JPH0536410B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な薬学的処方物に関する。

数多くのベヒクルが、薬剤を眼に導入するため
に提案されてきた。何物にも優つて常用されてい
るのは水性溶液である。従つて、１，３−ビス
（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）プ
ロパン−２−オールおよびその薬学的に受容可能
な塩が、水性の薬学的処方物の投与による眼の障
害の治療に用いるために提案された（例えば英国
特許第1399834号およびオーストラリア特許第
522751号各明細書参照）。しかしながら、これら
の処方物は、例えば２〜４時間ごとに投与せねば
ならず、従つて終夜にわたる保護に適しないとい
う不利に悩まされている。

多種類にわたる処方物および装置、例えば層状
製剤などが、眼の内に薬剤を保持するために示唆
されている。

例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール
（PVA）等を基剤とする粘稠な水性のゲル処方物
は、乾燥して、眼の周囲に皮殻を生ずる傾向を有
する。さらにまた、ゲル処方物の流体的特性は、
眼への施用を困難にすることがあり得る。またこ
のような水性の処方物は、しばしば殺菌が困難で
あり、安定性を欠き、細菌類および真菌類の増殖
を防ぐための保存剤を必要とする。本発明者が研
究した他の眼用軟膏処方物、すなわち液状（流
動）パラフインに溶解した高分子量のポリテンを
基剤とするものは、眼に施用した場合に半時間に
も及ぶ視覚の甚だしいぼやけを生じ、従つて患者
にとつて受容できないという不利に悩まされる。

１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−
イルオキシ）プロパン−２−オールの薬学的に受
容可能な塩を含有する皮膚用軟膏に主として関す
る西独特許出願公開（OLS）第2634908号は、パ
ラフインを基剤とする眼用軟膏をも記述してい
る。このパラフインを基剤とする眼用軟膏は、柔
軟化性を欠くという不利に悩まされる。英国薬局
方眼用軟膏基剤に類似の基剤中に１，３−ビス
（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）プ
ロパン−２−オールのジナトリウム塩を含有する
吸収性軟膏がまた西独特許出願公開（OLS）第
2634908号に開示されている。

英国薬局方眼用軟膏基剤は感受性の対象にアレ
ルギー反応を引きおこすラノリン〔例えば
「British Journal of Dermatology」第88巻第
414頁（1973年）〕を含有している不利点がある。
数多くのラノリン誘導体が、皮膚用処方物のため
のラノリンの代替物として提案されてきた（例え
ば英国特許第1314096号および米国特許第2725334
号各明細書参照）。ラノリンの誘導体には、脱蝋
ラノリンまたは液状ラノリン、アシル化ラノリン
類、エトキシル化ラノリン類、水素化ラノリン
類、トランスエステル化ラノリン類、ラノリンエ
ステル類およびラノリンの鹸化生成物すなわちラ
ノリン酸類およびラノリンアルコール類例えばア
セチル化ラノリンアルコールを包含する。
「Martindale′s Extra Pharmacopoeia」第28版
第1072頁（フアーマシウチカル・プレス社刊行）
はラノリンおよびラノリン誘導体の約50種の処方
を掲げている。

これらの誘導体のうちの若干、例えばその合成
が米国特許第2725334号明細書に記述されている
アセチル化ラノリンは、ラノリンと著しく異なる
特性を有する。従つてラノリンとアセチル化ラノ
リンとの間の差異は、ラノリンは親水性でそれ自
体の重量の少なくとも２倍量の水を吸収し得るの
に対して、アセチル化ラノリンは疎水性でありそ
して水を吸収する傾向を有しないことである。そ
れに加えて、L.I.Conrad氏その他〔「J.Soc.
Cosmetic Chemists」第６巻第344頁（1955年）
および「Chem.Abs.」第50巻第7404g頁（1956
年）〕は、ラノリンが油中水の乳濁液の形成を助
長するのに対し、疎水性のアセチル化ラノリンは
乳濁化性能は無きに近いと述べている。ラノリン
がラノリン誘導体に代えられている数値の皮膚用
調製物は文献に記述され、例えばM.G.Balsam氏
その他著〔「Cosmetics：Science and
Tectnology」第１巻第２版第146頁（ワイリー・
インターサイエンス社刊行）〕はアセチル化ラノ
リンおよびアセチル化ラノリンアルコールを含有
するベビーオイルを開示し、またF.Tice氏その
他〔「J.Am.Pharm.Assoc.、Pract.Pharm.Ed.」
第20巻第665頁（1959年）および「Chem.Abs.」
第54巻（第５号）第5007i頁（1960年）〕はラノリ
ンおよびアセチル化ラノリンの両者を含有するス
キンクリームを記述している。しかしながら、眼
用軟膏におけるアセチル化ラノリンの使用に関す
る開示はない。ラノリンをラノリン誘導体で代替
することは、若干の軟膏を含めて、皮膚用処方物
において成功を収め得るが、同様な代替が眼用軟
膏において受容可能な処方物になると想定できる
理由はない。それは皮膚用処方物と眼用処方物と
の受容可能性の判定基準は全く異なるからであ
る。特に、眼の結膜は涙液の薄層に浴しているの
に対し、皮膚は本質的に乾燥した表面である。

