CZ304492A3 - Process of diastereoselective reductive pinancol connecting of homochiral alpha-aminoaldehydes - Google Patents

Process of diastereoselective reductive pinancol connecting of homochiral alpha-aminoaldehydes Download PDF

Info

Publication number
CZ304492A3
CZ304492A3 CS923044A CS304492A CZ304492A3 CZ 304492 A3 CZ304492 A3 CZ 304492A3 CS 923044 A CS923044 A CS 923044A CS 304492 A CS304492 A CS 304492A CZ 304492 A3 CZ304492 A3 CZ 304492A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
groups
alkyl
moiety
Prior art date
Application number
CS923044A
Other languages
English (en)
Inventor
Detlef Dr Jacobi
Joachim-Heiner Dr Jendralla
Bernhard Dr Kammermeier
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ304492A3 publication Critical patent/CZ304492A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Způsob diastereoselektivního reduktivního pí naTCblového-««spojování homoehirálních alfa-aminoaldehydů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu stereoselektivního reduktivního pinakolového spojování homoehirálních alfa-aminoaldehydů.
V souladu s tím vynález popisuje způsob výroby opticky čistých symetrických sloučenin obecného vzorce I
(I) z x 1 2 3 ve kterém R , R a R mají níže uvedený význam, za současné kontroly čtyř center chirality označených ve vzorci hvězdičkou (k) .
Dosavadní stav techniky
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č.
EP-A 0402646 a v publikaci D. J. Kempf a spol. |J. Med. Chem. 33, 2687 (1990)| je popsána příprava sloučenin shora uvedeného typu za použití McMurryho činidla jTiCl^/ZnfCu)|. Tato reduktivní metoda spojování vede k vzniku obtížně dělitelných směsí. Jak se ve shora citovaných pracích uvádí, vznikají tři diastereomery ve zhruba stejném množství a ve špatném výtěžku.
S. F. Pedersen a spol. |J. Am. Chem. Soc. 109, 3152 (1987) a 109, 6551 (1987) | popisují, že za použití komplexů trojmocného niobu, popřípadě čtyřmocného niobu - chloridu niobitého (dimethoxyethan) a chloridu niobičitého (tetrahydrofuran), při reduktivním křížovém spojování achirálních aldehydů s achirálními iminoaldehydy lze diastereoselektivně syntetizo2 vat syn-aminoaldehydy, popřípadě že při reduktivním spojování iminoaldehydů vznikají diastereoselektivní syn-diaminy.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol najít jednodušší a stereoselektivní způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, který by nebyl zatížen shora uvedenými nevýhodami.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 představuje postranní řetězec přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny,
R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, představují
a) vodík,
b) zbytek obecného vzorce II
D-(E)n-(F)o-(G^ (II) kde E, F a G nezávisle na sobě znamenají vždy přírodní nebo nepřírodní aminokyselinu, azaaminokyselinu nebo iminokyselinu, n, o a £ nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1 a M 4
D představuje symbol R nebo zbytek obecného vzorce III, IV nebo V (III)
(IV) (V) kde znamená bp atom vodíku, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu nebo dvě násobné vazby a popřípadě nese až tři stejné nebo různé zbytky vybrané ze skupiny zahrnující
- merkaptoskupinu,
-hydroxylovou skupinu,
- alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- karbamoylovou skupinu,
- alkanoyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
- karboxylovou skupinu,
- alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
- atomy fluoru, chloru, bromu a jodu,
- aminoskupinu,
- amidinoskupinu popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku,
- guanidinoskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma benzyloxykarbonylovými zbytky nebo jednou, dvěma, třemi či čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku,
- alkylaminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku,
- alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,
- aralkoxykarbonylové skupiny se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkoxylové části,
- aralkoxykarbonylaminoskupiny se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkoxylové části,
- fenylčjjtoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
- 9-fluorenylmethoxykarbonylaminoskupinu,
- alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
- alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
- alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
- hydroxyaminoskupinu,
- hydroxyiminoskupinu,
- sulfamoylovou skupinu,
- sulfoskupinu,
- karboxamidoskupinu,
- formylovou skupinu,
- hydrazonoskupinu,
- iminoskupinu,
10
- zbytky obecného vzorce CONR R ,
- je popřípadě substituovaná až 6 hydroxylovými skupinami nebo
- až 5 alkanoyloxyskupinami s 1 až 8 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo tricyklickou cykloalkylovou skupinu se až 18 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 18 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž cykloalkylová část může být substituovaná jedním nebo dvěma stejnými či různými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující
- atomy fluoru, chloru, bromu a jodu,
- karboxylovou skupinu,
- karbamoylovou skupinu,
- karboxymethoxylovou skupinu,
- hydroxylovou skupinu,
- alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
- aminoskupinu,
- alkylaminoalkylové skupiny obsahující v jednotlivých alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku,
- dialkylaminoalkylové skupiny obsahující v jednotlivých alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku ,
- amidinoskupinu,
- hydroxyaminoskupinu,
- hydroxyiminoskupinu,
- hydrazonoskupinu,
- iminoskupinu,
- guanidinoskupinu,
- alkoxysulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
- alkoxysulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
- alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,
- arylalkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
- alkylaminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- dialkylaminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části a
- trifluormethylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v aryloxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylcykloalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž arylová část těchto skupin může být vždy popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými či rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující
- atomy fluoru, chloru, bromu a jodu,
- hydroxylovou skupinu,
- mono-, di- nebo trihydroxyalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
- trifluormethylovou skupinu,
- formylovou skupinu,
- karboxamidoskupinu,
- mono- nebo dialkylaminokarbonylové skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku ,
- nitroskupinu,
- alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
- aminoskupinu,
- alkylaminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku,
- karboxylovou skupinu,
- karboxymethoxylovou skupinu, aminoalkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- alkylaminoalkylové skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku,
- dialkylaminoalkylové skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku,
- alkoxykarbonylmethoxyskupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku,
- karbamoylovou skupinu,
- sulfamoylovou skupinu,
- alkoxysulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- alkylsulfonylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
- sulfoalkylové skupiny s • 1 až 8 atomy uhlíku,
- guanidinoalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v
alkylové části a
- alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v
alkoxylové části, zbytek Het, zbytek Het-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek Het-cykloalkyl, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku, zbytek Het-cykloalkyl-alkyl, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek Het-cykloalkoxy-alkyl, kde cykloalkoxyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek Het-thio-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het-thio-cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo zbytek Het-thio-cykloalkyl-alkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž symbol Het představuje vždy zbytek pěti- až sedmičlenného monocyklického nebo osmi- až desetičlenného bicyklického kruhového systému, který může obsahovat anelované benzo-skupiny, může být aromatický nebo částečně či úplně hydrogenovaný,jako hetero-elementy může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři atomy či zbytky vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík, síru, skupinu NO, SO nebo SO2, může být substituován 1 až 6 hydroxylovými skupinami a popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován zbytky uvedenými v odstavci b1 ) pro arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo/a oxoskupinou „ - 9 10 ci oxoskupinami, nebo představuje zbytek NR R , dále b2) zbytek obecného vzorce VI
