少なくとも先行特許の胆汁酸塩から得られるより高 い活性を示す。このような菌類にはカンジダ属の種および足の水虫や白書の原因 となる菌類（毛癒白書菌（Ｔｒｆｃｏｐｈｙｔｏｎ　ｉｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔ ｅｓ）およびオーズアン小胞子ＷＩ（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ａｕｄｏｎ旦） 等を含む。本発明の化合物は局所投与に特に有用である。

一般式（７）の化合物のＺが水酸基である化合物は既知である。この種の化合物 のうち、従来から医学的用途への使用が開示されていなかった範囲において、本 発明はこの化合物の最初の医学的な使用に関する。また従来から医療用途の知ら れている範囲内においては、本発明はこの化合物の抗菌剤としての特別な第２の 医療的な用法に関し、該用法は各国特許法に適応するように権利請求される。特 にＥＰＣ諸国において、一般式（７）の化合物を菌感染に対する医薬として、特 に局所投与によって適用する医薬製造の原料体として用いることが含まれ、一方 米国特許においては、ヒト患者における菌感染の治療法を含み、その患者に好ま しくは局所投与によって、一般式（７）の化合物の治療効果量を適応することを 含む。

本発明には、特に局所投与に用いる医薬化合物を含み、これは一般式（７）の化 合物を薬理学的受容可能担体あるいは希釈体と共に含有する。

Ｚがメチロール基である一般式（７）の構造の化合物は、新規な化合物であり、 請求の範囲に含まれる。これらの化合物は胆汁酸あるいは胆汁アルコール（Ｚ＝ ＯＨ）に比べて側鎖の炭素原子が１個多い。

好ましい具体例の説明 様々な胆汁酸誘導体の効果の研究の結果、本発明の化合物が３つの選択された菌 種のうちの少なくともひとつの菌株に対して対応する式（１）の胆汁酸と比較し て、より強い活性を有することが分かった、その試験は以下に報告する。以下の 一般式（７）の化合物が以下に示す各国に対して特に効果的であることを示す。

・Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｈ（ケノデオキシコール酸）、Ｚ＝ＯＨ：オーズアン小胞子菌 αｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ａｕｄｏｎｉｉ）および毛癒白書菌（Ｔｒｉｃｈｏｐ ｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）に対して有効。

−Ｘ＝Ｉ（、Ｙ＝ＯＨ（デｔ＋シーｘ−ル酸）　、Ｚ＝ＯＨまたｌｔ−ＣＨ２０ Ｈ：オーズアン小胞子菌および毛癒白書菌に対して有効。

−Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＯＨ（：ｌ−ル＃）　、Ｚ＝−ＣＨｚＯＨ：毛癒白１１１１Ｊ ：対して有効。

上に列挙した化合物あるいは化合物群は、それゆえ好ましい。

本発明の化合物は、２１位の不斉炭素原子のため、光学異性を示す。本発明には 個々の異性体であって常法により分離できるものも、それらの混合物同様含まれ る。

本発明の化合物は、カンジダ症および皮膚糸状菌（ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅｓ ）類による感染の治療に対して特に有用である（皮膚糸状菌は、ヒトおよび動物 の皮膚、毛髪および爪に感染する菌である）。特に、白書菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈ ｙｔｏｎ）一般、特に毛癒白書菌および狸紅色群（ｒｕｂｒｕ＋ｉ）、および小 胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）に対して有用である。皮膚糸状菌（Ｄｅｒｍ ａｔｏｐｈｙｔｅｓ）は多（の抗原性を付与された化合物を有する。

一般式（７）の抗菌剤は、それが水に溶解しないことを念頭に１いていれば、局 所投与に適当であるような、従来のどのような列形としてもよい。こうして、例 えば腔内投与（膣、尿道あるいは直腸）用にカプセル、座薬、膣挿入座薬として でも、またゲル、軟こう、クリームあるいは類似物、散布剤あるいはエアロゾー ルスプレー〇列形であってもよい。座薬あるいは膣挿入座薬にはカカオ脂、グリ セリン化ゼラチンあるいはポリエチレングリコールを例えば、体温で溶解するあ るいは体液中で溶解する担体として含有していてもよい。一般式（７）の化合物 は油性またはワックス様バインダーと共に、軟こうあるいはクリーム等に製剤し てもよい。クリームとするには、水性相を添加すればよい。他の製剤の列形とし ては、液体希釈剤中に成分を含有するゼラチンカプセル、タルクあるいはその類 似物との混合物である散布剤および、成分と不活性抛射薬からなるエアゾールボ ンベも含む。膣挿入用座薬は、イギリス特許明細書第２０４７９０３Ａ　（ナシ ョナル・リサーチ・ディベロップメント・コーポレイション）に記載のごとく賦 形剤としてウレタン基を介して架橋される残基、およびポリエチレンオキシドを 含有する重合性担体を用いて徐放性製剤としてもよい。

好ましい列形は、その有効性に基づいて１から５重量パーセントの一般式（７） の化合物を含有する軟こうあるいはクリームである。

水虫および白書に対する処方としては、製品中にドデシル硫酸を含有するものが よい。試験によれば、これはオードニル小胞子菌および毛癒白書菌に対する活性 を有しており、少なくとも胆汁酸塩の活性よりは付加的な活性を有した。

本発明において特に好ましいのは、一般式（７）の化合物と抗炎症剤、特にステ ロイドタイプの、最も好ましくはコルチコステロイド、例えばベータメサゾン（ ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏ ｌｏｎｅａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ベクロメサゾンジブロビオネート（ｂｅｃｌｏ ｍｅｔｈａｓｏｎｅ　ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ハイドロコーチシン（ｈｙ ｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、コーチシン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、あるいはコ ーチゾル（ｃｏｒｔｉｓｏｌ）と共に配合された製剤である。これらの化合物は 皮膚の菌感染の治療に有用である。

入手できる情報から、本発明はミコナゾール（＋ｌ１ｃｏｎａｚｏｌｅ）と同様 の、局所的な菌感染に対する治療薬として特に有用であるということが論理的に 予想される。

構造式（７）の化合物はまた、咽頭周辺あるいは上部気道へ経口あるいは鼻腔内 投与のためのエアロゾールとして製剤してもよい。基本的には、これらは全身投 与することもでき、例えば経口摂取用タブレット、ビルおよびカプセル類に製剤 してもよい。

以下の試験は一般式（７）の化合物を一般式（１）の従来技術の化合物とを比較 して行ったものである。

菌 びオーズアン小胞子菌ＮＣＰＦ６３８を試験菌株として使用した。これらは、ナ ショナル・コレクション・オブ・イースト・カルチャーズ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　 Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆＹｅａｓｔ　Ｃｕ１ｔｕｒｅｓＸノルウイツチ、イ ギリス）およびコモンウエルス・マイコロジカル・インスティテユートのナショ ナル・コレクション・オブ・バソジエニツク・フンギ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ １１ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　Ｆｕｎｇｉ　ｏｆ　Ｃｏｌ朧 ｏｎｗｅａｌｔｈ　Ｍｙｃ盾撃盾■堰| ｃａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅＸキユー、イギリス）に公開寄託されているもので ある。

培地 全ての菌株は、ラブ・レムコ（Ｌａｂ　Ｌｅｍｃｏ）　（オキソイド（Ｏｘｏｉ ｄ）製）を５ｇ１−’、ペプトン（オキソイド製）を５ｇｌ”、　ＮａＣ１を１ ０ｇ１−’含有する栄養培地中で維持した。

抗微生物活性試験のための培養に使用する前にこの培地中で１８時間前培養した ものを用いた。固形培地は寒天（オキソイド製　Ｎｏ、　３）を１．５％（Ｗ／ Ｖ）添加して調製した。

抗菌活性 抗菌活性は化合物のジメチルスルホキシド溶液（遊離酸として）を用いて評価し た。各化合物は、ＭＩＣを概算するためにある濃度範囲にて試験した。１３ｍｍ のディスク（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ））を適当に希釈した溶液に浸し、放 置して乾燥させた後、あるいはそのまま、試験菌を播種した栄養寒天プレート上 へ置いた。

