JPH05255254A - オルトハロゲン化ピリジンカルボン酸またはピリジンカルボン酸アミドの合成方法と、新規なオルトハロゲン化ピリジンカルボン酸またはピリジンカルボン酸アミド - Google Patents

オルトハロゲン化ピリジンカルボン酸またはピリジンカルボン酸アミドの合成方法と、新規なオルトハロゲン化ピリジンカルボン酸またはピリジンカルボン酸アミド

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JPH05255254A
JPH05255254A JP2743393A JP2743393A JPH05255254A JP H05255254 A JPH05255254 A JP H05255254A JP 2743393 A JP2743393 A JP 2743393A JP 2743393 A JP2743393 A JP 2743393A JP H05255254 A JPH05255254 A JP H05255254A
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ルコント ロイック
Queguiner Guy
クギネー ギィ
Turck Alain
トゥルク アラン
Ndzi Bruno
ナジ ブルーノ
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 医薬または植物防疫剤の合成中間体として重
要なオルトハロゲン化ピリジンカルボン酸またはピリジ
ンカルボン酸アミドの合成方法。 【構成】 オルトハロゲン化ピリジンカルボン酸は有機
溶媒中でハロゲン化ピリジンを有機リチウム誘導体と反
応させた後に二酸化炭素と反応させ、加水分解後に反応
溶液を酸性化して得られる。有機リチウム誘導体はアル
キルリチウム、アリールリチウム、Ｎ，Ｎ−２置換脂肪
族リチウムアミドから選択する。Ｘ−カルボキシまたは
カルボキシアミド-(Ｘ＋１)-フルオロピリジン（Ｘは２
または３）、３−カルボキシまたはカルボキシアミド−
４−トリフルオロメチル−２−ハロゲノピリジン、３−
カルボキシまたはカルボキシアミド−２，４−ジハロゲ
ノピリジンは新規化合物である。 【効果】 全てのオルトハロゲン化ピリジンカルボン酸
またはピリジンカルボン酸アミドの合成に適用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はオルトハロゲン化された
ピリジンカルボン酸（以下、「オルトハロゲン化ピリジ
ンカルボン酸」という）の新規な合成方法と、オルトハ
ロゲン化ピリジンカルボン酸アミドの新規合成方法と、
新規なオルトハロゲン化ピリジンカルボン酸および対応
する新規なカルボキシルアミドに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ピリジンカルボン酸(pyridine carboxyl
ique) またはピリジンカルボン酸アミドすなわちピリジ
ンカルボキシアミド(pyridine carboxamide)とはピリジ
ン環の炭素原子にカルボキシル基(-ＣＯＯＨ）またはカ
ルボキシアミド (carboxamide)基(-ＣＯＮＨ2)が直接結
合しているものを意味する。「オルトハロゲン化され
た」という用語は、ピリジン環のオルト位置すなわちカ
ルボンキシル基またはカルボキシアミド基が結合してい
る炭素の隣の位置の炭素にハロゲン原子が直接結合して
いることを意味する。カルボキシル基またはカルボキシ
アミド基が結合したピリジン環の炭素がピリジン環の窒
素原子に直接結合している場合にはオルト位置の炭素は
１つしか存在しないが、それ以外の場合には２つ存在す
る。
【０００３】オルトハロゲン化ピリジンカルボン酸また
はピリジンカルボン酸アミドは洗剤用漂白剤、医薬また
は植物防疫剤(phytosanitaires) の合成、例えば殺菌剤
であるピリジニルピロールジカルボキシレート、低血糖
活性(hypoglycemique)が知られているメルカプトピリジ
ン酸あるいは洗剤分野の対応する各種窒素酸化物の合成
での重要な中間体である。また、２−ハロゲン化ニコチ
ン酸は医薬活性性分として公知のニフルン(niflunique)
酸の合成中間体である。
【０００４】しかし、オルトハロゲン化ピリジンカルボ
ン酸またはピリジンカルボン酸アミドの一般的な合成方
法は存在せず、１種または複数の特定のオルトハロゲン
化ピリジンカルボン酸またはピリジンカルボン酸アミド
の合成方法が知られているに過ぎない。また、オルトフ
ッ素化誘導体について記載したものはほとんどなく、そ
の多くは新規化合物である。
【０００５】アメリカ合衆国特許第 4,081,451号には３
−シアノ−２−ピリドンを加水分解して得られる２−ヒ
ドロキシニコチン酸にオキシ塩素化リンを反応させて生
じる酸塩化物を加水分解することによって２−クロロニ
コチン酸を合成する方法が記載されている。
【０００６】J. T. MINOR, G. F. HAWKINS, C. A. VAND
ERWERFおよび A. ROE のJ. A. C. S., 71, 1125 (1949)
には２−フルオロ−３−メチルピリジンを過マンガン酸
カリウムで酸化して２−フルオロニコチン酸（２−フル
オロピリジン−３−カルボン酸）を合成する方法が記載
されている。この場合の収率は30％である。
【０００７】R. D. BEATY とW. K. R. MUSGRAVE の J.