R4a-W (VI) v němž R4a má význam uvedený pro R4 v odstavci ) a W představuje zbytek -CO-, -CS-, -O-CO-, -SO2~, -SO-,
-S-, -NHSO2~, -NHCO-, -CH(OH)-, -N(OH)- nebo -CO-V-, přičemž V znamená peptid obsahující celkem 1 až 10 amino-, imino- nebo/a azaaminokyselin,
- - 8 nebo kde R spolecne s R as atomy nesoucími tyto symboly tvoří mono- nebo bicyklický, nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém s 5 až 12 kruhovými členy, který kromě atomů uhlíku může ještě obsahovat 1 atom síry, jenž může být popřípadě oxidován na sulf oxid nebo sulfon, b^) glykosylový zbytek, s výhodou glukofur_anosylový nebo glukopyranosylový zbytek odvozený'od přírodních aldotetros, aldopentos, aldohexos, ketopentos, ketohexos, desoxyaldos, aminoaldos a oligosacharidů, jakož i od jejich stereoisomerů, nebo b^) chránící skupinu aminové funkce, r5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně s R a s atomy nesoucími tyto zbytky tvoří mono- nebo bicyklický, nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém s 5 až 12 kruhovými členy, g y A
R má význam uvedený v odstavci b^ ) pro R nebo znamená hydroxylovou skupinu či alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s R as atomy nesoucími tyto zbytky tvoří cyklický, nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém se 3 až 12 kruhovými členy, nebo
O společně s R a s atomy nesoucími tyto zbytky tvoří mono- nebo bicyklický, nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém s 5 až 12 kruhovými členy, který kromě atomů uhlíku může obsahovat ještě 1 atom síry jenž může být popřípadě oxidovaný na sulfoxid nebo sulfon, nebo 1 atom dusíku, přičemž tento kruhový systém může být popřípadě substituován aminoskupinou,
R? představuje atom vodíku nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, „8
R znamena atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
R^ a R10 představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku popřípadě substituovanou zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, merkaptoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kteréžto skupiny mohou být substituovány v arylové části způsobem popsaným u symbolu R^ , zbytek Het nebo zbytek Het-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž Het má význam uvedený u symbolu R^, nebo
10
R a R společně s dusíkovým atomem, který je nese, tvoří monocyklický nebo bicyklický, nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický kruhový systém, který může jako kruhové členy obsahovat kromě uhlíkových atomů ještě 1 nebo 2 další dusíkové atomy, 1 atom síry nebo 1 atom kyslíku a může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve shora uvedených sloučeninách obecného vzorce I může být jedno nebo několik amidických seskupení (-CONH-) v hlavním řetězci nahrazeno skupinami -CH2NR11-, -CH2S-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- (cis
-COO-, -P(0)(OR12)CH2- nebo -P(O)(OR a trans), -COCH2-,-CH(OH)CH2-, -CH2SO-,-CH2SO2~, ^)νη-, nebo amidickou ,11 „ 12 skupinou s opačnou polaritou (-NHCO-), kde R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich enantiomerů a fyziologicky snášitelných solí, vyznačující se tím, že se na homochirální alfa-aminoaldehyd obecného vzorce VII
2 RJR N
R
O (VII)
2 3 ve kterém R , R a R mají shora uvedený význam, působí komplexem chlorid niobity - dimethoxyethan |NbCl3(DME)| za současné kontroly všech čtyř center chirality.
S výhodou se vyrábějí ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R znamena postranní řetězec alfa-aminokyselin Gly, Ala,
Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Pro, Lys, Arg, His, Asp, Asn, Glu, Gin, Phe, Tyr, Trp nebo Cha,
3
R a R jsou stejné nebo různé a znamenají vždy
a) atom vodíku,
b) zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém o a £ mají vždy hodnotu 0, n má hodnotu 0 nebo 1,
E představuje některou z výše jmenovaných alfa-aminokyselin a , , 4
D znamena shora definovaný zbytek R nebo zbytek shora uvedeného obecného vzorce III nebo IV, kde R^ znamená bp atom vodíků, •alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku obsahující popřípadě 1 nebo 2 násobné vazby a nesoucí popřípadě až tři stejné nebo různé zbytky vybrané ze skupiny zahrnující
- hydroxylovou skupinu,
- alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- karbamoylovou skupinu,
- alkanoyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
- alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
- atomy fluoru a chloru,
- aminoskupinu,
- alkylaminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
- dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku,
- alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,
- aralkoxykarbonylové skupiny se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkoxylové části,
- aralkoxykarbonylaminoskupiny se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkoxylové části,
-fenylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
- 9-fluorenylmethoxykarbonylaminoskupinu,
- alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
- alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
- alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v aryloxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž v těchto skupinách může být arylová část vždy popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými či různými zbytky vybranými z výše jmenovaných
výhodných substituentů alkylové skupiny s 1 až 9 atomy uhlíku ,
b,) zbytek shora uvedeného obecného vzorce VI, v němž
Z R4a má význam definovaný pro R4 v odstavci b1) a W zna-
mená skupinu -C0-, -0-C0-, -SOg-, -S0-, -S-, -NHCO- ného
-CH(OH)-, nebo
b4> chránící skupinu aminové funkce Fmoc, Z nebo Boc,
R5 a R7 znamenají atomy vodíku,
R6 má význam uvedený výše pro R4 a
R8 představuje
atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
3
Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kte.23 , rém jeden ze symbolů R a R znamena atom vodíku.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I s konfigurací SRRS (vychází-li se z aldehydu obecného vzorce VII majícího (S)-konfiguraci), popřípadě sloučeniny obecného vzorce I s konfigurací RSSR (vychází-li se z aldehydu obecného vzorce VII s majícího (R)-konfiguraci).
Zvlášt výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R^ představuje postranní řetězec některé z alfa-aminokyselin Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha nebo Tyr,
3
R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
a) atom vodíku,
b) zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, kde o a £ mají hodnotu 0, n má hodnotu 0 nebo 1,
E znamená Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha nebo Tyr,
D představuje zbytek R4 nebo zbytek obecného vzorce IVf v němž R4 znamená b1) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylmethylovou nebo naftylmethylovou skupinu, b2) zbytek obecného vzorce VI, v němž R4a má význam uvedený pro R4 v odstavci b1 ) a W představuje skupinu -C0-, -O-CO-, -SO2-, -S0-, -S-, -NHCO- nebo -CH(OH)-, nebo b^) chránící skupinu aminové funkce Fmoc, Z nebo Boc,
7 8
R , R a R znamenají atomy vodíku a
4
R má význam uvedený pro R v odstavci bp.
Dalšími výhodnými látkami jsou sloučeniny uvedené v příkladech evropské patentové přihlášky č. 0 428 849.
Zvlášt výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I s konfigurací SRRS, získané při použití aldehydů obecného vzorce VII s absolutní konfigurací (S) jako výchozích látek. Toto j
platí pouze za předpokladu, že skupina R má nižší prioritu podle Cahn-Ingold-Prelogova pravidla než seskupení -CH(OH)-CH(OH)-.
Alfa-aminokyseliny se mohou, pokud jsou chirální, vyskytovat v S- nebo R-formě. Tyto kyseliny odpovídají následujícímu obecnému vzorci VIII
H ί
HnN-C-COOH (VIII) a liší se pouze ve zbytku R^ v postranním řetězci. Jako příklady se v následující části uvádí několik přírodních a nepřírodních alfa-aminokyselin označovaných obvyklými třípísmennými kódy:
Aad, Abu, ABz, 2ABz, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, Ala, Alg, All,
Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai,
Bph, Can, Cha, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap,
Dapm, Ďasu, Djen, Dpá, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn,
Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza,
Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle,
Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Chg, Thia, Cha (viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. XV/1 a 2, Stuttgart 1974). Pokud není v jednotlivých sloučeninách uvedeno jinak, jsou v nich obsažené zbytky aminokyselin bez bližšího označení stereochemie v L-formě, která obvykle odpovídá konfiguraci S.
