JPH05502048A

JPH05502048A - 水溶性非イオンｘ線造影剤及びそれらの製造法

Info

Publication number: JPH05502048A
Application number: JP4506705A
Authority: JP
Inventors: ブルンス、ヴィルフリート; ケーレル、ゲルノト
Original assignee: ドクトル・フランツ・ケーレル・ヘミー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1991-03-20
Filing date: 1992-03-19
Publication date: 1993-04-15
Anticipated expiration: 2010-07-26
Also published as: DE59203745D1; EP0530343B1; CA2081905A1; EP0530343A1; JPH0768197B2; NO924042L; DE4109169C2; WO1992016498A1; DE4109169A1; NO924042D0; BR9204803A; HUT61974A; ATE128118T1; ES2078039T3; HU9203289D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】水溶性非イオンＸ線造影剤及びそれらの製造法本発明は低浸透圧と水に非常に良好な溶解性を有する新規な非イオンＸ線造影剤に関する。

発明の要約本発明はＸ線吸収構成成分として一般式Ｉ、　Ｉｌ、　ＩＩＩまたは■により表わされる化合物を含むＸ線造影剤に関する。

式中、Ａｃは１ないし４の炭素原子を有するアノル、ヒドロキシアシル、ポリヒドロキシアシル、又はアルコキンアソル基、例えばアセチル、プロピオニル、２ −ヒドロキシアセチル、２−メトキシアセチル又は２−ヒドロキシプロピオニルを示す。本発明はさらに式１、■、■及び■により表わされる化合物の製造法及び該化合物の製造に使用するための全てのアルキル化剤に関する。

Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素、１ないし４炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキンアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−ヒドロキシエチル、２．３−ジヒドロキンプロピル、１，３−ジヒドロキシイソプロピルを示すことができる。

Ｒ３は工ないし４炭素原子を有する直鎖状ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキンアルキル、ヒドロキシアルコキン又はポリヒドロキシアルコキシ基、例えばヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、１．２．３−　トリヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエトキシ、２．３−ジヒドロキンプロポキシのいずれかを示し、ｎは２ないし４の範囲にある。Ｒ３は又、３ないし６炭素原子を有する分枝ポリヒドロキンアルキル基、例えば１，３−ジヒドロキンイソプロポキシ、２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキシイソプロポキシ又は１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキンプロピルをも示すことができ、ｎは１ないし３の値を有し、アシル化窒素原子と、水酸基を有するＲ３基中、第１の炭素原子との間に、水酸基を有しない少なくとも２つの炭素原子がある。

Ｚは窒素原子の直接結合（ヒドラジン誘導体）又は２ないし６炭素原子のアルキレン鎖を示しそれは酸素により中断しうる。

Ｙは１又は２の以下の基を示す。

式中、ＲＩＳＲｌ、Ｒ３、ｎ及びＡｃは上記の意味を有する。

ここに記載された化合物は、アシル化窒素原子と、水酸基を有するＲ３基における第一炭素原子の間に水酸基を有しない少なくとも２つの炭素原子のある既知比較化合物と異なる。

これは重量オスモル濃度において予期しない減少と同じ数の水酸基を伴う溶解性において予期しない増加に導く。

普遍的に使用しつるＸ線造影剤についての主な要件の幾つかは、高水溶性、低浸透圧及びそう高くない粘度の水準である。これらの要件は本発明の多くの化合物により顕著な様式で満たされる。請求の範囲で述べた全ての化合物において、溶解性は９０％（ｖ／Ｖ）以上にある。本発明による化合物の溶液は通常低浸透圧を有する。商業的に入手しうる全てのモノマーの非イオンＸ線造影剤は、３００ｍｇ１／ｎｌについて６００と７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの間の重量オスモル濃度を有する。

唯一の例外は４８５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのメトリサミドであるが、それは重大な欠点を有する。一般式工ないし■に相当する本発明の化合物は３００＋ｎｇＩ　／ｍｌについて２１５と５４５の間のｍｏｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。非イオンＸ線造影剤のそれらに相当する粘度はごくわずかの例外はあるが現在は商業的に入手可能である。

一般式工ないし■に相当する本発明の化合物は溶液中で安定で、従って生理的ｐＨ値で１２０℃に加熱することにより殺菌できる。

低水準の重量オスモル濃度で使用しつる粘度を有する非イオンカルボキサミド造影剤はＥｐ−Ａ−４０６９９２から知られているが、これらの化合物の製法は複雑で高価である。これに対し、本発明はより簡単で安価な代案を提供し、さらに延びた側鎖における（ＣＨ２）の基の、又、適用できる置換基、例えばカルボキサミドの増加するアルキル化の重量オスモル濃度減少効果を示す。以下の表において、表示された化合物のローマ数字は、請求の範囲において記載される同じ数字の化合物を引用する。