Chem. Soc., 3512 (1951) にはNaＮＯ2 の存在下で２−
アミノニコチン酸にＨＢＦ4 を反応させて２−フルオロ
−ニコチン酸を合成する方法が記載されている。この収
率は33％である。
【０００８】英国特許第 1,134,651号には、不活性有機
溶媒中で対応するフルオロピリジンをアルキルリチウム
と反応させた後に反応媒体中に二酸化炭素を加えて反応
媒体中の酸を加水分解することによってカルボキシル基
に対してオルト位置およびパラ位置にハロゲン原子を有
するトリまたはテトラフルオロピリジンカルボン酸の合
成が記載されている。出発物質のフルオロピリジンの構
造から考えて、この方法ではモノカルボン酸化合物のみ
しか得られず、２および４位に置換基を有しない３−ハ
ロゲン化ピリジンの場合には問題とならないピリジン環
のカルボキシル化の選択性の問題が生じる。
【０００９】上記方法は一般化できないので満足できる
ものではない。また、大抵の場合は収率が低く、出発物
質、特にオルトフッ素化誘導体を入手するのが困難であ
る。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、公知
方法と同程度またはそれより高い収率で全てのオルトハ
ロゲン化ピリジンカルボン酸またはピリジンカルボン酸
アミドを合成することができる簡単な方法を提供するこ
とにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】出願人は、極めて正確な
条件下でハロゲン化ピリジンと有機リチウム誘導体とを
反応させ、次いで二酸化炭素と反応させ、さらに加水分
解し、反応媒体を酸性化することにによって、これまで
に合成されたことがないものを含めた任意のオルトハロ
ゲン化ピリジンカルボン酸と、カルボキシル基に対して
パラ位置に他のハロゲン原子を有しないオルトハロゲン
化ピリジンカルボン酸とを合成することができるという
ことを偶然に見出した。
【００１２】さらに、本出願人は、２および４位に置換
基を有しない３−ハロゲン化ピリジンの場合には、操作
条件を適当に選択することによって２−カルボキシル酸
誘導体でも４−カルボキシル酸誘導体でも選択的に合成
することができるということを偶然に見出した。対応す
るカルボン酸アミド誘導体は当業者に公知の方法でカル
ボキシル基をカルボキシルアミド基に変えることによっ
て得られる。
【００１３】
【作用】本発明方法は入手が容易な市販のハロゲン化ピ
リジンを出発材料として用いて容易に実施でき、しか
も、処理が煩わしいピリジンの排水量が少なく、これま
でに合成されたことがないものを含めて任意のオルトハ
ロゲン化ピリジンカルボン酸またはカルボン酸アミドに
一般化して適用することができる。また、既に公知のオ
ルトハロゲン化ピリジンカルボン酸またはカルボン酸ア
ミドの場合には、本発明方法を用いることによって公知
方法よりも高い収率が得られる。
【００１４】本発明のオルトハロゲン化ピリジンカルボ
ン酸の合成方法では、有機溶媒中でハロゲン化ピリジン
を有機リチウム誘導体と反応させ、次いで反応媒体に二
酸化炭素を添加し、加水分解し、反応媒体を酸性化す
る。
【００１５】本発明のオルトハロゲン化ピリジンカルボ
ン酸アミドの合成方法では、上記本発明方法で先ずオル
トハロゲン化ピリジンカルボン酸を合成し、好ましくは
反応媒体から単離した後、公知の方法でカルボン酸アミ
ドへ変換する。公知の方法の例としては、オルトハロゲ
ン化ピリジンカルボン酸を予め通常のハロゲン化剤、例
えばＰCl5 、ＰCl3 またはＳＯCl2 と反応させてカルボ
キシル基をハロゲン化カルボキシル基へ変換し、次いで
アンモニアと反応させてハロゲン化カルボキシル基をカ
ルボキシアミド基へ変換する方法を挙げることができ
る。
【００１６】本発明では、ハロゲン化ピリジンのハロゲ
ン原子を塩素、臭素およびフッ素で構成される群の中か
ら選択し、好ましくはフッ素を使用する。生成するオル
