JPH05239090A - 環状リポペプチドの結晶化方法 - Google Patents
環状リポペプチドの結晶化方法Info
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- JPH05239090A JPH05239090A JP4157238A JP15723892A JPH05239090A JP H05239090 A JPH05239090 A JP H05239090A JP 4157238 A JP4157238 A JP 4157238A JP 15723892 A JP15723892 A JP 15723892A JP H05239090 A JPH05239090 A JP H05239090A
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- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A61P31/10—Antimycotics
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式の化合物を水性温ｎ−プロパノールに
可溶化し、次いで溶液を、結晶形成が実質的に完了する
まで室温で放置することにより上記化合物を結晶形で得
る方法並びに該方法によって得られる結晶性化合物。 【効果】 上記化合物が、結晶形で充分な純度で得られ
る。
可溶化し、次いで溶液を、結晶形成が実質的に完了する
まで室温で放置することにより上記化合物を結晶形で得
る方法並びに該方法によって得られる結晶性化合物。 【効果】 上記化合物が、結晶形で充分な純度で得られ
る。
Description
【０００１】本発明は、ある種の環状リポペプチドを結
晶形で得る方法及びそれにより得られる結晶形生成物に
関するものである。一般にヘキサペプチドである環状リ
ポペプチドは、ある種の真菌の培養に於ける二次的代謝
産物として得られ、又特にカンジダ種に対する抗真菌薬
として報告されている。更に天然のリポペプチドの親油
性側鎖を脱アシル化し、次いで再アシル化することによ
り新規な非天然環状リポペプチドを得ることにより得ら
れる半合成環状リポペプチドもカンジダ種に対して有用
であると報告されている。これらの化合物は、しばしば
エキノカンジン型化合物として本技術分野で言及されて
いる。これらの化合物は非晶質の固形物又は膜として報
告されている。環状リポペプチドは結晶形では全く得ら
れていなかった。治療面で最大に利用される為には、本
化合物が結晶形で、充分な純度であることが望ましい。
晶形で得る方法及びそれにより得られる結晶形生成物に
関するものである。一般にヘキサペプチドである環状リ
ポペプチドは、ある種の真菌の培養に於ける二次的代謝
産物として得られ、又特にカンジダ種に対する抗真菌薬
として報告されている。更に天然のリポペプチドの親油
性側鎖を脱アシル化し、次いで再アシル化することによ
り新規な非天然環状リポペプチドを得ることにより得ら
れる半合成環状リポペプチドもカンジダ種に対して有用
であると報告されている。これらの化合物は、しばしば
エキノカンジン型化合物として本技術分野で言及されて
いる。これらの化合物は非晶質の固形物又は膜として報
告されている。環状リポペプチドは結晶形では全く得ら
れていなかった。治療面で最大に利用される為には、本
化合物が結晶形で、充分な純度であることが望ましい。
【０００２】抗真菌剤として優れた諸性質を有すると共
に、ニューモシスティク（pneumocystic）肺炎の原因病
原菌であるニューモシスティス カリニ（Ｐneumocysti
s carinii）に対して高い効果を有することから特に有
用とされる環状リポペプチドは、次の構造式（Ｉ）を有
する化合物である。
に、ニューモシスティク（pneumocystic）肺炎の原因病
原菌であるニューモシスティス カリニ（Ｐneumocysti
s carinii）に対して高い効果を有することから特に有
用とされる環状リポペプチドは、次の構造式（Ｉ）を有
する化合物である。
【化２】
【０００３】構造式（Ｉ）の化合物（以下、化合物Ｉと
いう）は出願中の米国特許出願第４７／４９２，０２５
号及び第４７／４９２，０２６号の主題であり、１−
［４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2−（１０,１２−ジメチル
−１−オキソテトラデシル）オルニチン］−５−（３−
ヒドロキシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシ−プロ
リン）エキノカンジン・Ｂと命名されている。望ましい
立体異性体は：１−［４Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−Ｎ2
−（１０,１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）
−Ｌ−オルニチン］−５−（３Ｒ−ヒドロキシ−Ｌ−グ
ルタミン）−６−（３Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン）
エキノカンジン・Ｂであると考えられる。この化合物も
結晶形では得られていなかった。
いう）は出願中の米国特許出願第４７／４９２，０２５
号及び第４７／４９２，０２６号の主題であり、１−
［４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2−（１０,１２−ジメチル
−１−オキソテトラデシル）オルニチン］−５−（３−
ヒドロキシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシ−プロ
リン）エキノカンジン・Ｂと命名されている。望ましい
立体異性体は：１−［４Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ−Ｎ2
−（１０,１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）
