JPH05320051A - 悪性腫瘍転移抑制剤 - Google Patents
悪性腫瘍転移抑制剤Info
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- JPH05320051A JPH05320051A JP9271691A JP9271691A JPH05320051A JP H05320051 A JPH05320051 A JP H05320051A JP 9271691 A JP9271691 A JP 9271691A JP 9271691 A JP9271691 A JP 9271691A JP H05320051 A JPH05320051 A JP H05320051A
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- Japan
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- formicinyl
- cells
- metastasis
- malignant tumor
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 毒性が低く、癌細胞の転移抑制に対して高い
活性を示す薬剤を提供する。 【構成】 図示の構造式を有するフォルマイシニル−ホ
モシスティンを活性成分とする悪性腫瘍転移抑制剤。
活性を示す薬剤を提供する。 【構成】 図示の構造式を有するフォルマイシニル−ホ
モシスティンを活性成分とする悪性腫瘍転移抑制剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はフォルマイシニル−ホモ
システィンを有効成分とする悪性腫瘍転移抑制剤に関す
る。
システィンを有効成分とする悪性腫瘍転移抑制剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】癌細
胞が原発巣から遊離し血流にのって体内の随所に遠隔転
移を形成することが大きな問題となっており、この癌細
胞の転移を抑制する薬剤として、オキセザピン化合物
（特開昭５８−２０６５２０号）、α−アミノ酸（特開
昭６２−４８６２２号）、抗生物質（特開昭６１−８３
１２５号、特開平１−２２４３１９号）等が知られてい
る。しかしながら、これらの癌細胞転移抑制剤に十分満
足し得るとは言い難い。
胞が原発巣から遊離し血流にのって体内の随所に遠隔転
移を形成することが大きな問題となっており、この癌細
胞の転移を抑制する薬剤として、オキセザピン化合物
（特開昭５８−２０６５２０号）、α−アミノ酸（特開
昭６２−４８６２２号）、抗生物質（特開昭６１−８３
１２５号、特開平１−２２４３１９号）等が知られてい
る。しかしながら、これらの癌細胞転移抑制剤に十分満
足し得るとは言い難い。
【０００３】本発明者らは、フォルマイシニル−ホモシ
スティンの物理学的性質とＳ−アデノシルホモシスティ
ン（ＳＡＨａｓｅ）ハイドロラーゼ、ＤＮＡメチラーゼ
に対する作用について検討を加え、その結果を１９９０
年度日本農芸化学会で発表したが、さらに検討を加えた
結果、フォルマイシニル−ホモシスティンは驚くべきこ
とに癌細胞の転移を抑制する活性をもつことを見出し、
本発明を完成するに至った。
スティンの物理学的性質とＳ−アデノシルホモシスティ
ン（ＳＡＨａｓｅ）ハイドロラーゼ、ＤＮＡメチラーゼ
に対する作用について検討を加え、その結果を１９９０
年度日本農芸化学会で発表したが、さらに検討を加えた
結果、フォルマイシニル−ホモシスティンは驚くべきこ
とに癌細胞の転移を抑制する活性をもつことを見出し、
本発明を完成するに至った。
【０００４】フォルマイシニル−ホモシスティンはメチ
ルチオアデノシンのアナログの酵素合成の中間体として
知られているが、〔Ｂｕｌｌ，Ｍｏｌ，Ｂｉｏｌ，Ｍｅ