トハロゲン化ピリジンカルボン酸のオルト位にあるハロ
ゲン原子は出発材料のハロゲン化ピリジンのハロゲン原
子と同じである。すなわち、本発明方法はハロゲン化ピ
リジンのハロゲンのオルト位にカルボキシル基を固定す
る反応といえる。
【００１７】また、ハロゲン化ピリジンのピリジン環、
従って得られるオルトハロゲン化ピリジンカルボン酸の
ピリジン環は、ハロゲン原子が結合したピリジン環の炭
素原子に直接結合しているピリジン環の炭素原子、ピリ
ジン環に複数のハロゲンが結合している場合にはハロゲ
ン原子と直接結合しているピリジン環の炭素原子が置換
基を有しないという条件で、１種以上の置換基、例えば
１つ以上のハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ
基（これらは例えばＣＦ3 等で置換されていてもよい）
を有していてもよい。本発明の好ましい実施例では、ハ
ロゲン化ピリジンのピリジン環の炭素原子に直接結合す
るハロゲン原子は１個のみである。
【００１８】本発明では、有機リチウム誘導体は、アル
キルリチウム、アリールリチウムおよびＮ，Ｎ−２置換
脂肪族アミドリチウムで構成される群の中から選択す
る。アルキルリチウムとしては置換されていてもよい直
鎖または分岐した炭素数１から８のアルキル鎖を有する
もの、例えばｎ−ブチルリチウムが好ましい。アリール
リチウムとしては、芳香族環（ヘテロ環でもよい）が１
つ以上の環で構成されているものおよび／または置換さ
れているもの、例えば炭素数１〜４のアルキル鎖で置換
されているものでもよい。特に好ましいアリールリチウ
ムはフェニルリチウムである。
【００１９】本発明では、ハロゲン化ピリジンをアルキ
ルリチウムまたはアリールリチウムと反応させる際に、
反応をリチウムの錯体、好ましくはリチウム誘導体と等
モル量の例えばクラウンエーテルまたはジアザビシクロ
オクタン（ＤＡＢＣＯ）またはＮ−メチルモルフォリン
等の第３級ジアミンの存在下で行う。このことによって
全く偶然に収率が上昇した。上記錯化は一般に０℃以
下、例えば温度−20℃〜−70℃で行う。
【００２０】Ｎ，Ｎ−２置換脂肪族アミドリチウムも同
様に収率を向上させる。このＮ，Ｎ−２置換脂肪族アミ
ドリチウムは反応媒体中でアルキルリチウムまたはアリ
ールリチウムと第２級脂肪族アミンとを反応させてその
場(in situ) で合成するのが好ましい。アルキルリチウ
ムの例としては炭素数１〜８のアルキル鎖を有するも
の、特にｎ−ブチルリチウムを挙げることができ、アリ
ールリチウムの例としては芳香族環 (ヘテロ環でもよ
い) が１つ以上の環で構成されるもの (炭素数１〜４の
アルキル鎖で置換されていてもよい) 、特にフェニルリ
チウムを挙げることができる。また、脂肪族第二アミン
の例としてはジイソプロピルアミンおよびテトラメチル
ピペリジンを挙げることができる。アルキルリチウムま
たはアリールリチウムと脂肪族第二アミンとのモル比は
通常１前後とするが、過剰量を用いても良く、例えばど
ちらか一方の化合物を５〜50％にすることができる。こ
の反応は０℃以下の温度、例えば−50℃〜０℃で行うの
が好ましい。
【００２１】本発明では、ハロゲン化ピリジンと有機リ
チウム誘導体との反応を有機溶媒中で行う。有機溶媒は
酸素を含む溶媒またはその混合物、好ましくはテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンまたはジエチ
ルエーテル等のエーテルが好ましい。また、これらの酸
素を含む溶媒と脂肪族炭化水素とを混合して使用するこ
ともできる。ＴＨＦとヘキサンの組合せが特に好まし
い。
【００２２】一般に、ハロゲン化ピリジンおよび／また
は有機リチウム誘導体の有機溶媒中での濃度は 0.1 mol
／リットルから 1.3 mol／リットルで、ハロゲン化ピリ
ジンと有機リチウム誘導体とのモル比は 0.9〜1.1 にす