−Ｌ−オルニチン］−５−（３Ｒ−ヒドロキシ−Ｌ−グ
ルタミン）−６−（３Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン）
エキノカンジン・Ｂであると考えられる。この化合物も
結晶形では得られていなかった。
【０００４】本化合物のＸ線による構造及び立体異性体
的原子配置は現在、図１に示したもの及び以下に記載す
るようなものとして得られている。前述の出願中で開示
されているように真菌感染処置における治療薬としての
この化合物の優れた諸性質は、１％デキストロースを含
む酵母・窒素ベース（ディフコ）を培地として使用する
標準ミクロブロス希釈検定に於けるカンジダ・アルビカ
ンス、カンジダ・トロピカリス及びカンジダ・パラシロ
シスに対して実証されている。結果はカンジダ・アルビ
カンスの数種の菌株に対しては０．２５乃至１．０μｇ
／ｍｌ、カンジダ・トロピカリスに対しては２０μｇ／
ｍｌ、またカンジダ・パラシロシスに対しては８．０μ
ｇ／ｍｌの範囲の最低抗真菌濃度を示した。
的原子配置は現在、図１に示したもの及び以下に記載す
るようなものとして得られている。前述の出願中で開示
されているように真菌感染処置における治療薬としての
この化合物の優れた諸性質は、１％デキストロースを含
む酵母・窒素ベース（ディフコ）を培地として使用する
標準ミクロブロス希釈検定に於けるカンジダ・アルビカ
ンス、カンジダ・トロピカリス及びカンジダ・パラシロ
シスに対して実証されている。結果はカンジダ・アルビ
カンスの数種の菌株に対しては０．２５乃至１．０μｇ
／ｍｌ、カンジダ・トロピカリスに対しては２０μｇ／
ｍｌ、またカンジダ・パラシロシスに対しては８．０μ
ｇ／ｍｌの範囲の最低抗真菌濃度を示した。
【０００５】ニューモシスチス・カリニ感染に対する本
化合物の効果は、ニューモシスチス・カリニ感染を進行
させる為に６週間免疫抑制をしたマウスに対する典型的
な研究で実証され、本研究に於いてマウスは２週間にわ
たり０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日２回、腹膜内に注
射された。対照のマウスに比べて処置したマウスのシス
ト数が８１％減少することが見出された。
化合物の効果は、ニューモシスチス・カリニ感染を進行
させる為に６週間免疫抑制をしたマウスに対する典型的
な研究で実証され、本研究に於いてマウスは２週間にわ
たり０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日２回、腹膜内に注
射された。対照のマウスに比べて処置したマウスのシス
ト数が８１％減少することが見出された。
【０００６】本発明により、ある種のエキノカンジン型
化合物、特に構造式（Ｉ）の化合物から水性ｎ−プロパ
ノールを結晶化溶媒として使用した場合に結晶形で得ら
れることが発見された。ｎ−プロパノールは実際的な製
法に対する主溶媒として必須である。エタノール、メタ
ノール、イソプロパノール及びブタノールのような他の
アルカノールは結晶生成物を容易に製造するには役立た
ない。さらに、結晶化を行うには水の存在が重要であり
且つ必須である。水が存在しないか又は少なすぎる場
合、結晶化よりもゲル生成が生じる。同様に水の量が或
る量を超えると結晶の生成は殆んどないか、又は全く無
い。水の供給源は環境から生ずる。従って例えば無水ｎ
−プロパノールは、口を開けたての瓶中でカール・フィ
ッシャー法により０．１２％の水分が分析され、一夜放
置後で２．２９％の水分が分析で検出される。一般にｎ
−プロパノール中の約２乃至約８パーセント量の水分が
結晶化に適している。望ましい範囲は約３乃至５パーセ
ントであり、最も望ましくは約３．５乃至４パーセント
である。
化合物、特に構造式（Ｉ）の化合物から水性ｎ−プロパ
ノールを結晶化溶媒として使用した場合に結晶形で得ら
れることが発見された。ｎ−プロパノールは実際的な製
法に対する主溶媒として必須である。エタノール、メタ
ノール、イソプロパノール及びブタノールのような他の
アルカノールは結晶生成物を容易に製造するには役立た
ない。さらに、結晶化を行うには水の存在が重要であり
且つ必須である。水が存在しないか又は少なすぎる場
合、結晶化よりもゲル生成が生じる。同様に水の量が或
る量を超えると結晶の生成は殆んどないか、又は全く無
い。水の供給源は環境から生ずる。従って例えば無水ｎ
−プロパノールは、口を開けたての瓶中でカール・フィ
ッシャー法により０．１２％の水分が分析され、一夜放
置後で２．２９％の水分が分析で検出される。一般にｎ
−プロパノール中の約２乃至約８パーセント量の水分が
結晶化に適している。望ましい範囲は約３乃至５パーセ
ントであり、最も望ましくは約３．５乃至４パーセント
である。
【０００７】結晶化を行うには、環状リポペプチド化合
物を水性ｎ−ブロパノールに溶解し、ｎ−プロパノール
／Ｈ2Ｏの１ｍｌ当り約２５乃至２００ｍｇ量のリポペ
プチドを使用する。溶解は温めて、望ましくは約５５゜
乃至６５℃の温度範囲で行う。全ての又は実質的に全て
の物質を溶解した後に、溶液を濾過して、室温（ambien
t temperature）において約１２乃至２０時間放置し
て、純度９０％以上の構造式（Ｉ）の環状リポペプチド
化合物の結晶を形成させる。もし望むのであれば冷却に
より時間を幾分短縮できる。結晶化は化合物１モル当り
約６モルの水分が結合して生ずることが明白である。下
記の実施例は本発明を説明するためのものであって、何
ら限定するものでは無い。
物を水性ｎ−ブロパノールに溶解し、ｎ−プロパノール
／Ｈ2Ｏの１ｍｌ当り約２５乃至２００ｍｇ量のリポペ
プチドを使用する。溶解は温めて、望ましくは約５５゜
乃至６５℃の温度範囲で行う。全ての又は実質的に全て
の物質を溶解した後に、溶液を濾過して、室温（ambien
t temperature）において約１２乃至２０時間放置し
て、純度９０％以上の構造式（Ｉ）の環状リポペプチド
化合物の結晶を形成させる。もし望むのであれば冷却に
より時間を幾分短縮できる。結晶化は化合物１モル当り