２４時間の培養の後、抑制帯の直径を測定した。さらに２４時間の培養の後、こ のプレートを再測定し、該抑制帯を再測定した。

結果を以下の表に示した： ＭＩＣμｇ／ｍｌ 化合物の基本骨格　従来技術　本発明 一般式（１）　一般式（２） Ｚ＝ＯＨＺ＝ＣＨ２０Ｈ ３α−０［ｉ（リソコール酸、Ｘｌｌ■、Ｙ−［１）・鵞口癒カンジダ　４１０ ・毛癒白書菌 ・オーズアン小胞子菌　１００ ３ａ、７ａ−ＯＲ（ケ／デｔキノフール酸、Ｘ−ＯＨ，Ｙ−Ｏｌｌ）・鵞口癒カ ンジダ　１４０　７０００　１１０・毛癒白書菌　１３００　３０　なし ・オーズアン小胞子菌　１０００　５０　２７０３（Ｚ、１２ａ−ＯＢ（テｔ４ ンコール酸、Ｘ−ＯＨ，Ｙ−Ｈ）・鵞口癒カンジダ　２１００　７３０　１５０ ・毛癒白書菌　３００　１０　３０ ・オーズアン小胞子菌　３０　１０　５３α、７α、１２α−ｏｎｃコール酸、 Ｘ＝ＯＢ、　Ｙ−０１１１）・鵞口癒カンジダ　３９０　９００　４５０・毛癒 白書菌　１００００　１６５０　１００・オーズアン小胞子菌　５５００　３ｇ ００　２０〜５０上記表から、デオキシコール酸およびホモデオキシコーランが 、水虫および白書に対して顕著な効果を示し、また他の化合物にも効果があった こと力（わ力Ｘる。

一般に、これらの化合物のうち最小阻止濃度が１００μｇ／ｍｌある（１（マそ れ以下を示すものが好ましい。

以下の実施例は、本発明の化合物の合成方法を図示したものである。フローシー トは一般的な筋道を示す。化合物のうちのあるものは２つの融解部を示す。結晶 はポリモルフオリズムの結果、融解、固化および再融解するのであろう。

１．３α、７α、１２α−トリホルモキシ−５β−ツーラン−２４−オイックア シッド（２ａ）ギ酸中のコール酸（１５，０ｇ、　’　３６．８ｍａｏｌ）を５ ５℃で４時間撹拌し、その後室温で一装置いた。生成した混合物をその後、エバ ポレーションによって乾燥させ、ベンゼンに溶解した。さらにエバポレーション して残存しているギ酸を全て除き、白色固体を得た（１８．０ｇ、　９９．５％ ）。エタノールから再結晶し、３α、７α、１２α−トリホルモキシ−５β−ツ ーラン−２４−オイックアシッド（２ａ）’を得（１２，８ｇ、　７１％）、Ｔ ＬＣオヨＣＦ’　ＨＮＭＲ：　（６０ＭＨ２；　ＣＤＣｌ５）　６０．７７（３ Ｌ　ｓ、　１ｇ−Ｃ！１３）、０．９５（３Ｈ，ｓ、　P９ ＜Ｕ３）、４．３−５．１（ＩＨ，ｍ、　３β−Ｈ）、５．０−５．２（ＩＨ， ！１．７β−■）、５．２−５゜４（ＩＨ，鳳、１２β−Ｈ）　、８．０２（Ｉ Ｈ，ｓ、　３−ＯＣＨＯ）、８．１２（１■、　ｓ、　７−ＯＣＨＯ）、８．１ ７　（ＩＬ　ｓ、　１２−ＯＣＨＯj、 ９、５（０，０（ＬＨ，ｍ［Ｄ２０の添加で交換コ、２４−０Ｈ）により純粋で あることを確かめた。

ギ酸中のデオキシコール酸（１５，０ｇ、　３８．２ｍｍｏｌ）を５５℃で４時 間撹拌し、その後室温で一装置いた。生成した混合物をその後エバポレーション によって乾燥させ、ベンゼンに溶解した。さらにエバポレーションして残存して いるギ酸を全て除き、白色固体を得た（１７．１ｇ、９９．８％）。エタノール からの再結晶によって３α、１２α−ジホルモキシー５β−コーラン−２４−オ イックアシッド（２ｂ）”を得（１３，９ｇ、　８１％）、ＴＬＣオヨヒ’ＨＮ ＭＲ：　（６０Ｍｔｌｚ　：　ＣＤＣ１３）δ０．７５（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｃ Ｈｓ）、０．９３（３Ｂ、　ｓ。

ｌ９−ＣＢ、）、４．５−５．２（１１１，ｍ、　３β−Ｈ）５．２−５．４． （ＩＨ，ｔｒｒ、　１２β−■）、８．０４（ＩＨ，ｓ。

３−ＯＣＢＯ）、８．１５（ＩＨ，ｓ、　１２−ＯＣＩＩの、８．８−９．５（ Ｉｌｌ、　ｍ、　Ｄ２０〕添加で交換、２４−０Ｈ）により純粋であることを確 かめた。

３．３α、７α−ジホルモキシー５β−コーラン−２４−オイックアシッド（２ Ｃ）の合成ギ酸中のケノデオキシコール酸（９，３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を５ ５℃で４時間撹拌し、その後室温で一装置いた。生成した混合物をその後エバポ レーションによって乾燥させ、ベンゼンに溶解した。さらにエバポレーションし て残存しているギ酸を全て除き、白色固体を得た（１０．５ｇ、　９９％）。エ タノールからの再結晶によって３α、７α−シホルモキシー５β−コーラン−２ ４−オイックアシッド（２ｃ）　”　（８，０ｇ、７５％）を得、ＴＬＣと’　 ＨＮＭＲ：　（６０ｉ１Ｂｚ　；　ＣＤＣｌ５）６０．７７（３ｔ１．　ｓ、１ ８−ＣＨｚ）、０．９７（３１Ｌ　ｓ、１９＜t３）、 ４．３−５．０（ｌｉｔ、　ｔｎ、　３β−■）、４．９−５．２（ＩＨ，ｍ、 　７β−Ｈ）、７．１−７．５（ＩＬ　ｗ、、　Ｄ、０の添■ で交換、２４−ＣＥ）、８．０２（ＩＨ，ｓ、　３−ＯＣＨの、８．０９（ＩＨ ，ｓ、　７−ＯＣＨＯ）ｌ：ヨッテ純粋テすることを確かめた。

３α、７α、１２α−トリホルモキシ−５β−ツーラン−２４−オイックアシッ ド（２ａ）（１，０ｇ、　２．０１１１１０１）に新たに蒸留したチオニルクロ ライド（２，５ｍ１）を添加した。２時間室温で反応を行った。その後過剰のチ オニルクロライドを真空下で除き、残渣をベンゼンへ溶解し、再びエバポレーン タンして、全ての残存しているチオニルクロライドを除いた。酸クロライドの粗 生成物をその後ベンゼン（５ｈｌ）中へ溶解させ、０℃のジアゾメタンのジエチ ルエーテル溶液（５軸１中およそ１ｇ；ジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）より定法 によって合成した）中へ滴下して加えた。その後室温で一装置くことによって反 応させた。エバポレーションによって黄色の泡が生成し、これをメタノールで再 結晶して黄色固体（０，６５ｇ、　６２％）を得た。ＴＬＣでは不純物の痕跡が 認められたが、’Ｂ　ＮＩＩＲによって生成物は本質的に純粋な３α、７α、１ ２α−トリホルモキシ−２４−オキソ−２５−ジアゾ−２５−ホモコーラン（３ ａ）’であることがわかった。’ＨＮＭＲ：　（６０ＭＢｚ　：　ＣＤＣｌ５） ６０．７７（３１１，ｓ、　１８−ＣＨｓ）、０．９７（３Ｈ，ｓ。

１９−ＣＢ５）、４．４−５゜０（ｆｉｌｌ、　ｒａ、　３β〜Ｈ）、５．０− ５．２（ＬＨ，ｖａ、　７β−■）、５．２５（ｌ［Ｉ、　刀A　２５−Ｉｌｌ ） 、５．２−５．４（１１，ａ、　１２β−■）、８．０９（ＩＨ，ｓ、　３−Ｏ Ｃｌｌの、８．１８（ＩＨ，ｓ、　７−ＯＣＨＯ）、８．２R （ｌｌｉ、　ｓ、　１２−ＯＣＨＯ）。生成物はホモ酸を製造する以下の反応に 供するのには十分な純度であると思われる。