る。ハロゲン化ピリジンと有機リチウム誘導体との反応
は一般に０℃〜−100 ℃、好ましくは−70℃〜−30℃の
温度で行う。
【００２３】ハロゲン化ピリジンが２および４位に置換
基を有しない３−ハロゲノピリジンで場合には、一般に
２−カルボキシル誘導体と４−カルボキシル誘導体との
混合物が得られるが、３−ハロゲン化ピリジンが３−フ
ッ化ピリジンの場合には、操作条件を適当に調節するこ
とによって２−カルボキシル誘導体または４−カルボキ
シル誘導体が選択的に得られるということを偶然見つけ
た。従って、２−カルボン酸アミドまたは４−カルボン
酸アミドか必要に応じて選択的に得られる。
【００２４】有機リチウム誘導体がアルキルリチウムま
たはアリールリチウムで、これら誘導体と３−ハロゲノ
ピリジンとの反応温度が−50℃〜−100 ℃の場合には２
−カルボキシ−３−ハロゲノピリジン、従って、対応す
るカルボン酸アミドが選択的に得られる。既に一般的な
方法で述べたように、この反応もリチウム錯化剤の存在
下で行う。
【００２５】有機リチウム誘導体がＮ，Ｎ−２置換脂肪
族アミドリチウムで、この誘導体と３−ハロゲノピリジ
ンとの反応温度が−50℃〜−100 ℃の場合には、４−カ
ルボキシ−３−ハロゲノピリジンが選択的に得られ、従
って、対応するカルボン酸アミドが選択的に得られる。
【００２６】ハロゲン化ピリジンと有機リチウム誘導体
との反応が終わった後に、二酸化炭素を例えばドライア
イス等の形で好ましくは過剰量、反応媒体に添加し、通
常は−50℃〜０℃、例えば約−30℃の温度でハロゲン化
ピリジンと有機リチウム誘導体との反応生成物と反応さ
せる。加水分解し、反応媒体を酸性化、好ましくは反応
媒体を例えば０℃以上まで再昇温した後に反応媒体を酸
性化すると、所望のオルトハロゲン化ピリジンカルボン
酸が得られる。これは通常酸性化の段階で沈澱するの
で、濾過で容易に分離でき、通常の方法、特に融点測
定、質量分析（ＳＭ）、水素または炭素の核磁気共鳴
（ＮＭＲ 1Ｈ，ＮＭＲ13Ｃ）および赤外線（ＩＲ）で同
定できる。
【００２７】本発明の他の対象は新規なオルトハロゲン
化ピリジンカルボン酸またはピリジンカルボン酸アミ
ド、すなわち、Ｘ−カルボキシ-(Ｘ＋１)-フルオロピリ
ジンまたはＸ−カルボキシアミド-(Ｘ＋１)-フルオロピ
リジン (ここで、Ｘは２または３) 、特に２−カルボキ
シ−３−フルオロピリジン、２−カルボキシアミド−３
−フルオロピリジン、３−カルボキシ−４−フルオロピ
リジン、３−カルボキシアミド−４−フルオロピリジン
（ピリジン環にその他の置換基を全く有しないもの）、
３−カルボキシ−４−トリフルオロメチル−２−ハロゲ
ノピリジン、３−カルボキシアミド−４−トリフルオロ
メチル−２−ハロゲノピリジン、特に３−カルボキシ−
４−トリフルオロメチル−２−クロロピリジン、３−カ
ルボキシアミド−４−トリフルオロメチル−２−クロロ
ピリジン、３−カルボキシ−４−トリフルオロメチル−
２−フルオロピリジン、３−カルボキシアミド−４−ト
リフルオロメチル−２−フルオロピリジン、３−カルボ
キシ−２，４−ジハロゲノピリジン、３−カルボキシア
ミド−２，４−ジハロゲノピリジン、特に３−カルボキ
シ−２，４−ジクロロピリジン、３−カルボキシアミド
−２，４−ジクロロピリジンにある。
【００２８】これらの新規なオルトハロゲン化ピリジン
カルボン酸およびピリジンカルボン酸アミドは上記の本
発明方法によって対応するハロゲン化ピリジンより合成
される。これらの化合物は植物防疫剤となる尿素合成の
中間体として有用である。以下、本発明およびその利点
を実施例で具体的に説明する。
【００２９】
【実施例】実施例１ ３−カルボキシ−２−フルオロピリジン（２−フルオロ
ニコチン酸）の合成 200 mlのＴＨＦを入れた反応器に、−30℃で、ｎ−ブチ
ルリチウムの2.5 Ｍヘキサン溶液25ml（0.063 モルのｎ
−ブチルリチウム）と、ジイソプロピルアミン９ml（0.