’ Iminokyselinami se obecně rozumí přírodní nebo nepřírod1 5 ní aminokyseliny, jejichž aminoskupina je monosubstituovaná. V této souvislosti lze zvlášt jmenovat sloučeniny substituované alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku. Dále přicházejí v úvahu heterocykly vybrané z následující skupiny:
pyrrolidin-2-karboxylové kyselina, piperidin-2-karboxylové kyselina,
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, oktahydroindol-2-karboxylová kyselina, dekahydrochinolin-2-karboxylová kyselina, oktahydrocyklopenta|b|pyrrol-2-karboxylová kyselina,
2-azabicyklo)2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina,
2-azabicyklo[2,2,1|heptan-3-karboxylová kyselina,
2-azabicyklo[3,1,0|hexan-3-karboxylová kyselina,
2-azaspiro|4,4|nonan-3-karboxylová kyselina,
2-azaspiro|4,5|dekan-3-karboxylová kyselina, spiro[(bicyklo|2,2,1|heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová kyselina [ , spiro|(bicyklo|2,2,2|oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová kyselina | , r
2-azatricyklo[4,3,0,dekan-3-karboxylová kyselina, dekahydrocyklohepta|b|pyrrol-2-karboxylová kyselina, dekahydrocyklookta|b|pyrrol-2-karboxylová kyselina,'......... — ..
oktahydrocyklopenta|c)pyrrol-2-karboxylová kyselina, oktahydroisoindol-1-karboxylové kyselina,
2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta|b|pyrrol-2-karboxylová kyselina, .
2,3,3a4,5,7a-hexahydroindol-2~karboxylová kyselina, tetrahydrothiazol-4-karboxylová kyselina, isoxazolidin-3-karboxylová kyselina, pyrazolidin-3-karboxylová kyselina, hydroxyprolin-2-karboxylová kyselina, kteréžto kyseliny mohou všechny popřípadě být substituované, a dále zbytky vzorců
6
ι ι
7
Azaaminokyseliny jsou odvozeny od přírodních nebo nepřírodních aminokyselin, v nichž je centrální strukturní jednotka -CHR- popřípadě -CH2~ nahražena zbytkem -NR- popřípadě -NH-.
Přehled syntéz, zejména nepřírodních opticky aktivních alfa-amino- a -iminokyselin, je uveden v publikaci R. M. Williams Synthesis of Optically Active alpha-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford 1989.
Nomenklatura používaná v tomto textu odpovídá obecné praxi používané u aminokyselin, tj. aminoskupina je vlevo a karboxylové skupina vpravo u každé aminokyseliny. Obdobná úpra va platí i pro iminokyseliny a azaaminokyseliny.
Chrániči skupiny aminových funkcí popisují R. Geiger a a W. Kónig v The Peptides, sv. 3 Protection of Functional Groups in Peptide Synthesis, ed. E.G. Gross a J. Meienhofer, Academie Press, New York (1981), a to zejména na str. 7 až 46. Příklady několika takovýchto chránících skupin, včetně jejich kódového označení, jsou uvedeny dále:
For
Pfa
H-COCF3-COo
II o
Pht
CH3-CO-CH2-COAca o
o maleoyl cich2-coCla o
II
2-nitrobenzoyl
Dts cysteová kyselina
Cys(O3H)
CH
X =
H 2
2-CI 2Cz
4-CI 4Cz
4-Br 4Bz
3-CI 3Cz
4-NO2 4Nz
4-(CeH5-N = N)- Paz
4-(CH3O-C6H5-N = N)- Mpaz
4-CH3 Mez
4-CH3O Moz
4-CH3CO-O 4Acz
4-(HO)2B Dobz
2-CON(CH3)2 2-dimethylaminokarbony1-
2,4-di-CI 2,4-Dcz
3,4-di-CI 3,4-Dcz
3,5-di-OCH3 3,5-Dmoz
2-NO2-4,5-di-OCH3 2N-3,5-Dmoz
CHj-
SOjCHjCHj-O—CTsc
CH3-SO2-CH2-CH2-O-COMSC
Bic
Ph3P-CH2-CH2-O-CO- Pec
Br-CH2-CH2-O-CO- Bec l-CH2-CH2-O-CO- lec
CI3C-CH2-O-CO- Tec
H2C=CH-O-CO- Voc (iPr2)2-CH-O-CO- Dmc
Cpe.
lbe
cholesteryl-O-CO- Coc
Ph2CH-O-CO- Doc
( -'Jí-CH-0-C- Dpc
(CH3)3O-COCH3-CHz-C(CH3)2-O-COΛΛ o
II o—cBoc
Aoc
Adc
CHj
o
II
O—C—
McBoc
Meh
Ph-C(CH3)2-O-CO-
Poc
Bpoc
Ddz
Mpc (CH3)2N-CH2-CH2-CPh2-O-CO(CH3)2N-CO-CH2-CH2-C(CH3)2-O-COPh-N = N-C6H4-C(CH3)2-O-C0NC-CH2-C(CH3)2-O-COAzc
Cyc (CH3)2N-O-COch3-c6h4-so2-nh-co-
Tac
Nps no2
CH3-C6H4-SO2(X-C6H4-CH2-O)2-POPh2P(O)Ph2P(S)Ph3CPh-CH =
R-C0-CH=C(CH3)R = CH3
C6H5 oc2h5 nh2
Tosyl
Dbp
Dpp
Ppt
Trityl
Amv
Bmv
Funkční skupiny v postranních řetězcích amino-, iminonebo azaaminokyselin je možno chránit například následovně:
a) guanidinoskupinu (například v argininu) je možno chránit podle Geiger/Koniga postupem popsaným v publikaci E. Gross, J. Meinhofer, The Peptides - Protection of Functional Groups in Peptide Synthesis (Academie Press, New York 1981), str. 60 až 70;
b) dusík aminoskupiny (například v lysinu) je možno chránit postupem popsaným na str. 7 až 49 shora popsané publikace;
c) imidazolový dusík (například v histidinu) je možno chránit postupem popsaným na str. 70 až 80 shora uvedené publikace;
d) pyrazolylový dusík (například v beta-3-pyrazolylalaninu) je možno chránit postupem popsaným na str. 81 až 82 shora uvedené publikace;
e) indolový dusík (například v tryptofanu) je možno chránit postupem popsaným na str. 82 až7 84 shora uvedené publikace;
f) karboxylovou skupinu (například v asparagové kyselině) je možno chránit postupem popsaným na str. 102 až 132 shora uvedené publikace;
g) sulfhydrylovou skupinu (například v cysteinu) je možno chránit postupem popsaným na str. 137 až 169 shora uvedené publikace;
h) hydroxylovou skupinu (například v šeřinu, threoninu nebo tyrosinu) je možno chránit postupem popsaným na str. 170 až 201 shora uvedené publikace;
v
i) v případě, že R představuje peptidický zbytek, je možno v případě nutnosti chránit amidické dusíky peptidických vazeb postupem popsaným na str. 52 až 59 shora uvedené publikace .
Glykosylové zbytky, jak byly pospány výše, se odvozují zejména od přírodních D- nebo L-monosacharidů nacházejících se v mikroorganismech, rostlinách a tělech zvířat nebo lidí, jako jsou ribosa (Rib), arabinosa (Ara), xylosa (Xyl), lyxosa (Lyx), allosa (All), altrosa (Alt), glukosa (Glc), mannosa (Man), gulosa (Gul), idosa (Ido), galaktosa (Gal), talosa (Tal), erythrosa (Ery), threosa (Thr), psicosa (Psi), fruktosa (Fru), sorbosa (Sor), tagatosa (Tag), xylulosa (Xyu), fukosa (Fuc), rhamnosa (Rha), olivosa (Oli), oliosa (Olo), mykarosa (Myc), rhodosamin (RN), N-acetylglukosamin (GlcNAc), N-acetylgalaktosamin (GalNAc), N-acetylmannosamin (ManNAc), nebo disacharidů, jako jsou maltosa (Mal), laktosa (Lac), cellobiosa (Cel), gentibiosa (Gen), N-acetyllaktosamin (LacNAc), chitobiosa (Chit), beta-galaktopyranosyl-(1-3)-N-acetylgalaktosamin a beta-galaktopyranosyl-(1-3)- či -(1-4)-N-acetylglukosamin, jakož i od jejich syntetických derivátů, jako jsou 2-desoxy-, 2-amino-, 2-acetamido- nebo 2-halogen-, s výhodou -brom- a -jod-cukry.
Alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Totéž platí pro zbytky od nich odvozené,- jako jsou například alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkanoylové skupiny a aralkylové skupiny. . ...
Cykloalkylové zbytky zahrnují i příslušné alkylsubstituované zbytky, jako například skupinu 4-methylcyklohexylovou nebo 2,3-dimethylcyklopentylovou.
Arylovým zbytkem se 6 až 14 atomy uhlíku je například skupina fenylová, naftylová, bifenylylová nebo fluorenylová. Výhodná je fenylová a naftylová skupina. Totéž platí i pokud jde o zbytky odvozené od takovýchto skupin, jako jsou například aryloxyskupiny, aroylové skupiny, aralkylové skupiny a aralkoxyskupiny. Aralkylovou skupinu představuje arylový zbytek se 6 až 14 atomy uhlíku, at už substituovaný nebo nesubstituovaný, spojený s alkylovým zbytkem obsahujícím 1 až .6 atomů uhlíku, například zbytek benzylový nebo 1- či 2-naftylmethylový. Výraz aralkyl se ovšem nijak neomezuje pouze na shora uvedené zbytky.
Zbytky Het ve smyslu shora uvedené definice jsou pyrro24 lylový, furylový, thienylový, imidazolylový, pyrazolylový, oxazolylový, isoxazolylový, thiazolylový, isothiazolylový,tetrazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový, indolylový, isoindolylový, indazolylový, ftalazinylový, chinolylový, isochinolylový, chinoxalinylový, chinazolinylový, cinnolinylový, beta-karbolinylový zbytek nebo příslušné benzanelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované deriváty těchto zbytků.
Tyto heterocykly mohou být substituovány na atomu dusíku oxidoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, například skupinou methylovou nebo ethylovou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například skupinou benzylovou, nebo/a na jednom nebo několika uhlíkových atomech alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinou methylovou, fenylovou skupinou, fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například skupinou benzylovou, atomy halogenů, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například benzyloxyskupinou, nebo oxoskupinou, a mohou být částečně nebo úplně nasycené.
Takovýmito zbytky jsou například skupiny 2- nebo 3-pyrrolylová, fenylpyrrolylová,' například 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolylová, 2-furylová, 2-thienylová, 4-imidazolylová, methylimidazolylová, například 1-methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolylová,
1,3-thiazol-2-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxidová, 2-pyrazinylová, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová, 2-, 3- nebo 5-indolylová, substituovaná 2-indolylová, například 1-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolylová, 1-benzyl-2- nebo -3-indolylová, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová, cyklohepta|b|-5pyrrolylová, 2-, 3- nebo 4-chinolylová, 1-, 3- nebo 4-isochinolylová, 1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolylová, 2-chinoxalinylová, 2-benzofuranylová, 2-benzoxazolylová, benzothiazolylová, benz|e|indol-2-ylová nebo beta-karbolin-3-ylová.
Částečně nebo úplně hydrogenovanými heterocyklickými kruhy jsou například kruh dihydropyridinylový, pyrrolidinylový, 2-, 3- nebo 4-N-methylpyrrolidinylový, piperazinylový, morfolinový, thiomorfolinový, tetrahydrothiofenylový nebo benzodioxolanylový.
Halogeny se míní fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.
Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.
Takovéto soli tvQří například ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu, s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako například se sodíkem, draslíkem, hořčíkem a vápníkem, jakož i s fyziologicky snášitelnými organickými aminy, například s triethylaminem a tris(2-hydroxyethyl)aminem.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázické skupiny, například aminoskupinu nebo guanidinoskupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou solnou, «
kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou a p-toluensulfonovou.
Jedno z provedení způsobu podle vynálezu se vyznačuje tím, že se aldehyd obecného vzorce VII působením komplexu trojmocného niobu (chlorid niobitý - dimethoxyethan) v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu reakční směsi stereoselektivně reduktivně dimerisuje na sloučeninu obecného vzorce I.
Shora zmíněný komplex niobu lze připravit reakcí chloridu niobičného (NbCl^) s tributylcínhydridem (Bu^SnH) |j. Am. Chem. Soc. 109, 6551 ( 1987) | a mimoto je dostupný i komerčně (viz například Aldrich Chemie GmbH, Steinheim).
Výhodné provedení způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I s výše zmíněnými výhodnými konfiguracemi spočívá v tom, že se do aparatury vypláchnuté inertním plynem (například dusíkem nebo argonem) předloží komplex chlorid niobity - dimethoxyethan v inertním rozpouštědle, jako v cyklickém nebo acyklickém dialkyletheru, aromatickém uhlovodíku či uhlovodíku alkylového typu, halogenovaném uhlovodíku, zejména dichlormethanu, di-, tri- nebo tetrachlorethanu, toluenu nebo tetrahydrofuranu, a to při teplotě pohybující se od -78 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, přidá se 0,3 až 1,0, s výhodou 0,7 až 0,9 ekvivalentu aldehydu obecného vzorce VII, vztaženo na komplex trojmocného niobu a směs se míchá při shora zmíněné počáteční teplotě v atmosféře inertního plynu (například dusíku nebo argonu) až do ukončení reakce (podle chromatografie na tenké vrstvě). Při použití tetrahydrofuranu jako rozpouštědla probíhá reakce ve zvlášt velké míře stereoselektivně.
K zpracování se reakční směs s výhodou zahřeje nebo ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní vodný roztok komplexotvorného činidla, s výhodou 10 až 30% vodný roztok kyseliny citrónové nebo kyseliny vinné. Po oddělení fází se vodná fáze extrahuje rozpouštědlem používaným k reakci nebo alternativně organickým rozpouštědlem neutišitelným s vodou, spojené organické fáze se postupně extrahují vodnou bází, vodnou kyselinou a vodou, vysuší'se*·a po ~f iltraoi“se odpaří k suchu, čímž se ve výtěžku 20 až 90 % teorie získá surový produkt. Čištění se s výhodou uskutečňuje krystalizaci nebo chromatografií na sloupci silikagelu nebo se při dostačující čistotě získaného surového produktu neprovádí vůbec.
Zvlášt výhodné sloučeniny obecného vzorce I v konfiguraci SRRS se získají ve zvlášt vysokém výtěžku z alfa-aminoaldehydu obecného vzorce VII s konfigurací S reakcí podle vynálezu prováděnou při teplotě pohybující se of teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, zejména za varu reakční směsi.
Opticky čisté alfa-aminoaldehydy obecného vzorce VII se připravují jednoduchým způsobem známým z literatury z příslušných aminokyselin, jak je například popsáno dále.