３α、１２α−ジホルモキシー５β−コーラン−２４−オイックアシッド（２ｂ Ｘ１．　Ｏｇ。

２、２ｍｍｏｌ）へ、新たに蒸留したチオニルクロライド（２，５ｍ１）を添加 した。２時間室温で反応を行った。その後過剰のチオニルクロライドを真空下で 除き、残渣をベンゼンへ溶解し、再びエバポレージ９ンして、全ての残存してい るチオニルクロライドを除いた。酸クロライドの粗生成物をその後ベンゼン（１ ０ｉ１）中へ溶解させ、０℃のジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（５０ｓｌ 中およそ１ｇ；ジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）より定法によって合成した）中へ 滴下して加えた。その後室温で一装置くことによって反応させた。エバポレージ ジンによって黄色の泡状物質（１，１ｇ。

１００％）を得たがこれは再結晶しなかった。ＴＬＣでは不純物の痕跡が認めら れたが１ＨＮ１１Ｒによれば生成物は本質的に純粋な３α、１２α−ジホルモキ シー２４−オキソー２５−ジアゾー２５−ホモニーラン（３ｂ）　”であること がわかった。’ＨＮ１１Ｒ：　（６０Ｍ！ｌｚ　；　ＣＤＣ１３）δ０．７３（ ３Ｌ　ｓ、　１８−ＣＨｓ）、０．９２（３Ｈ，ｓ、　１９−ｃＥｓ）、４．５ −５．１（ＩＨ，＊、　３β−■）、５．１８iＩ Ｌ　ｓ、　２５−Ｈ）、５．１−５．４（ＩＨ，ｍ、　１２β−■）、７．９７ （１ｆ［、ｓ、　３−ＯＣＨＯ）、８．０７（ＩＨ，ｓ。

１２−ＯＣＢＯ）　：　ＩＲ（ニー）　（ｎｅａｔ））２１００．１７１６（２ ４−Ｃｏ）、１６３８（２５−Ｃ−Ｎ−Ｎ）ｃｒ　’。生成■■ ホモ酸を製造する以下の反応に供するのに十分な純度であると思われる。

３α、７α−ンホルモキシー５β−コーラン−２４−オイックアシッド（２ｃ　 Ｏ２，１ｇ。

４、７ｍ＋５ｏｌ）へ、新たに蒸留したチオニルクロライド（５，ｋｌ）を添加 した。２時間室温で反応を行った。その後過剰のチオニルクロライドを真空下で 除き、残渣をベンゼンへ溶解し、再びエバポレージジンして、全ての残存してい るチオニルクロライドを除いた。酸クロライドの粗生成物をその後ベンゼン（１ ０ｂｌ）中へ溶解させ、０℃のジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（１０ｂｌ 中約２ｇ：ジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）より定法によって合成した）中へ滴下 して加えた。その後室温で一装置（ことによって反応させた。エバポレーション によって黄色の油状物質を得、これをエタノールから再結晶して黄色固体を得た （２．０ｇ、　９０％）。ＴＬＣでは不純物の痕跡が認められたがＩＩＩＩＮＭ Ｈによれば生成物は本質的に純粋な３α、７α、−ジホルモキシー２４−オキソ −２５−ジアゾ−２５−ホモニーラン（３ｃ）　”であることがわかった。’Ｈ ＮＭＲ：（６０ＭＨｚ　；　ＣＤＣｌ２）δ０．６５（３Ｈ，ｓ、　１ｇ−ＣＢ ｘ）、０．９６（３Ｈ，ｓ、　１９−ＣＬ）、４．４−５．０（ＩＨCｍ。

３β−Ｂ）、４．９−５．２（ｌＬＬ　７β−Ｈ）、５．２３（ＩＬ　ｓ、　２ ５−Ｈ）、８．０４（１１１，ｓ、　３−ＯＣＢＯ）、８、ＬＯ（ＩＨ，ｓ、　 ７−ＯＣＩＩＯ）。生成物はホモ酸を製造する、以下の反応に供するのには十分 な純度であると思われる。

コリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）　（４ｍｌ）およびベンジルアルコール（４ｍ ｌ）の混合溶媒中の３α。

７α、１２α−トリホルモキシ−２４−オキソ−２５−ジアゾ−２５−ホモニー ラン（３ａ）（１，３ｇ、　２．５ｍ１ｏ１）を２００℃に前加熱したフラスコ へ投入し、撹拌しながら１５分間１８０〜２００℃に加熱した。反応混液を室温 にまで冷却し、水（５ｈｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×）中へ抽出した 。化合したエーテル抽出物をその後、水（ド）、２ＭのＨＣＩ（２Ｘ）、水（１ ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ）および水（３ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ，）　Ｌ、エバポレージジンした。生成したガム状物質をその後、１０％のＫ ＯＩＩＩメタノール溶液（４ｈｌ）に溶解し、１．５時間還流して加水分解した 。生成した混合物を０℃まで冷却し、水（２０＋ｓｌ）と２．５％に２Ｃｏ、溶 液（４０＋ａｌ）とでクエンチした。この塩基性溶液をその後エチルアセテート （３×）で洗浄してベンジルアルコールを除き、２ＭのＨＣＩで酸性化し、ジエ チルエーテル中（３ｘ）へ抽出した。化合したエーテル抽出物は水（３ｘ）で洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）させ、その後エバポレーションしてクリーム色の固体 （０，９１ｇ、８６％）を得た。アセトン／ジクロロメタン混合溶媒による再結 晶によって白色固体（０，５８ｇ、　５５％）を得た。ＴＬＣでは不純物の痕跡 が認められたが、ＩＨＮ北、”ＣＮＭＲおよびｒＲによってこの化合物は本質的 に純粋な２５−ホモコール酸（４ａ）’であることがわかつた：　ｍ、　ｐ、　 ２１８〜２２０℃（軟化点２１５℃）［文献コ２１９．５〜２２０℃１“：２１ ６〜２１８℃”］　：　’ＨＮＭＩＩ（９０Ｍ１１ｚ　：ＣＤＣ１５／ＤＭＳＯ ｃｔａ）δ０．６６（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｃｌ１ｌｓ）、０．８７（３g，ｓ。

１９−ＣＨ５）、２．１−２．３（２Ｈ，ｔ［ブロートコ、　２４−ＣＨ，）、 ３．０−３．６（ＩＨ，ｍ、３β−■）、３．６−３゜８（ＩＨ，ｒｍ、　７β −■）、３．８−４．０（ｌＩ［、ｒａ、　１２β−Ｉｌｌ）　；　”ＣＮＭＲ （ピリジンｄ５／ＣＤ３ＣＮ）δ１１．５（Ｃ−１８）、１６．４（Ｃ−２１） 、２０．９（Ｃ−２３）、２１．６（Ｃ−１９）、２２．３（Ｃ−１５）、２５ ．９（Ｃ−X）、 ２６、８（Ｃ−１６）、２７．９（Ｃ−１１）、２９．９（Ｃ−２）、３３．８ （Ｃ−６，Ｃ−１０）、３４．２．３４．７（Ｃ−１，Ｃ−Q０゜ Ｃ−２２，Ｃ−２４）、３９．１（Ｃ−４，Ｃ−８）、４１．１（Ｃ−５，Ｃ− １４）、４５．５（Ｃ−１３）、４６．０（Ｃ−１７）、６U゜ ６（Ｃ−７）、７０．５（Ｃ−３）、７１．４（Ｃ−１２）、１７６、４（Ｃ− ２５）　；　Ｉ＋？　３４９０．３３５０（０１１）、１７O７（Ｃ＝Ｏ） ａ「１゜ 生成品は試験に供する前にさらに２回、アセトン／ジクロロメタン混合溶媒力） ら再結晶させた。ＴＬＣのプレートにはまだ不純物の痕跡が認められたカベ、メ チルエステル（６ａ）　［詳細な合成方法は下記参照のこと］のがスクロマトグ ラフ分析１こよって試験に供された化合物は純度９９％であることが示された。