060 モル）とを添加する。温度を０℃まで上昇させ、20
分間この温度を維持する。続いて反応溶液を−70℃まで
再冷却し、２−フルオロピリジン５ml（0.058 モル）を
20mlのＴＨＦに加えた溶液を１滴ずつ添加する。−70℃
で４時間反応させる。反応後、過剰量のドライアイスを
添加し、−30℃で１時間反応させる。温度を０℃まで上
げ、続いて150 mlの水で加水分解する。エーテル抽出で
水相を回収し、塩酸溶液を用いてpH３まで酸性化する。
白色沈澱が生成し、これを濾過・乾燥させる。この生成
物は 164℃〜166 ℃で分解する。ＮＭＲ 1ＨとＮＭＲ13
Ｃの結果、３−カルボキシ−２−フルオロピリジンと同
定される。スペクトルから生成物が純粋であることがわ
かる。単離された純粋生成物の収率は出発材料の２−フ
ルオロピリジンに対して80％である。実施例１と並行し
てジイソプロピルアミンを使用せずにその他の条件を全
て同一とした比較試験１を行った。従って、この比較実
施例１は本発明には含まれない。単離される純粋な生成
物の収率は出発材の２−フルオロピリジンに対して27％
以下であった。
【００３０】実施例２ ３−カルボキシアミド−２−フルオロピリジン（２−フ
ルオロニコチンアミド）の合成 実施例１で合成された６ｇの３−カルボキシ−２−フル
オロピリジンを50mlの塩化チオニル中で27時間還流させ
る。ロータリーエバポレーターを用いて過剰の塩化チオ
ニル (ＳＯCl2)を留去する。次いで50mlのＴＨＦを添加
する。０℃に再冷却し、30分間アンモニアガスを通気す
る。沈澱が生成する。蒸発乾固させ、残留物をアセトン
に溶解し、次いで、アセトンを留去する。得られた粗生
成物を水中で再結晶させて精製すると 4.3ｇの精製物が
得られる。この物質の融点は120 ℃で、ＮＭＲ 1Ｈおよ
びＮＭＲ13Ｃの結果、3-カルボキシアミド-2- フルオロ
ピリジンと同定された。スペクトルからこの生成物が純
粋であることがわかる。単離された純粋な生成物の収率
は出発材料の酸に対して72％であった。
【００３１】実施例３ ４−カルボキシ−３−フルオロピリジンの合成 実施例１の操作を繰り返すが２−フルオロピリジンの代
わりに３−フルオロピリジンを使用する。得られた生成
物の融点は 250℃以上で、ＮＭＲ 1ＨおよびＮＭＲ13Ｃ
の結果、４−カルボキシ−３−フルオロピリジンであっ
た。スペクトルからにこの生成物が純粋であることと、
この方法の検出限界の範囲では２−カルボキシ−３−フ
ルオロピリジンは生成していないことがわかった。単離
された純粋な生成物の収率は出発材料の３−フルオロピ
リジンに対して93％である。この実施例３と並行して、
ジイソプロピルアミンを使用せずにその他の条件を同じ
にした比較試験２を行った。この比較試験は本発明の範
囲には含まない。４−カルボキシ−３−フルオロピリジ
ンと２−カルボキシ−３−フルオロピリジンとの混合物
が得られ、単離された混合物の収率は出発材料の３−フ
ルオロピリジンに対して31％であった。
【００３２】実施例４ ４−カルボキシアミド−３−フルオロピリジンの合成 実施例３で合成された４−カルボキシ−３−フルオロピ
リジン４ｇを塩化チオニル40mlに懸濁し、2.5 時間還流
を行う。過剰の塩化チオニルを留去した後、60mlのＴＨ
Ｆを添加する。０℃まで再冷し、30分間アンモニアを通
気する。蒸発乾固させ、生成する固体をアセトンに溶解
する。アセトンを留去後、得られた粗生成物を水中で再
結晶させ、2.78ｇの精製物を得る。この精製物の融点は
133℃でＮＭＲ 1ＨおよびＮＭＲ13Ｃの結果、４−カル
ボキシアミド−３−フルオロピリジンであった。スペク
トルからにこの生成物が純粋であることがわかる。単離
された純粋な生成物の収率は出発材料の酸に対して70％
である。
【００３３】実施例５ ２−カルボキシ−３−フルオロピリジンの合成 温度計と攪拌器を備えた500 ml容の三つ首フラスコに、
5.6 ｇのジアザビシクロオクタン（0.05モル）を導入す
る。アルゴンガスを充填した後、200 mlのエーテルを導
入し−70℃に冷却する。その後、ｎ−ブチルリチウムの
濃度2.5 Ｍヘキサン溶液20ml（0.05モルのｎ−ブチルリ
チウム）を添加する。温度を−20℃まで戻し、この温度
に１時間保つ。その後−70℃まで再冷し、 4.8ｇの３−
フルオロピリジン（0.05モル）と15mlのエーテルとを混
合して調製した３−フルオロピリジン溶液を１滴ずつ添
加する。反応後、過剰量のドライアイスと、二酸化炭素
で飽和させたＴＨＦ80mlとを添加する。温度を−30℃に
し、１時間この温度を維持する。次いで、150 mlの水を
