JPH05239000A - ホモキラルα−アミノアルデヒドのジアステレオ選択的な還元的ピナコールカップリング法 - Google Patents

ホモキラルα−アミノアルデヒドのジアステレオ選択的な還元的ピナコールカップリング法

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JPH05239000A
JPH05239000A JP4267159A JP26715992A JPH05239000A JP H05239000 A JPH05239000 A JP H05239000A JP 4267159 A JP4267159 A JP 4267159A JP 26715992 A JP26715992 A JP 26715992A JP H05239000 A JPH05239000 A JP H05239000A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ホモキラルα−アミノアルデヒドのジアステ
レオ選択的な還元的ピナコールカップリング法を提供す
る。 【構成】 存在するすべての４個のキラリティーの中心
を同時的に制御しながら、式VII のホモキラルα−アミノアルデヒドをＮｂＣｌ３−ジメ
トキシエタン複合体〔ＮｂＣｌ３（ＤＭＥ）〕で処理す
ることからなる式Ｉ の化合物、これらの化合物のエンチオマーおよび生理学
的に許容し得る塩の製法。（式中、Ｒ１は、天然または
非天然のα−アミノ酸の側鎖基であり、Ｒ２およびＲ３
は、同一または異なりそして水素等である）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、＊印を付した４個のキラリティ
ーの中心を同時的に制御しながら、式Ｉ
【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、以下に詳細に説明する
通りである）の光学的に純粋な対称化合物を製造する方
法に関するものである。
【０００２】ＭｃＭｕｒｒｙ試薬〔ＴｉＣｌ3／Ｚｎ
（Ｃｕ）〕を使用した上記の型の化合物の製造は、ＥＰ
−Ａ ０,４０２,６４６およびD. J. Kempf等〔J. Med.
Chem.33, 2687 (1990)〕に記載されている。この還元的
カップリング法は、分離することが困難である混合物を
与える。上記文献に報告されているように、３種のジア
ステレオマーが約等量でそして貧弱な収量で形成され
る。
【０００３】S. F. Pedersen等〔J. Am. Chem. Soc. 10
9, 3152 (1987)および109, 6551 (1987)〕は、アキラル
イミノアルデヒドとアキラルアルデヒドとの還元的クロ
ス−カップリングにニオブ（III）またはニオブ（IV）
複合体ＮｂＣｌ3（ＤＭＥ）およびＮｂＣｌ4（ＴＨＦ）
を使用してシン−アミノアルデヒドをジアステレオ選択
的に合成することができるという事実、またはイミノア
ルデヒドの還元的カップリングにおいてジアステレオ選
択的なシン−ジアミンを形成することができるという事
実を記載している。
【０００４】本発明の目的は、既知の不利点を有してい
ない上述した化合物（Ｉ）を製造する簡単な且つ立体選
択的な方法を見出さんとするものである。
【０００５】これらの目的は、存在するすべての４個の
キラリティーの中心を同時的に制御しながら、式VII
【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は後述する通りである）の
ホモキラルα−アミノアルデヒドをＮｂＣｌ3−ジメト
キシエタン複合体〔ＮｂＣｌ3（ＤＭＥ）〕で処理する
ことからなる式Ｉ
【化６】 の化合物、これらの化合物のエナンチオマーおよび生理
学的に許容し得る塩の製法によって達成される。
【０００６】上記式において、Ｒ1は、天然または非天
然のα−アミノ酸の側鎖基であり、Ｒ2およびＲ3は、同
一または異なりそして (ａ) 水素 (ｂ) 式 Ｄ−(Ｅ)n−(Ｆ)o−(Ｇ)p (II) の基であり、Ｅ、ＦおよびＧは、相互に独立して、天然
または非天然のアミノ酸、アザアミノ酸またはイミノ酸
であり、そしてｎ、ｏおよびｐは、相互の独立して、０
または１であり、
【０００７】ＤはＲ4または式III、IVまたはＶ
【化７】 の基であり、
【０００８】Ｒ4は、(ｂ1) 水素、カルボキシル、（Ｃ
1〜Ｃ18）−アルキル〔該基は、場合によってはモノ不
飽和またはジ不飽和であってもよくそして該基は、場合
によってはメルカプト、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）−
アルコキシ、カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイ
ルオキシ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシカ
ルボニル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、アミノ、アミジノ
（該基は、場合によっては、１個、２個または３個の
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基により置換されていてもよ
い）、グアニジノ（該基は、場合によっては、１個また
は２個のベンジルオキシカルボニル基によりまたは１
個、２個、３個または４個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基
により置換されていてもよい）、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキ
ルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ7〜Ｃ15）
−アルアルコキシカルボニル、（Ｃ7〜Ｃ15）−アルア
ルコキシカルボニルアミノ、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4)−
アルコキシ、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミ
ノ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−
アルキルスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、
ヒドロクスアミノ、ヒドロクスイミノ、スルファモイ
ル、スルホ、カルボキサミド、ホルミル、ヒドラゾノ、
イミノ、基ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択された３
個までの同一または異なる基によって、６個までのヒド
ロキシルによって、または５個までの（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルカノイルオキシによって置換されていてもよい〕、
【０００９】一、二または三環式（Ｃ3〜Ｃ18）−シク
ロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ18）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキル（シクロアルキル部分は、それぞれの
場合において、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
Ｉ、カルボキシル、カルバモイル、カルボキシメトキ
シ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1
〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシカルボ
ニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミ
ノ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、アミジノ、ヒドロクスア
ミノ、ヒドロクスイミノ、ヒドラゾノ、イミノ、グアニ
ジノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシスルホニル、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルコキシスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
コキシカルボニルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ
7)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルアミノ
およびトリフルオロメチルからなる群から選択された１
個または２個の同一または異なる基によって置換されて
いてもよい）、
【００１０】（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
キル（アリール部分は、それぞれの場合において、場合
によっては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、ヒドロキシル、
モノ−、ジ−またはトリヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、カルボキサミ
ド、モ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノカル
ボニル、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜
Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシカルボニ
ル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ
1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシ
メトキシ、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ7）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、ジ
−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシカルボニルメトキシ、
カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコ
キシスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニル、ス
ルホ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカル
ボニルアミノからなる群から選択された１個、２個また
は３個の同一または異なる基により置換されていてもよ
い）、
【００１１】Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、Ｈｅｔ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、Ｈｅｔ−