［ＧＣ方法：メチルエステル（６ａ）　（１０ｍｇ）は、ピリジン（１，０ｍ１ ）中に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚ ａｎｅ）　（０，２ｍ１）およびトリメチルクロロシラン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ −ｃｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅＸＯ，１ｍ１）で処理した。０２μｍのこの溶液を 、ＢＰ−１カラム−２５ｍｘＯ，２ｍｍへ２８２℃でインンジエクトしした：チ ャートスピード１２１．　Ｏｃｔ／ｗｉｎ、。１ノテンションタイム１１１６． １ｍ１ｎ　；　（参考：コール酸メチルのリテンションタイムＩｔ　１３．６ｍ １ｎ、であった）ＢＰ−１カラムは結合（ｂｏｎｄｅｄ　ｐｈａｓｅ）非極性ジ メチルシロキサンカラムである（ニスジーイー・ユーケー株式会社（ＳＧＥ　Ｕ Ｋ　Ｌｔｄ）製）］。

８．２５−ホモデオキシコール酸の合成コリジン（５ｍｌ）とベンジルアルコー ル（５ｍｌ）の混合溶媒中の３α、１２α−ジホルモキンー２４−オキソ−２５ −ジアゾ−２５ホモコーラン（３ｂＸ３．　Ｏｇ、　６．３ｗ＋ｍｏｌ）を２０ ０℃に前加熱したフラスコへ投入し、撹拌しながら１５分間１８０〜２００℃に 加熱した。反応混液を室温にまで冷却し、水（５ｈｌ）で希釈し、ジエチルエー テルした。化合したエーテル抽出物をその後、水（１ｘ）、２ＩｌｌのＢＣＩ（ ２Ｘ）、水（１ｘ）、飽和ＮａＥＣＯ３溶液（１ｘ）および水（３ｘ）で洗浄し 、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、二ノくボレーションした。

生成したガム状物質をその後、１０％のＫＯＨメタノール溶液（６０菖１）１こ 溶解し、１，５時間還流して加水分解した。生成した混合物を０℃まで冷却し、 水（３ｈｌ）と２．５％に．２ＣＯ３溶液（６０ｍｌ）とでクエンチした。この 塩基性溶液をその後エチルアセテート（３×）で洗浄してベンジルアルコールを 除き、２ＭのＩＩＣＩで酸性イヒし、ジエチルエーテル中（３×）へ抽出した。

化合したエーテル抽出物（ま水（３ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、その 後エバポレートしてオレンジ色の油状物質（１．８ｇ，　７０％）を得た。アセ トン／ジクロロメタン混合溶媒による再結晶によってオフホワイトの固体（１． ２ｇ、４７％）を得た。ＴＬＣでは不純物の痕跡が認められたが、１１１　ＮＭ ＲＳＩ３Ｃ　ＮｕおよびＩＲによってこの化合物は本質的に純粋な２５−デオキ シホモコール酸（４ｂ）　２であることがわかったニー、ｐ．１６９〜１７１℃ （軟化点１６７℃）［文献”：１６０〜ｂ’　Ｈ　ＮＭＲ（９０１１Ｂｚ　；　 ＣＤＣ１５／ＤＭＳＯ　δ６）６０．　６５（３１１，　ｓ，　１ｇ−ＣＨｓ） 、０．　８８（３Ｈ．@ｓ，　１９−Ｃｌｌｌｓ）、 ２、　１−２．　３（２Ｌ　ｔ［ブロード］、　２４−ｃＨり、３．２−３．７ （ＬＨ，　ｒｍ．　３β−■）、３．８’−４．０（ＬＨ，@ｍ。

１２β−Ｅｌ）　、　”Ｃ　ＮＩＩＲ（ピリジンｄｓ／ＣＤｓＣＮ）δ１１．　 ６（Ｃ−１８）、１６．　４（Ｃ−２１）、２１．　０（Ｃ|２３）、 ２２、　１（Ｃ−１９）、２２．　９（Ｃ−１５）、２５．　５（Ｃ−１６）、 ２６．　５（Ｃ−７）、２６．　８（Ｃ−６）、２８．　２iＣ−１１）、２９ 。

８（Ｃ−２）、３２．　８（Ｃ−９）、３３．　３（Ｃ−１０）、３４．８．　 ３５．２（Ｃ−１．　Ｃ−２０．　Ｃ−２２．　Ｃ−２４）A３５．　８（Ｃ −４）、３６．　２（Ｃ−１１１）、４１．　４（Ｃ−５）、４５．　７（Ｃ− １３）、４６．　２（Ｃ−１７）、４７．　２（Ｃ−１４）A７０．　０（Ｃ− ３）、 ７１、　４（Ｃ−１２）、１７４．　９（Ｃ−２５）　；　ＩＲ　３４９０．　 ３２６０（０１１１）、１７０２（Ｃ−０）ｃｒ’。

生成品は試験に供する前に再度、アセトン／ジクロロメタン混合溶媒から再結晶 させた。ＴＬＣのプレートにはまだ不純物の痕跡が認められたが、メチルエステ ル（６ｂ）　［詳細な合成方法は下記参照のこと］のガスクロマトグラフ分析に よって、試験に供された化合物は純度９７％であることが示された。［■方法： メチルエステル（６ｂ）　（１０■ｇ）は、ピリジン（１．　ｋｌ）中に溶解し 、ヘキサメチルジシラザン（０．　２ｍｌ）およびトリメチルクロロシラン（０ ．１３１）で処理し；０．２μｌのこの溶液を、ＢＰ−１カラム−２５ｍｘＯ． 　２１ｍへ２８２℃でインンジェクトしした：チャートスピードは１，Ｏｃｍ／ ＩＩｉｎ．　、リテンションタイム＝１５．　３分であった：（参考：デオキシ コール酸メチルのリテンションタイムは１２．６分．であった）］Ｏ９２５−ホ モケノデオキシコール酸の合成コリジン（５ｍｌ）とベンジルアルコール（ｋｌ ）混合溶媒中の３α．７α−ジホルモキシー２４ーオキソ−２５−ジアゾーホモ ニーラン（３ｃＸ２．　Ｏｇ，　４．　２龍０１）を２００℃に前加熱したフラ スコへ投入し、撹拌しながら１５分間１８０〜２００℃に加熱した。反応混液を 室温にまで冷却し、水（５０＋ｌｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×）中へ 抽出した。

化合したエーテル抽出物をその後、水（ド）、２蓋のＨＣＩ（２Ｘ）、水（１ｘ ）、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液（１ｘ）および水（３ｘ）で洗浄し、乾燥（ｌｌｇｓ ＯＪ　Ｌ、エバポレシヨンした。生成したガム状物質をその後、１０％のＫＯＨ メタノール溶液（４０■１）に溶解し、１．５時間還流して加水分解した。生成 した混合物を０℃まで冷却し、水（２０＋ａｌ）と２．５％に、Ｃｏ、溶液（４ ０ｍｌ）とでクエンチした。この塩基性溶液をその後エチルアセテート（３ｘ） で洗浄してベンジルアルコールを除き、２ＭのＨＣＩで酸性化し、ジエチルエー テル中（３ｘ）へ抽出した。化合したエーテル抽出物は水（３×）で洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯａ）させ、その後エバポレーションしてクリーム色の固体（１，２ ｇ、　７０％）を得た。アセトン／ジクロロメタンによる再結晶によって白色固 体（０，７１ｇ、　４１％）を得た。ＴＬＣでは不純物の痕跡が認められたが、 ’ＨＮＭＲ，”ＣＮＭＲおよびＩＲによってこの化合物は本質的に純粋な２５− ホモケノデオキシコール酸（４ｃ）３であることがわかった：　ｍ、　ｐ、　２ １７〜２１９℃（軟化点２１０℃）［文献３：２１０〜ｂδ０．６４（３Ｈ，ｓ 、ＩＩＩＩＣＨｓ）、　０．８８（３Ｈ，ｓ、１９−ＣＨｓ）、　２．１−２． ３（２Ｂ、４　２４−ＣＨｚ）、　３Dニー ３．５（ＩＢ、　ｍ、　３β−Ｈ）、３．６−３．８（１１１，ｍ、　７β−Ｉ ｌｌ）　：　’　”ＣＮＭＲ（ピリジンｄｓ／ＣＤ５ＣＮ）δ１０．８（Ｃ−１ ８）、１７．６（Ｃ−２１）、１９．９（Ｃ−１１）、２０．９（Ｃ−２３）、 ２１．９（Ｃ−１９）、２２．８（Ｃ−P５）、 ２７、４（Ｃ−１６）、３０．３（Ｃ−２）、３２．１（Ｃ−９）、３４．３（ Ｃ−６）、３４．４（Ｃ−１０）、３４．８．３４．９（Ｃ|１゜ Ｃ−２０，Ｃ−２２，Ｃ−２４）、３８．９（Ｃ−４）、３９．４（Ｃ−８，Ｃ −１２）、４１．３（Ｃ−５）、４１．６（Ｃ−１３）、４X．７ （Ｃ−１４）、５５．２（Ｃ−１７）、６６、６（Ｃ−７）、７０．５（Ｃ−３ ）、１７５．０（Ｃ−２５）　：　ＩＲ３４７０，３３００iＯＢ）、 １６９８（ＣｇＯ）ｃ＋ａ−’。

