JPH0533233B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリン脂質類似モノマーの製造方法に関
するものである。

本発明者らは先に特徴あるリン脂質類似モノマ
ーの製造方法を提案した（特開昭58−154591号）。
この方法で得られる化合物は、基本的には、重合
後、疎水性ポリマー主鎖となる不飽和カルボニル
基と親水性を有するアルキルアミノアルキルホス
フエート基を１：１の割合で有するものであつ
た。

本発明は、疎水性ポリマー主鎖となるべき不飽
和カルボニル基の他に１ケ以上の疎水性置換基を
導入したリン脂質類似モノマーの製法に関するも
のであり、この方法により得られたモノマーを重
合して得られるポリマーは、親水性基に対して２
ケ以上の疎水基を有し、より天然のリン脂質に近
接するものである。

本発明は下記一般式（）で表わされる化合物
の製造方法に関するものである。

〔（）式中、R¹は水素原子、メチル基又はエ
チル基、R⁶はアルキレン基、ｋは０又は１、ｌ
は０〜２より選ばれる整数、R²，R³，R⁴はアル
キル基、但しR²，R³及びR⁴は相互に連結して環
を形成していてもよい。ｍは０以上の整数、R⁵
は飽和又は不飽和のアルキル基、ｎは１以上の整
数、Ａは炭素数３〜５の直鎖又は分岐の炭化水素
基を示す〕 本発明は、上記リン脂質類似モノマーの極めて
簡単で高収率の製造方法を提供することを目的と
し、この目的は、本発明方法に従い、下記一般式
（）で表わされる化合物を、 〔（）式中、ｍは０以上の整数、ｎは１以上
の整数、R⁵は飽和又は不飽和アルキル基、Ａは
炭素数３〜５の直鎖又は分岐の炭化水素基を示
す〕第３級アミンの存在下、(A)２−クロロ−２−
オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランと反応
させたのち、不飽和カルボン酸塩化物と反応させ
るか、または(B)先に、不飽和カルボン酸塩化物と
反応させたのち第３級アミンの存在下２−クロロ
−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン
と反応させて、下記一般式（）で表わされる化
合物を製造し、 〔（）式中、ｋ，ｌ，ｍ，ｎ，R¹，R⁵，R⁶お
よびＡは前記（）式中における意義に同じ〕 更に、一般式（）で表わされる化合物を下記
一般式（）で表わされる第３級アミンと反応さ
せることによつて容易に達成される。

〔（）式中、R²，R³およびR⁴はアルキル基を
示す。但し、R²，R³及びR⁴は相互に連結して環
を形成していてもよい〕 本発明を詳細に説明するに、前記一般式（）
で表わされる化合物としては、各種多価アルコー
ルの飽和又は不飽和脂肪酸エステルが挙げられ
る。具体的には、１，２，３−プロパントリオー
ル（グリセロール）、２−メチル−２−ヒドロキ
シメチル−１，３−プロパンジオール（ペンタグ
リセロール）、ペンタエリトリトール、１，２，
４−ブタントリオール、１，２，５−ペンタント
リオール、メソーエリトリトール等の多価アルコ
ールと、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、
ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸、アラキン酸、デセン酸、
ステリング酸、トデセン酸、パルミトオレイン
酸、オレイン酸、エライジン酸、リシノール酸、
ペトロセリン酸、バクセン酸、リノール酸、リノ
レン酸、エレオステアリン酸、プニシン酸、リカ
ン酸、パリナリン酸、ガドール酸、アラキドン
酸、５−アイコセン酸等の炭素数６〜20の飽和又
は不飽和脂肪酸とのモノ又はポリエステルが挙げ
られる。

上記化合物と反応させる２−クロロ−２−オキ
ソ−１，３，２−ジオキサホスホランは下記一般
式（）で表わされる化合物である。

反応の際に使用される第３級アミンとしては、
通常、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の
トリアルキルアミン等、又はピリジン等が挙げら
れる。