化合物　分子　ヨウ素　溶解度　重量オスモル　粘度質量　含量　濃度％Ｉ　％（ｗ／ｖ）　ＩＩｌＯｓｍｏｌ／ｋｇ　ｃｐｓＶＩ　８０３．１６　４７．４　＞１００　５４５　５．３ＶＩＩ　８１７．１９　４６．６　＞１００　５３５　４．５ＶＩＩＩ　８３１．２１　４５．８　＞１００　３３０　７．５ＩＸ　８４５．２４　４５．０　＞１００　５００　６．３ＸＩＩ　８６１．２４　４４．２　＞１００　４９５　８．２ＸＩＸ　７８９．１３　４８．２　＞１００　４０５　５．８ＸＸＸ　８４５．２４　４５．０　＞１００　２８５　８．７ＸＸＸＩ　８５９．２７　４４．３　＞１００　２１５　１７．０ＸＸＸＩＩＩ　８１７．１９　４６．６　＞１００　３６５　６．７ＸＸＸＩＶ　８３１．２１　４５．８　＞１００　２５５　、８．４ＸＸＸＶＩ　８５９．２７　４４．３　＞１００　２８５　１７．０ＸＸＸＶＩＩ　８７３．２９　４３．６　＞１００　５１０　１２．５ＸＩＶ　１６８８．４６　４５．１　＞１００　３００　はぼ１９ＸＶ　１６３２．３５　４６．６　＞１００　２５５　１６．５ｎ’Ｉ　１６４ｇ、３５　４６．２　＞１００　５２５　１１．０重量オスモル濃度及び粘度は３７℃で３００ｍｇ　Ｉ　／ｍｌの水における溶液を引用する。

本発明はさらに一般式工ないし■の化合物を製造する以下の方法に関する。

３．５−ジアシルアミド−２，４，６−トリヨード安息香酸の、又は５−アシルアミド−２，４，６−トリヨードイソフタール酸誘導体の反応性酸誘導体、好ましくは酸クロリドを第−又は第二アミンと適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミ。

ド、ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル中、反応させる。ジアミン、エチレンジアミンの好ましい誘導体は式■及び■に相当する二量体造影剤を製造するのに用いる。

得られたアミドをアルカリ溶液に溶解し、溶解化剤として適当な溶媒、例えば低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、グリコールエーテル、ジグリコールエーテルと混合し、一般式Ｖのアルキル化媒体と１０℃と９０℃の間の温度で反応させる。

Ｘ　（ＣＨ２）Ｉ　Ｒ’　Ｖ式中、Ｘはハロゲン、スルホン酸エステル又は他の一般的な核性脱離基を示す。

Ｒ３は、工ないし４の炭素原子を有する直鎖状ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキンアルキル、ヒドロキシアルコキシ又はポリヒドロキシアルコキシ基、例えばヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、１．２．３−トリヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエトキシ、２，３−ヒドロキシプロポキンを示す。ｎは２ないし４の範囲にある。Ｒ３は又、３ないし６炭素原子を有する分枝ポリヒドロキシアルキル基、例えば１．３−ジヒドロキジイソプロピル、２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキシイソプロピル又は１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピルを示すこともできる。ｎは工ないし３の値を有する。

決定的因子は、脱離基Ｘと水酸基を有するＲ３基における第一炭素原子との間に水酸基を有しない少なくとも２つの炭素原子があることである。

Ｒ３基の水酸基は通常、適当な保護基、好ましくはアセタール又はケタールによりブロックされる。

合成は通常保護された水酸基のブロックをはずすことにより終わる。

一般式工ないし■に相当する化合物の製造において、別法として反応配列アミド化、アルキル化を入れ替えることもできる。即ち、３，５−ジアシルアミド−２、４，６−１−リョード安息香酸、５−アンルアミド−２，４，６−１−リョードイソフタル酸又は５−アンルアミドトリョードイソフタル酸モノアミドを最初に適当な塩基の存在下式Ｖに相当するアルキル化媒体と反応させる。依然としてフリーであるカルボキシル基のアミド化が、酸クロリドへの変換及び以下の式式中Ｒ１，Ｒ１は上記した意味を有する。

のアミンとの続（反応により起きる。この方法は、酸活性ヒドロキシル保護基（アセタール、ケタール）にとって、十分に酸安定保護基（エステル）によりアルキル化後取フて代わることが必要である。