ｄ．，８，１９９−２０９（１９８３）〕、その生理活
性については知られていない。フォルマイシニル−ホモ
システィンを構成する一成分であるフォルマイシンはＨ
ｅＬａ細胞、Ｅｈｌｉｃｈ肉腫細胞、吉田肉腫の増殖を
抑制する作用を示し、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｏｒｙ
ｚａｅに対し抗菌作用を示し、また、インフルエンザウ
イルスの生成を抑制することが知られている。フォルマ
イシニル−ホモシスティンを構成する他の成分であるホ
モシスティンは含硫アミノ酸の代謝中間体として知られ
ている。
ルチオアデノシンのアナログの酵素合成の中間体として
知られているが、〔Ｂｕｌｌ，Ｍｏｌ，Ｂｉｏｌ，Ｍｅ
ｄ．，８，１９９−２０９（１９８３）〕、その生理活
性については知られていない。フォルマイシニル−ホモ
システィンを構成する一成分であるフォルマイシンはＨ
ｅＬａ細胞、Ｅｈｌｉｃｈ肉腫細胞、吉田肉腫の増殖を
抑制する作用を示し、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｏｒｙ
ｚａｅに対し抗菌作用を示し、また、インフルエンザウ
イルスの生成を抑制することが知られている。フォルマ
イシニル−ホモシスティンを構成する他の成分であるホ
モシスティンは含硫アミノ酸の代謝中間体として知られ
ている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、フォルマイシ
ニル−ホモシスティンを有効成分とする悪性腫瘍転移抑
制剤を提供する。フォルマイシニル−ホモシスティン
は、特開昭６０−７００９６号に記載される方法に従っ
て、微生物菌体内に産生されたＳ−アデノシルホモシス
ティンハイドラーゼ（ＳＡＨａｓｅ）の作用によりフォ
ルマイシンＡ（Ｆｏｒ）とホモシスティン（Ｈｃｙ）を
水性媒体中で接触させて調製することができる。この反
応は下記式で表される。
ニル−ホモシスティンを有効成分とする悪性腫瘍転移抑
制剤を提供する。フォルマイシニル−ホモシスティン
は、特開昭６０−７００９６号に記載される方法に従っ
て、微生物菌体内に産生されたＳ−アデノシルホモシス
ティンハイドラーゼ（ＳＡＨａｓｅ）の作用によりフォ
ルマイシンＡ（Ｆｏｒ）とホモシスティン（Ｈｃｙ）を
水性媒体中で接触させて調製することができる。この反
応は下記式で表される。
【０００６】
【化１】
【０００７】本発明の活性成分は、通常ヒト成人１日当
り１００〜２０００ｍｇの範囲で経口または非経口的に
投与される。この活性成分は散剤、錠剤、カプセル剤、
液剤、注射剤などとして投与され、普通の賦形剤または
補助剤、安定剤などを配合することができる。賦形剤ま
たは補助剤としては、例えば、ぶどう糖、蔗糖、乳糖、
澱粉、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、タルク、植物油、ポリエチ
レングリコールなどが挙げられる。
り１００〜２０００ｍｇの範囲で経口または非経口的に
投与される。この活性成分は散剤、錠剤、カプセル剤、
液剤、注射剤などとして投与され、普通の賦形剤または
補助剤、安定剤などを配合することができる。賦形剤ま
たは補助剤としては、例えば、ぶどう糖、蔗糖、乳糖、
澱粉、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、タルク、植物油、ポリエチ
レングリコールなどが挙げられる。
【０００８】
【実施例】（１）フォルマイシニル−ホモシスティン調
製 特開昭６０−７００９６号記載の方法によって下記のよ
うにフォルマイシニル−ホモシスティン調製した。グル
コース１ｇ／ｄｌ、ペプトン１．５ｇ／ｄｌ、酵母エキ
ス０．３ｇ／ｄｌ、Ｋ2 ＨＰＯ4 ０．３ｇ／ｄｌ、Ｎａ