Komerčně dostupné nebo vlastními silami syntetizované sloučeniny obecného vzorce IX
NHR2
ve kterém 13
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14'atomů uhlíku v arylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, zejména skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou a
12- x
R a R mají shora uvedeny vyznám, (Houben Weyl 15/1 a 2, Stuttgart, 1974; V. Teetz, R. Geiger, H. Gaul‘, Tetrahedron Letters 25/40), 4479 ( 1984); A. Pictet, T.Spengler, Chem. Berl 44, 2030 (T911); R. M. Williams, Synthesis of Optically Active alpha-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989) se za použití metod známých z literatury (M. W. Drewes, The Syntheses and. Stereoselective .Reactions of. alpha-Aminoaldehydes, inaugurační disertační práce Phillips-Universitát, Marburg/Lahn v roce 1988 v oboru chemie, a zde citované práce; N. G. Gaylord, Reduction with Complex Metal Hydrides, Interscience Publishers, NY London, 1956; H. Schenker, Angew. Chemie 73, 81 (1961); C. F. Stanfield, J. E. Parker,
P. Kanellis, J. Org. Chem. 46, 4797 a 4799 ( 1981 ); K. E. Rittle, C. F. Homnick, Β. E. Evans, J. Org. Chem. 47, 3016 (1982); K. Haaf, C. Ruchardt, Chem. Ber. 123, 635 (1990)), například pomocí natriumborohydridu (N. G. Gaylord - viz výše uvedenou citaci), bortrifluorid-etherátu (K. E. Rittle - viz výše uvedenou citaci) nebo lithiumaluminiumhydridu (K. Haaf - viz výše uvedenou citaci) v inertním rozpouštědle nebo v nižším alkoholu či ve směsi alkoholu a vody, redukují na aminoalkoholy obecného vzorce X (X)
NHR
ch2oh i 2 ve kterém R a R mají shora uvedený význam.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce X se pak o sobě známým způsobem (Houben Weyl - viz výše uvedenou citaci; E. Gross, J. Meinhofer - ed., The Peptides - Protection of Functional Groupš in Peptide Synthesis, Academie Press, New York, 1981; T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, NY Chichester Brisbane Toronto Singapore, 1980; Proceedings of European Peptide Symposium, Platja DAro, září 1990 (HOE 90/F 156)) převedou na sloučeniny obecného vzorce XI
(XI)
CH2OH *3 w v němž symboly R až R mají shora uvedený význam, jež se pak působením pyridinium-dichromátu (C. F. Stanfield - viz výše uvedenou citaci), oxidem chromovým v pyridinu (K. E. Rittle -viz výše uvedenou citaci), ale zejména působením oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu a podle metody, kterou popsal Swern, bez racemizace oxidují na aldehydy obecnělo vzorce VII
3 NRZR (VII)
CHO
2 3 ve kterém R , R a R mají shora uvedený význam (K. Omura
A. K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem. 4 1 , 957 (1976); D. Swern, S. L. Huang, A. J. Mancuso, J. Org. Chem. 43, 2480 (1978);
A. J. Mancuso, D. Swern, Synthesis, 165 (1981)).
Druhá varianta spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce IX za použití shora uvedených syntetických metod známých z literatury převedou na sloučeniny obecného vzorce XII
3 NRR
COOR (XII) ve kterém R
3 13 , R , R a R mají shora uvedený význam, které se pak (po případném, bez racemizace probíhajícím zmýdelnění, es1 3 teru obecného vzorce XII, v němž R neznamená vodík - například podle Weinreibovy metody (S. Nahm, S. M. Weinreib, Tetrahedron Letters 22, 3815 ( 1981)) podrobí reakci s N,O-dimethylhydroxylaminem za vzniku sloučenin obecného vzorce XÍII
CONtOCHgjCHg (XIII)
--123v nemz R , R a R mají shora uvedený význam.
Amidy obecného vzorce XIII se pak, například podle Castrovy metody (J. A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis,676 (1983);
J. A. Fehrentz, B. Castro, Int. J. Peptide Protein Res., 236 (1985)) , redukcí lithiumaluminiumhydridem přímo a bez racemizace převedou na shora uvedené aldehydy obecného vzorce VII.
Podle třetí varianty se karboxylové kyseliny obecného 13 vzorce XII (R = vodík) působením thionylchloridu nebo jiného vhodného halogenačního činidla převedou na odpovídající halogenidy karboxylových kyselin obecného vzorce XIV
3 NR R
(XIV) ve kterém
R až R mají shora uvedený význam a
R14 představuje chlor, brom, jod nebo zbytek smíšeného anhydridu karboxylové kyseliny, které se pak působením vodíku v přítomnosti paladia na síranu barnatém redukují bez racemizace na aldehydy obecného vzorce VII (srov. R. L. Johnson, J. Med. Chem., 25, 605 (1982)). V principu je možno aldehydy z odpovídajících karboxylových kyselin a jejich derivátů získat i jinými metodami, například reakcí s jednoduchými a komplexními hydridy kovů, komplexními karbonyly kovů, sílaný, alkalickými kovy, formiáty nebo fotochemicky (Houben Weyl 7E3, 418ff, Stuttgart, 1983).
Na rozdíl od spojování za použití komplexních sloučenin niobu, jak popsali Pedersen a spol. (J. Am. Chem. Soc 109,3152 (1987) a 109, 6551 (1987)) se v popisovaném případě reakce provádějí bez iminoaldehydické. složky a kromě toho dochází při práci způsobem podle vynálezu k současné kontrole všech čtyř center chirality. Při použití opticky aktivních výchozích látek se přitom získávají ve vysokém výtěžku opticky aktivní výsledné produkty. Další předností popisovaného způsobu podle vynálezu je větší selektivita redukčního činidla pro aktivovanou aldehydickou funkci, která vede k vyšší kompatibilitě tohoto činidla s jinými funkčními skupinami. Jak popisuje J. E. McMurry (Chem. Rev. 89, 1513 (1989)), zejména pak v tabulce 2 na str. 1515, je McMurryho činidlo pouze částečně kompatibilní s takovými funkčními skupinami, jako jsou například zbytky amidu, karboxylové kyseliny, esteru nebo ketonu, a inkompatibilní s takovými funkčními skupinami, jako jsou nitroskupina, oximová skupina, sulfoxidová skupina, epoxidové seskupení a
1,2-diolové seskupení. Naproti tomu je komplex niobu zcela kompatibilní například s amidickou funkcí a ani jiné neaktivované karboxylové funkce s ním nereagují s významnější rychlostí (J. Am. Chem. Soc. 109, 6551 (1987)).
V následujícím textu se používají následující zkratky:
Cha cyklohexylalanin
Chg cyklohexylglycin
DABCO 1,4-diazabicyklo|2,2,2|oktan
DME ' dimethoxyethan
DMF dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
EDTA ethylendiamintetraoctová kyselina
HMPA hexamethylfosfortriamid
MTB methyl-terc.butyl
Nal 1- a 2-naftylalanin
Npg neopentylglycin
Tbg terč.butylglycin
THF tetrahydrofuran
Thia 2-thienylalanin
TMEDA N,N,N,*N ’- tetramethylethylendiamin Vynález ilustrují následující příklady provedení popisu-
jící konkrétní varianty provedení způsobu podle vynálezu. Těmito příklady se předmět vynálezu nikterak., neomezuje, ani.- pokud_____ jde o strukturní rOzsah alfa-aminoaldehydů obecného vzorce VII diastereoselektivně reduktivně dimerovatelných tímto způsobem, ani pokud jde o podmínky postupu podle vynálezu (příprava výchozích látek a reakčních činidel, fyzikální parametry reduktivní dimerizace, rozpouštědla, reakční doba, zpracování reakční směsi, čištění a analytické zajištění reakčních produktů) .
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(terč.butoxykarbonylamino)-(S)-fenylalanin-N-methoxy-N-methylamid
88,1 g (332 mmol) (S)-fenylalaninu se rozpustí v 1,2 litru dichlormethanu a k roztoku se v dusíkové atmosféře při konstantní teplotě (měřeno uvnitř reakční směsi) 20 °C (chlazení ledem) přidá 268 ml (2,1 mol) ethylmorf olinu a 43,7 g (445 mmol) N,O-dimethylhydroxylamin-hydrochloridu. Reakční směs se ochladí na -10 °C a přikape se k ní roztok 252 ml anhydridu propanfosfonové kyseliny ve 250 ml ethylacetátu. Po následujícím míchání nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti dojde k úplnému zreagování reakčních složek. Reakční směs se promyje 1 litrem 3N kyseliny chlorovodíkové, 800 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 800 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbude 100 g bezbarvého olejovitého zbytku, který se bez dalšího čištění používá k redukci na odpovídající aminoaldehyd.
