JPH05507467A - 止痒剤としての血小板活性化因子拮抗剤の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 止痒剤としての血小板活性化因子拮抗剤の用途発明の分野 本発明は、そう痒を処置する方法および手段に関する。本発明はとりわけ、血小 板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤または止痒剤の使用に関する。

発明の背景 そう痒（ｉｔｃｈまたはｐｒｕｒｉｔｕｓ）は、種々の疾患ｌ２伴い、苦痛をも たらす症状である。そう痒は通例、末梢性の疾患、例えばアレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、痔疾、並びに真菌性、アレルギー性および非アレルギー性の 皮膚病において起こる。そう痒は、ある種の全身性疾患、例えばホジキン病、慢 性腎不全、真性赤血球増加症、甲状腺機能亢進症および胆汁うつ滞の主な症状で もあり得る［例えば、バーントン、ンヱイ・エイチ、ジュニア（Ｈｅｒｎｄｏｎ 、Ｊ、　Ｈ，Ｊｒ、）、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ダーマトロジ ー（ｌｎｔ、Ｊ、　Ｄｅｒｔ）１４．４６５〜４８４　（１９７５）＋ウィンケ ルマン、アール・ケイ（Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ、　Ｒ。

Ｋ、）、メディカル・クリエックス・オブ・ノース・アメリカ（Ｍｅｄ、　Ｃ１ １ｎｓ、　Ｎ。

Ａｍ、）６旦、１１１９〜１１３３（１９８２）参照〕。そう痒の臨床的重要性 は否定できないにもかかわらず、この分野の研究はあまり盛んではないが、これ は多分に、特に前臨床研究において、確立した特定の実験モデルが無い故である 。

ヒスタミンまたはプロテアーゼの皮肉注射はそう痒を起こし、これをそう痒研究 の実験モデルとして使用し得る［コーミア、エフ・イー（Ｃｏｒｍｉａ、Ｆ、Ｅ 、）、ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊ、Ｉ　 ｎｖｅｓｔ。

Ｄｅｒｍ、）１旦、２Ｈ１９５２）；シェリー、ダブリュ・ビー（Ｓｈｅｌｌｙ 、　Ｗ、Ｂ、）およびアーサー、アール・ビー（Ａｒｔｈｕｒ、　Ｒ，Ｐ、）、 アーカイブズ・オブ・ダーマトロジー（Ａ、ｒｃｈ、Ｄｅｒｍ、）（シカゴ）旦 旦、２９６．３２３（１９５７）コ。それ故、そのような剤は、種々のそう痒状 態にメディエータ−として関与するものと仮定された。ヒスタミンがそう痛感の 主なメディエータ−であると考えられたので、従来のそう痒治療においては、第 一に選択する薬剤としてＨ，−抗ヒスタミン剤が用いられる。しかし、抗ヒスタ ミン剤には全体的な土産効果は無く、多くの場合無効であるか、部分的に有効で あるに過ぎない。そう痒を緩和するのに、医者はしばしばグルココルチコイドに 頼らざるを得ないが、グルココルチコイド処置による望ましくない強力な副作用 が大きな問題となる。グルココルチコイドは、皮膚の萎縮を起こし、全身的に吸 収されてクッンング病様の作用を起こす。ヒスタミンは確かに強力なそう痒誘発 物賀であるが、そう痒を主な症状とする種々の臨床的疾患には、少な（とも１種 の他のそう痒誘発物質が関与しているものと結論付けられている。

種々の薬理学的に活性な物質（その多くは炎症を起こす）の局所投与により、ヒ トの皮膚に実験的そう痒を起こし得ることが知られているが、ある化学物質の局 所投与によりそう痛感が起こるということを実証しても、そう痒を一症状とする 疾患においてその化学物質が（メディエータ−として）関与しているとは必ずし も言えない。ヒトの皮膚においてそう痛感を起こし、またはそれを促進すると報 告されている物質について、そのような物質の合成または活性を遮断する剤が入 手可能である場合でも、一般に認められる止痒剤は導かれていない。例えば、ハ ガーマーク（Ｈａｇｅｒｍａｒｋ）ら、ジャーナル・オブ・インベスティゲイテ ィブ・ダーマトロジ−６９，５２７〜５３９（１９７７）によると、プロスタグ ランジンＥ２およびＨ２は、ヒトの皮膚にそう痒を起こし、ヒスタミン誘発性そ う痒を増強する。