Ｃｌ ０．２ｇ／ｄｌ、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．０
２ｇ／ｄｌ、寒天２ｇ／ｄｌからなる寒天斜面培地（ｐ
Ｈ７．０）を用い、２８℃、２４時間培養したシュード
モナス・プチダ（ＩＦＯ１２９９６）の１白金耳を、グ
ルコース１ｇ／ｄｌ、ペプトン１．５ｇ／ｄｌ、酵母エ
キス０．３ｇ／ｄｌ、Ｋ2 ＨＰＯ4 ０．３ｇ／ｄｌ、Ｎ
ａＣｌ ０．２ｇ／ｄｌ、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．
０２ｇ／ｄｌからなり、ｐＨ７．０に調整、加熱滅菌し
た液体培地１０ｍｌに植菌し、２８℃で４０時間振盪培
養を行った。遠心分離にて集菌し、０．１Ｍリン酸カリ
ウムバッファー（ｐＨ８．０）で洗浄した後、菌体をフ
ォルマイシンＡ１０ｍＭ、ＤＬ−ホモシスティン１０ｍ
Ｍ、リン酸カリウムバッファー（ｐＨ８．０）１００ｍ
Ｍからなる基質溶液１ｍｌに懸濁し、３０℃で２時間振
盪して反応させた。フォルマイシニル−ホモシスティン
収量は１．３２μモル／ｍｌであった。
製 特開昭６０−７００９６号記載の方法によって下記のよ
うにフォルマイシニル−ホモシスティン調製した。グル
コース１ｇ／ｄｌ、ペプトン１．５ｇ／ｄｌ、酵母エキ
ス０．３ｇ／ｄｌ、Ｋ2 ＨＰＯ4 ０．３ｇ／ｄｌ、Ｎａ
Ｃｌ ０．２ｇ／ｄｌ、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．０
２ｇ／ｄｌ、寒天２ｇ／ｄｌからなる寒天斜面培地（ｐ
Ｈ７．０）を用い、２８℃、２４時間培養したシュード
モナス・プチダ（ＩＦＯ１２９９６）の１白金耳を、グ
ルコース１ｇ／ｄｌ、ペプトン１．５ｇ／ｄｌ、酵母エ
キス０．３ｇ／ｄｌ、Ｋ2 ＨＰＯ4 ０．３ｇ／ｄｌ、Ｎ
ａＣｌ ０．２ｇ／ｄｌ、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．
０２ｇ／ｄｌからなり、ｐＨ７．０に調整、加熱滅菌し
た液体培地１０ｍｌに植菌し、２８℃で４０時間振盪培
養を行った。遠心分離にて集菌し、０．１Ｍリン酸カリ
ウムバッファー（ｐＨ８．０）で洗浄した後、菌体をフ
ォルマイシンＡ１０ｍＭ、ＤＬ−ホモシスティン１０ｍ
Ｍ、リン酸カリウムバッファー（ｐＨ８．０）１００ｍ
Ｍからなる基質溶液１ｍｌに懸濁し、３０℃で２時間振
盪して反応させた。フォルマイシニル−ホモシスティン
収量は１．３２μモル／ｍｌであった。
【０００９】（２）癌細胞転移抑制活性試験 癌細胞の転移抑制活性の評価に常用されるマウスメラノ
ーマＢ１６高転移株を用いて、以下の実験条件に従って
フォルマイシニル−ホモシスティン（Ｆｏｒ−Ｈｃｙ）
の肺転移抑制効果を測定した。 動物：Ｃ７５ＢＬ／マウス（６〜８週齢、雄、体重２１
〜２５ｇ） 実験群： Ｉ．Ｂ−１６高転移株を３．４×１０6 ／ｍｌとなるよ
うに生理食塩水に懸濁し、その０．１ｍｌをマウスの尾
静脈に注射した（無処理群ｎ＝８） II．Ｂ−１６高転移株をＲＰＭＩ１６４０培地（１０％
牛胎児血清を含む）に５．０×１０6 ／ｍｌとなるよう
に植え、同時にＦｏｒ−Ｈｃｙを１０μｇ／ｍｌとなる
ように加えて５％ＣＯ2 の存在下３７℃で２０時間培養
した。培養細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで培養容器より
剥がし、３．４×１０6 ／ｍｌとなるように生理食塩水
に懸濁し、その０．１ｍｌをマウスの尾静脈に注射し
た。（ｎ＝８） III.Ｂ−１６高転移株をＲＰＭＩ１６４０培地（１０％
牛胎児血清を含む）に５．０×１０6 ／ｍｌとなるよう
に植え、同時にＦｏｒ−Ｈｃｙを１０００μｇ／ｍｌと
なるように加えて５％ＣＯ2 の存在下３７℃で２０時間
培養した。培養細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで培養容器