Příklad 2
N-(terč.butoxykarbonyl)—(S)-fenylalaninal
K 4,36 g lithiumaluminiumhydridu v 875 ml suchého diethyletheru se za míchání v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C přidá roztok 26,9 g N-(terc.butoxykarbonylamino)-(S)-fenylalanin-N-methoxy-N-methylamidu v 73 ml diethyletheru. Směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se k ní přidá 450 ml studeného 5% vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Fáze se oddělí, organická fáze se postupně promyje 300 ml 0,5N kyseliny cvhlorovodíkové, 600 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 600 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Jako zbytek se zíká 20,9 g (96,3 %) bílého krystalického materiálu, který je možno bez dalšího čištění používat k reduktivnímu spojování.
Příklad 3 (Ν-(terč.butoxykarbonylvalinyl)amino)-(S)-fenylalaninal
Ve 125 ml suchého dichlormethanu se v atmosféře inertního plynu rozpustí 2,1 ml (25 mmol) oxalylchloridu, při teplotě -70 °C se za míchání přikape 2,4 ml (33,4 mmol) dimethylsulfoxidu a po dalších 15 minutách se přidá roztok 5,85 g (16,7 mmol) N-(terc.butoxykarbonyl)-(S)-valyl-(S)-fenylalaninolu ve směsi 4 ml dimethylsulfoxidu a 30 ml dichlormethanu (pomalu). Reakční směs se ještě 30 minut míchá při teplotě -70 °C, načež se k ní přikape 9,4 ml (66,8 mmol) triethylaminu, přičemž teplota vystoupí na -60 °C. Po další patnáctiminutové reakci při teplotě -60 °C se reakční produkt hydrolyzuje 200 ml 15% vodné kyseliny citrónové a fáze se oddělí. Organická fáze se postupně promyje vždy 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 4,4 g bílého krystalického zbytku, který bez dalšího čištění používá k dimerizaci.
Obecný předpis k provádění reduktivního spojování
K 1,2 g komplexu trichlor(dimethoxyethan)niobu(III) předloženého v 10 ml suchého rozpouštědla se přidá 1,2 ekvivalentu aldehydu ve 2 ml suchého rozpouštědla a nastaví se požadovaná reakční teplota. Průběh reakce probíhající při stabilní teplotě se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po odeznění reakce se reakční směs při teplotě místnosti vytřepe vodným roztokem vinanu sodného a vodným roztokem kyseliny citrónové, organická fáze se postupně promyje vodným roztokem báze, vodným roztokem kyseliny a vodou, vysuší se síranem sodným, sušicí činidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se olejovitý nebo pevný zbytek, který se popřípadě čistí chromatograf ií na silikagelu nebo/a krystalizací.
Příklad 4
Ν,Ν'-bis(terč.butoxykarbonyl) - 2S,5S-diamino-1,6-difenylhexan-3R, 4R-diol
Podle shora uvedeného obecného předpisu (rozpouštědlo: THF; reakční teplota: var pod zpětným chladičem) se za použití
2.5 g N-(terč.butoxykarbonyl)-(S)-fenylalaninalu jako výchozího materiálu získá 1,5 g krystalické sloučeniny uvedené v názvu .
Hmotové spektrum (FAB): 507 (M + Li+), 401, 352, 307.
Příklad 5 (2S,3R,4R,5S)-2,5-(N,N-(terč.butoxykarbonyl)-(S)-valiny1)amino) -3 , 4-dihydroxy-1,6-difenylhexan
Podle shora uvedeného obecného předpisu (rozpouštědlo: THF; reakční teplota: var pod zpětným chladičem) se za použití
3.5 g N-(terč.butoxykarbonyl)-(S)-valinyl-fenylalaninalu jako výchozího materiálu získá 1,9 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
Hmotové spektrum (FAB):705 (M + Li+), 699 (M + H+), 667, 605, 599.
Příklad 6
1,2-bis/N-|2(S)-(1,1-dimethylethylsulfonylmethyl)-3-(1-nafty 1 )propionyl|-(S)-valyl/-(S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl/ethan-1(R),2(R)-diol
Podle obecného předpisu se v reakční směsi rezultující při výrobě výchozí látky (komplexotvorné činidlo: 1,3-dimethylimidazolidin-2-on) in šitu získá z 2,5 g N-/|(S)-2-{1,1-dinethylsulfonylmethyl)-3-(1-naftyl)propionyl|-(S)-valyl/-(S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbaldehydu 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nažloutlých krystalů.
Hmotové spektrum (FAB): 1162 (M + Li+), 1156 (M + H+), 741, 388.
Příklad 7
N,N -bis/|(S)-2-(1,1-dimethylethylsulfonylmethyl)-3-(1-naftyl)propionyl|-(S)-valyl/-2(S),5(S)-diamino-1,6-difenylhexan-3(R),4(R)-diol
Podle shora uvedeného obecného předpisu se z 2,0 g N-/](S)-2-(1,1-dimethylethylsulfonylmethyl)-3-(1-naftyl)propionyl |-(S)-valyl/-(S)-fenylalaninalu získá 0,8 g krystalické sloučeniny uvedené v názvu (rozpouštědlo: THF; reakční teplota var pod zpětným chladičem).
Hmotové Spektrum (FAB): 1154 (M+Na+), 1132 (M+H+), 716, 567.
Průmyslová využitelnost
Vynález umožňuje výrobu opticky čistých symetrických sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I jednoduchým, vysoce stereoselektivním způsobem nemajícím nevýhody známých postupů .