しかし、ハガーマークの先の文献［アクタ・ダーマトーベネレオロジヵ（Ａｃｔ ａＤｅｒｍａｔｏｖｅｎｅｒ）　５３．３６３〜３６８（１９７３）］によると 、既知のＰＧＥ２合成阻害剤であるアスピリンは、止痒剤としては作用せず、む しろ実際には、トリプシンまたはヒスタミンによって起こした実験的そう痒を持 続した。このような実験的知見は、アスピリンおよびインドメタシンのような薬 物をそう痒装置に有用であるとは通例見なさないという臨床経験的見解によって 、充分支持される。

別の物質のそう痒誘発活性は、ヒスタミン遊離を伴う間接的なメカニズムによる と考えられているが、この考えは、全身的に投与または局所的に注射したＨｌ− 抗ヒスタミン剤が活性であることに基づいている。すなわち、合成血小板活性因 子（ＰＡＦ）は、「間接的な、主にヒスタミン依存性のメカニズムによって」ヒ トの皮膚にそう痒を起こすと報告されている［フェルナ−（Ｆ　ｊｅｌｌｎｅｒ ）およびハガーマーク、アクタ・ダーマトーベネレオロジカ旦旦、４０９〜４１ ２（１９８５）］。

その著者らは、そのような実験的知見に基づき、ＰＡＦは肥満細胞結合ヒスタミ ンの遊離によりヒトの皮膚にそう痒を起こすらしいと結論付けた。

そう痒研究の解明に混乱をもたらし得る因子が存在して複雑であるが、ある物質 がそう痒を仲介するということを証明するには、その物質の合成または薬理学的 作用を妨げる剤が、そう痒症の実験モデルまたはそう痒の臨床例においてそう痒 を軽減することを示す研究を行うしかない。更に、そのような剤のそう痒緩和に おける有効性は、ヒスタミンの作用とは独立して示されるべきである。

発明の概要 本発明は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）は非常に強力なそう痒誘発物質であり、 種々の構造の血小板活性化因子拮抗剤（ＰＡＦ拮抗剤）が、アレルギー性のそう 痒を抑制するという思いがけない知見に基づくものである。これまで認識されて いなかったそのようなＰＡＦ拮抗剤の出厚活性は、ヒスタミン作動性のメカニズ ムから独立したものであることが示される。

一つには、本発明は、ギう痒症状のある哺乳動物にＰＡＦ拮抗剤の治療有効量を 投与することによる、そろ痒の処置方法に関する。ＰＡＦ拮抗剤は例えば、合成 ＰＡＦ類似体、ＰＡＦ拮抗活性を有する植物から単離した天然物、およびトリア ゾロベンゾジアゼピンから選択し得る。ＰＡＦ拮抗剤は、患部に局所適用するこ とが好ましいが、経口、非経口、経鼻および直腸内投与のような全身的投与も可 能である。

本発明はまた、そう痒装置用の薬剤組成物の製造におけるＰＡＦ拮抗剤の用途に も関する。

する、ペンヴ工二ステ（Ｂ　ｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）ら［ジャーナル・オブ・エク スペリメンタル・メディシ：／（Ｊ、Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、）よ１旦、１３５６〜 １３７７（１９７２）］による造語である。このメディエータ−は、後に、式（ Ｉ）ＣＨ２−０−（ＣＬ）ａ　ＣＨｓ ■ ＰＡＦ ［式中、Ｒは１５または１７である。すなわち、そのアルキル部分はヘキサデシ ルまたはオクタデシルである。］ で示される１−０−アルキル−２−アセチル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホコリ ンの構造を有するリン脂質オータコイドであると同定された。ＰＡＦの単離、化 学的合成、並びに生物学的および生化学的性質は、例えば、ハナハン（）（ａｌ ａｈａｎ）およびクマー（Ｋｕｍａｒ）、プログレス・イン・リビッド・リサー チ（Ｐｒｏｇ、　ＬｉｐｉｄＲｅｓ、　）　２旦、１〜２８（１９８７）に開示 されている。