約６モルの水分が結合して生ずることが明白である。下
記の実施例は本発明を説明するためのものであって、何
ら限定するものでは無い。
【０００８】
【実施例１】無定型の式（Ｉ）の化合物のサンプル５０
ｍｇを６０℃のｎ−プロパノール１ｍｌに溶かした；冷
却するとゲル状を生成した。サンプルを二部に分け、チ
ューブに入れ、チューブを６０℃に加熱し、次いで封を
した後、これを室温で１９日間放置した。この中の一つ
のチューブは、明らかに封が破れ、外気に晒された結果
減量していたが、小形ではあるが複屈折状の結晶が生成
していた。次いで、別のサンプルの封を故意に破って、
溶液を外気に晒し、その上に良質な結晶が形成されるま
で放置した。
ｍｇを６０℃のｎ−プロパノール１ｍｌに溶かした；冷
却するとゲル状を生成した。サンプルを二部に分け、チ
ューブに入れ、チューブを６０℃に加熱し、次いで封を
した後、これを室温で１９日間放置した。この中の一つ
のチューブは、明らかに封が破れ、外気に晒された結果
減量していたが、小形ではあるが複屈折状の結晶が生成
していた。次いで、別のサンプルの封を故意に破って、
溶液を外気に晒し、その上に良質な結晶が形成されるま
で放置した。
【０００９】
【実施例２】式（Ｉ）の化合物の無定型サンプル２４５
ｍｇを４．９ｍｌの新しいｎ−プロパノールに６０℃の
水浴で加熱しながら溶解した。殆ど完全に溶解した溶液
をガラス・ウール・プラグを通して濾過し、１ｍｌづつ
に等分に分けた。等分したものに、種々の量の水を添加
し、容器を密閉し、室温に放置して観察した。１６時間
後、結果は下記（表Ｉ）の通りであった。 表 Ｉ 水のパーセント 外 観 ０ ミルク状；結晶なし １／２ ミルク状；結晶なし １ 極めて少数の結晶 ２ 小形の良好な結晶 ５ 良好な結晶
ｍｇを４．９ｍｌの新しいｎ−プロパノールに６０℃の
水浴で加熱しながら溶解した。殆ど完全に溶解した溶液
をガラス・ウール・プラグを通して濾過し、１ｍｌづつ
に等分に分けた。等分したものに、種々の量の水を添加
し、容器を密閉し、室温に放置して観察した。１６時間
後、結果は下記（表Ｉ）の通りであった。 表 Ｉ 水のパーセント 外 観 ０ ミルク状；結晶なし １／２ ミルク状；結晶なし １ 極めて少数の結晶 ２ 小形の良好な結晶 ５ 良好な結晶
【００１０】
【実施例３】３３８ｍｇの式（Ｉ）の化合物と６ｍｌの
ｎ−プロパノールとを６０℃水浴中で加熱し、得られた
混合物をガラス・ウールを通して濾過し、濾液に３００
μｌの水を加え５％プロパノール水溶液を得た。混合物
を密封容器内で一夜放置した。極めて良好な結晶が形成
されたことを確認した。結晶を乾燥すると１５１ｍｇの
量であり、即ち４５％の収量であった。回収した結晶の
ＨＰＬＣ分析結果、原料物質の中に存在した二種の不純
物が３０％減少したことが分かった。結晶についてのカ
ールフィシャー分析では６モルの水の存在を示した。
ｎ−プロパノールとを６０℃水浴中で加熱し、得られた
混合物をガラス・ウールを通して濾過し、濾液に３００
μｌの水を加え５％プロパノール水溶液を得た。混合物
を密封容器内で一夜放置した。極めて良好な結晶が形成
されたことを確認した。結晶を乾燥すると１５１ｍｇの
量であり、即ち４５％の収量であった。回収した結晶の
ＨＰＬＣ分析結果、原料物質の中に存在した二種の不純
物が３０％減少したことが分かった。結晶についてのカ
ールフィシャー分析では６モルの水の存在を示した。
【００１１】
【実施例４】１０１ｍｇの化合物Ｉを２ｍｌの９５／５
ｎ−プロパノール／水に添加し、そして混合物を６０℃
の水浴中で加熱した。材料すべては溶解しなかった。別
に６０μｌの水を加えて７．８％水溶液とした。実質的
に全ての固形物を溶解した。混合物をガラス・ウールを
通して濾過し、密封容器中で一夜室温に置いた。六方晶
系の面を持った棒状の結晶の形成が見られた。
ｎ−プロパノール／水に添加し、そして混合物を６０℃
の水浴中で加熱した。材料すべては溶解しなかった。別
に６０μｌの水を加えて７．８％水溶液とした。実質的
に全ての固形物を溶解した。混合物をガラス・ウールを
通して濾過し、密封容器中で一夜室温に置いた。六方晶
系の面を持った棒状の結晶の形成が見られた。
【００１２】
【実施例５】１０．０ｇの化合物Ｉを、９０ｍｌのｎ−
プロパノール（ＫＦ＝１．２ｍｇ／ｍｌ）に還流温度で
の加熱により溶解した。混合物を熱い状態で濾過し、各
部が５．０ｍｇ／ｍｌとなるように１０等分した。２％
から７％までの範囲になるように各部に水を加えた。１
５分以内に、表Ｉ中の（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）が種床
を形成した。これ等を再加熱して結晶を溶かし、全ての
溶液を約４８時間放置した結果、結晶の形成が見られ
た。溶液の上澄部を別の容器に移し、結晶をｎ−プロパ
ノールで洗浄し、真空下（４５ｃｍ）で１２時間乾燥し
た。結晶をＨＰＬＣにかけ化合物Ｉの比率を検定した。
その結果を次の表（表ＩＩ）に要約した。 表 II 溶液の量 加えたＨ2Ｏの量 分離した化合物の重量 （ｍｌ） （μＬ） （グラム） （Ａ）１０.０ ３００ ０.７５４ （Ｂ）１０.０ ３５０ ０.８５２ （Ｃ）１０.０ ４００ ０.８４１ （Ｄ）１０.０ ４５０ ０.７００ （Ｅ）１０.０ ５００ ０.７１５ （Ｆ）１０.０ ５５０ ０.６７７ （Ｇ）１０.０ ６００ ０.５８８ （Ｈ）１０.０ ６５０ ０.５３３ （Ｉ）１０.０ ７００ ０.４７３
プロパノール（ＫＦ＝１．２ｍｇ／ｍｌ）に還流温度で
の加熱により溶解した。混合物を熱い状態で濾過し、各
部が５．０ｍｇ／ｍｌとなるように１０等分した。２％
から７％までの範囲になるように各部に水を加えた。１
５分以内に、表Ｉ中の（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）が種床
を形成した。これ等を再加熱して結晶を溶かし、全ての
溶液を約４８時間放置した結果、結晶の形成が見られ
た。溶液の上澄部を別の容器に移し、結晶をｎ−プロパ
ノールで洗浄し、真空下（４５ｃｍ）で１２時間乾燥し