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
    R3R2N OH
    OH NR2R3 ve kterém r1 představuje postranní řetězec přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny,
  2. 2 3
    R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, představují
    a) vodík,
    b) zbytek obecného vzorce II D’(E)n-{F)o{Gt (II) / kde E, F a G nezávisle na sobě znamenají vždy přírodní nebo nepřírodní aminokyselinu, azaaminokyselinu nebo iminokyselinu, n, o a £ nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1 a 4
    D představuje symbol R nebo zbytek obecného vzorce III, IV nebo V
    II (III) ,
    Η
    Η (IV) , (V) kde znamená b1) atom vodíku, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu nebo dvě násobné vazby a popřípadě nese až tři stejné nebo různé zbytky vybrané ze skupiny zahrnující
    - merkaptoskupinu,
    -hydroxylovou skupinu,
    - alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - karbamoylovou skupinu,
    - alkanoyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
    III
    - karboxylovou skupinu,
    - alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - atomy fluoru, chloru, bromu a jodu,
    - aminoskupinu,
    - amidinoskupinu popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku,
    - guanidinoskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma benzyloxykarbonylovými zbytky nebo jednou, dvěma, třemi či čtyřmi alkylovými skupinami s 1 až
    8 atomy uhlíku,
    - alkylaminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku,
    - alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - aralkoxykarbonylové skupiny se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkoxylové části,
    - aralkoxykarbonylaminoskupiny se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkoxylové části,
    - fenyláfcoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - 9-fluorenylmethoxykarbonylaminoskupinu,
    - alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
    - alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
    - alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
    - hydroxyaminoskupinu,
    - hydroxyiminoskupinu,
    - sulfamoylovou skupinu,
    - sulfoskupinu,
    - karboxamidoskupinu,
    - formylovou skupinu,
    - hydrazonoskupinu,
    - iminoskupinu, , 9 10
    - zbytky obecného vzorce CONR R ,
    IV
    - je popřípadě substituovaná až 6 hydroxylovými skupinami nebo
    - až 5 alkanoyloxyskupinami s 1 až 8 atomy uhlíku, mono-, bi- nebo tricyklickou cykloalkylovou skupinu se
  3. 3 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 18 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž cykloalkylová část může být substituovaná jedním nebo dvěma stejnými či různými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující
    - atomy fluoru, chloru, bromu a jodu,
    - karboxylovou skupinu,
    - karbamoylovou skupinu,
    - karboxymethoxylovou skupinu,
    - hydroxylovou skupinu,
    - alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - aminoskupinu,
    - alkylaminoalkylové skupiny obsahující v jednotlivých alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku,
    - dialkylaminoalkylové skupiny obsahující v jednotlivých alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku ,
    - amidinoskupinu,
    - hydroxyaminoskupinu,
    - hydroxyiminoskupinu,
    - hydrazonoskupinu,
    - iminoskupinu, • - guanidinoskupinu,
    - alkoxysulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, • - alkoxysulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
    - alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - arylalkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, v
    - alkylaminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - dialkylaminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části a
    - trifluormethylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v aryloxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylcykloalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž arylová část těchto skupin může být vždy popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými či rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující
    - atomy fluoru, chloru, bromu a jodu,
    - hydroxylovou skupinu,
    - mono-, di- nebo trihydroxyalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
    - trifluormethylovou skupinu,
    - formylovou skupinu,
    - karboxamidoskupinu,
    - mono- nebo dialkylaminokarbonylové skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku ,
    - nitroskupinu,
    - alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - aminoskupinu,
    - alkylaminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 7 atomu uhlíku,
    - karboxylovou skupinu,
    - karboxymethoxylovou skupinu,
    VI
    - aminoalkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - alkylaminoalkylové skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku,
    - dialkylaminoalkylové skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku,
    - alkoxykarbonylmethoxyskupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku,
    - karbamoylovou skupinu,
    - sulfamoylovou skupinu,
    - alkoxysulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - alkylsulfonylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
    - sulfoalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
    - guanidinoalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a
    - alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, zbytek Het, zbytek Het-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek Het-cykloalkyl, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku, zbytek Het-cykloalkyl-alkyl, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek Het-cykloalkoxy-alkyl, kde cykloalkoxyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek Het-thio-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het-thio-cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo zbytek Het-thio-cykloalkyl-alkyl se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž symbol Het představuje vždy zbytek pěti- až sedmičlenného monocyklického nebo osmi- až desetičlenného bicyklického kruhového systému, který může obsahovat anelované benzo-skupiny, může být aromatický nebo částečně či úplně hydrogenovaný,jako hetero-elementy může obsahovat jeden, dva, tři
    VII nebo čtyři atomy či zbytky vybrané ze skupiny zahrnu jící dusík , kyslík, síru, skupinu NO, SO nebo SO2, může být substituován 1 až 6 hydroxylovými skupinami a popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován zbytky uvedenými v odstavci b^) pro arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo/a oxoskupinou - 9 1 0 či oxoskupinami, nebo představuje zbytek NR R , dále b2) zbytek obecného vzorce VI
    R4a—W (VI) z v němž R4a má význam uvedený pro R4 v odstavci bj ) a W představuje zbytek -C0-, -CS-, -0-C0-, -S02~, -SO-,
    -S-, -NHSO2~, -NHCO-, -CH(OH)-, -N(OH)- nebo -CO-V-, přičemž V znamená peptid obsahující celkem 1 až 10 amino-, imino- nebo/a azaaminokyselin, nebo kde R společně s Ras atomy nesoucími tyto symboly tvoří mono- nebo bicyklický, nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém s 5 až 12 kruhovými členy, který kromě atomů uhlíku může ještě obsahovat 1 atom síry, jenž může být popřípadě oxidován na sulf oxid nebo sulfon, bp glykosylový zbytek, s výhodou glukofur_anosylový nebo glukopyranosylový zbytek odvozený od přírodních aldotetros, aldopentos, aldohexos, ketopentos, ketohexos, desoxyaldos, aminoaldos a oligosacharidů, jakož i od jejich stereoisomerů, nebo b4) chránící skupinu aminové funkce, r5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně s R a s atomy nesoucími tyto zbytky tvoří mono- nebo bicyklický, nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém s 5 až 12 kruhovými členy,
    VIII
    6 4
    R má význam uvedený v odstavci b1 ) pro R nebo znamená hydroxylovou skupinu či alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s a s atomy nesoucími tyto zbytky tvoří cyklický, nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém se 3 až 12 kruhovými členy, nebo g společně s R as atomy nesoucími tyto zbytky tvoří mono- nebo bicyklický, nasycený nebo částečně nenasycený kruhový systém s 5 až 12 kruhovými členy, který kromě atomů uhlíku může obsahovat ještě 1 atom síry jenž může být popřípadě oxidovaný na sulfoxid nebo sulfon, nebo 1 atom dusíku, přičemž tento kruhový systém může být popřípadě substituován aminoskupinou,
    Ί .
    R představuje atom vodíku nebo znamena alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, „8
    R znamena atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
    9 1 n >
    R a R představuji vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku popřípadě substituovanou zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, merkaptoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    IX arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kteréžto skupiny mohou být substituovány v arylové , - 4 časti způsobem popsaným u symbolu R , zbytek Het nebo zbytek Het-aikyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, „ „ „ - , 4 pricemz Het ma význam uvedený u symbolu R , nebo
    9 10
    R a R společně s dusíkovým atomem, který je nese, tvoří monocyklický nebo bicyklický, nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický kruhový systém, který může jako kruhové členy obsahovat kromě uhlíkových atomů ještě 1 nebo 2 další dusíkové atomy, 1 atom síry nebo 1 atom kyslíku a může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve shora uvedených sloučeninách obecného vzorce I může být jedno nebo několik amidických seskupení (-CONH-) v hlavním řetězci nahraženo skupinami -CH2NR11-, -CH2S-, -CH^O-, -OCH2~, -CH2CH2-, -CH=CH- (cis a trans), -COCH2-, -CH(OH)CH2-,
    -CH2SO-, -CH2SO2~, -COO-, -P(O)(OR12)CH2- nebo -P(O)(OR12)NH-, nebo amidickou skupinou s opačnou polaritou -NHCO-, kde R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich enantiomerů a fyziologicky snášitelnýc_^h solí, vyznačující se tím, že se na homochirální al— fa-aminoaldehyd obecného vzorce VII
    O (VII),
    X , 12 3' ve kterem R , R a R mají shora uvedený význam, působí komplexem chlorid niobitý - dimethoxyethan |NbCl3(DME)| za současné kontroly čtyř center chirality.