この場合は又、合成は存在しうる全ての保護基を除くことにより終わる。

本発明の種々の実施態様を記載したが、以下の実施例は、これらの実施態様をさらに詳しく説明するために提供されるが、かかる実施例の特別な細目に本発明を限定するものではない。全ての収量は、出発材料を基にした理論収量のパーセントとして示す。

実施例１１．２−○−イソプロピリデンー５−０−ｐ−トルエンスルホニル−１，２，５ −ペンタントリオールＡ、１．２−０−イソプロピリデン−１，２，５−ペンタントリオール１、２．５−ペンタントリオール（５０ｇ）及びアセトン（５００ｍ１）の混合物をｐ− トルエンスルホン酸（０，１ｇ）添加後、室温で２０分間激しく撹拌する。濃アンモニア（５ｍｌ）を加えて混合物を濃縮する。残渣をエーテルに溶かし、塩溶液で洗浄する。エーテル相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。無色油（５２ｇ＝７８％）。

Ｂ、１．２−０−イソプロピリデン−５−０−ｐ−トルエンスルホニル−１，２゜５−ペンタントリオール１．２−０−イソプロピリデン−１，２，５−ペンタントリオール（５０ｇ）をアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミン（１４０ｍｌ）を加えて混合物を０ ℃に冷却する。ｐ−４ルエンスルホニルクロリド（６５ｇ）を加える。反応混合物を２０分間撹拌し室温まで徐々に加温する。濃縮し、水（４００ｍ１）を混合し、ｔ−ブチルメチルエーテルを用い数回抽出する。エーテル相を乾燥後、濃縮し、無色油を得る（８４．ｇ＝８６％）。

１．２−〇−イソプロピリデンー４−〇−ｐ−）ルエンスルホニルー１．２．４ −ブタントリオールを同様の方法により１．２．４−ブタントリオールから得る。

実施例２３．５−ビス−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−メチルアミド　■Ａ、３．５−ジアセタミドー２．４．６−　トリョウド安息香酸−Ｎ−メチルアミドメチルアンモニウムクロリド（２０ｇ）及びトリエチルアミン（８３ｍｌ）をジメチルホルムアミド（ＩＩ）中ジアドリゾイルクロリド（１３０ｇ）の溶液に加える。この混合物を５時間５０℃で撹拌する。濃縮し残渣を懸濁し、濾過する。

残渣をＩＮ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液そして再び水で洗浄する。乾燥後、白色固体が得られる（１１０ｇ＝８７％）。

Ｂ、３．５−ビス−（Ｎ−（３，４−０−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリョウド安息香酸−Ｎ−メチルアミド３．５−ジアセタミド−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−メチルアミド（１００ｇ）を２Ｎソーダ液（４００ｍ１）ニ溶解する。

テトラヒドロフラン（５００ｍ１）及び１．２−０−イソプロピリデン−４−０ −ｐ−トルエンスルホニル−１，２，４−ブタントリオール（１２５）を加える。反応混合物を６０℃ないし７０℃で６０時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮し、水と混合し、酢酸エチルを用いて数回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮してシリカゲルを用い酢酸エチルでクロマトグラフにかける（１０４ｇ＝７３％）。

Ｃ３，５−ビス−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４゜６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−メチルアミド　■３．５−ビス−（Ｎ−（３，４−０−インプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブチル）−アセトアミド） −２，４，６−トリヨード安息香酸−Ｎ−メチルアミド（５０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸（２０ｍｌ）及び水（５０ｆ５１）を加えて混合物を室温で２０時間放置する。濃縮して水に溶解する。得られる溶液を炭素を用いて濾過し、陰イオン交換カラム（２００ｍｌダウエックスｌＸ２ＯＨ型）を通して脱酸する。濃縮後、白色固体を得る（４３ｇ＝９５％）。

実施例３３．５−ビス−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド　■Ａ　３，５−ジアセタミド−２，４，６−１−リョウド安息香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミドジメチルアンモニウムクロリド（２５ｇ）とトリエチルアミン（８３ｍｌ）をジメチルホルムアミド（１１）中ジアドリゾイルクロリド（１３０ｇ）の溶液に加える。この混合物を５０℃で５時間撹拌する。濃縮し残渣を水に懸濁し、濾過する。

残渣をＩＮ塩酸、水、水素化炭酸ナトリウム溶液、そして再び水で洗浄する。

乾燥後白色固体を得る。（１２５ｇ＝９８％）３３．５−ビス−（Ｎ−（３，４ −０−インプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−）リョウド安息香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド３．５−ジアセタミド−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド（５０）を２Ｎソーダ液（２００ｍｌ）に溶解する。ジオキサン（２０Ｑｍｌ）及び１゜２−０−イソプロピリデン−４−０−１）−１ルエンスルホニル− １，２，４−ブタントリオール（７２ｇ）を加える。反応混合物を６０℃ないし７０℃で４０時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮し、水と混合して酢酸エチルを用いて数回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮してシリカゲルを用い酢酸エチルでクロマトグラフィにかける（５３ｇ＝７６％）。