た。結晶をＨＰＬＣにかけ化合物Ｉの比率を検定した。
その結果を次の表（表ＩＩ）に要約した。 表 II 溶液の量 加えたＨ2Ｏの量 分離した化合物の重量 （ｍｌ） （μＬ） （グラム） （Ａ）１０.０ ３００ ０.７５４ （Ｂ）１０.０ ３５０ ０.８５２ （Ｃ）１０.０ ４００ ０.８４１ （Ｄ）１０.０ ４５０ ０.７００ （Ｅ）１０.０ ５００ ０.７１５ （Ｆ）１０.０ ５５０ ０.６７７ （Ｇ）１０.０ ６００ ０.５８８ （Ｈ）１０.０ ６５０ ０.５３３ （Ｉ）１０.０ ７００ ０.４７３
【００１３】
【実施例６】より低濃度の水分を含む以外は実施例４に
記載の方法に準じて行った場合に形成された結晶の純度
につき測定した。その結果を表ＩＩＩに示す。 表 III 水のパーセント 結晶の純度パーセント ２.０ ９１.７ ３.０ ９２.１ ３.５ ９２.６ ４.０ ９２.４ ４.５ ９０.９ ５.０ ９０.７ ５.５ ９２.４ ６.０ ９０.６ ６.５ ９２.９ ７.０ ９２.９
記載の方法に準じて行った場合に形成された結晶の純度
につき測定した。その結果を表ＩＩＩに示す。 表 III 水のパーセント 結晶の純度パーセント ２.０ ９１.７ ３.０ ９２.１ ３.５ ９２.６ ４.０ ９２.４ ４.５ ９０.９ ５.０ ９０.７ ５.５ ９２.４ ６.０ ９０.６ ６.５ ９２.９ ７.０ ９２.９
【００１４】
【実施例７】５０ｍｇの化合物Ｉの無定型サンプルを、
１ｍｌの９５％ｎ−プロパノール／５％水に、水浴で６
０℃に加熱して溶解した。サンプルを一夜放置して室温
まで冷却した。この時点で小さい結晶が形成されてい
た。サンプルを６０℃に再加熱して結晶を再溶解し、溶
液を再び室温まで冷却して再結晶化を行い、より大きな
結晶を形成させた。この工程を繰返して、単一結晶Ｘ線
分析にかけるに十分な大きさの結晶を得た。Ｘ線による
結晶学的分析を理学ＡＦＣ５回析計にて行い、化合物Ｉ
の構造式を図１に示す如く決定した。これはまた、次の
ような代替の表現で示される。
１ｍｌの９５％ｎ−プロパノール／５％水に、水浴で６
０℃に加熱して溶解した。サンプルを一夜放置して室温
まで冷却した。この時点で小さい結晶が形成されてい
た。サンプルを６０℃に再加熱して結晶を再溶解し、溶
液を再び室温まで冷却して再結晶化を行い、より大きな
結晶を形成させた。この工程を繰返して、単一結晶Ｘ線
分析にかけるに十分な大きさの結晶を得た。Ｘ線による
結晶学的分析を理学ＡＦＣ５回析計にて行い、化合物Ｉ
の構造式を図１に示す如く決定した。これはまた、次の
ような代替の表現で示される。
【化３】
【００１５】出発物質の調製。 ここで行った実施例で使用した出発物質は次のような方
法で得た：最初に種菌培養物を、下記の組成のＰ３４−
２培地から数段階で調製した。 リッター当り コーン・スチープ・リカー ５ｇ Ｄ−マンニトール ２５ｇ グルコース・１水和物 １０ｇ ファルマメディア* ２０ｇ ＫＨ2ＰＯ4 ９ｇ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １０ｍｇ ＭｎＳＯ4・４Ｈ2Ｏ １０ｍｇ ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０.２５ｍｇ ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １ｍｇ Ｈ3ＢＯ3 ０.５６ｍｇ （ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24・Ｈ2Ｏ ０.１９ｍｇ ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ２ｍｇ ＊非加水分解球状蛋白質・トチの種子油製品。
法で得た：最初に種菌培養物を、下記の組成のＰ３４−
２培地から数段階で調製した。 リッター当り コーン・スチープ・リカー ５ｇ Ｄ−マンニトール ２５ｇ グルコース・１水和物 １０ｇ ファルマメディア* ２０ｇ ＫＨ2ＰＯ4 ９ｇ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １０ｍｇ ＭｎＳＯ4・４Ｈ2Ｏ １０ｍｇ ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０.２５ｍｇ ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １ｍｇ Ｈ3ＢＯ3 ０.５６ｍｇ （ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24・Ｈ2Ｏ ０.１９ｍｇ ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ２ｍｇ ＊非加水分解球状蛋白質・トチの種子油製品。
【００１６】最初の工程として、５４ｍｌのＰ３４−２
培地にザレリオン・アルボリコラ（Ｚalerion arborico
la）ＭＦ５５３３・ＡＴＣＣ７４０３０を接種し、接種
した培地を２５℃で、４日間、２２０ｒｐｍで振盪培養
した。この種菌培地２０ｍｌの試料を、５００ｍｌのＰ
３４−２培地を入れた４本の２Ｌフラスコの各々の接種
に使用した。被接種培地を２５℃で、４日間、２２０ｒ
ｐｍで培養した。次にフラスコ内容物を集め、１８０Ｌ
のＰ３４−２培地及び消泡陽として２ｍｌ／Ｌのポリプ
ロピレン・グリコール・Ｐ−２０００を入れた３００Ｌ
容種菌醗酵槽の接種に使用した。醗酵槽を２５℃の温度
で６日間、１分間当り９０ｍｌの空気流量、０．７ｋｇ
／ｃｍ2のゲージ圧、攪拌速度２００ｒｐｍで運転し
た。次に、この種菌の２５Ｌの試料を４７５ＬのＰ３４
−２培地及び２ｍｌ／ＬのＰ−２０００を入れた８００
Ｌ容の種菌醗酵槽の接種に使用し、２５℃で４日間、２
５０Ｌ／分の空気流量、０．７ｋｇ／ｃｍ2のゲージ
圧、攪拌速度１５０ｒｐｍで培養した。この様に調製さ
れた４２５Ｌの種菌ブロスを、１９，０００Ｌの製造醗
酵槽中に１３，７００Ｌの下記組成のＴＧ１０６培地を