用いて０℃で加水分解し、エーテル抽出し、塩酸溶液を
用いて０℃で水相を酸性化する。沈澱が生成する。これ
を濾過・乾燥する。この生成物の融点は 162℃で、ＮＭ
Ｒ 1ＨおよびＮＭＲ13Ｃの結果、２−カルボキシ−３−
フルオロピリジンと同定された。スペクトルから、この
生成物は純粋で、検出限界の範囲で４−カルボキシ−３
−フルオロピリジンは存在していないことがわかった。
単離された純粋生成物の収率は出発材料の３−フルオロ
ピリジンに対して27％である。
【００３４】実施例６ ２−カルボキシアミド−３−フルオロピリジンの合成 実施例５で合成された２ｇの２−カルボキシ−３−フル
オロピリジンを25mlの塩化チオニル中で64時間還流させ
る。過剰の塩化チオニルを留去し、40mlのＴＨＦを添加
する。０℃に再冷却し、30分間アンモニアガスを通気す
る。蒸発乾固させ、残留物をアセトンに溶解し、次い
で、アセトンを留去する。得られた粗生成物をエタノー
ル中で再結晶させて精製する。精製された物質の融点は
142℃で、ＮＭＲ 1ＨおよびＮＭＲ13Ｃの結果、２−カ
ルボキシアミド−３−フルオロピリジンと同定された。
スペクトルはこの生成物が純粋であることを示した。単
離された純粋な生成物の収率は出発材料の酸に対して85
％であった。
【００３５】実施例７ ３−カルボキシ−４−トリフルオロメチル−２−クロロ
ピリジンの合成 30mlのＴＨＦを入れた反応器に、−70℃で、3.1 ml（22
mmol）のジイソプロピルアミンを添加する。次いで、濃
度 2.5Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液8.8ml(22
mmolのｎ−ブチルリチウム）を徐々に添加する。10分間
反応させ、3.63ｇの２−クロロ−４−トリフルオロメチ
ルピリジンを30mlのＴＨＦに添加した溶液を加える。−
70℃で１時間反応させる。反応後、過剰量のドライアイ
スを添加し、−70℃で２時間反応させる。温度を約20℃
に戻し、100 mlの水を用いて加水分解する。先ず最初に
塩基性（pH＝９）の水相をジエチエルエーテルで抽出
し、ジイソプロピルアミンを完全に除去する。その後塩
酸酸性状態（pH＝３）で30mlのジエチルエーテルを用い
て３回抽出を行う。硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
後、蒸発乾固する。この物質の融点は159 ℃でＮＭＲ 1
ＨおよびＮＭＲ13Ｃの結果、３−カルボキシ−４−トリ
フルオロメチル−２−クロロピリジン（２−クロロ−４
−トリフルオロメチル−３−ピリジンカルボン酸）であ
る。単離された純粋な化合物の収率は出発材料の２−ク
ロロ−４−トリフルオロメチルピリジンに対して30％で
ある。
【００３６】実施例８ ３−カルボキシアミド−４−トリフルオロメチル−２−
クロロピリジンの合成 実施例７で合成された３−カルボキシ−４−トリフルオ
ロメチル−２−クロロピリジン1.35ｇを50mlの塩化チオ
ニル中で１時間還流させる。ロータリーエバポレータで
過剰の塩化チオニルを留去し、40mlの無水ＴＨＦを添加
する。溶液を０℃まで再冷却し、０℃で40分間、アンモ
ニアガスを通気する。蒸発乾固させ、得られた固体をエ
ーテルで洗浄する。エーテルを留去後、3-カルボキシア
ミド-4-トリフルオロメチル-2- クロロピリジンが得ら
れる。同定および純度の確認はＮＭＲ1 Ｈで行う。
【００３７】実施例９ ３−カルボキシ−４−トリフルオロメチル−２−フルオ
ロピリジンの合成 第１段階ではフッ化カリウムと４−トリフルオロメチル
−２−クロロピリジンとを反応させて４−トリフルオロ
メチル−２−フルオロピリジンを合成する。冷却器を備
えた三つ首フラスコにテトラヒドロチオフェンジオキシ
ド50mlを注ぎ込む。 100℃に加熱し、フッ化カリウムの
乾燥粉末 6.6ｇ（0.11モル）を添加する。次いで、シリ
ンジを用いて 9.9ｇの４−トリフルオロメチル−２−ク
ロロピリジン（0.05モル）を添加し、混合物を 200〜20
5 ℃で５日間加熱する。再冷却後水蒸気蒸留する。残留
物を回収し、50mlのエーテルで４回抽出を行う。硫酸マ
グネシウムで脱水し、エーテルを留去し、純粋な４−ト
リフルオロメチル−２−フルオロピリジン 4.6ｇ（収率
51％）を得る。同定はＮＭＲ 1Ｈで行い、融点は85〜90
℃であった。第２段階では、攪拌機を備えた250 ml容の
三つ首フラスコに、アルゴン雰囲気下で蒸留済のＴＨＦ
40mlを導入する。−70℃まで冷却し、0.84mlのジイソプ