ＰＡＦは細胞内に貯蔵されるのではなく、適当な刺激に応答して２段階で合成さ れる。前駆物質１−０−アルキル−（Ｒ）アシル−グリセロ−３−ホスファチジ ルコリンが、ホスホリパーゼＡ２によってリゾ−ＰＡＦに変換され、それに続く アセチル化により、ＰＡＦが生成するのである。実際には、リゾ−ＰＡＦはＰＡ Ｆの前駆物質でもあり、代謝産物でもある。ＰＡＦは、血小板凝集、炎症、平滑 筋収縮、呼吸および循環系の変調などを包含する生理的反応の重要な因子である ことが知られている。

ＰＡＦ拮抗剤は、比較的最近に見出されたものであり、ＰＡＦが関与すると言わ れている症状の処置に有効な、種々の構造の一連の化合物を包含する。この分野 でこれまでに報告されたＰＡＦ拮抗剤は、由来および構造によって次のように大 きく分類することができる：（ａ）ＰＡＦ構造の合成類似体；（ｂ）植物から単 離した天然物；　（Ｃ）　トリアゾロベンゾジアゼピン。それらの拮抗剤によっ て、ＰＡＦはその既知の生物学的作用を特定のＰＡＦ感受性レセプターの刺激に より発現するということが明らかになった。

ＰＡＦ構造の合成類似体であるＰＡＦ拮抗剤の一つは、式（Ｉ［）で示される化 合物であり、これは、テラシタ（Ｔｅｒａｓｈｉｔａ）ら、ジャーナル・オブ・ ファーマコロンー・アンド・エクスベリメンタル・セラビューティクス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）２４２，２６３〜２６８（１９８７）に開示 されている。

他の合成脂質Ｐ　Ａ、　Ｆ阻害剤は、欧州公開特許第０１，５７６０９Ａ２号に 、種々の循環器疾患およびアレルギー性疾患の予防または治療剤として、並びに 抗新生物剤として記載されている。

米国特許第４７３４２８０号によると、ＰＡＦ誘発性の疾患を、ギンコリド（ｇ ｉｎｋｇｏｌ　１ｄｅ）またはギンコリド誘導体の投与により、効果的に処置す ることができる。ギンコリドは元来、銀杏抽出物から単離されたもので、ギンコ リドＡ、ギンコリドＢ、ギンコリドＣおよびギンコリドＭなどが一般に入手可能 であり、式で示されるギンコリドＢ（ＢＮ５２０２１）が最も有効であることが わかっている［ブラケ（Ｂ　ｒａｑυｅｔ）ら、エル・アクチュアリテス・ド・ シミー・テラベテイ・ツク（Ｌ、Ａｃｔｕａｌｉｔｅｓ　ｄｅ　Ｃｈｉｍｉｅ　 ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅＸパリ）１旦、２３７〜２５４（１９８６）］。ギ ンコリドの既知の誘導体には、モノアセテート、トリアセテート、並びにテトラ ヒドロおよびアセチル誘導体がある、米国特許第４７３４２８０号に開示された 試験データによると、それらの化合物は、血小板凝集抑制および抗アナフイラキ シー活性を示し、経血管液体浸出およびショックに対する保護作用も示す。

ＰＡＦ拮抗拮抗剤トリアゾロペンアジアゼビン誘導体例えば、コーネッキ（Ｋｏ ｒｎｅｃｋｉ）ら、サイエンス（Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）λ２６．１４５４〜１４５ ６（１９８６）に記載され、米国特許第４８２０７０３号および欧州公開特許第 ０１９４４１６Ａ１号に開示されている。この種のＰＡＦ拮抗剤の代表例は、式 （ｒＶ）で示される化合物（ＷＥＢ２８６）であり、上記欧州公開特許に開示さ れている。

そのような化合物は、種々のＰＡＦ誘発性疾患、例えば血小板凝集を伴う疾患、 ＰＡＦによって起こるある種の即時型アレルギー反応、疼痛、浮腫、呼吸および 循環系の変調などの予防または治療に有用であると記載されている。