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、Ｈｅｔ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、Ｈｅｔ−チオ−（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキル、Ｈｅｔ−チオ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、Ｈｅｔ−チオ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（それぞれの場合におけるＨｅ
ｔは、５〜７員の一環式または８〜１０員の二環式環系
の基であり、該基はベンゾ−縮合されていてもよく、芳
香族性であってもよく、部分的または完全に水素添加さ
れていてもよく、該基は、異種元素としてＮ、Ｏ、Ｓ、
ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ2からなる群からの１個、２個、
３個または４個の異なる基を含有していてもよく、該基
は、１〜６個のヒドロキシルにより置換されていてもよ
くそして該基は、場合によっては(ｂ1)における（Ｃ6〜
Ｃ 14）−アリールの場合におけるように定義されていて
もよくそして（または）１個、２個または３個のオキソ
により置換されていてもよくまたは基ＮＲ9Ｒ10であっ
てもよい）、
【００１２】(ｂ2) 式VI Ｒ4a−Ｗ (VI) 〔式中Ｒ4aは、（ｂ1）におけるＲ4として定義されそし
てＷは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ2
−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＣＯ
−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＯＨ）−または−ＣＯ−
Ｖ−（式中、Ｖは、１〜１０個のアミノ酸、イミノ酸お
よび（または）アザアミノ酸を有するペプチドである）
であり、または、Ｒ4は、Ｒ8およびこれらを有する原子
と一緒になって、５〜１２個の環員を有する一環式また
は二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を形成し、
そして、これらの環系は、炭素とは別に、１個の硫黄原
子を含有していてもよくそしてこの硫黄原子は場合によ
ってはスルホキシドまたはスルホンに酸化されていても
よい〕の基、
【００１３】(ｂ3) グルコシル基、好ましくは天然に
存在するアルドテトロース、アルドペントース、アルド
ヘキソース、ケトペントース、ケトヘキソース、デオキ
シアルドース、アミノアルドースおよびオリゴサッカラ
イドおよびこれらの立体異性体から誘導されるグルコフ
ラノシルまたはグルコピラノシル基、または（ｂ4）
アミノ保護基であり、Ｒ5は、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキルであるか、またはＲ6およびこの基を有する
原子と一緒になって、５〜１２個の環員を有する一環式
または二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を形成
し、
【００１４】Ｒ6は、(ｂ1)におけるＲ4として定義され
るか、またはヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカ
ノイルオキシであるか、またはＲ7およびこの基を有す
る原子と一緒になって、３〜１２個の環員を有する飽和
または部分的に飽和の環系を形成するか、またはＲ8お
よびこの基を有する原子と一緒になって、５〜１２個の
環員を有する一環式または二環式の飽和または部分的に
飽和の環系（この環系は、炭素とは別に、１個の硫黄原
子を含有していてもよくそしてこの硫黄原子は場合によ
っては、スルホキシドまたはスルホンに酸化されていて
もよく、またはこの環系は、１個の窒素原子を含有して
いてもよくそしてこの場合においては、環系は場合によ
ってはアミノにより置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ7は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、Ｒ8
は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイル
オキシまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり、
【００１５】Ｒ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキル（該基は、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、メルカプ
ト、カルボキシル、ヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルコキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ3〜
Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル（これ
らの基は、アリール部分においてＲ4の場合に記載した
ように置換されていてもよい）、ＨｅｔまたはＨｅｔ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（Ｈｅｔは、Ｒ4の場合におい
て記載したように定義される）であるかまたは
【００１６】Ｒ9およびＲ10は、これらの基を有する窒
素原子と一緒になって、一環式または二環式の飽和、部
分的に不飽和または芳香族性の環系（この環系は、環員
として炭素のほかに１個または追加的に２個の窒素原
子、１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含有してい
てもよくそして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルにより置換され
ていてもよい）を形成し、式Ｉの上記化合物において、
主鎖の１個または２個以上のアミド基（−ＣＯＮＨ−）
は、−ＣＨ2ＮＲ11−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−
ＯＣＨ2−、−ＣＨ 2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスお
よびトランス）、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2
−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−
Ｐ（Ｏ）(ＯＲ12）ＣＨ2−および−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ12）
ＮＨ−によって、または逆極性のアミド基（−ＮＨＣＯ
−）〔式中、Ｒ11およびＲ12は、相互に独立して水素ま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカルである〕によって置換され
ていてもよい。
【００１７】好ましくは、Ｒ1が、α−アミノ酸Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈ
ｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉ
ｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｔｙ
ｒ、ＴｒｐまたはＣｈａの側鎖基であり、Ｒ2およびＲ3
が、同一または異なりそして (ａ) 水素、 (ｂ) 式II（ｏおよびｐ＝０、ｎ＝０または１）の基で
あり、Ｅが、上述したα−アミノ酸の１種であり、Ｄ
が、Ｒ4または式IIIまたはIVの基であり、
【００１８】Ｒ4が、(ｂ1) 水素（Ｃ1〜Ｃ9）−アルキ
ル（該基は、場合によってはモノ不飽和またはジ不飽和
であってもよくそして該基は、場合によっては、ヒドロ
キシル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、カルバモイル、
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−ア
ルコキシカルボニル、ＦまたはＣｌ、アミノ、（Ｃ1〜
Ｃ7）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル
アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルアミノ、
（Ｃ7〜Ｃ15）−アルアルコキシカルボニル、（Ｃ7〜Ｃ
15）−アルアルコキシカルボニルアミノ、フェニル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、９−フルオレニルメトキシ
カルボニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルホニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1〜
Ｃ6）−アルキルチオからなる群から選択された３個ま
での同一または異なる基によって置換されていてもよ
い）、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（アリール
部分は、それぞれの場合において、場合によっては、
（Ｃ1〜Ｃ9）−アルキルの上述した好ましい置換分の群
から選択された１個、２個または３個の同一または異な
る基により置換されていてもよい）、
【００１９】(ｂ2) 式VI（式中、Ｒ4aは（ｂ1）におけ
るＲ4として定義されそしてＷは、−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、
−ＣＨ(ＯＨ）−である）の基、(ｂ4) アミノ保護基Ｆ
ｍｏｃ、ＺまたはＢｏｃであり、Ｒ5およびＲ7が水素で
あり、Ｒ6がＲ4として定義され、そしてＲ8が水素、ヒ
ドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルオキシまた(Ｃ
1〜Ｃ8)−アルキルである式Ｉの化合物が製造される。
【００２０】さらに、式Ｉの好ましい化合物は、基Ｒ2
またはＲ3の１個が水素である化合物である。
【００２１】さらに、ＳＲＲＳ−配置を有する式Ｉの化
合物（Ｓ−配置を有する式VIIのアルデヒドを使用する
場合）またはＲＳＳＲ−配置を有する式Ｉの化合物（Ｒ
−配置を有する式VIIのアルデヒドを使用する場合）が
好ましい。
【００２２】式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、Ｒ1
が、α−アミノ酸Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐ
ｒｏ、Ｐｈｅ、ＣｈａまたはＴｙｒの側鎖基であり、Ｒ
2およびＲ3が、同一または異なりそして (ａ) 水素 (ｂ) 式II（式中、ｏおよびｐ＝０、ｎ＝０または１）