本発明者は今や疎水性のラノリン誘導体である
アセチル化ラノリンを成分とする受容可能な眼用
軟膏を見出した。

従つて本発明によれば、眼に用いるに適する１
種類またはそれ以上のパラフイン類およびアセチ
ル化ラノリンからなる無菌の軟膏基剤が提供され
るものである。

軟膏基剤は、活性成分としての薬剤を含有し得
る。活性成分は、抗アレルギー薬剤、特に１，３
−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
シ）プロパン−２−オールまたはその薬学的に受
容可能な塩であることが好ましい。

薬学的に受容可能な１，３−ビス（２−カルボ
キシクロモン−５−イルオキシ）プロパン−２−
オールの塩はアルカリ金属塩、特にジナトリウム
塩であることが望ましい。

ラノリンは、無水ラノリン、羊毛脂、羊毛蝋、
アデプス・ラナエ（adeps lanae）としても知ら
れ、羊（牛科、学名オビス・アリエス）の毛から
得られる精製された無水の蝋状物質である。それ
は主としてコレステロール、ラノステロールおよ
び脂肪族アルコール類の脂肪酸エステルからな
る。アセチル化ラノリンなる語は利用可能なヒド
ロキシ基の必ずしも全部ではないが若干がアセト
キシエステルに転化されているラノリン誘導体を
意味する。ラノリン中の利用可能なヒドロキシ基
の40〜100がアセチル化されたアセチル化ラノリ
ンが好ましい。特にヒドロキシル価０〜12、特定
的には０〜10を有するアセチル化ラノリンが好ま
しい。

基剤中のパラフイン類は、硬パラフイン、軟パ
ラフインおよび液状パラフインのうちの１種また
はそれ以上から選択され得る。基剤が軟パラフイ
ン（例えば英国薬局方黄色軟パラフイン）および
液状パラフイン（例えば英国薬局方液状パラフイ
ン）を含有するのが好ましい。

組成物は、望ましい場合には軟膏に適する薬学
的に受容可能な保存剤または殺菌剤の有効割合を
含有し得る。使用し得る保存剤の例は(i)クロルブ
トール（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメ
チルエタノール・ヘミヒドラート）〔このものは
組成物中に0.1〜1.0％例えば0.5％（ｗ／ｗ）で存
在しうる〕、(ii)ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルの
単独またはｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルとの組
合わせであ。組成物中のヒドロキシ安息香酸エス
テルの全濃度は0.08〜0.2％（ｗ／ｗ）の範囲で
あり得る。

軟膏基剤が黄色軟パラフインの大割合、好まし
くは70〜90％、さらに好ましくは75〜85％、そし
て特定的には78〜82％を含むことが好ましい。

軟膏基剤が液状パラフインの小割合、好ましく
は５〜15％、さらに好ましくは６〜14％、そして
特定的には８〜12％（ｗ／ｗ）を含むことが好ま
しい。

軟膏基剤がアセチル化ラノリンの小割合、好ま
しくは0.1〜15％、さらに好ましくは0.5〜14％、
そして特定的には５〜12％（ｗ／ｗ）を含むこと
が好ましい。

組成物は0.1〜30％、好ましくは0.5〜15％、そ
してさらに好ましくは２〜６％（ｗ／ｗ）の活性
成分を含有し得る。

活性物質は微粉化された形態例えば平均粒子サ
イズが30ミクロン以下、さらに好ましくは0.01〜
10ミクロンの範囲にあることが好ましい。

従来においては軟膏類およびクリーム類は活性
成分を溶融された軟膏基剤中に分散させ、ホモゲ
ナイズし、冷却しそして適宜の容器に室温におい
て充填することにより製造される。しかしなが
ら、この方法は本発明による軟膏については問題
があり、液が分離する不安定な処方物を生ずる傾
向があることが判つた。