入れたものに接種した。 リッター当り Ｄ−マンニトール １００ｇ ＮＺ−アミン・タイプＥ* ３３ｇ フィドコ８００５酵母エキス １０ｇ （ＮＨ4）2 ＳＯ4 ５ｇ ＫＨ2ＰＯ4 ９ｇ Ｐ−２０００ ２ｍｌ ＊カゼイン加水分解物、シェフィールド製品、クラフト社。
培地にザレリオン・アルボリコラ（Ｚalerion arborico
la）ＭＦ５５３３・ＡＴＣＣ７４０３０を接種し、接種
した培地を２５℃で、４日間、２２０ｒｐｍで振盪培養
した。この種菌培地２０ｍｌの試料を、５００ｍｌのＰ
３４−２培地を入れた４本の２Ｌフラスコの各々の接種
に使用した。被接種培地を２５℃で、４日間、２２０ｒ
ｐｍで培養した。次にフラスコ内容物を集め、１８０Ｌ
のＰ３４−２培地及び消泡陽として２ｍｌ／Ｌのポリプ
ロピレン・グリコール・Ｐ−２０００を入れた３００Ｌ
容種菌醗酵槽の接種に使用した。醗酵槽を２５℃の温度
で６日間、１分間当り９０ｍｌの空気流量、０．７ｋｇ
／ｃｍ2のゲージ圧、攪拌速度２００ｒｐｍで運転し
た。次に、この種菌の２５Ｌの試料を４７５ＬのＰ３４
−２培地及び２ｍｌ／ＬのＰ−２０００を入れた８００
Ｌ容の種菌醗酵槽の接種に使用し、２５℃で４日間、２
５０Ｌ／分の空気流量、０．７ｋｇ／ｃｍ2のゲージ
圧、攪拌速度１５０ｒｐｍで培養した。この様に調製さ
れた４２５Ｌの種菌ブロスを、１９，０００Ｌの製造醗
酵槽中に１３，７００Ｌの下記組成のＴＧ１０６培地を
入れたものに接種した。 リッター当り Ｄ−マンニトール １００ｇ ＮＺ−アミン・タイプＥ* ３３ｇ フィドコ８００５酵母エキス １０ｇ （ＮＨ4）2 ＳＯ4 ５ｇ ＫＨ2ＰＯ4 ９ｇ Ｐ−２０００ ２ｍｌ ＊カゼイン加水分解物、シェフィールド製品、クラフト社。
【００１７】混合物の醗酵は２５℃の温度で、６，３０
０Ｌ／分の空気流量、０．７ｋｇ／ｃｍ2のゲージ圧、
及び攪拌速度８０ｒｐｍで行った。ｐＨは６．０の初期
値から５．５に減少させ、次いで水酸化ナトリウム又は
硫酸を使用して５．５±０．２を維持した。培養を１２
日間継続した後、生成物を分離するためのブロスを回収
した。前述の培養から得たブロスを、先ず等量のメタノ
ールで抽出した。メタノール・ブロスを、液体−固体・
分離機（遠心式）を使用して清澄化し、最初の抽出物と
しての清澄化した液体と固形物とを得た。抽出−清澄化
を繰り返した。抽出物を合体し、水分含量を約５０％に
調製した。得られた溶液をダイアトンＳＰ−２０７（ブ
ロム化したスチレン・ジビニルベンゼン共重合体吸収カ
ラム、三菱）に通して化合物Ｉを吸着させ、そしてカラ
ムをメタノール水溶液で洗浄した。その後に、化合物Ｉ
を１００％メタノールで回収した。化合物Ｉを含むメタ
ノール画分を約５０％の水分に調製し、ダイアトンＨＰ
−２０（スチレン・ジビニルベンゼン共重合体吸収カラ
ム、三菱）に通した。そしてこの処理を繰り返し行っ
た。化合物Ｉを含有するメタノールの水分含量を５０％
に調製し、このメタノール水溶液を等量の１：１酢酸イ
ソプロピール／ヘキサンと充分に混合した後に、二つの
液層を分離した。メタノール水溶液層をＳＰ−２０７カ
ラムに通し、カラムをメタノール水溶液で洗浄した。次
いで、化合物Ｉを１００％メタノールで溶離し、溶出液
を真空濃縮して最少量にし、溶媒組成を約７５：２０：
５の酢酸エチル／メタノール／水に調製した。この様に
調製した供給液をシリカゲルのカラムに通して化合物Ｉ
を８５：１０：５の酢酸エチル／メタノール／水で溶離
した。ＨＰＬＣにより８５％又はそれ以上の範囲の純度
を示す画分を合体し、真空濃縮して酢酸エチルを除去
し、濃縮物を５０％水性メタノールとなるように調製し
た。後者を前述の方法でＨＰ−２０カラムに通した；溶
出液を濃縮し、化合物Ｉをアセトニトリルで沈殿させて
真空濾過により回収し、次いで乾燥した。
０Ｌ／分の空気流量、０．７ｋｇ／ｃｍ2のゲージ圧、
及び攪拌速度８０ｒｐｍで行った。ｐＨは６．０の初期
値から５．５に減少させ、次いで水酸化ナトリウム又は
硫酸を使用して５．５±０．２を維持した。培養を１２
日間継続した後、生成物を分離するためのブロスを回収
した。前述の培養から得たブロスを、先ず等量のメタノ
ールで抽出した。メタノール・ブロスを、液体−固体・
分離機（遠心式）を使用して清澄化し、最初の抽出物と
しての清澄化した液体と固形物とを得た。抽出−清澄化
を繰り返した。抽出物を合体し、水分含量を約５０％に
調製した。得られた溶液をダイアトンＳＰ−２０７（ブ
ロム化したスチレン・ジビニルベンゼン共重合体吸収カ
ラム、三菱）に通して化合物Ｉを吸着させ、そしてカラ
ムをメタノール水溶液で洗浄した。その後に、化合物Ｉ
を１００％メタノールで回収した。化合物Ｉを含むメタ
ノール画分を約５０％の水分に調製し、ダイアトンＨＰ
−２０（スチレン・ジビニルベンゼン共重合体吸収カラ
ム、三菱）に通した。そしてこの処理を繰り返し行っ
た。化合物Ｉを含有するメタノールの水分含量を５０％
に調製し、このメタノール水溶液を等量の１：１酢酸イ
ソプロピール／ヘキサンと充分に混合した後に、二つの
液層を分離した。メタノール水溶液層をＳＰ−２０７カ
ラムに通し、カラムをメタノール水溶液で洗浄した。次
いで、化合物Ｉを１００％メタノールで溶離し、溶出液
を真空濃縮して最少量にし、溶媒組成を約７５：２０：
５の酢酸エチル／メタノール／水に調製した。この様に
調製した供給液をシリカゲルのカラムに通して化合物Ｉ
を８５：１０：５の酢酸エチル／メタノール／水で溶離
した。ＨＰＬＣにより８５％又はそれ以上の範囲の純度
を示す画分を合体し、真空濃縮して酢酸エチルを除去
し、濃縮物を５０％水性メタノールとなるように調製し
た。後者を前述の方法でＨＰ−２０カラムに通した；溶
出液を濃縮し、化合物Ｉをアセトニトリルで沈殿させて
真空濾過により回収し、次いで乾燥した。
【００１８】ザレリオン．アルボリコーラＭＦ５５３３
ＡＴＣＣ７４０３０は１９９０年１２月１９日に出願
された米国特許出願第６３０，４５７号中に開示されて
いる。これは（ａ）ザレリオン．アルボコーラＡＴＣＣ
２０９５７（米国特許出願第４９２，０２４号中に開示
されている）の凍結栄養菌糸体をＫＦ種菌培地：コーン
・スチープ・リカー、５ｇ／ｌ；トマト・ペースト、４