Ｃ，３，５−ビス−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４゜６−トリヨウド安恵香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド　■３．５−ビス−（３，４−０−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド） −２，４，６−１−リョウド安息香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド（５０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸（２０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加えて混合物を室温で２０時間放置する。得られる溶液を炭素を用いて濾過し、次いで陰イオン交換カラム（２００ｍｌダウエックスｌＸ２ＯＨ型）を通して脱酸する。濃縮後、白色固体を得る。（４４ｇ＝９６％）実施例４３．５−ビス−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６＝トリョウド安息香酸−Ｎ−メチルアミド　■Ａ、３．５−ビスー（Ｎ− （４，５−０−イソプロピリデン−４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−メチルアミド３．５−ジアセタミドー２．４．６−ドリヨウド安息香酸−Ｎ−メチルアミド（５０ｇ）を２Ｎソーダ酸（２００ｍｇに溶解する。ジオキサン（２００ｍ１）及び１．２−〇−イソプロピリデンー５−〇−ｐ−）ルエンスルホニル−１，２，５−ペンタントリオール（７７ｇ）を加える。反応混合物を６０°Ｃないし７０°Ｃで４０時間撹拌する。

冷却後、混合物を濃縮し、水と混合し、酢酸エチルを用い数回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮してシリカゲルを用い酢酸エチルでクロマトグラフィに付す。

（５５ｇ＝７６％）Ｂ、３．５−ビス−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキンペンチル）−アセタミド）− ２゜４．６−トリヨウド安占、香酸−Ｎ−メチルアミド　■３．５−ビス−（Ｎ −（４，５−〇−イソプロピリデンー４，５−ンヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安思香酸−Ｎ−メチルアミド（５０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸（２０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加えて混合物を室温で２０時間放置する。得られる溶液を炭素を用いて濾過し、次いで陰イオン交換カラム（２００１１１ダウエツクスｌＸ２ＯＨ型）を経て脱酸する。濃縮後、白色固体を得る（４３ｇ＝９４％）。

実施例５３．５−ビス−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド　■Ａ、３．５−ビスー（Ｎ−（４，５−０−イソプロピリデン−４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリョウド安息香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド３．５−ジアセタミドー２．４．６−ドリヨウド安息香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド（５０ｇ）を２Ｎソーダ液（２００ｍｌ）に溶解する。ジオキサン（２００ｍ１）及び１゜２−０−イソプロピリデン−５−○−ｐ−トルエンスルホニルー１．２．５−ペンタントリオール（７４ｇ）を加える。反応混合物を６０℃ないし７０℃で４０時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮し、水を混合して酢酸エチルを用いて数回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮してシリカゲルを用い酢酸エチルでクロマトグラフィにかける。（５２ｇ＝７２％）Ｂ、３．５−ビス＝（Ｎ−（４，５−ジヒドロキンペンチル）−アセタミド）− ２゜４．６−トリヨウド安息香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド　■３．５−ビス− （Ｎ−（４，５−０−イソプロピリデン−４，５−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−１−リョウド安息香酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド（５０ｇ）をメタノール（２０Ｑｍｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸（２０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加えて、混合物を室温で２０時間放置する。濃縮して水に溶解する。得られる溶液を炭素を用いて濾過し、陰イオン交換カラム（２００ｍｌダウエックスｌＸ２ＯＨ型）を経て脱酸する。濃縮後、白色固体が得られる。（４３ｇ＝９４％）実施例６Ｎ、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス−（３，５−シー（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリョウドベンゾイル）−エチレンジアミドｖ、八　Ｎ、　Ｎ゛−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス−（３，５−ノアセタミドー３．４．６−トリヨウドベンゾイル）−エチレンジアミドＮ、　Ｎ’−シミメチルエチレンジアミン（８，８ｇ）及びトリエチルアミン（４，２ｍ１）をジメチルホルムアミド（１１）中ジアドリゾイルクロリド（１３０ｇ）の溶液に加える。この混合物を６０℃で１２時間撹拌する。濃縮し、残渣を水に懸濁し、濾過する。