ヒスタミン以外のそう痒誘発性物質の同定を意図した研究において、本発明者は 、ＰＡＦが最も強力なそう痒誘発性物質であることを見出した。更に、ある種の 既知のＰＡＦ拮抗剤は、ＰＡＦのそう痒誘発活性を特異的に遮断すること、およ び、より重要なことには、そう痒症の実験モデルのそう痒を顕著に軽減すること がわかった。フエルナーおよびハガーマークの前掲書には、ＰＡＦがヒトの皮膚 においてそう痒を起こす物質であると記載されているが、その活性は、ヒスタミ ン遊離に関係するものとされていた。従って、ＰＡＦ拮抗剤がそう痒を緩和する ことができ、それにはヒスタミンは無関係であるということは、全く予想外のこ とであった。

本発明中に使用するｒＰＡＦＪ拮抗剤なる用語は、ＰＡＦのそう痒誘発活性を阻 害することによってそう痒を処！するのに有効な、既知の、または新たな合成ま たは天然の化合物を意味する。この定義は、前記３種のＰＡＦ拮抗剤（好ましい 例は、前記式（ｎ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物である）を包含するが 、それらに限定されるものではない。

「処置」なる用語は、予防および治療を含むいずれの出厚法をも包含する。

本発明において使用する「治療有効量」なる用語およびその文法的変化形は、そ う痒症状のある哺乳動物に投与して所望の治療効果をもたらし得る充分な活性化 合物量を意味する。「治療的に有効」なる表現は、本発明において広い意味で使 用し、予防効果を包含する。

本発明によると、ＰＡＦ拮抗剤は、薬剤担体と混合して、局所用薬剤組成物の形 態で患部に局所的に適用することが好ましい。そのような組成物は、溶液、懸濁 液、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、乳剤、皮膚粘剤などを包含する。その ような剤形はいずれも、それらの製法と共に、医薬品および化粧品の分野でよく 知られている。通例、そのような局所製剤は、適当な賦形剤と組み合わせて、活 性成分を０．００１〜ｌＱｖｒｇ／ｖａｌの濃度範囲で含有する。そのような出 厚製剤中に使用することが望ましい他の成分には、保存剤、補助溶剤、増粘剤、 担体などがある。

眼に適用するためには、通例活性成分を約０．００１〜１０１１９／　＋１／、 好ましくは約０．１〜６露ｑ／ｗｒ１．および生な賦形剤として生理食塩液を含 有する溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のｐＨは、適当な緩 衝系により、好ましくは６．５〜７２に保つべきである。そのような製剤は、通 常の薬学的に許容し得る保存剤、安定剤および／または浸透促進剤をも含有し得 る。

本発明の眼用溶液中に使用し得る賦形剤は、好ましくは精製水、より好ましくは 生理食塩液である。他の適当な賦形剤には、増粘剤、例えばポリビニルアルコー ル、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ボロキサマー、カルボキ ンメチルセルロース、カルボマーおよびヒドロキシエチルセルロースがあるが、 それらに限定されるものではない。

本発明の眼用製剤中に使用し得る好ましい保存剤には、塩化ベンザルコニウム、 タロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が あるが、それらに限定されるものではない。

浸透促進剤は、例えば、界面活性剤：ある種の有機溶媒、例えばジメチルスルホ キシドおよび他のスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびピロリドン；ある 種の複素環アミンのアミド、グリコール（例えばプロピレングリコール）；プロ ピレンカーボネート：オレイン酸；アルキルアミンおよび誘導体；種々のカチオ ン性、アニオン性、ノニオン性および両性界面活性剤；などであってよい。

必要に応じて、または好都合であれば、浸透圧調整剤を加えてよい。浸透圧調整 剤には、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリ セリン、または他の適当な眼科的に許容し得る浸透圧調整剤があるが、それらに 限定されるものではない。

得られる製剤が眼科的に許容し得る限り、種々の緩衝剤およびｐＨ調節手段を用 いてよい。従って、眼に使用する緩衝剤は、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン 酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤を包含する。

同様に、本発明において使用する眼科的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸 ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシスティン、ブチル化ヒドロキシア ニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されな い。

本発明の眼用製剤中に使用し得る他の賦形剤成分は、キレート化剤である。好ま しいキレート化剤はエデト酸ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと 組み合わせて、他のキレート化剤を使用してもよい。