驚くべきことに、本発明によれば50℃以上の温
度において薬剤容器に充填することにより満足す
べき製品が得られることが見出された。

すなわち本発明によれば、さらに融解した本発
明による軟膏基剤中に活性成分を分散させそして
得られる混合物を50℃以上の温度において薬剤容
器に充填することよりなる前記に定義された活性
成分を含有する薬剤容器入りの軟膏の製造方法が
提供されるものである。

活性成分は撹拌機または好ましくは混合装置を
用いて融解した軟膏基剤中に分散され得る。融解
された軟膏基剤は活性成分を分散する前に約100
〜120℃、さらに好ましくは80〜100℃に加熱され
ることが好ましい。融解された軟膏基剤を、有効
成分を分散する前に例えば1.2ミクロンフイルタ
ーのような適当なフイルターを通す過によつて
無菌化するのが好ましい。

活性成分は基剤の全量中に分散してもよく、ま
たは基剤の小量中に分散してしかる後に必要な基
剤の残量で分散物を希釈してもよい。

軟膏を薬剤容器に充填する前に例えば150℃に
１時間加熱することにより殺菌するのが好まし
い。

充填する前に薬剤容器を例えばガンマ線照射ま
たはエチレンオキシドにさらすことにより殺菌す
るのが好ましい。容器は在来の軟膏用容器、例え
ば単位薬量入り眼用カプセルまたは好ましくはチ
ユーブでありうる。特に例えば塩化ポリビニルの
ようなプラスチツク製または例えばアルミニウム
のような適当な変形可能な金属製のチユーブが好
ましい。チユーブのそれぞれに、有効量の軟膏を
眼に施用するに適当なノズルを設けるのが好まし
い。

薬剤容器に充填する温度は好ましくは50〜70
℃、さらに好ましくは55〜65℃そして特定的には
58〜62℃である。

すべての操作は無菌の場所において無菌的に行
なわれることが好ましい。

本発明によれば哺乳類例えばヒトの眼において
アレルギー的または免疫的反応が少なくとも貢献
的役割を演ずる状態下において、このような状態
にある哺乳類の眼に本発明の軟膏の有効の量を投
与することよりなる症状の治療のための方法も提
供されるものである。

投与されるべき薬量は、当然治療すべき症状、
重症度および当該患者によつて異なる。

本発明による軟膏は、類似の処方による既知の
軟膏よりもアレルギー性が少なく、安定性が良好
で、液の分離がなく、流体学的特性が改善され、
患者によりよく受容可能であるかまたは長時間作
用する点で有利である。

本発明の方法が指示される眼の症状には、春期
の眼炎（角膜結膜炎）および角膜の周縁潰瘍また
は浸潤が包含される。本発明の方法により治療さ
れ得る他の症状は、眼に出る花粉病の影響、アレ
ルゲンが既知または未知の「アレルギー眼」およ
び春／夏期結膜炎を包含する。後者は外界のアレ
ルゲンが障害に何らかの役割を演ずる春および夏
に起る眼のアレルギー性障害を意味する。言及さ
れ得るその他の病状は刺激過敏眼または非特異性
結膜炎、ヘルペス・シンプレツクス（単純疱疹）
角膜炎および結膜炎、ヘルペス・ゾステル（帯状
疱疹）角膜炎、アデノウイルス感染症、フリクテ
ン（小水疱）性結膜炎、同種委植角膜拒絶、トラ
コーマ、アンチリオルベイチス（antioruveitis）
及び薬剤過敏症である。