の基であり、Ｅが、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、ＣｈａまたはＴｙｒであり、ＤがＲ4
または式IVの基であり、Ｒ4が、(ｂ1) 水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、フェニルまたはナフチル、フェニル
メチルまたはナフチルメチル、（ｂ2） 式VI（式中、
Ｒ4aは（ｂ1）におけるように定義されそしてＷは、−
ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ
−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−である）−の基、
または(ｂ4) アミノ保護基Ｆｍｏｃ、ＺまたはＢｏｃ
であり、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8が水素であり、そしてＲ6が
（ｂ1）におけるＲ4として定義される化合物である。
【００２３】さらに好ましい化合物は、欧州特許出願
０,４２８,８４９の実施例の化合物である。
【００２４】非常に特に好ましくは、ＳＲＲＳ−配置を
有する式Ｉの化合物は、さらに、（Ｓ）−絶対配置を有
する式VIIのアルデヒドを使用して得られる。この説明
は、基Ｒ1が基−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−より低
いカーン−インゴールドプロログ優先を有する条件下で
適用されるにすぎない。
【００２５】α−アミノ酸は、もしキラルである場合、
Ｓ−形態またはＲ−形態で存在することができる。これ
らは、式VII
【化８】 に相当しそして側鎖の基Ｒ1においてのみ異なる。例と
して、若干の天然および非天然のα−アミノ酸は、３文
字の略号で以下の通り示される。
【００２６】Ａａｄ、Ａｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、Ａｃ
ｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐ
ｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚ
ｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｙ
ｓ、(Ｃｙｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄ
ｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、
Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈ
Ａｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈ
ｉｓ、ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰ
ｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、Ｈｙ
ｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙ
ｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、Ｍｅ
ｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌ
ｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、ｐｅｃ、ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈ
ｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚ
ａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌ
ｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｎａ
ｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｔｈｉａ、Ｃｈａ〔例え
ば、Houben-Weyl, “Methoden derorganischen Chemi
e”（Methods of Organic Chemistry），Volume XV／１
および２、Stuttgart 1974参照〕。個々の化合物におい
てとくにことわらない限り、立体記述のないアミノ酸基
の略号は、Ｌ−形態の基を示す。これは、慣例上Ｓ−配
置に相当する。
【００２７】アミノ酸は、一般に、アミノ基がモノ置換
されている天然または非天然のアミノ酸を意味するもの
として理解されるべきである。（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
により置換されている化合物を、特にこの点に関してあ
げることができる。次の群の複素環式化合物が、さらに
適当している。
【００２８】ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン
−２−カルボン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、デカヒドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−
アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、
２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン
酸、２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カル
ボン酸、２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボ
ン酸、２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン
酸、スピロ〔（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,
３−ピロリジン−５−カルボン酸〕、スピロ〔（ビシク
ロ〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−
カルボン酸〕、２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕
デカン−３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオ
クタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒ
ドロイソインドール−１−カルボン酸、２,３,３ａ,４,
６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボン酸、２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−
４−カルボン酸、イソキサゾリジン−３−カルボン酸、
ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシプロリン−
２−カルボン酸(これらは、すべて、場合によって置換
されていてもよい)：
【００２９】
【化９】
【００３０】アザアミノ酸は、中心成分−ＣＨＲ−また
は−ＣＨ2−が−ＮＲ−または−ＮＨ−により置換され
ている天然または非天然のアミノ酸から誘導される。
【００３１】特に非天然の光学的に活性なα−アミノ酸
およびイミノ酸の合成の概要は、R.M. Williamsによっ
て“Synthesis of Optically Active α−Aminoacid
s”，Pergamon Press, Oxford 1989に記載されている。
【００３２】この説明に使用される命名は、アミノ酸の
一般的なプラクチスによる。すなわち、アミノ基は、そ
れぞれのアミノ酸の左およびカルボキシル基はそれぞれ
のアミノ酸の右にある。同じことが、イミノ酸およびア
ザアミノ酸に適用される。
【００３３】アミノ保護基は、R. GeigerおよびW. Koen
ig“The Peptides”Volume 3 “Protection of Functio
nal Groups in Peptide Synthesis”，E. G. Gross, J.
Meienhofer Edit., Academic Press, New York (198
1）特に７〜４６頁に記載されている。若干のものを例
として示す。
【００３４】
【化１０】
【００３５】
【化１１】
【００３６】
【化１２】
【００３７】
【化１３】
【００３８】
【化１４】
【００３９】アミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸の
側鎖における官能基は、例えば次のようにして保護する
ことができる。 （ａ） グアニジノ基(例えばアルギニンの)は、Geiger
／Koenig, E. Gross,J. Meienhofer (“The Peptides-P
rotection of Functional Groups in PeptideSynthesi
s”，Academic Press, New York, 1981）、６０〜７０
頁によって保護することができる。 （ｂ） アミノ窒素（例えばリジンの）は、７〜４９頁
によって保護することができる。 （ｃ） イミダゾール窒素（例えばヒスチジンの）は、
７０〜８０頁によって保護することができる。 （ｄ） ピラゾリル窒素（例えばβ−３−ピラゾリルア
ラニンの）は、８１〜８２頁によって保護することがで
きる。
【００４０】（ｅ） インドール窒素（例えばトリプト
ファンの）は８２〜８４頁によって保護することができ
る。 （ｆ） カルボキシル基（例えばアスパラギン酸の）
は、１０２〜１３２頁によって保護することができる。 （ｇ） スルフヒドリル基（例えばシスティンの）は、
１３７〜１６９頁によって保護することができる。 （ｈ） ヒドロキシル基（例えばセリン、スレオニンま
たはチロシンの）は、１７０〜２０１頁によって保護す
ることができる。 （ｉ） Ｒ2がペプチド基に相当する場合は、ペプチド
アミド窒素は、必要に応じ、５２〜５９頁によって保護
することができる。
【００４１】上述したグリコシル基は、特に微生物、植
物、動物またはヒトに存在する天然のＤ−またはＬ−モ
ノサッカライド、例えばラボース（Ｒｉｂ）、アラビノ
ース（Ａｒａ）、キシロース（Ｘｙｌ）、リキソース
（Ｌｙｘ）、アロース(Ａｌｌ)、アルトロース（Ａｌ
ｔ）、グルコース（Ｇｌｃ）、マンノース（Ｍａｎ）、
グロース（Ｇｕｌ）、イドース（Ｉｄｏ）、ガラクトー
ス（Ｇａｌ）、タロース（Ｔａｌ）、エリトロース（Ｅ
ｒｙ）、スレオース（Ｔｈｒ）、プシコース（Ｐｓ
ｉ）、フルクトース（Ｆｒｕ）、ソルボース（Ｓｏ
ｒ）、タガトース（Ｔａｇ）、キシルロース（Ｘｙ