局所治療に加えて、経口、非経口、経鼻吸入、および直腸内のような他の投与経 路も考えられる。そのために、錠剤、顆粒、粉末、カプセルおよびスプレーのよ うな他の常套の薬剤製剤が、とりわけ必要であり得る。そのような製剤において は、結合剤、湿潤剤、プロペラント、滑沢剤および安定剤のような通常の添加剤 も必要であり得る。

投与経路、剤形および有効量は、選択したＰＡＦ拮抗剤の効力、その物理化学的 性質、および処置する症状によって変化する。適正な用量は、医者が通常の知識 範囲内で適当に選択する。局所製剤は通例、１日に４回まで投与する。眼用溶液 の通常の用量は、罹患した眼に対し、１〜２滴ずつ１日４回までである。

ＰＡＦ拮抗剤の止痒剤としての使用は、ヒスタミン作動性化合物とは独立したメ カニズムでそう痒を緩和するので有利である。すなわち、ＰＡＦ拮抗剤は、抗ヒ スタミン剤治療が無効のそう痒症に有効であり得、Ｈｌ−抗ヒスタミン剤と組み 合わせて、相加または相乗的な相互作用により、優れた治療法をもたらし得る。

以下の実施例により、本発明の理解をより一層深めることができる。そう痒の非 外傷性の実験モデルには、結膜を好都合な組織部位として使用した。結膜に対し ては、注射または乱切により組織に外傷を与える必要なく、そう痒誘発剤を投与 することができる。七う痒誘発剤を非外傷的に局所適用することにより、末梢的 にそう痛感を起こす。同様に重要なことは、このモデルを用いると、局所組織の 外傷、または（全身的に投与する剤の場合には）鎮静に関して考慮することなく 、局所的に作用する止痒剤を同定し得る、ということである。

実施例１ 構造の異なる多数のオータコイドのそう痒誘発活性を、以下のように試験した。

試験するオータコイドの溶液滴２０μｌを、白モルモットの片眼に局所投与し、 他方の眼には、対照として賦形剤２０μｌを投与した。ＰＡＦの試験のためには 、式１のＲ＝１５の化合物を用い、０．５％高純度ウシ血清アルブミンに溶解し た。

次いで、モルモットをケージに戻し、その後１５分間の引掻回数を記録した。実 験動物を慣れた環境に置くことが、実験計画における重要な因子である。哺乳動 物の典型的なそう痛感応答行動である引掻は、知覚されたそう痛感の強度を示す ものであり、単位時間（本実施例の場合、１５分間）のそう痒引掻頻度を記録す ることによって、量的に表すことができる。生理学的用量レベルの種々のオータ コイドについて得られたデータを第１表に示す。