生成品は試験に供する前に再度、アセトン／ジクロロメタン混合溶媒から再結晶 させた。ＴＬＣのプレートにはまだ不純物のこと痕跡が認められたが、メチルエ ステル（６ｃ）　［詳細な合成方法は下記参照のこと］のガスクロマトグラフ分 析によって、試験に供された化合物は純度９６％であることが示された。［ＧＣ Ｊ法：メチルエステル（６ｂＸ１０ｍｇ）は、ピリジン（１，０１１）中に溶解 し、ヘキサメチルジシラザン（０゜２ｍ１）およびトリメチルクロロシラン（０ ，１＋＋１）で処理した；０．２μｍのこの溶液を、ＢＰ−１カラム−２５ａＸ Ｏ，２ａ＋ｍへ２８２℃でインンジエクトしした：チャートスピードは１．０Ｃ １Ｉｌ／１ｌｉｎ０　リテンションタイム−１５，７分：（参考二ケノデオキシ コール酸メチルのリテンションタイムは１３．２分、）であった］。

θ℃のＴＨＦ（４ｈｌ）中のコール酸（１ａＸ２．０ｇ、　４．９ｍｍｏｌ）中 へ、新たに調製したジアゾメタンのエーテル溶液（ジアザルドから定法により合 成した：ジアザルドは、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミ ドである）を、黄色が消えなくなるまで滴下した。その後Ｏ℃で１５分間保った 後、溶液をエバポレーションし、白色の泡状物質を得た（２．１ｇ、１００％） 。メタノールからの再結晶によって純粋なコール酸メチルが得られた（５ａ）’ （１，３ｇ、　６３％）　：　ｔ　ｐ、　１５８〜１５９℃（結晶は８６〜８１ １１℃で融解しはじめ、その後再び固化するーこれは結晶中にメタノールが残存 しているためであると思われる一ＮＭＨのデータを参照のこと）　）　［ｌｉｔ ’　１５６〜ｂｌ　ＨＮＭＲ（６０ＭＩｌ［ｚ　；　ＣＤＣｌ５）６０．６６（ ３Ｈ，ｓ、　１８−ＣＨｓ）、０．８７（３１１，ｓ、　１９−ＣＨｓ）、R． ０−３．６ （１１１，ｍ、　３β−，１１）、３．２−３．５（３Ｈ，ｉ［Ｃ２０の添加で 交換コ３α、７αおよび１２αのｏｎ）、３、４８（ｓ、結晶中のＭｅＯＢ　［ 約１モル当量］　）　、３．６５（３１ｉ、　ｓ、　２４−ＯＭｅ）、３．７− ３．９（ＬＨ。

鳳、７β−■）、３．８−４．０（ＩＨ，ｍ、　１２β−Ｈ）　；　ＩＲ（ヌジ ョール法）３３９２．３３００（ＯＨ）、１７３４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ”。

化合物（５ａ）はさらなる精製操作を行うことな（試験に供した。ガスクロマト グラフ分析によって精製物は純度９６％であることが確かめられた［ＧＣの方法 は（４ａ）の合成を参照のこと：リテンンコンタイムー１３．６分］。

１１、デオキシコール酸メチルの合成 ０℃のＴＨＦ（ｌｈｌ）中のデオキシコール酸（１ｂ）　（０，５４ｇ、１．４ ａｍｏｌ）を、新たに調製したジアゾメタンのエーテル溶液（ジアザルドから定 法により合成した：ジアザルドは、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンス ルホンアミドである）を、黄色が消えなくなるまで滴下した。その後０℃で１５ 分間保った後、溶液をエバポレーションし、白色の泡状物質を得た（０．６０　 ｇ　）。化合物は再結晶しなかったが、ガスクロマトグラフ分析によって精製物 が純度９９％であることがわかった［ＧＣ方法は（４ｂ）の合成を参照のこと： リテンションタイムー１２．６分］。生成物は分取用シリカＴＬＣにてさらに精 製しく溶離液：　ＥｔＯＡｃ／Ｃｆ１ＩＣ１，／＾ｃＯＨ−１０：　１０　：　 １）、純粋なデオキシコール酸メチル（５ｂ）’（０，４５ｇ、　８０％）を泡 状物質として得た：　ＩＢ　ＮＭＲ（６０ＭＨｚ：ＣＤＣ１ｇ）６０．６７（３ Ｈ，ｓ、　１８−ｃＨ３）、０．８２（３Ｈ，ｓ、　１９−ＣＨｓ）、２．１８ （２Ｈ，ｍ［Ｃ２０の添加で交換コ３ａおよび１２αのＯＲ）、３．２−３．７ （ＩＨ，ｖａ、　３β−■）、３．６５（３Ｈ，ｓ、　２４−ＯＭｅ）、３．８ −４．１（ＩＨ，ｔａ、　１２β−■）　；　ＩＲ（ヌジョール法）３３６ｇ（ ＯＨ）、１７４０（Ｃ＝０）ｃｍ−’　；　ＭＳ　：■ 測値ｍ／ｚ２８８．２９５１　ＣｚｓＨ４ａｏｓ、（ト■、■計算値ｔａ／ｚ　 ３ｇ８．２９７７゜化合物（５ｂ）はさらなる精製操作を行うことなくに試験に 供した。

１２、ケノデオキシコール酸メチル（５ｃ）の合成０℃のＴＨＦ（１０＠Ｌ）中 のケノデオキシコール酸（１ｃ　）　（０，５ｇ、　１．３ｍｍｏｌ）を、新た に調製したジアゾメタンのエーテル溶液（ジアザルドから定法により合成した： ジアザルドは、Ｎ−メチルートニトロソ−ｐ−ｔ−ルエンスルホンアミドである ）を、黄色が消えなくなるまで滴下した。その後０℃で１５分間保った後、溶液 をエバポレーションし、白色の泡状物質を得た（０．５５ｇ）。化合物は再結晶 しなかったが、ガスクロマトグラフ分析によって精製物が純度９７％であること がわかった［ＧＣ方法は（４ｃ）の合成を参照のこと；リテンションタイム−１ ３，２分］。生成物は分取用シリカＴＬＣにてさらに精製しく溶離液：　ＥｔＯ ＾ｅ／ＣＨｔＣ１２／Ａｃ０Ｈ−１０：　１０　：　１）、純粋なデオキシコー ル酸メチル（５ｃ）’（０，４２ｇ、　８１％）を泡状物質として得た：　’　 ＨＮＭＲ（６０Ｍｔｌｚ　：ＣＤＣ１ａ）δ０．６５（３Ｈ，ｓ、　１８−ＣＨ ｓ）、０．８０（３Ｌ　ｓ、　１９−Ｃ１１ｌａ）、１．８５（２Ｂ、　ｓ［Ｄ ｔＯの添■■ 交換］３αおよび７αのＯｆ）、３．１−３．７（Ｉｔ　ｒｒｒ、　３β−■） 、３．６４（３Ｈ，ｓ、　２４−ＯＭｅ）、３．７−３．９（ＩＨ，ｍ、　７β −Ｈ）　；　ＩＩｌ（ヌジョール法）３３８４（０１１）、１７４０（Ｃ＝Ｏ） ｃｍ−’　；　Ｉｔｓ　：実測l ｍ／ｚ４０６．３０７Ｔ　ＣｕＬｚＯｉ（ｌ［）、計算値４０６．３０８３゜化 合物（５ｃ）はさらなる精製操作を行うことな（試験に供した。