残渣をＩＮ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液及び再び水で洗浄する。乾燥後、白色固体を得る。（コ、１８ｇ＝９２％）Ｂ　Ｎ、Ｎ’−ジメチルーＮ、　Ｎ’ −ビス−（３，５−ジー（Ｎ−（４，５−０−イソプロピリデン−４，５−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドベンゾイル）−エチレンジアミドＮ、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス−（３，５−ジアセタミド−２，４，６−トリョウドベンゾイル）−エチレンジアミド（２５ｇ）を２Ｎソーダ液（１００ｍｌ）に溶解する。ジオキサン（１００ｍｌ）及び１．２−０−イソプロビリデ：／−４−０−ｐ−トルエンスルホニル−１，２，４−ブタントリオール（３５ｇ）を加える。反応混合物を６０℃ないし７０°Ｃで６０時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮し、水と混合して酢酸エチルを用いて数回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮してシリカゲルを用い酢酸エチル／メタノール９：１でクロマトグラフィにかける。（２４ｇ＝６８％）Ｃ，Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’− ビス＝（３，５−シー（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）− ２，４，６−トリョウドベンゾイル）−エチレンジアミド′ＸｖＮ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス−（３，５−ジー（Ｎ−（４，５−〇− イソプロピリデンー４．５−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６ −トリョウドベンゾイル）−エチレンジアミド（２０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸（１０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）を加えて混合物を室温で２０時間放置する。濃縮して水に溶解する。得られる溶液を炭素を用いて濾過し、次いで陰イオン交換カラム（１０ｍｌダウエックスｌＸ２ＯＨ型）を経て脱酸する。濃縮後、白色固体を得る。

（１６，６ｇ＝９１％）実施例７５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリジウド−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキンプロピル）−イソフタルジアミドＸ■ Ａ　５−アセタミド−２，４，６−トリヨウドーＮ−メチル−Ｎ’−（２，３− ジヒドロキンプロピル）−イソフタルジアミド３−アミド−１，２−プロパンジオール（１０ｇ）及びトリエチルアミン（２１ｍ１）をジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中５−アセタミドー２．４．６−ドリヨウドイソフタル酸−Ｎ−メチルアミドクロリド（６３ｇ）の溶液に加える。この混合物を４０°Ｃで１８時間混合する。濃縮し、残渣を水に懸濁し、濾過する。

残渣をＩＮ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液そして再び水で洗浄する。乾燥後白色固体が得られる。（５１ｇ＝７４％）Ｂ、５−（Ｎ−（３，４−０−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドーＮ−メチル−Ｎ”−（２，３−ジアセトキンプロピル）−イソフタルジアミド５−アセタミド−２，４，６−トリヨウドーＮ−メチル−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルジアミド（２５ｇ）を２Ｎソーダ液（７５ｍｌ）に溶解する。ジオキサン（８０ｍｌ）と１．２−０−イソプロピリデン−４− ○−１）−トルエンスルホニル−１，２，４−ブタントリオール（１７ｇ）を加える。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌する。冷却後、塩酸を用いて中和し、乾燥するまで減少させる。

残渣をアセトニトリル（１００ｍｌ）に懸濁し、無水酢酸（１７ｍｌ）及びトリエチルアミン（４０ＩＩｌｌ）と混合し、室温で２４時間撹拌する。

水（２０ｍｌ）を加えて混合物を１時間放置して濃縮する。

残渣を水と混合し、酢酸エチルを用い数回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮してシリカゲルを用い酢酸エチルでクロマトグラフィにかける。（２６，５ｇ＝８１％）Ｃ，５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６− トリョウドーＮ−メチル−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルジアミド　Ｘ■ ５−（Ｎ−（３，４−０−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブチル）− アセタミド）−２，４，６−１−リョウドーＮ−メチル−Ｎ’　−（２，３−ジアセトキンプロピル）−イソフタルジアミド（２５ｇ）をメタノール（１００ｎｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸（５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）を加えて混合物を室温で２０時間放置する。２Ｎソーダ液（４０ｍｌ）を加えて混合物を室温で２０時間放置する。メタノールを蒸発し、溶液を１５０ｍ１に減じ炭素を用い濾過する。

溶液を陽イオン交換カラム（アンバーライトＣＧ１２０１．１００ｍ１）及び陰イオン交換カラム（ダウエックスＩＸ２．２００ｍ１）により塩を除く。濃縮後白色固体を得る。（２０ｇ＝９３％）実施例８Ｎ、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ′−ビス−（５−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドイツフタル酸−３−（２，３ −ジヒドロキシプロピル）−アミド−エチレンジアミドＸＸ■Ａ　５−アセタミド−２，４，６−１−リョウドイソフタル酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド−クロリドトリブチルアミン（２２ｍ１．）及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、３−アミド−１，２−プロパンジオール（７，８ｇ）の溶液をジメチルホルムアミド（２００ｍ１）中５−アセタミド−２，４，６−トリヨウドイツフタル酸ツクロリド（５０ｇ）の溶液に加える。２時間混合物を撹拌しながら６０℃に加熱し、この温度にさらに１時間保つ。濃縮し、残渣をメチレンクロリドに懸濁し、濾取する。こうして得られる粗生成物を精製することなく次の段階に用いる。