本発明による軟膏は、これらの疾病の終夜にわ
たる治療を可能にする点で特に有利である。

本発明を下記の実施例において更にくわしく示
すこととする。

実施例 １，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イ
ルオキシ）プロパン−２−オールジナトリウム塩
（ミクロン化） 4.0％（ｗ／ｗ） 黄色軟パラフイン（英国薬局方）
76.8％（ｗ／ｗ） 液状パラフイン（英国薬局方） 9.6％（ｗ／ｗ） アセチル化ラノリン〔モジユラン（Modulan
）〕 9.6％（ｗ／ｗ） １，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−
イルオキシ）プロパン−２−オールジナトリウム
塩を予め殺菌した軟膏基剤の成分の小量に90℃に
おいて強く撹拌混合しつつ小量ずつ徐々に加え
る。混合が完了した後に混合をさらに15分間継続
し、しかる後高濃度の分散物を150℃で１時間加
熱することにより殺菌する。次に高濃度の分散物
を80〜100℃に加熱したホモゲナイザーに入れ、
そして混合を継続しつつ軟膏基剤成分の残量を
徐々に加える。転化が完了した後に、融解した軟
膏をさらに15分間撹拌混合し、しかる後58〜62℃
に冷却する。次に軟膏を予め殺菌した眼用軟膏容
器に充填し、容器を封緘しそして室温にまで放令
する。

試験例 本発明の軟膏基剤と従来の基剤とについて薬物
放出比較試験を行つた。

試験製剤 本発明製剤：上記実施例で得られた軟膏 対照製剤１：PVA（ポリビオールW20／90、ワツ
カー・ケミカルズ社製）の５％水溶液に上記実
施例の薬物を4.0％濃度（ｗ／ｗ）となるよう
に加え、常法により調製された水溶液製剤 対照製剤２：PVA（同上製品）の15％水性ゲルに
上記実施例の薬物を4.0％濃度（ｗ／ｗ）とな
るように加え、常法により調製された軟膏製剤 対照製剤３：ポリエチレン／鉱油混合物（プラス
チベース、スキブ社製）軟膏基剤に上記実施例
の薬物を4.0％濃度（ｗ／ｗ）となるように加
え、常法により調製された軟膏製剤 上記各試験製剤約25mgを、雄白兎（体重2.2〜
2.5Kg）の下瞼に適用し、30分毎に240分後まで涙
を採取し、採取した涙中の上記薬物〔１，３−ビ
ス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）
プロパン−２−オールジナトリウム塩〕の濃度
（薬物／涙）を測定した。本発明製剤を適用した
ものにおいては、適用30分後の濃度は約30μｇ／
mlであり、その後徐々に減少し、240分後の濃度
は約8μｇ／mlであつた。これに対して、対照製
剤１を適用したものにおいては適用30分後の薬物
の濃度は約30μｇ／mlであり、120分後の濃度は
約4μｇ／mlであり、その後の濃度はゼロであつ
た。対照製剤２を適用したものにおいては、適用
30分後の薬物の濃度は約70μｇ／mlであり、その
後は急激に減少し、240分後においては約0.3μ
ｇ／mlであつた。対照薬物３を適用したものにお
いては、適用30分後の薬物の濃度は約11μｇ／ml
であり、その後徐々に減少し、240分後の濃度は
約8μｇ／mlであつた。

以上の通り、本発明製剤と対照製剤３は、眼に
適用された際薬物を長時間にわたつて徐々に放出
するが、対照製剤１および対照製剤２は薬物を短
時間で急速に放出する。従つて、本発明製剤と対
照製剤３は対照製剤１および対照製剤２に比較し
て薬物の放出性に優れていることが明らかであ
る。尚対照製剤３は前述したように眼に適用した
ときに、本発明製剤とは異なつて、視覚のぼやけ
を生じる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 活性成分としての１，３−ビス（２−カルボ
   キシクロモン−５−イルオキシ）プロパン−２−
   オールまたはその薬学的に受容可能な塩ならびに
   １種またはそれ以上のパラフイン類およびアセチ
   ル化ラノリンよりなる軟膏基剤よりなる、眼への
   施用に適当な無菌の軟膏。 ２ アセチル化ラノリンがラノリン中の利用可能
   なヒドロキシ基の40〜100％がアセチル化された
   ラノリンよりなる前記特許請求の範囲第１項に記
   載の軟膏。 ３ パラフイン類が硬パラフイン、軟パラフイン
   および液状パラフインから選択されたものである
   前記特許請求の範囲第１項または第２項に記載の
   軟膏。 ４ 基剤が黄色軟パラフイン70〜90％（重量）、
   液状パラフイン５〜15％（重量）およびアセチル
   化ラノリン0.1〜15％（重量）よりなる前記特許
   請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の軟膏。 ５ 0.1〜30％（重量）の１，３−ビス（２−カ
   ルボキシクロモン−５−イルオキシ）プロパン−
   ２−オールまたはその薬学的に受容可能な塩を含
   有する前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
   に記載の軟膏。