１３．２５−ホモコール酸メチル（６ａ）の合成０℃のＴＨＦ（ｂｌ）中のホモ コール酸（４ａＸ０．１０ｇ、　０．２４ａ＋ｍｏｌ）を、新たに調製したジア ゾメタンのエーテル溶液（ジアザルドから定法により合成した：ジアザルドは、 Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドである）を、黄色が消 えなくなるまで滴下した。その後０℃で１５分間保った後、溶液をエバポレーシ ョンし、白色の泡状物質を得た（０．１１ｇ）。ガスクロマトグラフ分析によっ て生成物が純度９９％であることがわかった〔詳細は（４ａ）の合成を参照のこ とコ。アセトンから再結晶し、純粋な２５−ホモコール酸メチル（６ａ）　’を 得た（４ｋｇ、　４５％）　＋　１．ｐ、　１５５〜１５７および１６９〜１７ ０℃［文献”　１５０〜１５１および１６６〜ｂＣＤＣＩｇ）δ０．６７（３Ｈ ，ｓ、　１８−Ｃ１１１ｓ）、０．８８（３１１，ｓ、　１９−Ｃ１１３）、３ ．０−３．６（ＩＨ，ｍ、　Rβ−Ｈ）、 ３．６７（３Ｈ，ｓ、　２４−ＯＭｅ）、３．７”３．９（ＩＨ，ｔｓ、　７β −Ｈ）　；　３．８−４．１（ＩＩｌ、　ｍ、　１２β−１P）　：　ＩＲ （ＫＢｒ）３４１６（ＯＨ）、１３７８（Ｃ−のｃｍ−’化合物（６ａ）はさら なる精製操作を行うことなく試験に供した。

１４．２５−ホモデオキシコール酸メチル（６ｂ）の合成０℃ノＴＨＦ（８ｍｌ ）　中０）　ホモチオキシ：）　−／Ｌ［（４ｂ）　（０，２８ｇ５０．６９＋ ｕｏｌ）　ヲ、新たニ調製したジアゾメタンのエーテル溶液（ジアザルドから定 法により合成した：ジアザルドは、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンス ルホンアミドである）を、黄色が消えな（なるまで滴下した。その後Ｏ℃で１５ 分間保った後、溶液をエバポレーションし、白色の泡状物質を得た（０．２８ｇ 、　９７％）。ガスクロマトグラフ分析によって生成物が純度９７％であること がわかった［詳細は（４ｂ）の合成を参照のことコ。

メタノールから再結晶し、純粋な２５−ホモデオキシコール酸メチル（６ｂ）” を得た（０．　ｌ１ｇ、　３８％）二層、ｐ、　１２６〜１２７および１２９〜 １３１℃［文献２１２５〜１２６℃］、ｌＨＮＭＲ（６０１１Ｈｚ　；　ＣＤＣ ｌ５）δ０．６７（３Ｌ　ｓ、　１ｇ−ｃＨｓ）、０．９０（３Ｌ　ｓ、　１９ −Ｃ■、）、３．３−３．７（hＨ，ｍ。

３β−Ｈ）、３．６７（３Ｈ，ｓ、　２４−ＯＭｅ）、３．８−４．１（ＩＢ、 　ｔａ、　１２β−ＩＩ）　：　ＩＲ（ＫＢｒ）３４１２（nＨ）、 １７４０（ＣＩＩＯ）ｃｒ’。

化合物（６ｂ）はさらなる精製操作を全く行わずに試験に供した。

１５．２５−ホモデオキシコール酸メチル（６ｃ）の合成０℃のＴＨＦ（ｂｌ） 中のホモケノデオキシコール酸（４ｃＸＯ，１９ｇ、　０．４７ｍｍｏｌ）を、 新たに調製したジアゾメタンのエーテル溶液（ジアザルドから定法により合成し た；ジアザルドは、Ｎ−メチル−Ｎ−二トロン−ｐ−トルエンスルホンアミドで ある）を、黄色が消えなくなるまで滴下した。その後Ｏ℃で１５分間保った後、 溶液をエバポレーションし、白色の泡状物質を得た（０．２０ｇ、　１００％） 。ガスクロマトグラフ分析によって生成物が純度９６％であることがわかった［ 詳細は（４ｃ）の合成を参照のこと］。生成物は再結晶しなかうた。生成物（０ ，１２ｇ）はそれゆえ、同様にして得た生成物（０，１４ｇ）と併せて分取用Ｔ ＬＣにてさらに精製しく溶媒系：　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ，ＣＩ。

／＾ｃＯＨ−１０：　１０　：　１）、純粋な２５−ホモケノデオキシコール酸 メチル（６ｃ）’を得た（０．２３ｇ、　８９％）　：　’ＨＮＭＲ（６０ＭＥ Ｉｚ　、　ＣＤＣｌ、）６０．６６（３Ｈ，ｓ、　１８−ＣＢｓ）、０．９１（ ３１P，ｓ、　１９ ＜Ｈｓ）、１．８２（２１１，５［Ｄｌｏの添加で交換〕３αおよび７αのＯＥ ）、３．１−３．７（ＩＨ，！１．３β、Ｈ）、３．６８（３Ｈ，ｓ、２４−Ｏ Ｍｅ）、３．７−４．（１（ＩＩＩ、ｔ　１７β−１１）：　ＩＲＣニート）３ ３９２（０１１）、１７３８（Ｃ藁０）ｃｍ−’ 化合物（６ｃ）はさらなる精製操作を行うことなく試験に供した。

胆汁アルコールの合成 最初はコール酸（１ａ）をＬｉＡ１！ＩＩ４で還元して得ようとしたが、この反 応はうまく行かなかった。結局メチルエステルの還元が関連の胆汁アルコールの 合成により良い方法であることが分かった。

１６．３α、７α、１２α２２４−テトラヒドロキン−５β−コーワン（７ａ） の合成ＬｆＡ１）１４（０，０６ｇ、３モル当量）をドライＴＨＦ（２５ｅｌ） 中に懸濁した懸濁液を、氷／メタノール檀中に保持し、窒素の存在下で撹拌した 。コール酸メチル（５ａＸ０．２２ｇ１０、５２ｍｍｏｌ）のドライＴＨＦ（１ ０ｅｌ）溶液を滴下して添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、過 剰のＬｉＡｌＨ４がすべて消失するまで水を注意深くこの混合物に添加した。で きた混合物は２ＭのＢＣＩで酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）中へ抽出した 。

化合した有機抽出物を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥、エバポレーションして白色固 体を得た（０．１７ｇ、　８３％）。０．　ｌ１ｇをエチルアセテートから再結 晶して純粋な３α、７α、１２α、２４−テトラヒドロキシ−５β−コーワン（ ７ａ）フを得た（４ｂｇ、　３１％）　：　ｍ、　ｐ、　２２６〜２２７℃およ び２３１〜２３４℃［文献’：２２６〜２２７℃］　；　’　ＨＮＭＲ（９０Ｍ Ｅｚ　：　ＣＤＣｌ５／ＤＭＳＯｄａ）６０．６４（３Ｂ、　ｓ、　１８−Ｃ１ １３）、０．８５（３［１，ｓ、　１９−Ｃ１１ｓ）、３．０−３．６（４Ｈ， ｌｌｌ［Ｄ２０の添■■■ 換コ、３ａ−，７ａ−，１２ａ−および２４−のＯＨ’）、３．０−３．６（Ｉ ｎ、　ｒｍ、　３β−Ｈ）、３．３５−３．５５（２■。

ｔ［ブロード１．　２４−ＣＨ２）、３．６−３．８（ＩＨ，ｍ、７β−Ｈ）、 ３．８−４．０（Ｉｌｌ、ｍ、１２β−ＩＩＩ）　：　Ｉ！H （ＫＢｒ）３３８２（ＯＨ）ｃａ＋−’化合物（７ａ）はさらなる精製操作を行 うことなく試験に供した。

タノール槽中に保持し、窒素の存在下で撹拌した。デオキシコール酸メチル（５ ｂ）（０，５ｇ、　１．２ｕｏｌ）のドライＴＨＦ（３０ｄ）溶液を滴下して添 加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、過剰のＬｉＡｌＨ４がすべて 消失するまで水を注意深（この混合物に添加した。できた混合物は２菫のＨＣＩ で酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）中へ抽出した。化合した有機抽出物は水 （２ｘ）で洗浄し、乾燥、エバポレーションして白色泡状物質を得た（０．４７ ｇ、　１００％）。０．４１ｇをエチルアセテートから再結晶して純粋な３ａ、 　１２α、２４−　トＩＪ　ヒＦｏキシー５７３−コーラン（７ｂ）’ｃ得ｆ： （０，３０ｇ、７３％）　＋　ｔａ、　ｐ、　１１０` １１６℃［文献’：１０７〜１１４℃コ；　’　ＨＮＭＲ（９０）ＩＨｚ　；　 ＣＤＣｌ５／ＤＩＩＳＯｄａ）　６０．６７（３Ｈ，ｓ。