より剥がし、３．４×１０6 ／ｍｌとなるように生理食
塩水に懸濁し、その０．１ｍｌをマウスの尾静脈に注射
した。（ｎ＝７） IV．Ｂ−１６高転移株を３．４×１０6 ／ｍｌとなるよ
うに生理食塩水に懸濁し、同時にＦｏｒ−Ｈｃｙを１０
μｇ／ｍｌとなるように加え、０．０４ｍｇ／ｋｇにな
るようにマウスの尾静脈に注射した。（ｎ＝５） Ｖ．Ｂ−１６高転移株を３．４×１０6 ／ｍｌとなるよ
うに生理食塩水に懸濁し、同時にＦｏｒ−Ｈｃｙを１０
００μｇ／ｍｌとなるように加え、４．０ｍｇ／ｋｇに
なるようにマウスの尾静脈に注射した。（ｎ＝７） 各群のマウスは、１４日間飼育後に屠殺し、両肺を摘出
し、顕微鏡下で肺に形成された腫瘍の転移結節数を測定
した。結果を表１に示すが、本薬剤は無処理群に比べて
癌細胞の肺への転移を著明に抑制した。
ーマＢ１６高転移株を用いて、以下の実験条件に従って
フォルマイシニル−ホモシスティン（Ｆｏｒ−Ｈｃｙ）
の肺転移抑制効果を測定した。 動物：Ｃ７５ＢＬ／マウス（６〜８週齢、雄、体重２１
〜２５ｇ） 実験群： Ｉ．Ｂ−１６高転移株を３．４×１０6 ／ｍｌとなるよ
うに生理食塩水に懸濁し、その０．１ｍｌをマウスの尾
静脈に注射した（無処理群ｎ＝８） II．Ｂ−１６高転移株をＲＰＭＩ１６４０培地（１０％
牛胎児血清を含む）に５．０×１０6 ／ｍｌとなるよう
に植え、同時にＦｏｒ−Ｈｃｙを１０μｇ／ｍｌとなる
ように加えて５％ＣＯ2 の存在下３７℃で２０時間培養
した。培養細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで培養容器より
剥がし、３．４×１０6 ／ｍｌとなるように生理食塩水
に懸濁し、その０．１ｍｌをマウスの尾静脈に注射し
た。（ｎ＝８） III.Ｂ−１６高転移株をＲＰＭＩ１６４０培地（１０％
牛胎児血清を含む）に５．０×１０6 ／ｍｌとなるよう
に植え、同時にＦｏｒ−Ｈｃｙを１０００μｇ／ｍｌと
なるように加えて５％ＣＯ2 の存在下３７℃で２０時間
培養した。培養細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで培養容器
より剥がし、３．４×１０6 ／ｍｌとなるように生理食
塩水に懸濁し、その０．１ｍｌをマウスの尾静脈に注射
した。（ｎ＝７） IV．Ｂ−１６高転移株を３．４×１０6 ／ｍｌとなるよ
うに生理食塩水に懸濁し、同時にＦｏｒ−Ｈｃｙを１０
μｇ／ｍｌとなるように加え、０．０４ｍｇ／ｋｇにな
るようにマウスの尾静脈に注射した。（ｎ＝５） Ｖ．Ｂ−１６高転移株を３．４×１０6 ／ｍｌとなるよ
うに生理食塩水に懸濁し、同時にＦｏｒ−Ｈｃｙを１０
００μｇ／ｍｌとなるように加え、４．０ｍｇ／ｋｇに
なるようにマウスの尾静脈に注射した。（ｎ＝７） 各群のマウスは、１４日間飼育後に屠殺し、両肺を摘出
し、顕微鏡下で肺に形成された腫瘍の転移結節数を測定
した。結果を表１に示すが、本薬剤は無処理群に比べて
癌細胞の肺への転移を著明に抑制した。
【００１０】
【表１】 ＊１ 抑制率（％）＝｛〔対照群（実験Ｉ）平均結節数
（５６．３）−各群平均結節数〕／５６．３｝×１００
（５６．３）−各群平均結節数〕／５６．３｝×１００
【００１１】（３）毒性試験 マウス（７週令、１８〜２２ｇ）に１００ｍｇ／ｋｇ腹
腔投与し（一群５匹）、さらに、別の同種のマウス（Ｃ
Ｆ−１、７週令、１８〜２２ｇ）に３００ｍｇ／ｋｇ経
口投与して（一群５匹）、それぞれ投与後３日間に亘っ
て症状の観察を行ったが、いずれにも死亡例はみられな
かった。
腔投与し（一群５匹）、さらに、別の同種のマウス（Ｃ
Ｆ−１、７週令、１８〜２２ｇ）に３００ｍｇ／ｋｇ経
口投与して（一群５匹）、それぞれ投与後３日間に亘っ
て症状の観察を行ったが、いずれにも死亡例はみられな
かった。
【００１２】
【発明の効果】本発明の活性成分であるフォルマイシニ