ロピルアミン（６mmol）を加え、次いで、ｎ−ブチルリ
チウムの濃度1.6 Ｍヘキサン溶液3.75ml（ｎ−ブチルリ
チウム量にして６mmol）を１滴ずつ添加する。−70℃で
20分間反応させ、第１段階で合成した0.83ｇの４−トリ
フルオロメチル−２−フルオロピリジン（５mmol）を５
mlの無水ＴＨＦに溶解した溶液を徐々に添加する。−70
℃で30分間反応させた後、過剰量のドライアイスを添加
する。−70℃で30分反応させ、その後、−50℃〜−30℃
で１時間反応させる。次いで、50mlの水を用いて温度０
℃で加水分解する。先ず最初に塩基性（pH＝９）水相を
エーテルで抽出し、ジイソプロピルアミンを完全に除去
する（30mlで３回）。その後塩酸水溶液で水相をpH２ま
で酸性化し、この酸性水相を40mlのエーテルで４回抽出
し、酸性抽出したエーテル相を硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過後、蒸発乾固する。３−カルボキシ−４−トリ
フルオロメチル−２−フルオロピリジン（収率47％）が
得られる。同定はＮＭＲ 1Ｈで行い、融点は68℃であ
る。
【００３８】実施例10 ３−カルボキシ−２，４−ジクロロピリジンおよび５−
カルボキシ−２，４−ジクロロピリジンの合成 100 mlのＴＨＦを入れた反応器に、−30℃で、3.3 mlの
ジイソプロピルアミンと、ｎ−ジブチルリチウムの濃度
2.5Ｍヘキサン溶液 9.5 ml とを添加する。０℃で20分
間反応させ、−70℃に冷却する。次に、 2.7ｇの２，４
−ジクロロピリジンを10mlのＴＨＦに溶解した溶液を添
加し、−70℃で40分間反応させる。過剰量のドライアイ
スを添加し、温度を−40℃まで上げ、１時間この温度を
維持する。100 mlの水を用いて温度０℃で反応溶液を加
水分解する。デカンテーションでＴＨＦを除去し、塩基
性（pH＝９）の水相をエーテルで抽出し、ジイソプロピ
ルアミンを完全に除去する。次に、塩酸水溶液で水相を
pH２まで酸性化し、エーテルで抽出する。酸抽出のエー
テル相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後、蒸発乾固
する。３−カルボキシ−２，４−ジクロロピリジンと５
−カルボキシ−２，４−ジクロロピリジンとの混合物
1.86 ｇ（収率53％）が得られる。同定はＮＭＲ 1Ｈで
行う。混合物中の大部分は３−カルボキシ誘導体であっ
た。その後、クロマトグラフィーで２つの酸を単離・単
離した。
【００３９】実施例11 ３−カルボキシ−２，４−ジクロロピリジンの合成 第１段階ではｎ−ブチルリチウムとヨードベンゼンとを
反応させてフェニルリチウムを合成する。20mlのＴＨＦ
を−70℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの濃度 1.6Ｍ
ヘキサン溶液 3.8 ml(ｎ−ブチルリチウム６mmol）と、
ヨードベンゼン0.34ml（３mmol）とを添加する。温度を
−30℃まで上昇させる。第２段階では上記段階で生成し
た溶液を−70℃に冷却し、 0.5ｇの２，４−ジクロロピ
リジン（3.4mmol)と、0.42mlのジイソプロピルアミン
（３mmol）とを添加する。温度を−40℃まで上昇させ
る。黄色であった溶液は赤色に変化する。１時間この温
度に維持する。次いで、過剰のドライアイスを添加し−
70℃で45分間、さらに−40℃で45分間反応させる。次
に、20mlの水を用いて温度０℃で反応溶液を加水分解
し、その後、実施例10と同じ操作を行うと0.27ｇの純粋
な３−カルボキシ−２，４−ジクロロピリジン（収率41
％）が得られる。同定はＮＭＲ 1Ｈで行う。５−カルボ
キシ−２，４−ジクロロピリジンは含まれていない。
【００４０】実施例12 ３−カルボキシアミド−２，４−ジクロロピリジンの合
成 15ｇの塩化チオニルと、実施例11で得られた３−カルボ
キシ−２，４−ジクロロピリジン 1.1ｇとの混合物を１
時間還流させる。過剰な塩化チオニルは蒸発で除去す
る。黄色の油状物が得られ、これを40mlの無水ＴＨＦに
溶解する。０℃に冷却し、45分間アンモニアガスを通気
する。蒸発乾固させ、生成する個体をアセトンで洗浄す
る。アセトンを留去した後、1.7 ｇの赤煉瓦色の個体が
生成し、これを昇華によって精製すると栗色の個体0.14
ｇが得られ、ＮＭＲ 1Ｈのスペクトルから純粋な３−カ
ルボキシアミド−２，４−ジクロロピリジンであること