第１表 オータコイドのそう痒誘発活性の比較 オータコイド　用量（μｇ）　引掻回数（Ｙ±ＳＥＭ）ＰＡＦ　１　６．４２± １．２６ ＰＡＦ　１０　１０．１７±１．３１ ＰＡＦ　１００　１３．４．６±０．８８ヒスタミン　１　１．６７±０．４５ ヒスタミン　１０　８．４．２±１，１２ヒスタミン　１００　２０．３３±２ ．５５ヒスタミン　１０００　２０．３３±２．１８プロスタグランジンＤ２　 １　０．７５±０．２５プロスタグランジンＩｈ　１０　４．４２±１．３６プ ロスタグランジンＤ２　１００　３．０８±０．４７プロスタグランジンＥ２　 １　２．２５鎮魂６６ブロスタグランジンＥｘ　１０　３．０８±０４８プロス タグランジンＥ２　１００　８．１７±１．５４プロスタグランジンＦ２−　１ ００　１．７５±０．３７カルバコール　１０　０゜７５±０，３３カルバコー ル　１００　０．８３±０．２４カルバコール　１０００　３．０８±０．６７ メタコリン　１０　０．５０±０．１９メタコリン　１００　０．６７±０．４ ３メタコリン　１０００　２．１７＋０．７７ＥＣＦ−Ａ、（Ｌ−アラニルグリ ンルー　１０００　１．４２±０．４７Ｌ−セリル−し−グルタミン酸） ＥＣＦ−Ａ、（Ｌ−バリルグリンル−１０００，９２士１２６Ｌ−アスパルチル −し−グルタミン酸）ロイコトリエンＢ、　１０　０．４２±０．２３０イコト リエンＣ４１００，５８±０．３６０イコトリエンＤ、　１　０．８３±０．４ １０イコトリエンＤ、　１０　０．５０±０．３４０イコトリエンＥ４　１　０ ．５８士鎮魂２０イコトリエンＥ４　１０　０．２５±０．１３５−ヒドロキシ テトラエモイン酸　１０　０．３３±０．２２（５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａ ｅｍｏｉｃ　Ａｃ１ｄ）１２−ヒドロキシテトラエモイン酸　１０　０．０８± ００８１５−ヒドロキシテトラエモイン酸　１０　０．０８±０．０８ブラジキ ニン　１０　０．５０±０．２３ブラジキニン　１００　４．００±０．９０リ ゾ−ＰＡＦ　１　０．９２±０．２６リゾーＰＡＦ　１０　２．６７±０．７３ リゾ−ＰＡＦ　１００　１３．０±１．５８生理食塩液　−−１，１７±０，４ ２ ３．６％食塩液　−−２，２５±０，５７１０ｍＭ酢酸　−一　０．４２±０． １９ｎミ１２、値は平均値±ＳＥＭ ＰＡＦが最も強力なそう痒誘発剤であることは、第１表から明らかである。す＝ ／−ＰＡ、Ｆの活性が比較的小さいのは、レセプター介在作用と矛盾しない。疼 痛誘発刺激、例えば高張食塩液および１０ｍＭ酢酸に対してそう痒引掻応答が実 質的に無いことは、モデルの妥当性を更に示すものである。

実施例２ 選択したＰＡＦ拮抗剤で局所的に３０分間前処理することによる、ＰＡＦ誘発性 そう痒の緩和作用を第２表に示す。

化合物（ＩＩＸＩ　Ｏｖｇ／ｍＪ）　６．４２±１．１３　２．６７±０．６８ ８ｖｓＰＡＦ（１ｄｇ） 化合物（ｎＸ１０麿ｇ／ｌｌ１ｌ）１０．０８士鎮魂２　６．５０±１．０９本 ｖｓ　ＰＡ　Ｆ　（１０μｇ） 化合物（Ｉ［［Ｘｌ　０ｕ／ｍｌ＞　１４．３３±１．４６　８．４２±１．３ ７本ｖｓ　ＰＡＦ（１０ｄｇ） 化合物（■Ｘ５真９／ａ＋１）　４．ＯＯ±０．６７　０．３３±０．１９０Ｐ 　Ａ、　Ｆ　（１ｄｇ） 化合物（ｒＶＸ５ｕ／＋ｕ’）　１１．３３±１．５３　５．２５±０，９８林 ｖｓ　ＰＡＦ（１０ｄｇ） ビリラミン（０，１諺９／＠Ａ’）　４．６７±０．８２　４．１７±０．９１ ｖｓＰＡＦ（１ｄｇ） ビリラミン（０，ｌｕ／ｍＡ’）　１３．６７±１．７０　１４．２５土１．７ ５ｖｓ　ＰＡＦ（１０ｄｇ） 値は平均値±ＳＥＭ 仲＜０．０５：　＊＊］）＜０．０１；　ｎ＝１２第２表は、ＰＡＦ誘発性そう 痒は、ＰＡＦ拮抗剤により抑制し得るが、抗ヒスタミン剤のビリラミンでは抑制 し得ないことを示している：このことは、ＰＡＦは、ヒスタミンの関与する間接 的なメカニズムによってそう痒を起こすのではないことを示している。

実施例３ そう痒誘発性オータコイドの薬理学的研究に使用する他、結膜は、そう痒が主な 症状である疾患のモデルとするためにも好都合な部位として用いることができる 。ある抗原に対して予め感作した動物において、次いでその抗原を局所的に与え て、結膜にそう痒を起こす。これは臨床的なそう痒に概ね相当するそう痒の実験 モデルとみなすことができる。ここに記載の研究においては、抗原物質としてニ ワトリ卵アルブミンを用い、ＰＡＦ拮抗剤前処理によるそう痒応答抑制作用を調 べた（第３表）。