１ｇ−ＣＩＩ３）、０．９０（３Ｌ　ｓ、１９−Ｃ１１ｓ）、３．２−３．７（ ＩＨ，ｍ、　３β−■）、３．４−３．６（２Ｌ　ｔ［ブロード］、２４−ＣＨ ，）、３．８−４．０（１１，＊、１２β−Ｈ）：　ＩＲ（ＫＢｒ）３３３６（ Ｏｔｌ）ｃｒ’化合物（７ｂ）はさらなる精製操作を行うことなく試験に供した 。

１８．３α、１７α、　２４−　トリヒドロキシ−５β−コーワン（７Ｃ）の合 成ＬｉＡＩＥ４（０，１５ｇ、３モル当量）をドライＴＨＦ（２５■１）中に懸 濁した懸濁液を、氷／メタノール槽中に保持し、窒素の存在下で撹拌した。ケノ デオキシコール酸メチル（５ｃＸＯ，５ｇ５１．２ｓｍｏｌ）のドライＴｙ（３ ０ｅｌ）溶液を滴下して添加し、ソノ混合物を室温で一晩撹拌した。その後、過 剰のＬｉＡｌＨ４がすべて消失するまで水を注意深くこの混合物に添加した。で きた混合物は藷のＨＣＩで酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３Ｋ）中へ抽出した。

化合した有機抽出物は水（２ｘ）で洗浄し、乾燥、エバポレーションして白色泡 状物質を得た（０．４７ｇ、１００％）。０．２７ｇをエチルアセテートから再 結晶して純粋な３ａ、　７ａ、　２４−　トリヒドロキシ−５β−コーワン（７ ｃ）”を得た（０．１６ｇ、　５９％）　：　ｍ、　ｐ。

１１６〜１１８℃［１ｉｔ、９′″１５０℃；アモルファス固体・５としての報 告もある］　；　’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　；　ＣＤＣｌ！ルＭＳＯｄａ）δ龜 ６４（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｃ１１ｓ）、０．８８（３Ｌ　ｓ、　１９−ＣＢ５） 、２．９−３D２（２ Ｌ　ｓ［Ｄ、０の添加で交換コ、０■］、３．１−３．６（ＬＨ，ｖｒ、　３β −Ｈ）、３．４−３．６（２Ｈ，ｔ［ブロートコ、２４−ＣＢ、）、３．６−４ ．０（１Ｂ、　ｍ［ＤｚＯの添加で交換１，０１１）、３．７−３．９（１１１ ，ｍ、　７β−■）＝ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０（ＯＨ）ｃｍ−’　；　ＭＳ　： 実測値ｒａ／ｚ３７８．３１３０　：　ＣｘａＨａｚＯｓ（夏）計算値＋ｓ／ｚ ３Vｇ、　３１３４゜ 化合物（７ｃ）はさらなる精製操作を行うことなく試験に供した。

１９．３α、７α、１２α、２５−テトラヒドロキシ−２５−ホモ−５８−コー ワン（７ｅ）の合成Ｌｉ＾ＩＢ＜（０，１５ｇ、　３モル当量）をドライＴＨＦ （２５ｅｌ）中に懸濁した懸濁液を氷／メタノール槽中に保持し、窒素の存在下 で撹拌した。ここへホモコール酸メチル（６ａＸ０゜５３ｇ、　１．２ｍｍｏｌ ）のドライＴＨＦ（５０ｅｌ）溶液を滴下し、その混合物を室温で一晩撹拌した 。その後、過剰のＬｉＡｌＨ４がすべて消失するまで水を注意深（この混合物に 添加した。できた混合物を２ＭのＨＣＩで酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３ｘ） 中へ抽出した。化合した有機抽出物を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥、エバポレーシ ョンして白色固体を得た（０．５０ｇ、　１００％）。エチルアセテートから再 結晶して純粋な３α、７α、１２α、２５−テトラヒドロキシ−２５−ホモ−５ β−コーワン（７ｅ）’を得た（０．２６ｇ、　５２％）　：　ｍ、　ｐ、　１ ７１〜１７２℃および１９２〜１９４℃：Ｅαコｏ＝　＋　３１．７’　（ｃｌ ｌｌ、　０Ｘ　：　シオキ”ｊン＞　：　’ＨＮｌ［Ｒ（９０ＭＨｚ　G　Ｃ ＤＣｌ５／ＤＭＳＯｄ６）δ０．６４（３Ｂ、　ｓ、　ｌ８−ＣＨｓ）、０Ｊ５ （３Ｈ，ｓ、　１９−ＣＨｓ）、３．１−３．６（４Ｈ，ｒ■ ［Ｄ２０の添加で交換コ、３ａ−，７ａ−，１２ａ−および２５−のｏＦｉ）、 ３．２−３．６（ＩＨ，ｍ、　３β−Ｈ）、３．４−３．６（２Ｈ，ｔ［ブロー ド］、　２４−ＣＨ２）、３．６−３．８（ＩＨ，ｔａ、１β−Ｈ）、３．８− ４．０（ＩＨ，ｍ。

１２β−Ｈ）　：　ＩＲ（ＫＥｒ）３３８４（ＯＨ）ａｒＡ−’　：　ＭＳ　： 実測値ｍ／ｚ３９０．３１２９；Ｃ２５Ｈ４ｚｏｓＯ１−ＨQＯ）、計 算値ｍ／ｚ３９０．３１３４　：元素分析、実測値：　Ｃ，７４，０＋　１１． １１．０％：　ＣｚｓＬ４０４計算値Ｃ，７３，５、Ｈｌｏ、９％。

化合物（７ｅ）はさらなる精製操作を行うことな（試験に供した。

２０．３α、１２α、２５−トリヒドロキシ−２５−ホモ−５Ｂ−コーワン（７ ｂ）の合成り、１ＡＩＬ（０，１５ｇ、　３モル当量）をドライ丁ＨＦ（２５ｅ ｌ）中に懸濁した懸濁液を氷／メタノール槽中に保持し、窒素の存在下で撹拌し た。ここへホモデオキシコール酸メチル（６ｂＸ０．５４ｇ、ｌ、　３ｍｍｏＩ ）のドライＴＨＦ（５ｈｌ）溶液を滴下し、その混合物を室温で一晩撹拌した。

その後、過剰のＬｉＡｌＨ４がすべて消失するまで水を注意深（この混合物に添 加した。できた混合物を２菫のＨＣＩで酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３ｘ）中 へ抽出した。化合した有機抽出物は水（２Ｘ）で洗浄し、乾燥、エバポレーショ ンして白色固体を得た（０．５０ｇ、　１００％）。エチルアセテートから再結 晶して純粋な３α、１２α、２５−トリヒドロキシ−２５−ホモ−５β−コーワ ン（７ｂ）を得た（０．２６ｇ、５２％）：鳳、１）、９４〜９７℃；　［ａ］ ｏ−＋４８．６’（ｃ冨１．０％ニジオキサン）　；　’　ＨＮＩＩＲ（９０Ｍ Ｈｚ　：　ＣＤＣｌ５／ＤＩＩＳＯｄａ／Ｄ嘯n） δ０．６４（３！１．　ｓ、　１８−ＣＨｓ）、０．８８（３１，ｓ、　１９− ＣＨｓ）、３．２−３．７（ｉｌｌ、　ｍ、　３β−Ｈ）、R．４−３゜ ６（２１１，ｔ［ブロートコ、２４−Ｃ１１１，）、３．８−４．０（ＩＨ，ｔ ｎ、１２β−Ｈ）＋　ＩＲ（ＫＢｒ）３４０４（Ｏｌｌ）ｃ香|’　； 肥・実測値Ｉｎ／ｚ３７４．３１８０　；　ＣｚｓＨ＜ｚｏｔｃＭ−ＢｚＯ）計 算値ｍ／ｚ３７４．３１８５　；元素分析：実測値：　Ｃ，７５，５：　Ｈ，１ １，３％：　ＣｚｓＨａ４０ｓ計算値Ｃ，７６、５＋　Ｈｌｌ、　３％。