０ｇ／ｌ；オート麦粉、１０ｇ／ｌ；グルコース、１０
ｇ／ｌ；ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、１０ｍｇ／ｌ；ＭｎＳＯ
4・４Ｈ2Ｏ、１０ｍｇ／ｌ；ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、０．
２５ｍｇ／ｌ；ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、１ｍｇ／ｌ；Ｈ3
ＢＯ3、０．５６ｍｇ／ｌ；（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24・Ｈ2
Ｏ、０．１９ｍｇ／ｌ；ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、２ｍｇ／
ｌ；中に接種し、（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ
−ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）培地に加えて培養し、
（ｃ）生育物の一部をポテトデキストロース寒天培地で
培養し、２５℃で１４日間培養して胞子を得、次いで
（ｄ）胞子を回収して滅菌塩水で希釈し、ポテトデキス
トロース寒天培地で培養してコロニー形成の為に７日間
培養し、さらに（ｅ）単独のコロニーをポテトの斜面培
地に移し、２５℃で１４日間培養することにより簡単に
得られる。出発物質は米国特許出願第４７／４９２，０
２５号及び第４７／４９２，０２６号に記述された方法
により同様に調製できる。
ＡＴＣＣ７４０３０は１９９０年１２月１９日に出願
された米国特許出願第６３０，４５７号中に開示されて
いる。これは（ａ）ザレリオン．アルボコーラＡＴＣＣ
２０９５７（米国特許出願第４９２，０２４号中に開示
されている）の凍結栄養菌糸体をＫＦ種菌培地：コーン
・スチープ・リカー、５ｇ／ｌ；トマト・ペースト、４
０ｇ／ｌ；オート麦粉、１０ｇ／ｌ；グルコース、１０
ｇ／ｌ；ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、１０ｍｇ／ｌ；ＭｎＳＯ
4・４Ｈ2Ｏ、１０ｍｇ／ｌ；ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、０．
２５ｍｇ／ｌ；ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、１ｍｇ／ｌ；Ｈ3
ＢＯ3、０．５６ｍｇ／ｌ；（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24・Ｈ2
Ｏ、０．１９ｍｇ／ｌ；ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、２ｍｇ／
ｌ；中に接種し、（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ
−ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）培地に加えて培養し、
（ｃ）生育物の一部をポテトデキストロース寒天培地で
培養し、２５℃で１４日間培養して胞子を得、次いで
（ｄ）胞子を回収して滅菌塩水で希釈し、ポテトデキス
トロース寒天培地で培養してコロニー形成の為に７日間
培養し、さらに（ｅ）単独のコロニーをポテトの斜面培
地に移し、２５℃で１４日間培養することにより簡単に
得られる。出発物質は米国特許出願第４７／４９２，０
２５号及び第４７／４９２，０２６号に記述された方法
により同様に調製できる。
【００１９】
配列番号：１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：ＮＡ トポロジー：環状
【図１】図１は本発明の化合物の構造式を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年３月８日
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ディヴィッド ジェー．マスレ アメリカ合衆国，08817 ニュージャーシ ィ，エジソン．レディング ロード 19ジ ー (72)発明者 オーガスト ジェー．ケンプ アメリカ合衆国，10314 ニューヨーク, スタテン アイランド，コンスタント ア ヴェニュー 175
Claims (5)
- 【請求項１】 リポペプチドをｎ−プロパノール水溶液
に可溶化すること、及び得られた溶液を、結晶形成を完
了するに充分な時間、室温において放置することを特徴
とする環状リポペプチドの結晶化方法。 - 【請求項２】 式： 【化１】 を有する化合物を結晶性で得る方法であって、（１）該
化合物を水性温ｎ−プロパノールに可溶化すること：及
び（２）結晶形成が実質的に完了するまで、該溶液を室
温に放置することを特徴とする方法。 - 【請求項３】 水性ｎ−プロパノールが２乃至８パーセ
ントの水分含量を有するｎ−プロパノールである請求項
２記載の方法。 - 【請求項４】 水性ｎ−プロパノールが３．５乃至４パ
ーセントの水分含量を有するｎ−プロパノールである請
求項２記載の方法。 - 【請求項５】 図１に示される構造式を有する結晶性化
合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US750379 | 1985-06-28 | ||
| US69207391A | 1991-05-01 | 1991-05-01 | |
| US07/750,379 US5336756A (en) | 1991-05-01 | 1991-08-27 | Process for crystalline cyclic lipopeptides |