    2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, v němž
    1 , z
    R znamena postranní retezec alfa-aminokyselin Gly, Ala,
    Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Pro, Lys, Arg, His,
    Asp, Asn, Glu, Gin, Phe, Tyr, Trp nebo Cha,
    2 3
    R a R jsou stejne nebo různé a znamenají vždy
    a) atom vodíku,
    b) zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém o a p mají vždy hodnotu 0, n má hodnotu 0 nebo 1 ,
    E představuje některou z výše jmenovaných alfa-aminokyselin a
    - - 4
    D znamena shora definovaný zbytek R nebo zbytek shora uvedeného obecného vzorce III nebo IV, kde R4 znamená bp atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku obsahující popřípadě 1 nebo 2 násobné vazby a nesoucí popřípadě až tři stejné nebo různé zbytky vybrané ze skupiny zahrnující
    - hydroxylovou skupinu,
    - alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - karbamoylovou skupinu,
    - alkanoyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
    - alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - atomy fluoru a chloru,
    - aminoskupinu,
    - alkylaminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,
    - dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku,
    XI - alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - aralkoxykarbonylové skupiny se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkoxylové části,
    - aralkoxykarbonylaminoskupiny se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkoxylové části,
    -fenylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - 9-fluorenylmethoxykarbonylaminoskupinu,
    - alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
    - alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
    - alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v aryloxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž v těchto skupinách může být arylová část vždy popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými či různými zbytky vybranými z výše jmenovaných výhodných substituentů alkylové skupiny s 1 až 9 atomy uhlíku , b~) zbytek shora uvedeného obecného vzorce VI, v němž
  4. 4a 4
    R má význam definovaný pro R v odstavci b1) a W znamená skupinu -C0-, -0-C0-, -SO^-, -S0-, -S-, -NHCO- nebo -CH(OH)-, nebo b^) chránící skupinu aminové funkce Fmoc, Z nebo Boc, 5 7
    R a R znamenají atomy vodíku,
    R® má význam uvedený výše pro R^ a
    R představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
    ΧΙΞ 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů
    2 3 z z . .
    R a R znamena atom vodíku a zbývající obecne symboly mají shora uvedený význam.
    4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I s konfigurací SRRS nebo RSSR.
  5. 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
    R1 představuje postranní řetězec některé z alfa-aminokyselin Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha nebo Tyr,
    2 3
    R a R jsou stejne nebo rozdílné a znamenají vždy
    a) atom vodíku,
    b) zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, kde o a £ mají hodnotu 0, n má hodnotu 0 nebo 1 ,
    E znamená Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha nebo Tyr,
    D představuje zbytek R nebo zbytek obecného vzorce IV
    - - „4 z ' v nemz R znamena b1) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylmethylovou nebo naftylmethylovou skupinu, b_) zbytek obecného vzorce VI, v němž R4a má význam uvedený 2 4 pro R v odstavci b1 ) a W představuje skupinu -CO-,
    -0-C0-, -SO2~, -SO-, -S-, -NHCO- nebo -CH(OH)-, nebo
    XIII chránící skupinu aminové funkce Fmoc, Z nebo Boc,
    7 8
    R a R znamenají atomy vodíku a má význam uvedený pro R4 v odstavci b1), a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
  6. 6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se k výrobě sloučenin obecného vzorce I v konfiguraci SRRS použije jako výchozí látka sloučenina obecného vzorce VII v konfiguraci S, přičemž reakce se provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi.
  7. 7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VII v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle působí komplexem chlorid niobitý - dimethoxyethan.
    XV
    Vzorce pro anotaci (I, VII)
CS923044A 1991-10-07 1992-10-06 Process of diastereoselective reductive pinancol connecting of homochiral alpha-aminoaldehydes CZ304492A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4133202 1991-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ304492A3 true CZ304492A3 (en) 1993-05-12

Family

ID=6442200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923044A CZ304492A3 (en) 1991-10-07 1992-10-06 Process of diastereoselective reductive pinancol connecting of homochiral alpha-aminoaldehydes

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5463124A (cs)
EP (1) EP0541946B1 (cs)
JP (1) JP3254263B2 (cs)
KR (1) KR930007893A (cs)
AT (1) ATE140449T1 (cs)
CA (1) CA2079953A1 (cs)
CZ (1) CZ304492A3 (cs)
DE (1) DE59206778D1 (cs)
FI (1) FI924477A (cs)
HU (1) HUT63607A (cs)
MX (1) MX9205724A (cs)
NO (1) NO923879L (cs)
PL (1) PL296165A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5494403A (en) * 1992-04-14 1996-02-27 Ebara Corporation Full-circumferential flow pump
RU2274642C2 (ru) 1998-03-19 2006-04-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы каспаз
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
WO2004007529A2 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 The Trustees Of Princeton University Iap binding compounds
CA2837936A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
AU2003211052A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
CN1980658A (zh) * 2004-05-27 2007-06-13 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗自身炎性疾病的ice抑制剂
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
EP3481835A4 (en) 2016-07-05 2020-02-26 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
EP3523294A4 (en) 2016-09-28 2021-01-13 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE4030350A1 (de) * 1989-09-28 1991-04-11 Hoechst Ag Inhibitoren retroviraler proteasen
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
WO1991018866A2 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1,4-diamino-2,3-dihydroxybutanes

Also Published As

Publication number Publication date
MX9205724A (es) 1993-04-01
HUT63607A (en) 1993-09-28
KR930007893A (ko) 1993-05-20
JP3254263B2 (ja) 2002-02-04
PL296165A1 (en) 1993-05-17
ATE140449T1 (de) 1996-08-15
EP0541946B1 (de) 1996-07-17
JPH05239000A (ja) 1993-09-17
NO923879L (no) 1993-04-13
CA2079953A1 (en) 1993-04-08
NO923879D0 (no) 1992-10-06
US5463124A (en) 1995-10-31
FI924477A0 (fi) 1992-10-05
DE59206778D1 (de) 1996-08-22
HU9203163D0 (en) 1992-12-28
EP0541946A1 (de) 1993-05-19
FI924477A (fi) 1993-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5849954A (en) Method of peptide synthesis
US3832337A (en) Peptide enzyme inhibitors
CA2026382A1 (en) Inhibitors of retroviral proteases
CA2190977A1 (en) Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase
CZ304492A3 (en) Process of diastereoselective reductive pinancol connecting of homochiral alpha-aminoaldehydes
JPH04217962A (ja) ヒダントイン誘導体
US10112976B2 (en) Process for the production of D-arginyl-2,6-dimethyl-L-tyrosyl-L-lysyl-L-phenylalaninamide
NO166532B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av peptidet h-arg-x-z-y-tyr-r.
EP0460446B1 (de) Ein neues Kupplungsreagenz für die Peptidsynthese
PT92140B (pt) Processo para a preparacao de novos analogos de substratos de peptidase
EP0297641B1 (fr) Composés guanidiniques comprenant un ion tétraphénylborate substitué, procédé d'obtention de ces composés et utilisation des composés lors de la synthése peptidique
US5519113A (en) Process for the diastereoselective reductive pinacol coupling of homochiral α-aminoaldehydes
Chao et al. Preparation and use of the 4-[1-[N-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) amino]-2-(trimethylsilyl) ethyl] phenoxyacetic acid linkage agent for solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides: improved yields of tryptophan-containing peptides
IE66524B1 (en) A process for the preparation of peptides by solid-phase synthesis
US3445447A (en) Tert-amyloxycarbonyl derivatives of amino acids
US3124564A (en) Peptide synthesis with acylamino acids-
IE66328B1 (en) Alkylation of azaglycine derivatives
DE4122885A1 (de) Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven pinakol-kupplung von homochiralen (alpha)-aminoaldehyden
EP0300518A1 (fr) Composés guanidiniques comprenant un ion tétraphénylborate, procédé d'obtention de ces composés et utilisation des composés lors de la synthèse peptidique
WO2021132336A1 (ja) ペプチドの製造方法
JPH0585999A (ja) ２−インダニルグリシン及びその関連化合物
DE4122911A1 (de) Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven pinakol-kupplung von homochiralen (alpha)-aminoaldehyden
Peng et al. Novel immonium type peptide coupling reagent: 5‐(1H‐benzotriazol‐1‐yloxy)‐3, 4‐dihydro‐1‐methyl 2H‐pyrrolium hexachloroantimonate (BDMP®)
Mustapa Synthesis of lanthionine-containing peptides on solid phase via an orthogonal protecting group strategy
JPH04312570A (ja) アミノ基が保護された４−ヒドロキシプロリン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法