Ｂ、Ｎ、Ｎ”−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス−（５−アセタミド−２，４，６−トリヨウドイツフタル酸−３−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミド））−エチレンノアミドＡ部分からの全粗生物をジメチルホルムアミド（２５０ｎｌ）に溶解し、トリエチルアミン及びＮ、　Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３，４ｇ）を加える。

調製物を６０℃ないし７０℃で一晩撹拌する。ａｍし、残渣を水に懸濁し、濾過する。残渣をＩＮ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液そして再び水で洗浄する。

乾燥後白色固体を得る。収率（段階Ａ及びＢを通じて）３１ｇ＝５６％Ｃ，Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス−（５−Ｎ−（３，４−０−インプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドイツフタル酸−３−（２，３−ジアセトキシプロピルアミド）−エチレンジアミドＮ、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス−（５−アセタミド−２，４，６−トリヨウドイツフタル酸−３−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミド））−エチレンジアミド（２５を２Ｎソーダ液（７５ｍｌ）に溶解する。ジオキサン（８０ｍｌ）及び１．２−０−イソプロピリデン−４−〇−ｐ−トルエンスルホニルー１．２．４−ブタントリオール（１６ｇ）を加える。混合物を５０℃で２０時間撹拌する。冷却後、塩酸を用いて中和し、乾燥するまで減する。残渣をアセトニトリル（１００ｎｌ）に懸濁して無水酢酸（１７ｍｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｌ）と混合し、室温で２４時間撹拌する。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を１時間放置し、濃縮する。残渣を水と混合し、酢酸エチルを用いて数回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮しシリカゲルを用い酢酸エチルでクロマトグラフィをかける。（２３，６ｇ＝７６％）Ｄ、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス−（５−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドイツフタル酸−３−（２，３−ジヒドロキノプロピル）−アミド−エチレンジアミンＸＸＶＩＶＮ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−ビス−（５−Ｎ−（３，４−〇−イソプロピリデンー３．４−ンヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドイツフタル酸−３−（２，３−ジアセトキンプロピルアミド）−エチレンジアミド（２３ｇ）をメタノール（１００ｎｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸（５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）を加えて混°合物を室温で２０時間放置する。２Ｎソーダ液（４０ｍｌ）を加えて混合物を室温でさらに２０時間放置する。

メタノールを留去し、溶液を１５０ｍ１に希釈し炭素を用い濾過する。溶液は陽イオン交換カラム（アンバーライトＣＧ１２０１．１００ｍ１）及び陰イオン交換カラム（ダウエックス１．　Ｘ　２．２００ｍ１）により塩を除く。濃縮後、白色固体を得る（１８ｇ＝８９％）。

実施例９５−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキンペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドーＮ−メチル−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミドＸ■ Ａ、５−（Ｎ−（４，５−ンー〇−アセチルペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドーＮ−メチルーイソフタルアミド５−アセタミド−２，４，６ −トリヨウドーＮ−メチルイソフタルアミド（イオタルアミノ酸）（６ｇ）を水（１６ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（１，６ｇ）の溶液に加える。

澄明溶液形成後、ジオキサン（１５ｍ１．）中１．２−０−イソプロピリデン− ５−０−ｐ−トルエンスルホニル−１，２，５−ペンタントリオール（４，５ｇ）の溶液を加える。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌する。塩酸を用いて酸性とし、反応混合物を乾燥するまで減じメタノールに溶解する。不溶の塩残渣を濾去し、メタノール溶液を濃縮する。得られる残渣を無水酢酸（２０１ｎｌ）に懸濁する。６０℃で２時間加熱後、過剰の無水酢酸を真空で留去する。７．４ｇの赤褐色樹脂が残る。

Ｂ、５−（Ｎ−（４，５−ジーＯ−アセチルペンチル）−アセタミド）−２，４，６−ドリフウド−Ｎ−メチルイソフタルアミドクロリドチオニルクロリド（３，５ｍ１）をトルエン（４０ｍｌ）中５−（Ｎ　（４，５−ジー〇−アセチルペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドーＮ−メチルーイソフタルアミド（７ｇ）の懸濁液に加えて１００℃で５時間加熱する。得られる溶液を乾燥するまで留去する。７．２ｇの赤褐色樹脂が得られる。