が同定される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラン トゥルク フランス国 76480 サン ピエール ド ゥ ヴァレンジュヴィル アモー デュ ブ ドゥ ラ ヴィル（番地なし) (72)発明者 ブルーノ ナジ フランス国 76130 モン サン エニャ ン パヴィヨン サン サアン シテ ユ ニヴェルスィテール デュ パノラマ（番 地なし)

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有機溶媒中でハロゲン化ピリジンを有機
    リチウム誘導体と反応させ、次いで反応媒体に二酸化炭
    素を添加し、加水分解し、反応媒体を酸性化することに
    よってオルトハロゲン化ピリジンカルボン酸を合成する
    方法において、 有機リチウム誘導体をアルキルリチウム、アリールリチ
    ウムおよびＮ，Ｎ−２置換の脂肪族リチウムアミドより
    なる群の中から選択し、ハロゲン化ピリジンをリチウム
    の錯化剤の存在下でアルキルリチウムまたはアリールリ
    チウムとを反応させることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の操作を行った後に、オ
    ルトハロゲン化ピリジンカルボン酸を対応するカルボキ
    シアミドへ変えることを特徴とするオルトハロゲン化ピ
    リジンカルボキシアミドの方法。
  3. 【請求項３】 オルトハロゲン化ピリジンカルボン酸を
    ハロゲン化剤と反応させた後にアンモニアと反応させる
    請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 ハロゲン化ピリジンがピリジン環の炭素
    に直接結合するハロゲン原子を１つしか有しない請求項
    １または２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 錯化剤がクラウンエーテルまたは第３級
    ジアミンである請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｎ，Ｎ−２置換脂肪族リチウムアミド
    を、反応媒体中でアルキルリチウムまたはアリールリチ
    ウムと脂肪族第２級アミンとを反応させて反応媒体中で
    合成する請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 有機溶媒が酸素を含む溶媒、好ましくは
    エーテルまたはエーテルと脂肪族炭化水素との混合物、
    である請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 リチウム錯化剤の存在下で−50℃〜−10
    0 ℃の温度で３−ハロゲン化ピリジンとアルキルリチウ
    ムまたはアリールリチウムとを反応させる請求項１に記
    載の２−カルボキシ−３−ハロゲノピリジンの合成方
    法。
  9. 【請求項９】 中間体のオルトハロゲン化ピリジンカル
    ボン酸を合成するために請求項８に記載の操作を行う請
    求項２に記載の２−カルボキシアミド−３−ハロゲノピ
    リジンの合成方法。
  10. 【請求項１０】 ３−ハロゲン化ピリジンを−50℃〜−
    100 ℃の温度でＮ，Ｎ−２置換脂肪族リチウムアミドと
    反応させる請求項１に記載の４−カルボキシ−３−ハロ
    ゲノピリジンの合成方法。
  11. 【請求項１１】 中間体のオルトハロゲン化ピリジンカ
    ルボン酸を合成るために請求項10に記載の操作を行う請
    求項２に記載の４−カルボキシアミド−３−ハロゲノピ
    リジンの合成方法。
  12. 【請求項１２】 （Ｘ＋１)-フルオロピリジン−Ｘ−カ
    ルボン酸、Ｘ−カルボキシアミド-(Ｘ＋１)-フルオロピ
    リジン、 (ここで、Ｘは２または３の数) 、３−カルボ
    キシ−４−トリフルオロメチル−２−ハロゲンノピリジ
    ン、３−カルボキシアミド−４−トリフルオロメチル−
    ２−ハロゲンノピリジン、３−カルボキシ−２，４−ジ
    ハロゲノピリジンおよび３−カルボキシアミド−２，４
    −ジハロゲノピリジン。
JP2743393A 1992-01-22 1993-01-22 オルトハロゲン化ピリジンカルボン酸またはピリジンカルボン酸アミドの合成方法と、新規なオルトハロゲン化ピリジンカルボン酸またはピリジンカルボン酸アミド Withdrawn JPH05255254A (ja)

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