化合物（７ｂ）はさらなる精製操作を行うことなく試験に供した。

２１．３α、７α、２５−トリヒドロキシ−２５−ホモ−５β−コーワン（７ｇ ）の合成ＬｉＡＩＢ４（０，１５ｇ、３モル当量）をドライＴＨＦ（２５＋ａｌ ）中に懸濁した懸濁液を氷／メタノール槽中に保持し、窒素の存在下で撹拌した 。ここへホモケノデオキシコール酸メチル（６ｃ）（０，５５ｇ、　１．３ｍｍ ｏｌ）のドライＴＨＦ（５０！＋１）溶液を滴下し、その混合物を室温で一晩撹 拌した。その後、過剰のＬｉＡｌＨ４がすべて消失するまで水を注意深くこの混 合物に添加した。できた混合物を２ＭのＨＣｌで酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（ ３Ｘ）中へ抽出した。化合した有機抽出物は水（２ｘ）で洗浄し、乾燥、エバポ レーションして白色固体を得た（０．５１ｇ、　１（１０％）。エチルアセテー トから再結晶して純粋な３α、７α。

２５−トリヒドロキシ−２５−ホモ−５β−コーワン（７ｇ）を得た（０．２３ ｇ、　４５駕）：ｔｐ、１８５〜１８６．５℃： ［α］Ｄ−４１６，１°（ｃ−Ｌ　０％ニジオキサン）　；　１１１１　ＮＭＲ （９０旺ｚ　；　ＣＤＣｌ５／Ｄ菫ＳＯｄｓ／Ｄｚのδ０．U５ （３Ｈ，ｓ、　１８−ＣＢ５）、０．９０（３Ｈ，ｓ、　１９−ＣＢｓ）、３． ２−３．７（１■、ｌ、３β−■）、３．５−３．７（２ＨB ｔ［ブロード］、　２４−Ｃ１１，）、３．７−３．９（ＩＨ，ｔｎ、　７β− Ｈ）　：　ＩＲ（ＫＢｒ）３４１４（ＯＨ）ａｍ−’　；　高奄刀@：実 測値ｍ／ｚ３９２．３２９５　；　Ｃ２５Ｅ４ｎＯｓ□［）、計算値ｍ／ｚ３９ ２．３２９０　；元素分析：実測値：　Ｃ，７６゜５　；　Ｈ，ＬＬ　４％；　 ＣｚｓＬ４０ｓ計算値Ｃ，？６．５　；　Ｈｌｌ、　３−　化合物（７ｇ）はさ らなる精製操作を行うことなく試験に供した。

参考文献 ｌａ、バールマン（マ、Ｌ　Ｐｅａｒｌ＋＋ａｎ）、ジェイ・アム・ケム・ソッ クＣＪ。

＾ｍｅｒ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、）１９４７年第６９巻第１４７５頁す、　ダヤ ール（Ｂ、　Ｄａｙａｌ）、シェーフ７−（Ｓ、　５ｈｅｆｅｒ）、ティン（Ｇ 、　Ｓ。

Ｔｉｎｔ）、サーシン（Ｇ、　５ａｌｅｎ）およびモスバｙ／’（Ｅ、Ｌ恥５ｂ ａｃｈ）　；ジェイ・リビッド・リサーチ（Ｊ、　１ｉｐｉｄ　ｒｅｓｅａｒｃ ｈ）１９７６年第１７巻第７４頁２、　レトル（Ｈ，Ｌｅｔｔｅｒ）、ブレイナ ー（Ｊ、　Ｇｒｅｉｎｅｒ）、ルーツ（Ｋ、　Ｒｕｔｚ）、ホフマン、（１，［ □ｆｍａｎｎ）、イグル（Ａ、　Ｅｇｌｅ）およびビエガー（Ｖ。

Ｂｉｅｇｅｒ）　；リービグス・アン・ケム（ｌｆｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈ ｅｍ、）１９７２年第７５８巻第８９頁 ハ：ステロイド（Ｓｔｅｒｏｔｄｓ）　１９７５年第２５巻第３６５頁４、有機 化学のエルセフィアース・エンサイクロペディア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒｓ　Ｅｎｃ ｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、））１９６２年第１４巻第３ ２８８ｓ５、有機化学のエルセフィアース・エンサイクロペディア１９６２年第 １４巻第３２２９ｓ ６、ホフ７：／（Ａ、Ｆ、　Ｈｏｆｍａｎｎ）　；アクタ・ケム・スカンド（Ａ ｃｔａ　Ｃｈｅｗ、　５ｃａｎｄ、　）１９６３年第１７巻第１７３頁 ７、　ブリッジウォーター（Ｒ，Ｊ、　Ｂｒｉｄｇｅｖａｔｅｒ）、ブリックス （Ｔ、　Ｂｒ１ｇｇ５）およびベーゼルウッド（Ｇ、　Ａ、　Ｄ、　Ｈａｓｅｌ ｗｏｏｄ）　：バイオケム・ジエイ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、）１９６２年第８ ２巻第２８５頁 ８、　ブリッケンスタッフ（Ｒ，Ｔ、　Ｂｒ１ｃｋｅｎｓｔａｆｆ）およびチャ ン（Ｆ、　Ｃ。

Ｃｈａｎｇ）　；ンエイ・アム・ケム・フック１９５９年第８１巻第２８３５頁 ９ａ、アーメッド（Ｓ、　Ａｔ＋ｍｅｄ）、アラウジン（Ｍ、＾１ａｕｄｄｉｎ ）、キャディー（Ｂ。

Ｃａｄｄｙ）、マーチン−スミス（Ｍ、　Ｍａｒｔｉｎ−３ｗｉｔｈ）、ジッド ウェル（Ｗ、　Ｔ、　Ｌ。

Ｓｉｄｗｅｌｌ）およびワトソン（Ｔ、？、　１ａｔｓｏｎ）；オースト・ンエ イ・ケム（Ａｕｓｔ。

１、　ＣＥｅｔ）１９７１年第２４巻第５２１頁す、　ｖツモト（Ｋ、　ｖａｎ 　ｌｌａｔｓｕｍｏｔｏ）　；ジェイバイオケム（日本）１９５５年第４２巻第 ２０７頁 以下の請求の範囲は、本発明のいくつかの重要な点を規定したものであり、後に 続くあるいは外国の特許出願中にさがされるものの中に考えられるすべてのもの を保護しようとするものではなく、先に述べた発明のコンセプトから一般に解釈 されないことまでを保護しようとするものではない。

要約書 １、一般式（７）： 口式中Ｘは水素原子あるいは水酸基を示し、Ｙは水素原子あるいは水酸基を示し 、少なくともＸとＹのうちの一方が水酸基であり、Ｚは水酸基またはメチロール （−ＣＨ２０Ｈ）基を示す］で表される化合物を、特にカンジダ属から選択され る菌および水虫／白書薗である毛厘白書菌およびオーズアン小胞子菌による感染 症に対する医薬品製造において使用する。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年１１月４日Ｅ−

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（７）： ▲数式、化学式、表等があります▼（７）［式中Ｘは水素原子あるいは水酸基を 示し、Ｙは水素原子あるいは水酸基を示し、少なくともＸとＹのうちの一方が水 酸基であり、Ｚは水酸基またはメチロール（−ＣＨ２ＯＨ）基を示す］で表され る化合物の、菌感染症の治療用医薬を製造するための使用。
2. ２．治療が局所的である第１項記載の使用。
3. ３．治療されるのがカンジダ属の菌による感染症、水虫あるいは白癬である第１ 項あるいは２項記載の使用。
4. ４．構造式（２）で表される化合物が、Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝ＯＨ； Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ＯＨ，Ｚ＝ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ；あるいはＸ＝ＯＨ，Ｙ＝ＯＨ ，Ｚ＝ＣＨ２ＯＨ からなる群から選択される化合物であり、治療されるのが水虫あるいは白癬であ る第１記載の使用。
5. ５．第１項あるいは第４項で規定される一般式（７）の化合物を薬学的に受け入 れられる希釈剤あるいは担体と共に含有する医薬組成物。
6. ６．局所投与に適した剤形である第５項記載の組成物。
7. ７．Ｚが−ＣＨ２ＯＨである第１項記載の一般式（７）の化合物。