ｕ）、フコース（Ｆｕｃ）、ラムノース（Ｒｈａ）、オ
リボース（Ｏｌｉ）、オリオース（Ｏｌｏ）、ミカロー
ス（Ｍｙｃ）、ロードサミン（ＲＮ）、Ｎ−アセチルグ
ルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、Ｎ−アセチルガラクトサ
ミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ−アセチルマンノサミン（Ｍ
ａｎＮＡｃ）またはジサッカライド、例えばマルトース
（Ｍａｌ）、ラクトース（Ｌａｃ）、セロビオース（Ｃ
ｅｌ）、ゲンチオビオース（Ｇｅｎ）、Ｎ−アセチルラ
クトサミン（ＬａｃＮＡｃ）、チトビオース（Ｃｈｉ
ｔ）、β−ガラクトピラノシル−（１,３）−Ｎ−アセ
チルガラクトサミンおよびβ−ガラクトピラノシル−
（１−３）−または（１−４）−Ｎ−アセチルグルコサ
ミン、およびこれらの合成誘導体、例えば２−デオキシ
−、２−アミノ−、２−アセトアミド−または２−ハロ
−、好ましくはブロモおよびヨード糖から誘導される。
【００４２】アルキルは、直鎖状または分枝鎖状であ
る。同じことは、例えばアルコキシ、アルキルチオ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルおよび
アルアルキルのようなアルキルから誘導された基にも適
用される。
【００４３】シクロアルキルは、また、例えば４−メチ
ルシクロヘキシルまたは２,３−ジメチルシクロペンチ
ルのようなアルキル−置換された基をも意味するものと
して理解されるべきである。
【００４４】（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールは、例えばフェ
ニル、ナフチル、ビフェニリルまたはフルオレニルであ
る。フェニルおよびナフチルが好ましい。同じことは、
例えばアリールオキシ、アロイル、アルアルキルおよび
アルアルコキシのようなアリールから誘導された基にも
適用される。アルアルキルは、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
に結合した非置換または置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
リール基、例えば、限定するものではないが、ベンジ
ル、１−および２−ナフチルメチルを意味するものとし
て理解されるべきである。
【００４５】上記定義の意義に含まれる基Ｈｅｔは、ピ
ロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリ
ル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニ
ル、またはこれらの基のベンゾ−縮合した誘導体または
シクロペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロヘプタ−
縮合した誘導体である。
【００４６】これらの複素環式基は、窒素原子上におい
て、オキシド、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばメチル
またはエチル、フェニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、例えばベンジルによって、および（または）、
１個または２個以上の炭素原子上において、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、例えばメチル、フェニル、フェニル
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばベンジル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えば
メトキシ、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、例え
ばベンジルオキシによって、または、オキソによって置
換されていてもよくそして部分的または完全に飽和であ
る。
【００４７】この型の基は、例えば２−または３−ピロ
リル、フェニルピロリル、例えば４−または５−フェニ
ル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イ
ミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−
２−、−４−または−５−イミダゾリル、１,３−チア
ゾール−２−イル、２−、３−または４−ピリジル、２
−、３−または４−ピリジルＮ−オキシド、２−ピラジ
ニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−
または５−インドリル、置換された２−インドリル、例
えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５
−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または４,５−ジメ
チル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または−３
−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−イン
ドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロリル、２−、３
−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキノ
リル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリ
ル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベ
ンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズ〔ｅ〕イン
ドール−２−イルまたはβ−カルボリン−３−イルであ
る。
【００４８】部分的に水素添加されたまたは完全に水素
添加された複素環式環は、例えば、ジヒドロピリジニ
ル、ピロリジニル、例えば２−、３−または４−Ｎ−メ
チルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、テトラヒドロチオフェニル、ベンゾジオキソ
ラニルである。
【００４９】ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃
素、特に弗素または塩素である。
【００５０】式（Ｉ）の化合物の塩は、特に、医薬的に
利用できるまたは非毒性の塩を意味するものとして理解
されるべきである。
【００５１】このような塩は、例えば酸性基、例えばカ
ルボキシルを含有する式（Ｉ）の化合物とアルカリ金属
またはアルカリ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、Ｍｇおよび
Ｃａまたは生理学的に許容し得る有機アミン、例えばト
リエチルアミンおよびトリス（２−ヒドロキシエチル）
アミンとから形成される。
【００５２】塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジ
ノ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、無機酸、例えば塩
酸、硫酸または燐酸または有機カルボン酸またはスルホ
ン酸、例えば酢酸、クエン酢酸、安息香酸、マレイン
酸、フマール酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸
と塩を形成する。
【００５３】本発明の方法の実施化は、−７８℃〜反応
混合物の沸点の温度範囲で、不活性溶剤中において、式
VIIのアルデヒドを、ニオブ（III）複合体ＮｂＣｌ
3（ＤＭＥ）による立体選択的な還元的処理により二量
化して式Ｉの化合物を得ることからなる。
【００５４】上述したニオブ複合体は、ＮｂＣｌ5とＢ
ｕ3ＳｎＨとの反応から入手される〔J. Am. Chem. Soc.
109, 6551 (1987)〕。さらに、それを商業的に入手す
ることができる（例えば、Aldrich Chemie GmbH, Stein
heim）。
【００５５】上述した好ましい配置を有する式Ｉの化合
物を製造する好ましい実施化は、はじめに、−７８℃〜
溶剤の沸点、好ましくは０℃〜溶剤の沸点の温度で、保
護ガス（例えばＮ2またはアルゴン）でフラッシュした
装置中の不活性溶剤、例えば環状または非環状ジアルキ
ルエーテル、芳香族またはアルキル炭化水素、またはハ
ロゲン化炭化水素、特にジクロロメタン、ジ−、トリ−
またはテトラクロロエタン、トルエンまたはＴＨＦにＮ
ｂＣｌ3（ＤＭＥ）を導入し、そして、ニオビウム（II
I）複合体に関連して、式VIIのアルデヒド０.３〜１.０
当量、好ましくは０.７〜０.９当量で処理しそしてそれ
ぞれの出発温度で保護ガス雰囲気（例えばＮ2またはア
ルゴン）下で、ＴＬＣ監視により反応が完了するまで撹
拌することからなる。溶剤ＴＨＦを使用した場合、反応
は、特別な程度に立体選択的に行われる。
【００５６】処理に当っては、反応温度を、好ましくは
室温に調節しそして混合物を複合剤（complexing agen
t）の水溶液、好ましくは１０〜３０％強度のクエン酸
または酒石酸塩水溶液で処理する。相の分離後、水性相
を反応混合物に使用した溶剤または水不混和性有機溶剤
で抽出し、合した有機相を、順次に水性塩基、水性酸お
よび水で洗浄し、乾燥し濾過し次に蒸発乾固し、その
後、粗製生成物が理論値の２０〜９０％の収率で得られ
る。精製は、好ましくは、結晶化またはシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフィー処理により行われる、また
は、十分な純度の粗製生成物が得られるために、精製は
不必要である。
【００５７】ＳＲＲＳ−配置の式Ｉの特に好ましい化合
物は、室温〜反応混合物の沸点、特に反応混合物の沸点
における本発明による反応によって、Ｓ−配置を有する
式VIIのα−アミノアルデヒドから特に高い収率で得ら
れる。
【００５８】光学的に純粋な式VIIのα−アミノアルデ
ヒドは、例えば以下に詳述するように、文献から知られ
ている簡単な方法でアミノ酸から得られる。
【００５９】文献〔M. W. Drewes, “The Syntheses an
d Stereoselective Reactions ofα−Aminoaldehydes",
Inaugural Dissertation, Department of Chemistry o
fPhilipps University, Marbury/Lahn 1988; およびそ
の中に引用されている文献; N. G. Gaylord, “Reducti
on with Complex Metal Hydrides", IntersciencePubli
shers, NY London, 1956; H. Schenker, Angew. Chemie
73, 81 (1961); C. F. Stanfield, J. E. Parker, P.
