JPH05507711A - 新規方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規方法 本発明は、薬剤の製造で有効な中間体を製造するための新規な方法、上記薬剤の 製造におけるそれらの使用、および上記中間体から製造した薬剤に関する。

今まで特定記述されていなかった本発明の新規な方法は、以下の式ＩＩ中に示す トリー〇−アセチルーＤ−グルカールから、以下の式Ｉ中に示すメチルトリーＯ −アセチルー２−デオキシグルコシドを製造ためのものである。

この方法は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロリドン、アセト ン、およびエーテル類、例えばテトラヒドロフランおよびｔ−ブチルメチルエー テル、より特別にはアセトニトリルおよび１．２−ジメトキシエタンから選択さ れる適切な溶媒中、臭化水素またはそれらの給源を含む触媒、例えば臭化水素酸 または臭化水素酸トリフェニルホスフィンの存在下、メタノールと反応させるこ とによって行われる。好適には、式ＩＩを有する開始材料に対する触媒のモル率 は、少なくとも１０％、好適には２０％から５０％もしくはそれ以上である。こ の反応は、便利に不活性雰囲気下、例えば窒素下、室温もしくは室温近（で行わ れる。

式Ｉａを有する化合物は、例えばＲｏｓｅｎ池、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、 １９８４．４９．３９９４−４００３およびＣｏｒｅｙ他、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ ｅｍ、　Ｓｏｃ、、１９８０．１０２．１４３９に記述されている従来から公知 の方法で用いられている、潜在的な危険性を示す水銀化合物を用いる必要なく、 メバロン酸類似物の立体特異的製造を可能にする反応順序中の、鍵となる中間体 である。

メバロン酸類似物の製造を可能にする反応順序における、本発明の方法で製造し た化合物の使用、およびそれによって製造したメバロン酸類似物は、本発明の更 に一層の特徴である。

上記メバロン酸類似物は、価値有る薬学的活性化合物、より詳細には３−ヒドロ キシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼの競合阻害剤であり、従って コレステロール生合成の阻害剤であり、そしてその結果として、高コレステロー ル血症および高リポ蛋白血症状態、アテローム性動脈硬化症、およびそれに関連 した状態の予防もしくは治療で使用される。

上記メバロン酸類似物の例は、例えば認可された南アフリカ特許番号８ｇ１５８ ５２および８９１０６４５、並びに池の国におけるそれらの同等特許、例えば米 国特許出願番号０７／２３００３８および０７／３０２３８９の明細書中に記述 されている。

本発明の方法は良好な立体特異性を示す、即ちこの生成物は、以下の式Ｉｂ中に 示すβ−メチルトリーＯ−アセチルー２−デオキシグルコシドに対して、以下の 式Ｉａに示すα−メチルトリーＯ−アセチルー２−デオキシグルコシドを高い比 率で含んでおり、その比率は典型的に１０：１もしくはそれ以上に及ぶ。式１ａ を有する化合物は、公知方法を適用するか或は適合させることによって、例えば クロマトグラフィーによって分離され得るか、或は特にこの生成物がＩａを少な くとも９０％含んでいる場合、そのまま使用され得る。

このα−メチルトリーＯ−アセチルー２−デオキシグルコシドアノマーが好適な 生成物である、と言うのは、薬剤製造において現在のところこれが、β−メチル トリー０−アセチル−２−デオキシグルコシドアノマーよりも大きな利用度を有 しているからである。

公知方法を適用するか或は適合させることによって、式Ｉａの化合物を加水分解 することにより、以下の式ＩＩＩ中に示すα−メチル−２−デオキシグルコシド を生じさせることが可能であり、これをその後、公知方法を適用するか或は適合 させることで精密に上記メバロン酸類似物を製造することができる。

公知方法を適用するか或は適合させることによって、式ＩＩの化合物を製造する ことができる。

この明細書で用いる言葉「公知方法」は、今までに用いられたか或は文献中で知 られている方法を意味している。

以下に示す実施例は本発明を説明するものである。

実施例中、「％触媒」は、初期反応混合物中の式ＩＩを有する化合物に対する触 媒のモル率を表し、ｒＴＰＨＢＪは臭化水素酸トリフェニルホスフィンを表し、 ｒａｑ、ＨＢｒＪは４８重重量型量％の臭化水素酸を表し、「ＤＣＭ」はジクロ ロメタンを表し、ｒＭｅＣＮＪはアセトニトリルを表し、ｒＤＭＥＪは１．２− ジメトキシエタンを表し、「％収率」は式ＩＩを有する出発材料を基準にした式 Ｉを有する化合物のパーセント収率を表し、そして「α：β」は、生成物中のア ノマー類の比率を表す（デステロクロロホルム中の粗生成物が示す核磁気共鳴ス ペクトルを検査することで測定）。