前記両成分および第３級アミンの使用量は、相
互にほぼ等モルでよい。反応の際に使用される溶
媒としては、両成分、第３級アミン及び反応生成
物を溶解し得るものが好ましく、例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられ
る。反応は、溶媒中で各成分を混合し、−50℃な
いしは０℃で30分ないし数時間反応させればよ
く、下記反応式で表わされる反応により、一般式
（）で表わされる化合物がほぼ定量的に得られ
る。

〔（）式中、ｍ，ｎ，Ａ及びR⁵は一般式
（）中における意義に同じ〕副生物の第３級ア
ミン塩酸塩は、通常沈澱するので容易に分離しう
る。

次に、一般式（）で表わされる化合物と不飽
和脂肪酸塩化物とを反応させる方法について説明
する。ここで使用される不飽和脂肪酸塩化物は一
般式（）で示す構造をもつ。

〔ここでR¹，ｋ，ｌは（）式中の意義と同
じ、R⁶は炭素数２〜20の直鎖又は分岐アルキレ
ン基を表わす〕。とくにアクリル酸塩化物、メタ
クリル酸塩化物、10−メタクリルオキシデシルカ
ルボン酸塩化物、11−ヘキシル−11−メタクリル
オキシ−ウンデシルカルボン酸塩化物が好適であ
る。使用量は一般式（）で示される化合物に対
し、通常等モルである。

不飽和脂肪酸塩化物と一般式（）で示される
化合物との反応は通常酸塩化物と水酸基含有化合
物との反応に用いられる条件をそのまま使用する
ことが出来、溶媒としては、アセトン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等が好
ましく、また脱離する塩化水素は、共存せしめる
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン
等のアミンで捕捉される。反応は、溶媒中で、両
成分およびアミンを混合し、−50℃〜25℃程度の
温度で30分〜数時間反応させればよく、一般式
（）で表わされる化合物が収率良く得られる。

また、一般式（）で表わされる化合物の合成
に当つては、一般式（）で表わされる化合物と
不飽和脂肪酸塩化物とを上に述べた場合と同様の
条件で反応させて一般式（）で表わされる化合
物を先ず得、ついで、２−クロロ−２−オキソ−
１，３，２−ジオキサホスホラン 〔（）式中、ｋ，ｌ，ｍおよびｎ，R¹，R⁵，
R⁶およびＡは一般式（）中における意義と同
じ〕とを反応させることも可能である。

次に、一般式（）で表わされる化合物を更に
第３級アミンと反応させる方法について説明す
る。ここで使用される第３級アミンは前記一般式
（）で表わされる化合物であり、R²，R³及びR⁴
は、メチル基、プロピル基、ペンチル基、ヘプチ
ル基、ノニル基、ドデシル基、ペンタデシル基、
オクタデシル基等が挙げられる。これらは相互に
同一又は異なつていてもよく又R²，R³及びR⁴は
相互に結合して環を形成していてもよい。具体的
には、トリメチルアミン、ジメチルプロピルアミ
ン、ジメチルペンチルアミン、ジメチルヘプチル
アミン、ジメチルオクタデシルアミン、トリエチ
レンジアミン等が挙げられる。使用量は一般式
（）で表わされる化合物に対し等モル以上であ
ればよい。

反応の際に使用される溶媒としては、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホル
ムアミドが好ましい。反応は、溶媒中で両成分を
混合し０℃〜200℃程度の温度で数時間〜数十時
間反応させればよく、一般式（）で表わされる
化合物が高収率で得られる。

反応生成物である（）式の化合物は、クロロ
ホルム又はメタノールに溶解し、次いで大量のア
セトン中に加えて析出させることにより容易に精
製し得る。

このようにして得られた（）式の化合物は、
ラジカル重合により容易に重合することができ、
リン脂質に類似した性質をもつ高分子を得ること
ができる。この高分子膜は能動輸送膜の材料等の
用途が期待される。

次に、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。

実施例 １ ３−ステアロイルオキシ−２−メタクリルオキ
シ−１−プロピル2′（トリメチルアンモニウム）
エチルリン酸の合成 グリセロールモノステアレート25g（0.07モル）
とトリエチルアミン8.5g（0.084モル）を乾燥した
テトラヒドロフラン150mlに入れ、−20℃に冷却し
つつ、Chemistry and Industry，Oct.20，
（1962），P1828記載の方法で合成した２−クロロ
−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン
10g（0.07モル）を滴下した。滴下中は反応温度を
−20℃〜−10℃に保つた。滴下終了後、氷冷下２
時間攪拌をつづけた。更に室温で30分間反応さ
せ、反応終了後トリエチルアミン塩酸塩を除去し
た。