Kanellis, J. Org. Chem. 46 4797 and 4799 (1981);
K. E. Rittle, C. F. Homnick, B. E. Evans, J. Org.
Chem. 47, 3016 (1982); K. Haaf, C. Ruechardt, Che
m. Ber. 123, 635 (1990)〕から知られている方法と同
様にして、例えば式IX
【００６０】
【化１５】 （式中、Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、特にメチル、エチルまたはベ
ンジルでありそしてＲ1およびＲ2は上述した通りであ
る）の商業的に入手できるまたは自己合成した化合物(H
ouben Weyl 15/1 and 2, Stuttgart, 1974;V. Teetz,
R. Geiger, H. Gaul, Tetrahedron Letters 25/(40), 4
479 (1984),A. Pictet, T. Spengler, Chem. Ber. 44,
2030 (1911); R. M. Williams, “Synthesis of Optica
lly Active α−Aminoacids", Pergamon Press, oxfor
d, 1989）を、例えば不活性溶剤または低級アルコール
またはアルコール性／水性混合物中でＮａＢＨ4（N. G.
Gaylord, 上記参照）、ＢＨ3・ＴＨＦ(K. E. Rittle,
上記参照）またはＬｉＡｌＨ4（K. Haaf, 上記参照）で
処理して式Ｘ
【００６１】
【化１６】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上述した通りである）のアミノ
アルコールを得る。それから、このようにして得られた
化合物を、既知の方法(Houben-Weyl, 上記参照;E. Gros
s, J. Meienhofer, Ed., “The Peptides−Protection
of Functional Groups in peptide Synthesis", Academ
ic Press, New York, 1981; T. W. Greene, “Protecti
ve Groups in organic Synthesis", John Wiley & Son
s, NY Chichester Brisbane Toronto Singapore, 1980;
Proceedings of European PeptideSymposium, Platja
D′Aro, September 1990）により反応させて式XI
【化１７】 の化合物を得そしてそれからラセミ化なしに、ピリジニ
ウムジクロメート〔C. F. Stanfield, 上記参照）、Ｃ
ｒＯ3・ピリジン（K. E. Rittle, 上記参照）、特に(Ｃ
ＯＣｌ)2およびＤＭＳＯとそしてＳｗｅｒｎ法によって
反応させて式VII
【００６２】
【化１８】 (式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上述した通りである）のア
ルデヒド〔K. Omura, A.K. Sharma, D. Swern, J. Org.
Chem. 41, 957 (1976); D. Swern, S. L. Huang, A.
J. Mancuso, J. Org. Chem. 43, 2480 (1978); A. J. M
ancuso, D. Swern, Synthesis, 165 (1981)〕を得る。
【００６３】第２の別法は、文献から知られている上述
した合成と同様にして式IXの化合物を反応させて式XII
【化１９】 （Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ13は上述した通りである）の
化合物を得、そして、可能な前もっての加水分解の後
に、ラセミ化なしに、式XIIのエステル(Ｒ13≠Ｈ）を、
例えばWeinrebの方法〔S. Nahm, S. M. Weinreb, Tetra
hedron letters 22,3815 (1981)〕によってＮ,Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミンと反応させて式XIII
【００６４】
【化２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上述した通りである）
の化合物を得ることからなる。式XIIIのアミドは、例え
ば、Castroの方法〔J. A. Fehrentz, B. Castro,Synthe
sis, 676 (1983); J. A. Fehrentz, B. Castro, Int.
J. Peptide Protein Res. 26, 236 (1985)〕によってＬ
ｉＡｌＨ４で還元することにより、式VIIのアルデヒド
に変換する。
【００６５】第３の別法においては、式XIIのカルボン
酸（Ｒ13＝Ｈ）を塩化チオニルまたは他の適当なハロゲ
ン化剤と反応させて式XIV
【化２１】 （式中、Ｒ1〜Ｒ3は、上記定義に相当しそしてＲ14は、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは混合炭酸無水物の基である）の相
当するカルボニルハライドを得そしてその後、ラセミ化
なしに、Ｈ2／Ｐｄ／ＢａＳＯ4で還元して式VIIのアル
デヒドを得る〔R.L. Johnson, J. Med. Chem. 25, 605
(1982)と同様にして〕。原則的に、アルデヒドは、ま
た、他の方法を使用して、例えば簡単なおよび複雑な金
属水素化物、金属カルボニル複合体、シラン、アルカリ
金属、ホルメートとの反応によってまたは光化学的に、
カルボン酸およびその誘導体から製造することもできる
〔Houben Weyl 7E3, 418ff, Stuttgart, 1983〕。
【００６６】Pedersen等により記載されているニオブ複
合体を使用するカップリング〔J. Amer. Chem. Soc. 10
9, 3152 (1987)および109, 6551 (1987)〕に対して、本
発明の方法においてはアミノアルデヒド成分なしの反応
が実施されそしてさらに、４個の立体中心に対する同時
的な制御が行われる。光学的に活性な出発物質を使用す
る場合は、光学的に活性なカップリング生成物が、高い
収率で得られる。さらに本明細書に記載した方法の利点
は、結果として他の官能基との大なる相容性を与える活
性アルデヒド官能に対する還元剤の大なる選択性であ
る。J. E. McMurry (Chem. Rev. 89, 1513 (1989)，特
にTable 2，1515頁）によって記載されているように、M
cMurry試薬は例えばアミド、カルボン酸、エステル、ケ
トンのような官能基と部分的に相容性であるにすぎずそ
してニトロ、オキシム、スルホキシド、エポキシドおよ
び１,２−ジオールのような官能基と非相容性である。
他方、例えばニオブ複合体は、アミド官能と完全に相容
性でありそして他の非−活性カルボキシル官能も、ま
た、有意な速度で反応しない〔J. Am. Chem. Soc. 109,
6551 (1987)〕。
【００６７】使用した略号は、次の通りである。 Ｃｈａ シクロヘキシルアラニン Ｃｈｇ シクロヘキシルグリシン ＤＡＢＣＯ １,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オ
クタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸 ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホラミド ＭＴＢ メチル第３ブチル Ｎａｌ １−および２−ナフチルアラニン Ｎｐｇ ネオペンチルグリシン Ｔｂｇ 第３ブチルグリシン ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｔｈｉａ ２−チエニルアラニン ＴＭＥＤＡ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルエチレ
ンジアミン
【００６８】本発明の方法を、以下の実施例によりさら
に説明するそして実際の操作変化を記載する。これらの
実施例および操作変化は、この方法におけるジアステレ
オ選択的還元により二量化されるα−アミノアルデヒド
VIIの構造範囲に関してもそしてまた方法条件（試薬の
製造、還元的二量化の物理的パラメーター、溶剤、反応
時間、処理、精製および反応生成物の分析）に関して
も、本発明の要旨を限定しない。
【００６９】実施例１ Ｎ−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−フェ
ニルアラニン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド （Ｓ）−フェニルアラニン８８.１ｇ（３３２ミリモ
ル）を、ジクロロメタン１.２リットルに溶解しそして
窒素雰囲気下において２０℃の一定の内部温度（氷浴に
より冷却）で、エチルモルホリン２６８ml（２.１モ
ル）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
４３.７ｇ（４４５ミリモル）で処理する。反応混合物
を−１０℃に冷却しそして酢酸エチル２５０ml中のプロ
パンホスホン酸無水物２５２mlの溶液を、滴加する。さ
らに、撹拌（０℃で１時間、それから室温で２時間によ
って、反応剤の完全な変換を、達成する。混合物を、３
Ｎ ＨＣｌ １リットル、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液８００m
lおよび飽和ＮａＣｌ水溶液８００mlで洗浄しそして有
機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶剤の蒸発後、無色の