第３表 実験的アレルギー性そう痒に対するＰＡＦ拮抗剤の作用処理剤　対照群　処理群 化合物（ＩＩＸ１ｕ／ｍＩり　１４．３８±２．２１　７．６２±０．９６＊ｖ ｓ抗原（１００μＧ） 化合物（Ｉ［Ｘｌ　０料／＋ｍＡ）　１２．２５±１．７２　６．８７±１．６ １＊ＶＳ抗原（１００μＧ） 化合物（ｒＶＸｌ　０ｎ／ｍＩり　１１．　ＯＯ±２．５０　５．００±１．１ ０木ｖｓ抗原（１０μＧ） 零ｐく領０５　ｎ＝８−１０ これらの結果は、Ｐ　Ａ、　Ｆはそう痒症の主なメディエータ−であり、ＰＡＦ 拮抗剤の投与はそう痒の処置に有効な方法であることを示している。更に、ＰＡ Ｆ拮抗剤は、抗ヒスタミン剤またはグルココルチコイドと組み合わせて使用して もよい。

本発明は、本発明の精神または本質的性質から外れることなく、種々の形態で実 施し得ると理解される。すなわち、前記のように明細書中には詳細な説明も見ら れるが、それは本発明の全面的な範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本 発明の範囲は、請求の範囲の正式な構成によってのみ決定すべきである。

要約書 本発明は、そう痒症状のある哺乳動物に、治療有効量のＰ　Ａ　Ｆ拮抗剤を投与 することにより、そう痒を処置する方法に関する。ＰＡＦ拮抗剤は、例えば、合 成ＰＡＦＲ似体、ＰＡＦ拮抗活性を有する植物がら単離した天然物、およびトリ アゾロベンゾジアゼピンから選択し得る。ＰＡＦ拮抗剤は、患部に局所的に適用 することが好ましいが、経口、非経口、経鼻および直腸内投与のような全身的投 与も可能である。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．そう痒を処置する方法であって、そう痒症状のある哺乳動物に、治療有効量 の血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤を投与することを含んで成る方法。
2. ２．ＰＡＦ拮抗剤がＰＡＦの合成類似体である請求項１記載の方法。
3. ３．合成類似体は式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項２記載の方法。
4. ４．ＰＡＦ拮抗剤は天然物である請求項１記載の方法。
5. ５．天然物はギンコリドまたはギンコリド誘導体である請求項４記載の方法。
6. ６．天然物は、ギンコリドＡ、ギンコリドＢ、ギンコリドＣおよびギンコリドＭ 並びにそれらの誘導体から成る群から選択する請求項４記載の方法。
7. ７．天然物は式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるギンコリドＢである請求項６記載の方法。
8. ８．ＰＡＦ拮抗剤はトリアゾロベンゾジアゼピンである請求項１記載の方法。
9. ９．トリアゾロベンゾジアゼピンは式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります ▼ で示される化合物である請求項８記載の方法。
10. １０．ＰＡＦ拮抗剤は、そう痒患部に局所的に適用する請求項１記載の方法。
11. １１．ＰＡＦ拮抗剤は、全身的に投与する請求項１記載の方法。
12. １２．ＰＡＦ拮抗剤は、活性物質としての治療有効量のＰＡＦ拮抗剤を薬剤担体 と混合して含有する薬剤組成物の形態で投与する請求項１記載の方法。
13. １３．薬剤組成物は、ＰＡＦ拮抗剤を約０．００１〜１０ｍｇ／ｍｌ含有する液 体製剤である請求項１２記載の方法。
14. １４．薬剤組成物は、局所適用に適した形態に調製する請求項１３記載の方法。
15. １５．薬剤組成物は、眼用溶液として調製する請求項１４記載の方法。
16. １６．ＰＡＦ拮抗剤は、少なくとも１種の他の止痒剤と組み合わせて投与する請 求項１または１２記載の方法。
17. １７．他の止痒剤はＨ１−抗ヒスタミン剤である請求項１６記載の方法。
18. １８．治療有効量のＰＡＦ拮抗剤と薬剤担体とを混合して含有するそう痒処置用 薬剤組成物の調製におけるＰＡＦ拮抗剤の用途。