| US692073 | 2000-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05239090A true JPH05239090A (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=27104899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4157238A Pending JPH05239090A (ja) | 1991-05-01 | 1992-05-01 | 環状リポペプチドの結晶化方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5336756A (ja) |
| EP (1) | EP0511866A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05239090A (ja) |
| CA (1) | CA2067294A1 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008214348A (ja) * | 2000-12-18 | 2008-09-18 | Cubist Pharmaceuticals Inc | 精製リポペプチドの調製方法 |
| JP2009519245A (ja) * | 2006-10-16 | 2009-05-14 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | エキノカンジン型化合物の精製方法 |
| US8604164B2 (en) | 2000-01-20 | 2013-12-10 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides |
| US8697638B2 (en) | 2000-12-18 | 2014-04-15 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| US8835382B2 (en) | 2009-11-23 | 2014-09-16 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Lipopeptide compositions and related methods |
| JP2015512899A (ja) * | 2012-03-30 | 2015-04-30 | シャンハイ テックウェル バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｔｅｃｈｗｅｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ | シクロペプチド系化合物の水和物およびその製造方法と使用 |
| JP2015512898A (ja) * | 2012-03-30 | 2015-04-30 | シャンハイ テックウェル バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｔｅｃｈｗｅｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ | 高純度シクロペプチド化合物およびその製造方法と使用 |
| JP2015516947A (ja) * | 2012-03-30 | 2015-06-18 | シャンハイ テックウェル バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｔｅｃｈｗｅｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ | 高純度のシクロペプチド系物質の結晶およびその製造方法と使用 |
| WO2024085235A1 (ja) * | 2022-10-20 | 2024-04-25 | 中外製薬株式会社 | 環状ペプチドの結晶の製造方法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| US6610822B2 (en) * | 2000-09-01 | 2003-08-26 | Merck & Co., Inc. | Purification process |
| WO2002059145A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-08-01 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| JP2005053782A (ja) * | 2001-08-31 | 2005-03-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 環状リポペプチド化合物の新規結晶 |
| US8048853B2 (en) * | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| CN112110991A (zh) * | 2014-12-24 | 2020-12-22 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0405997A1 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-02 | Merck & Co. Inc. | Antibiotic agent |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202309A (en) * | 1989-06-30 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic cyclopeptide fermentation product |
| US5198421A (en) * | 1991-04-26 | 1993-03-30 | Merck & Co., Inc. | Phosphorylated cyclic lipopeptide |
-
1991