実施例１から１０ 番号　％触媒　触媒　溶媒　％収率　α：β１　５　ＴＰＨＢ　ＤＣＭ　７５　 ２：１２　５　ＴＰＨＢ　ＭｅＣＮ　８６　４：１３　１０　ＴＰＨＢ　ＭｅＣ Ｎ　８１　８：１４　２０　ＴＰＨＢ　ＭｅＣＮ　８１　９：１５　５０　ＴＰ ＨＢ　１ｌｅｃＮ　８２　１０：１６　２０　丁ＰＨＢ　ＤＭＥ　８１　１０： １７　２０　ａｑ、ＨＢｒ　ＤＭＥ　５３　５：１８　５　ａｑ、ＦＩＢｒ　Ｄ ＭＥ　３８　２：１９　５　ａｑ、ＨＢｒ　ＭｅＣＮ　６４　４：１１０　２０ 　ＨＢｒ　ＤｉｌＥ　零　３：１実施例１から１０において、窒素下室温で、該 溶媒中のトリー〇−アセチルーＤ−グルカール（４ミリモル）とメタノール（６ ミリモル）から成る１０重重量型量％溶液に該触媒を加えた後、室温で一晩撹拌 した。

次に、この溶液を濃縮した後、この生成物を、シリカゲル使用クロマトグラフィ ーにかけ、酢酸エチルとシクロヘキサンから成る混合物（１・３体積／体積）で 溶離させることにより、表中に示す比率の、α−メチル　トリーＯ−アセチルー ２−デオキシグルコシドとβ−メチル　トリー０−アセチル−２−デオキシグル コシドの混合物が得られた。

＊実施例１０における生成物は複雑な混合物であった。

実施例１１ ％触媒　触媒　溶媒　％収率　α・β ２０　ＨＢｒ　ＭｅＣＮ　９３　５：１６ミリモルのメタノール中２５重量／重 量％の臭化水素溶液を、窒素下室温で、アセトニトリル中１０重量／重量％のト リー〇−アセチルーＤ−グルカール（４ミリモル）溶液に加えた後、室温で一晩 撹拌した。

次に、この溶液を濃縮した後、この残渣を水とジクロロメタンの間で分割した。

この有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に続いて水で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥した後、真空中で濃縮することにより、α−メチル　トリーＯ−アセ チルー２−デオキシグルコシドとβ−メチルトリー〇−アセチルー２−デオキシ グルコシドの混合物が５＝１の比率で得られた。

要　約　書 本発明は、臭化水素またはそれらの給源存在下、トリー〇−アセチルーＤ−グル カールとメタノールとを反応させることによる、メチルトリーＯ−アセチルー２ −デオキシグルコシドの製造方法を提供するものである。α−メチルトリーＯ− アセチルー２−デオキシグルコシドは、薬学的に有益なメバロン酸誘導体の製造 における中間体として特に有効である。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成４年１２月１８ 日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．臭化水素もしくはそれらの給源を含む触媒存在下、式▲数式、化学式、表等 があります▼ＩＩを有する化合物とメタノールとを反応させることを含む、式▲ 数式、化学式、表等があります▼Ｉ を有するメチルトリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシグルコシドの製造方法。
2. ２．該メチルトリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシグルコシド生成物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａを有するα−メチルトリ−Ｏ−アセチル −２−デオキシグルコシドを少なくとも９０％含んでいる請求の範囲１記載の方 法。
3. ３．該反応を、溶媒としてのクロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エ チル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロリドン 、アセトン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテル中で行う請求 の範囲１または２記載の方法。
4. ４．該反応を、溶媒としてのアセトニトリルまたは１，２−ジメトキシエタン中 で行う請求の範囲１または２記載の方法。
5. ５．該反応を、触媒としての臭化水素酸または臭化水素酸トリフェニルホスフィ ン存在下で行う前項いずれか１項記載の方法。
6. ６．式ＩＩを有する出発材料に対する触媒のモル率が少なくとも１０％である前 項いずれか１項記載の方法。
7. ７．該モル率が２０％から５０％である請求の範囲６記載の方法。
8. ８．該反応を不活性雰囲気下室温もしくは室温近くで行う前項いずれか１項記載 の方法。
9. ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａを有する化合物の加水分解を含む、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを有するα−メチル２−デオキシグル コシドの製造方法。
10. １０．メバロン酸類似物の製造における請求の範囲９中に示した式Ｉａを有する 化合物の使用。
11. １１．メバロン酸類似物の製造における請求の範囲９中に示した式ＩＩＩを有す る化合物の使用。