油１００ｇを得る。このものは、さらに精製することな
しに、還元して相当するアミノアルデヒドを得ることが
できる。
【００７０】実施例２ Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−フェニルア
ラニナール 水素化アルミニウムリチウム４.３６ｇを、はじめに、
窒素雰囲気下０℃で、乾燥ジエチルエーテル８７５mlに
導入しそして撹拌しながら、ジエチルエーテル７３ml中
のＮ−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−フ
ェニルアラニン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２
６.９ｇの溶液を加える。混合物を、０℃で３０分撹拌
しそしてそれから、５％強度のＫＨＳＯ4冷水溶液４５
０mlで処理する。相を分離しそして有機相を、順次に、
０.５Ｎ ＨＣｌ ３００ml、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液６０
０mlおよび飽和ＮａＣｌ水溶液６００mlで洗浄しそして
最後に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶剤の蒸発後、白色
の結晶２０.９ｇ（９６.３％）を得る。この結晶は、さ
らに精製することなしに、還元的カップリングに使用す
ることができる。
【００７１】実施例３ （Ｎ−（第３ブトキシカルボニルバリニル）アミノ）−
（Ｓ）−フェニルアラニナール 塩化オキザリル２.１ml（２５ミリモル）を、不活性ガ
ス雰囲気下で乾燥ジクロロメタン１２５mlに溶解する。
ＤＭＳＯ ２.４ml（３３.４ミリモル）を、−７０℃で
撹拌しながら滴加しそして１５分の後に、ＤＭＳＯ ４m
lおよびジクロロメタン３０mlの混合物中のＮ−（第３
ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−バリル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニノール５.８５ｇ（１６.７ミリモル）の溶液
を、徐々に加える。反応混合物を、さらに、−７０℃で
３０分撹拌しそしてそれから、トリエチルアミン９.４m
l（６６.８ミリモル）を滴加する。温度は−６０℃に上
昇させる。さらに、−６０℃で１５分後に、混合物を１
５％強度の水性クエン酸２００mlで加水分解しそして相
を分離する。有機相を、順次に、飽和重炭酸塩水溶液２
００ml、水そして最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し次に硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤の蒸発
後、白色結晶４.４ｇを得る。さらに精製することなし
に、二量化にうけしめる。
【００７２】還元的カップリングに対する一般的な実験
操作。
【００７３】トリクロロ（ジメトキシエタン）ニオブ
（III）１.４当量を、はじめに、不活性ガス雰囲気下に
おいて乾燥溶剤１０mlに導入しそして乾燥溶剤２ml中の
アルデヒド１当量で処理しそして反応温度を調節する。
温度が安定したときに、反応変換をＴＬＣチェッキング
により監視する。反応が行われた後、酒石酸ナトリウム
水溶液およびクエン酸水溶液とともに室温で振盪するこ
とにより抽出し、有機相を塩基水溶液、水性酸および水
で順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥し、乾燥剤
を濾去しそして溶剤を除去して油状または固体の残留物
を得る。このものは、場合によっては、シリカゲル上の
クロマトグラフィー処理によっておよび（または）結晶
化により精製する。
【００７４】実施例４ Ｎ,Ｎ′−ビス（第３ブトキシカルボニル）−２Ｓ,５Ｓ
−ジアミノ−１,６−ジフェニルヘキサン−３Ｒ,４Ｒ−
ジオール 一般的操作にしたがって、Ｎ−（第３ブトキシカルボニ
ル）−（Ｓ）−フェニルアラニナール２.５ｇから出発
して、標記化合物の結晶１.５ｇが得られる。（溶剤：
ＴＨＦ、反応温度：還流） ＭＳ（ＦＡＢ）：５０７（Ｍ＋Ｌｉ+）、４０１、３５
２、３０７。
【００７５】実施例５ （２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−２,５−（Ｎ,Ｎ′−（（第
３ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−バリニル）アミノ）
−３,４−ジヒドロキシ−１,６−ジフェニルヘキサン 一般的操作と同様にして、Ｎ−（第３ブトキシカルボニ
ル）−（Ｓ）−バリニル−フェニルアラニナール３.５
ｇから出発して標記化合物の油１.９ｇを得る。（溶剤：
ＴＨＦ、反応温度：還流） ＭＳ（ＦＡＢ）：７０５（Ｍ＋Ｌｉ+）、６９９（Ｍ＋
Ｈ+）、６６７、６０５、５９９。
【００７６】実施例６ １,２−ビス〔Ｎ−｛２（Ｓ）−（１,１−ジメチルエチ
ルスルホニルメチル）−３−（１−ナフチル）プロピオ
ニル｝−（Ｓ）−バリル〕−（Ｓ）−１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル〕エタン−１(Ｒ),
２(Ｒ)−ジオール 反応系内でカップリング試薬を製造するようにして実験
操作にしたがって、Ｎ−〔｛（Ｓ）−２−（１,１−ジ
メチルエチルスルホニルメチル）−３−（１−ナフチ
ル）プロピオニル｝−（Ｓ）−バリル〕−（Ｓ）−１,
２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルブアル
デヒド２.５ｇから出発して、標記化合物の帯黄色結晶
０.８ｇを得る。（複合剤：１,３−ジメチルイミダゾリ
ジン−２−オン）。 ＭＳ（ＦＡＢ）：１１６２（Ｍ＋Ｌｉ+）、１１５６
（Ｍ＋Ｈ+）、７４１、３８８。
【００７７】実施例７ Ｎ,Ｎ′−ビス〔｛（Ｓ）−２−（１,１）−ジメチルエ
チルスルホニルメチル）−３−（１−ナフチル）−プロ
ピオニル｝（Ｓ）−バリル〕−２(Ｓ),５(Ｓ)−ジアミ
ノ−１,６−ジフェニルヘキサン−３(Ｒ),４(Ｒ)−ジオ
ール
【化２２】
【００７８】一般的操作にしたがって、Ｎ−〔｛（Ｓ）
−２−（１,１−ジメチルエチルスルホニルメチル）−
３−（１−ナフチル）プロピオニル｝−（Ｓ）−バリ
ル〕−（Ｓ）−フェニルアラニナール２.０ｇから出発
して、標記化合物の結晶０.８ｇを得る。（溶剤：ＴＨ
Ｆ、反応温度：還流） ＭＳ（ＦＡＢ）：１１５４（Ｍ＋Ｎａ+）、１１３２
（Ｍ＋Ｈ+）、７１６、５６７。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルンハルト・カマーマイアー ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル ト・アム・マイン．ガイゼンハイマーシユ トラーセ96

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 存在するすべての４個のキラリティーの
    中心を同時的に制御しながら、式VII 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は後述する通りである）の
    ホモキラルα−アミノアルデヒドをＮｂＣｌ3−ジメト
    キシエタン複合体〔ＮｂＣｌ3（ＤＭＥ）〕で処理する
    ことからなる式Ｉ 【化２】 の化合物、これらの化合物のエナンチオマーおよび生理
    学的に許容し得る塩の製法。上記式において、 Ｒ1は、天然または非天然のα−アミノ酸の側鎖基であ
    り、 Ｒ2およびＲ3は、同一または異なりそして (ａ) 水素 (ｂ) 式 Ｄ−(Ｅ)n−(Ｆ)o−(Ｇ)p (II) の基であり、 Ｅ、ＦおよびＧは、相互に独立して、天然または非天然
    のアミノ酸、アザアミノ酸またはイミノ酸であり、そし
    てｎ、ｏおよびｐは、相互の独立して、０または１であ
    り、 ＤはＲ4または式III、IVまたはＶ 【化３】 の基であり、 Ｒ4は、 (ｂ1) 水素、 カルボキシル、 （Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル〔該基は、場合によってはモ
    ノ不飽和またはジ不飽和であってもよくそして該基は、
    場合によってはメルカプト、ヒドロキシル、（Ｃ1〜
    Ｃ7）−アルコキシ、カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルカノイルオキシ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アル
    コキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、アミノ、
    アミジノ（該基は、場合によっては、１個、２個または
    ３個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基により置換されていて
    もよい）、グアニジノ（該基は、場合によっては、１個
    または２個のベンジルオキシカルボニル基によりまたは
    １個、２個、３個または４個の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
    基により置換されていてもよい）、（Ｃ1〜Ｃ7）−アル
    キルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ
    1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ7〜
    Ｃ15）−アルアルコキシカルボニル、（Ｃ7〜Ｃ15）−
    アルアルコキシカルボニルアミノ、フェニル−（Ｃ1〜
    Ｃ4)−アルコキシ、９−フルオレニルメトキシカルボニ
    ルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