- 1991-08-27 US US07/750,379 patent/US5336756A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-27 CA CA002067294A patent/CA2067294A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-30 EP EP19920303919 patent/EP0511866A3/en not_active Withdrawn
- 1992-05-01 JP JP4157238A patent/JPH05239090A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0405997A1 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-02 | Merck & Co. Inc. | Antibiotic agent |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8853357B2 (en) | 2000-01-20 | 2014-10-07 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides |
| US9358267B2 (en) | 2000-01-20 | 2016-06-07 | Cubist Pharmaceuticals Llc | High purity lipopeptides |
| US8604164B2 (en) | 2000-01-20 | 2013-12-10 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides |
| US8846610B2 (en) | 2000-12-18 | 2014-09-30 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| US8796224B2 (en) | 2000-12-18 | 2014-08-05 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| JP2008214348A (ja) * | 2000-12-18 | 2008-09-18 | Cubist Pharmaceuticals Inc | 精製リポペプチドの調製方法 |
| US8697638B2 (en) | 2000-12-18 | 2014-04-15 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| JP2009519245A (ja) * | 2006-10-16 | 2009-05-14 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | エキノカンジン型化合物の精製方法 |
| US8835382B2 (en) | 2009-11-23 | 2014-09-16 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Lipopeptide compositions and related methods |
| US9138456B2 (en) | 2009-11-23 | 2015-09-22 | Cubist Pharmaceuticals Llc | Lipopeptide compositions and related methods |
| US9662397B2 (en) | 2009-11-23 | 2017-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lipopeptide compositions and related methods |
| JP2015512899A (ja) * | 2012-03-30 | 2015-04-30 | シャンハイ テックウェル バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｔｅｃｈｗｅｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ | シクロペプチド系化合物の水和物およびその製造方法と使用 |
| JP2015512898A (ja) * | 2012-03-30 | 2015-04-30 | シャンハイ テックウェル バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｔｅｃｈｗｅｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ | 高純度シクロペプチド化合物およびその製造方法と使用 |
| JP2015516947A (ja) * | 2012-03-30 | 2015-06-18 | シャンハイ テックウェル バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｔｅｃｈｗｅｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ | 高純度のシクロペプチド系物質の結晶およびその製造方法と使用 |
| WO2024085235A1 (ja) * | 2022-10-20 | 2024-04-25 | 中外製薬株式会社 | 環状ペプチドの結晶の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2067294A1 (en) | 1992-11-02 |
| EP0511866A3 (en) | 1993-03-17 |
| EP0511866A2 (en) | 1992-11-04 |
| US5336756A (en) | 1994-08-09 |
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|---|---|---|---|
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