この溶液に再び8.5g（0.084モル）のトリエチル
アミンを加え、０℃に冷却下攪拌しつつ20mlの乾
燥テトラヒドロフランに溶解した7.3g（0.07モル）
のメタクリルクロリドを１時間にわたつて滴下し
た。この間反応温度は０〜10℃に保つた。滴下終
了後さらに１時間同温で攪拌したのち室温でさら
に１時間攪拌反応させて反応を終了した。反応終
了後トリエチルアミン塩酸塩を除去し、テトラヒ
ドロフランを減圧下除去すると淡黄色の固形物の
ホスホラン誘導体が得られた。構造はIRによつ
て確認した。IRチヤートを第１図に示す。

次に上記反応物21.3g（0.04モル）とトリメチル
アミン11.8g（0.2モル）及びアセトニトリル80ml
を耐圧瓶に入れ、70℃で20時間振とう反応させ
た。反応後すぐ減圧濃縮し、アセトンを投入して
沈殿する黄色の固体をとり出した。アセトン洗浄
を数回くりかえし白色の目的物を得た。粗収率ほ
ぼ100％。確認は元素分析とIRでおこなつた。元
素分析：Ｃ（計算値60.31、分析値59.82）、Ｈ（計
算値9.71、分析値9.95）、Ｎ（計算値2.43、分析値
2.39）。IRは第２図の通り。

実施例 ２ ３−ステアロイルオキシ−１−メタクリルオキ
シ−２−プロピル2′（トリメチルアンモニウム）
エチルリン酸の合成。

グリセロールモノステアレート25g（0.07モル）
とトリエチルアミン8.5g（0.084モル）を乾燥した
テトラヒドロフラン150mlに入れ０℃に冷却しつ
つ、20mlのテトラヒドロフランに溶解したメタク
リルクロリド7.3g（0.07モル）を１時間にわたつ
て滴下した。この間反応温度は０〜10℃に保つ
た。滴下終了後さらに１時間同温で攪拌したのち
室温でさらに１時間攪拌反応させて反応を終了し
た。反応終了後トリエチルアミン塩酸塩を除去し
た。その溶液を減圧濃縮して析出する固形物質を
クロロホルムに溶解し−60℃に冷却すると白色の
結晶が析出した。この白色結晶をろ過し、得られ
たろ液を濃縮することにより白色固体（mp：42
℃）を得た。

上記の白色固体2.5g（0.059モル）をテトラヒド
ロフラン150mlに溶解した。

この溶液に再び7g（0.069モル）のトリエチルア
ミンを加え、−20℃に冷却しつつ２−クロロ−２
−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン8.4g
（0.059モル）を滴下した。滴下中は反応温度を−
20〜−10℃に保つた。滴下終了後、氷冷下２時間
攪拌をつづけた。更に室温で30分間反応させ、反
応終了後トリエチルアミン塩酸塩を除去し、テト
ラヒドロフランを完全に除去した。

次に、上記反応物とトリメチルアミン5g（0.085
モル）及びジメチルホルムアミド80mlを耐圧反応
管に入れ、70℃で20時間振とう反応させた。反応
後減圧下に濃縮し、アセトンを投入して沈殿する
淡褐色の液体を取出した。アセトン洗浄を数回く
りかえし、目的物を得た。粗収率はほぼ90％。確
認は元素分析でおこなつた。元素分析：Ｃ（計算
値60.31、分析値60.12）、Ｈ（計算値9.71、分析値
10.12）、Ｎ（計算値2.43、分析値2.21）。