    チオ、ヒドロクスアミノ、ヒドロクスイミノ、スルファ
    モイル、スルホ、カルボキサミド、ホルミル、ヒドラゾ
    ノ、イミノ、基ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択され
    た３個までの同一または異なる基によって、６個までの
    ヒドロキシルによって、または５個までの（Ｃ1〜Ｃ8）
    −アルカノイルオキシによって置換されていてもよ
    い〕、 一、二または三環式（Ｃ3〜Ｃ18）−シクロアルキル、 （Ｃ3〜Ｃ18）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
    キル （シクロアルキル部分は、それぞれの場合において、場
    合によっては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、カルボキシ
    ル、カルバモイル、カルボキシメトキシ、ヒドロキシ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシカルボニル、アミノ、
    （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
    ル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）
    −アルキル、アミジノ、ヒドロクスアミノ、ヒドロクス
    イミノ、ヒドラゾノ、イミノ、グアニジノ、（Ｃ1〜
    Ｃ6）−アルコキシスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコ
    キシスルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニ
    ルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
    アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルア
    ミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルアミノおよびトリフル
    オロメチルからなる群から選択された１個または２個の
    同一または異なる基によって置換されていてもよい）、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
    キル、または （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアル
    キル （アリール部分は、それぞれの場合において、場合によ
    っては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、ヒドロキシル、モノ
    −、ジ−またはトリヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
    ル、トリフルオロメチル、ホルミル、カルボキサミド、
    モ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノカルボニ
    ル、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）
    −アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシカルボニル、ア
    ミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜
    Ｃ7）−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシメ
    トキシ、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ7）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、ジ
    −（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ7）−アル
    キル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシカルボニルメトキシ、
    カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコ
    キシスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニル、ス
    ルホ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ1〜
    Ｃ8）−アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカル
    ボニルアミノからなる群から選択された１個、２個また
    は３個の同一または異なる基により置換されていてもよ
    い）、 Ｈｅｔ、 Ｈｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、 Ｈｅｔ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、 Ｈｅｔ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキル、 Ｈｅｔ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキル、 Ｈｅｔ−チオ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、 Ｈｅｔ−チオ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、 Ｈｅｔ−チオ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキル （それぞれの場合におけるＨｅｔは、５〜７員の一環式
    または８〜１０員の二環式環系の基であり、該基はベン
    ゾ−縮合されていてもよく、芳香族性であってもよく、
    部分的または完全に水素添加されていてもよく、該基
    は、異種元素としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ
    2からなる群からの１個、２個、３個または４個の異な
    る基を含有していてもよく、該基は、１〜６個のヒドロ
    キシルにより置換されていてもよくそして該基は、場合
    によっては（ｂ1）における（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールの
    場合におけるように定義されていてもよくそして（また
    は）１個、２個または３個のオキソにより置換されてい
    てもよくまたは基ＮＲ9Ｒ10であってもよい）、 (ｂ2) 式VIＲ4a−Ｗ (VI) 〔式中Ｒ4aは、（ｂ1）におけるＲ4として定義されそし
    てＷは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ2
    −、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＣＯ
    −、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＯＨ）−または−ＣＯ−
    Ｖ−（式中、Ｖは、１〜１０個のアミノ酸、イミノ酸お
    よび（または）アザアミノ酸を有するペプチドである）
    であり、または、Ｒ4は、Ｒ8およびこれらを有する原子
    と一緒になって、５〜１２個の環員を有する一環式また
    は二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を形成し、
    そして、これらの環系は、炭素とは別に、１個の硫黄原
    子を含有していてもよくそしてこの硫黄原子は場合によ
    ってはスルホキシドまたはスルホンに酸化されていても
    よい〕の基、 (ｂ3) グルコシル基、好ましくは天然に存在するアル
    ドテトロース、アルドペントース、アルドヘキソース、
    ケトペントース、ケトヘキソース、デオキシアルドー
    ス、アミノアルドースおよびオリゴサッカライドおよび
    これらの立体異性体から誘導されるグルコフラノシルま
    たはグルコピラノシル基、または (ｂ4) アミノ保護基であり、 Ｒ5は、 水素または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであるか、またはＲ
    6およびこの基を有する原子と一緒になって、５〜１２
    個の環員を有する一環式または二環式の飽和または部分
    的に不飽和の環系を形成し、 Ｒ6は、 (ｂ1)におけるＲ4として定義されるか、またはヒドロキ
    シルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルオキシである
    か、またはＲ7およびこの基を有する原子と一緒になっ
    て、３〜１２個の環員を有する飽和または部分的に飽和
    の環系を形成するか、またはＲ8およびこの基を有する
    原子と一緒になって、５〜１２個の環員を有する一環式
    または二環式の飽和または部分的に飽和の環系（この環
    系は、炭素とは別に、１個の硫黄原子を含有していても
    よくそしてこの硫黄原子は場合によっては、スルホキシ
    ドまたはスルホンに酸化されていてもよく、またはこの
    環系は、１個の窒素原子を含有していてもよくそしてこ
    の場合においては、環系は場合によってはアミノにより