Ｃ，５−（Ｎ−（４，５−ジーＯ−アセチルペンチル）−アセタミド）−２，４，６−Ｎ−メチル−Ｎ’−２，３−ジーＯ−アセチルブロビルーイソフタルジアミトンメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中５−（Ｎ−（４，５−ジーＯ−ア七チルペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウビーＮ−メチル−イソフタルアミドクロリド（７ｇ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中３− アミノブロノマンーｌ。

２−ジオール（１，３ｇ）をトリエチルアミン（３ｍｌ）の０℃に冷却した溶液に滴加する。次いで室温で１５時間撹拌する。反応混合物を乾燥するまで減じ、得られる残渣を無水酢酸に懸濁する。触媒量の硫酸の添加後、６０℃で２時間加熱する。

過剰の無水酢酸を真空で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を濃縮し、シリカゲルを用い酢酸エチルでクロマトグラフィにかける。５．２ｇの明黄色固体が得られる。

Ｄ、５−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６ −トリョウドＮ−メチル−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルジアミドメタノール（３０ｍｌ）中５−（Ｎ　−（４，，５−シー○−アセチルペンチル）−アセタミド）−２，４，６−Ｎ−メチル−Ｎ’−２，３−ジーＯ−アセチルブロピルイソフタルンアミドの溶液を、炭酸カリウム（０，４ｇ）と室温で２０時間撹拌する。反応混合物を乾燥するまで減じ、陽イオン交換カラム（アンバーライトｌＲ１２０）と陰イオン交換カラム（ダウエックスｌＸ２）によりイオン構成成分を除く。濃縮後２．３ｇの無色固体が残る。

要約書トリョウド化安息香酸又はトリョウド化イソフタル酸の側鎖にメチレン基が挿入された、水中で低浸透圧と非常に良好な溶解性を有する非イオン性、モノマー及びダイマーＸ線造影剤、さらに５−アシルアミド−２，４，６−トリヨウドイソフタル酸アミド又は３，５−ジアシルアミド−２，４，６−１−リョウド安罠香酸アミド又は３，５−ジアシルアミド−２，４，６−トリヨウド安息香酸を式％式％）（式中、Ｘはハロゲン、スルホン酸エステル又は一般的離脱基を示す）のアルキル化剤と塩基性条件で反応させるこれらの化合物の製造法。