実施例 ３ ２，２−ビスステアロイルオキシメチル−３−
メタクリルオキシ−１−プロピル2′−（トリメ
チルアンモニウム）エチルリン酸の合成 ペンタエリトリトールジステアレート33.5g
（0.05モル）とトリエチルアミン5.3g（0.0525モル）
を乾燥したテトラヒドロフラン150mlにいれ、０
℃に冷却しつつ、20mlのテトラヒドロフランに溶
解したメタクリルクロリド5.2g（0.05モル）を１
時間にわたつて滴下した。この間反応温度は０〜
10℃に保つた。滴下終了後さらに１時間同温で攪
拌したのち、室温でさらに１時間攪拌反応させて
反応を終了した。反応終了後トリエチルアミン塩
酸塩を除去した。

この溶液に再び5.3g（0.0525モル）のトリエチ
チルアミンを加え、−20℃に冷却しつつ、２−ク
ロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホ
ラン7.1g（0.05モル）を滴下した。滴下中は反応
温度を−20〜−10℃に保つた。滴下終了後、氷冷
下２時間攪拌をつづけた。更に室温で30分間反応
させ、反応終了後にトリエチルアミン塩酸塩を除
去し、テトラヒドロフランを完全に除去した。

次に上記反応物32.6g（0.04モル）とトリメチル
アミン11.8g（0.2モル）及びジメチルホルムアミ
ド80mlを耐圧反応器に入れ、50℃で10時間振とう
反応させた。反応後減圧下に濃縮し、淡褐色の液
体をとり出した。メタノール／アセトンで再沈を
数回くりかえし、目的物を得た。粗収率はほぼ
100％。確認は元素分析とIRでおこなつた。元素
分析：Ｃ（計算値66.50、分析値66.09）、Ｈ（計算
値10.76、分析値10.55）、Ｎ（計算値1.55、分析値
1.93）。IRは第３図の通り。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の実施例１で得られたホスホ
ラン誘導体のIRチヤートを示し、第２図は同例
で得られたリン脂質類似モノマーのIRチヤート
を示す。第３図は実施例３で得られたリン脂質類
似モノマーのIRチヤートを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で表わされる、少なくとも
   ２ケの遊離水酸基を有するポリヒドロキシ化合物
   の長鎖飽和又は不飽和脂肪酸エステルを、 〔（）式中、ｍは０以上の整数、ｎは１以上
   の整数、R⁵は長鎖飽和又は不飽和アルキル基、
   Ａは炭素数３〜５の直鎖又は分岐の炭化水素基を
   示す〕 第３級アミンの存在下、(A)２−クロロ−２−オ
   キソ−１，３，２−ジオキサホスホランと反応さ
   せたのち不飽和カルボン酸塩化物と反応させる
   か、または、(B)不飽和カルボン酸塩化物と反応さ
   せたのち２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−
   ジオキサホスホランと反応させることにより、下
   記一般式（）で表わされる化合物を製造し、 〔（）式中、R¹は水素原子、メチル基又はエ
   チル基を示し、R⁶はアルキレン基を示し、ｋは
   ０又は１より選ばれる整数を、ｌは０〜２より選
   ばれる整数を示し、ｍ，ｎ，R⁵，Ａは前記（）
   式における意義に同じ〕 更に、一般式（）で表わされる化合物を下記
   一般式（）で表わされる第３級アミンと反応さ
   せる、 〔（）式中、R²，R³，R⁴はアルキル基を示
   す。但し、R²，R³及びR⁴は相互に連結して環を
   形成していてもよい〕 ことを特徴とする下記一般式（）で表わされる
   リン脂質類似モノマーの製造方法。 〔（）式中、ｍ，ｎ，R⁵，R⁶，R¹，ｋ，ｌ，
   R²，R³，R⁴ 及びＡは、前記一般式（），（）
   及び（）における意義に同じ〕 ２ ポリヒドロキシ化合物が、グリセリン、ペン
   タグリセロール又はペンタエリスリトールである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のリ
   ン脂質類似モノマーの製造方法。 ３ 長鎖飽和又は不飽和脂肪酸が、ステアリン
   酸、パルミチン酸又はオレイン酸であることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   リン脂質類似モノマーの製造方法。 ４ 不飽和カルボン酸塩化物がアクリル酸塩化物
   又はメタクリル酸塩化物であることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項、第２項又は第３項記載の
   リン脂質類似モノマーの製造方法。