    置換されていてもよい）を形成し、 Ｒ7は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、 Ｒ8は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノ
    イルオキシまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり、 Ｒ9およびＲ10は、 水素、 （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（該基は、アミノ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
    アミノ、メルカプト、カルボキシル、ヒドロキシルまた
    は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシにより置換されていてもよ
    い）、 （Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、 （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
    （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル（これらの基は、
    アリール部分においてＲ4の場合に記載したように置換
    されていてもよい）、 ＨｅｔまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（Ｈｅｔ
    は、Ｒ4の場合において記載したように定義される）で
    あるかまたはＲ9およびＲ10は、これらの基を有する窒
    素原子と一緒になって、一環式または二環式の飽和、部
    分的に不飽和または芳香族性の環系（この環系は、環員
    として炭素のほかに１個または追加的に２個の窒素原
    子、１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含有してい
    てもよくそして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルにより置換され
    ていてもよい）を形成し、 式Ｉの上記化合物において、主鎖の１個または２個以上
    のアミド基（−ＣＯＮＨ−）は、−ＣＨ2ＮＲ11−、−
    ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ 2ＣＨ2
    −、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスおよびトランス）、−ＣＯＣ
    Ｈ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−Ｃ
    Ｈ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ12）ＣＨ2−
    および−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ12）ＮＨ−によって、または逆
    極性のアミド基（−ＮＨＣＯ−）〔式中、Ｒ11およびＲ
    12は、相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカ
    ルである〕によって置換されていてもよい。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、α−アミノ酸Ｇｌｙ、Ａｌａ、
    Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍ
    ｅｔ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ａｓ
    ｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＴｒｐまたはＣ
    ｈａの側鎖基であり、 Ｒ2およびＲ3が、同一または異なりそして （ａ） 水素、 （ｂ） 式II（ｏおよびｐ＝０、ｎ＝０または１）の基
    であり、 Ｅが、上述したα−アミノ酸の１種であり、 Ｄが、Ｒ4または式IIIまたはIVの基であり、 Ｒ4が、 （ｂ1） 水素 （Ｃ1〜Ｃ9）−アルキル（該基は、場合によってはモノ
    不飽和またはジ不飽和であってもよくそして該基は、場
    合によっては、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキ
    シ、カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイルオキ
    シ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルコキシカルボニル、ＦまたはＣ
    ｌ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ
    1〜Ｃ7）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ
    カルボニルアミノ、（Ｃ7〜Ｃ15）−アルアルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ7〜Ｃ15）−アルアルコキシカルボニル
    アミノ、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、９−フ
    ルオレニルメトキシカルボニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−
    アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィ
    ニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオからなる群から選択
    された３個までの同一または異なる基によって置換され
    ていてもよい）、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
    または （Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
    キル （アリール部分は、それぞれの場合において、場合によ
    っては、（Ｃ1〜Ｃ9）−アルキルの上述した好ましい置
    換分の群から選択された１個、２個または３個の同一ま
    たは異なる基により置換されていてもよい）、 （ｂ2） 式VI（式中、Ｒ4aは（ｂ1）におけるＲ4とし
    て定義されそしてＷは、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ
    Ｏ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ(Ｏ
    Ｈ）−である）の基、 （ｂ4） アミノ保護基Ｆｍｏｃ、ＺまたはＢｏｃであ
    り、 Ｒ5およびＲ7が水素であり、 Ｒ6がＲ4として定義され、そしてＲ8が水素、ヒドロキ
    シル、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノイルオキシまた(Ｃ1〜
    Ｃ8)−アルキルである請求項１記載の式Ｉの化合物の製
    法。
  3. 【請求項３】 基Ｒ2またはＲ3の１個が水素である請求
    項１または２記載の式Ｉの化合物の製法。
  4. 【請求項４】 式Ｉの化合物がＳＲＲＳ−配置またはＲ
    ＳＳＲ−配置を有する請求項１〜３の何れかの項記載の
    式Ｉの化合物の製法。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、α−アミノ酸Ａｌａ、Ｖａｌ、
    Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、ＣｈａまたはＴｙｒ
    の側鎖基であり、 Ｒ2およびＲ3が、同一または異なりそして (ａ) 水素 (ｂ) 式II（式中、ｏおよびｐ＝０、ｎ＝０または１）
    の基であり、 Ｅが、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈ
    ｅ、ＣｈａまたはＴｙｒであり、 ＤがＲ4または式IVの基であり、 Ｒ4が、 (ｂ1) 水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニルまた
    はナフチル、フェニルメチルまたはナフチルメチル (ｂ2) 式VI（式中、Ｒ4aは、（ｂ1）におけるように定
    義されそしてＷが、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ2
    −、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）
    −である）の基、または (ｂ4) アミノ保護基Ｆｍｏｃ、ＺまたはＢｏｃであ
    り、 Ｒ5、Ｒ7およびＲ8が水素であり、そして Ｒ6が(ｂ1)におけるＲ4として定義される請求項１〜４
    の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。
  6. 【請求項６】 ＳＲＲＳ−配置の式Ｉの化合物を製造す
    るために、Ｓ−配置を有する式VIIの化合物を、室温〜
    反応混合物の沸点の間の温度で反応させる請求項１〜５
    の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。
  7. 【請求項７】 式VIIの化合物を、溶剤としてのＴＨＦ
    の存在下において、ＮｂＣｌ3−ジメトキシエタン複合
    体で処理することからなる請求項１〜６の何れかの項記
    載の式Ｉの化合物の製法。
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