国際調査報告ｌｎｗｅａ＋１ｅｅａｌ　Ａ沖に−−４６，ＰＣＴ／　ＤＥ９２／　００２３７国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物▲数式、化学式、表等があります ▼Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式中、Ａｃは１ないし４の炭素原子を有するアシル、ヒドロキシアシル、ポリヒドロキシアシル又はアルコキシアシル基を示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素、１ないし４の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキル又はポリヒドロキシアルキル基を示す。Ｒ３は１ないし４の炭素原子を有し、ｎ＝２、３、４の直鎖状ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ又はポリヒドロキシアルコキシ基又は３ないし６の炭素原子を有し、ｎ＝１、２、３の分枝ポリヒドロキシアルキル基を示し、アシル化窒素原子と水酸基を有するＲ３基における第一炭素原子の間に水酸基を有しない少なくとも２つの炭素原子を有し、さらにＺは窒素原子の直接結合（ヒドラジン誘導体）又は２ないし６炭素原子を有するアルキレン鎖で酸素により中断されてもよく、そしてＹは以下の基 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼の一つを示す。２．３，５−ビス−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−メチルアミドＶＩ３．３，５−ビス−（Ｎ −（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドＶＩＩ４．３，５−ビス−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ− メチルアミドＶＩＩＩ５．３，５−ビス−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドＩＸ６．３，５−ビス−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）アセタミド） −２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミドＸ７．３，５−ビス−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミドＸＩ８．３，５−ビス−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミドＸＩＩ９．３，５−ビス−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）− Ｎ−メチルアミドＸＩＩＩ１０．Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス−（３，５−ジ−（Ｎ−（４，５− ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドベンゾイル） −エチレンジアミドＸＩＶ１１．Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス−（３，５−ジ−（Ｎ−（４，５− ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドペンチル）−エチレンジアミドＸＶ１２．Ｎ，Ｎ′−ビス−（３，５−ジ−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル） −アセタミド）−２，４，６−トリヨウドベンゾイル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−エチレンジアミドＸＶＩ１３．５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６ −トリヨウド−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルジアミドＸＶＩＩ１４．５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６ −トリヨウド−Ｎ−メチル−Ｎ′−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル） −イソフタルジアミドＸＶＩＩＩ１５．５−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルジアミドＸＩＸ１６．５−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド−Ｎ−メチル−Ｎ′−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−イソフタルジアミドＸＸ１７．５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６ −トリヨウド−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルジアミドＸＸＩ１８．５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６ −トリヨウド−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（１，３−ジヒドロキシブロプ−２−イル）−イソフタルジアミドＸＸＩＩ１９．５−（Ｎ−（４，５− ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルジアミドＸＸＩＩＩ２０．５−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−イソフタルジアミドＸＸＩＶ２１．５−（Ｎ−（３，４ −ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド−Ｎ，Ｎ′− ビス−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルジアミドＸＸＶ２２．５−（Ｎ− （４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド− Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルジアミドＸＸＶＩ２３．５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリョウド−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−メチル−イソフタルジアミドＸＸＶＩＩ２４．５−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシパンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ′−ビス −メチル−イソフタルジアミドＸＸＶＩＩＩ２５．Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス−（５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウドイソフタル酸−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド−エチレンジアミドＸＸＩＸ２６．３，５−ピス−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４．６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−エチルアミドＸＸＸ２７．３，５−ビス−（Ｎ− （４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−プロピルアミドＸＸＸＩ２８．３，５−ビス−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ− イソプロピルアミドＸＸＸＩＩ２９．３，５−ビス−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリョウド安息香酸−Ｎ−エチルアミドＸＸＸＩＩＩ３０．３，５−ビス−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル） −アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−プロピルアミドＸＸＸＩＶ３１．３，５−ビス−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−イソプロピルアミドＸＸＸＶ３２．３，５−ビス−（Ｎ−（５，６−ジヒドロキシヘキシル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−メチルアミドＸＸＸＶＩ３３．３，５−ビス −（Ｎ−（５，６−ジヒドロキシヘキシル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミドＸＸＸＶＩＩ３４．３，５−ビス− （Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸アミドＸＸＸＶＩＩＩ３５．３，５−ビス−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸アミドＸＸＸＩＸ３６．３，５イス−（Ｎ−（５，６−ジヒドロキシヘキシル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸アミドＸＸＸＸ３７．５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリョウド−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルジアミドＸＸＸＸＩ３８．５−（Ｎ −（３，４−ジヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド− Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−イソフタルジアミドＸＸＸＸＩＩ３９．５−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルジアミドＸＸＸＸＩＩＩ４０．５−（Ｎ−（４，５−ジヒドロキシペンチル）−アセタミド）−２，４，６−トリョウド−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシブロプ−２−イル）−イソフタルジアミドＸＸＸＸＩＶ４１．３，５−ビス−（Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシブチル） −アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−メチルアミドＸＸＸＸＶ４２．３，５−ビス−（Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリヨウド安息香酸−Ｎ−エチルアミドＸＸＸＸＶＩ４３．３，５−ビス−（Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシブチル）−アセタミド）−２，４，６−トリョウド安息香酸−Ｎ−プロピルアミドＸＸＸＸＶＩＩ４４．式Ｖに対応する先行請求項の一つの化合物を製造するためのアルキル化剤Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３Ｖ式中Ｘは、ハロゲン、スルホン酸エステル又は他の一般的離脱基を示すｏＲ３は、１ないし４の炭素原子を有する直鎖のヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ又はポリヒドロキシアルコキシ基、例えばヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，２，３−トリヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシを示す。ｎは２ないし４の範囲である。Ｒ３はまた３ないし６の炭素原子を有する分枝のポリヒドロキシアルキル基、例えば１，３−ジヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキシイソプロピル又は１−ヒドロキシメチル −２，３−ジヒドロキシプロピルを示し、ｎは１ないし３の数である。離脱基Ｘと水酸基を有するＲ３基における第１炭素原子との間に水酸基を有しない少なくとも２つの炭素原子が存在する。Ｒ３基の水酸基は通常、適当な保護基によりアセタール又はケタールとして保護される。４５．５−アシルアミド−２，４，６−トリヨウドイソフタル酸アミド、３，５ −ジアシルアミド−２，４，６−トリヨウド安息香酸アミド又は３，５−ジアシルアミド−２，４，６−トリヨウド安息香酸を式Ｖのアルキル化剤と適当な塩基、好ましくは水酸化アルカリの存在で反応させる請求項１−４３の一つの化合物の製造法。Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３Ｖ（式中、Ｘはハロゲン、スルホン酸エステル又は他の離脱基を示す）。４６．ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、低級アルコール、グリコールエーテル、水又はそれらの混合物を溶媒として使用する請求項４５の方法。４７．存在する全てのヒドロキシル保護基が合成の終了として離脱される請求項４５の方法。４８．Ｘ線吸収成分として請求項１ないし４３の化合物を含むＸ線造影剤。