ル−ホモシスティンは、癌細胞の転移抑制に対してかな
り高い活性を示し、かつ毒性が低い。
ル−ホモシスティンは、癌細胞の転移抑制に対してかな
り高い活性を示し、かつ毒性が低い。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年６月３０日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】本発明者らは、フォルマイシニル−ホモシ
スティンの物理学的性質とＳ−アデノシルホモシスティ
ンハイドロラーゼ（ＳＡＨａＳｅ）、ＤＮＡメチラーゼ
に対する作用について検討を加え、その結果を１９９０
年度日本農芸化学会で発表したが、さらに検討を加えた
結果、フォルマイシニル−ホモシスティンは驚くべきこ
とに癌細胞の転移を抑制する活性をもつことを見出し、
本発明を完成するに至った。
スティンの物理学的性質とＳ−アデノシルホモシスティ
ンハイドロラーゼ（ＳＡＨａＳｅ）、ＤＮＡメチラーゼ
に対する作用について検討を加え、その結果を１９９０
年度日本農芸化学会で発表したが、さらに検討を加えた
結果、フォルマイシニル−ホモシスティンは驚くべきこ
とに癌細胞の転移を抑制する活性をもつことを見出し、
本発明を完成するに至った。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】（３）毒性試験 マウス（ＣＦ−１、７週令、１８〜２２ｇ）に１００ｍ
ｇ／ｋｇ腹腔投与し（一群５匹）、さらに、別の同種の
マウス（ＣＦ−１、７週令、１８〜２２ｇ）に３００ｍ
ｇ／ｋｇ経口投与して（一群５匹）、それぞれ投与後３
日間に亘って症状の観察を行ったが、いずれにも死亡例
はみられなかった。
ｇ／ｋｇ腹腔投与し（一群５匹）、さらに、別の同種の
マウス（ＣＦ−１、７週令、１８〜２２ｇ）に３００ｍ
ｇ／ｋｇ経口投与して（一群５匹）、それぞれ投与後３
日間に亘って症状の観察を行ったが、いずれにも死亡例
はみられなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 塩崎 正三 神奈川県川崎市川崎区夜光１丁目２番１号 日本ゼオン株式会社研究開発センター内
Claims (1)
- 【請求項１】 フォルマイシニル−ホモシスティンを有
効成分とする悪性腫瘍転移抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9271691A JPH05320051A (ja) | 1991-03-30 | 1991-03-30 | 悪性腫瘍転移抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9271691A JPH05320051A (ja) | 1991-03-30 | 1991-03-30 | 悪性腫瘍転移抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320051A true JPH05320051A (ja) | 1993-12-03 |
Family
ID=14062183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9271691A Pending JPH05320051A (ja) | 1991-03-30 | 1991-03-30 | 悪性腫瘍転移抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05320051A (ja) |
-
1991
- 1991-03-30 JP JP9271691A patent/JPH05320051A/ja active Pending
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