JPH05238955A - 生理活性ペプチドの安定化方法 - Google Patents
生理活性ペプチドの安定化方法Info
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- JPH05238955A JPH05238955A JP4079343A JP7934392A JPH05238955A JP H05238955 A JPH05238955 A JP H05238955A JP 4079343 A JP4079343 A JP 4079343A JP 7934392 A JP7934392 A JP 7934392A JP H05238955 A JPH05238955 A JP H05238955A
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 両親媒性高分子集合体を薬物キャリアーとし
て用いることにより、生理活性ペプチドの安定性を向上
させる方法に関する。 【構成】 一般式 （式中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 はＨまたはＣＨ3 、Ｒ4
はオクタノール／水分配係数が０．５以上のアルコール
性疎水性基であり、Ｘは１〜１００の整数である）で表
される両親媒性共重合体からなる集合体に生理活性ペプ
チドを封入してなる生理活性ペプチドの安定化方法。
て用いることにより、生理活性ペプチドの安定性を向上
させる方法に関する。 【構成】 一般式 （式中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 はＨまたはＣＨ3 、Ｒ4
はオクタノール／水分配係数が０．５以上のアルコール
性疎水性基であり、Ｘは１〜１００の整数である）で表
される両親媒性共重合体からなる集合体に生理活性ペプ
チドを封入してなる生理活性ペプチドの安定化方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、両親媒性高分子集合体
を薬物キャリアーとして用いることにより、生理活性ペ
プチドの安定性を向上させる方法に関する。
を薬物キャリアーとして用いることにより、生理活性ペ
プチドの安定性を向上させる方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】遺伝子工学の発展にともない、種々の生
理活性ペプチドの大量合成が可能になり、医薬品への応
用が期待されている。しかしながらその多くのものは血
液中では不安定であり十分な薬効が得られていないのが
現状である。生理活性ペプチドの血中安定化手段として
は、ポリエチレングルコールなどの親水性高分子による
化学修飾法が挙げられる。しかしながら修飾による生理
活性の低下や反応制御の困難さ、抗原性の発現、修飾ペ
プチドの安定性などの問題や薬効成分として用いる生理
活性ペプチド毎に修飾部位を設計しなおす必要があると
いった欠点があった。
理活性ペプチドの大量合成が可能になり、医薬品への応
用が期待されている。しかしながらその多くのものは血
液中では不安定であり十分な薬効が得られていないのが
現状である。生理活性ペプチドの血中安定化手段として
は、ポリエチレングルコールなどの親水性高分子による
化学修飾法が挙げられる。しかしながら修飾による生理
活性の低下や反応制御の困難さ、抗原性の発現、修飾ペ
プチドの安定性などの問題や薬効成分として用いる生理
活性ペプチド毎に修飾部位を設計しなおす必要があると
いった欠点があった。
【０００３】尚、本発明に用いられる両親媒性共重合体
は、従来から知られたものであり、例えば、特開昭５３
−８６７９０、特開昭５１−４２２２、特開昭５２−８
１１９６、特開昭５０−６５５３５にその記述がある。
しかしながら、これらの技術は、酸化硬化性を有する非
イオン性水溶性樹脂、水溶性ラテックス塗料用増粘剤、
水溶性樹脂繊維処理剤、感圧性接着剤組成物に関するも
のであり、本発明に関わる医薬用途を目的とした生理活
性ペプチドの安定化の可能性を示唆するものではない。
は、従来から知られたものであり、例えば、特開昭５３
−８６７９０、特開昭５１−４２２２、特開昭５２−８
１１９６、特開昭５０−６５５３５にその記述がある。
しかしながら、これらの技術は、酸化硬化性を有する非
イオン性水溶性樹脂、水溶性ラテックス塗料用増粘剤、
水溶性樹脂繊維処理剤、感圧性接着剤組成物に関するも
のであり、本発明に関わる医薬用途を目的とした生理活
性ペプチドの安定化の可能性を示唆するものではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は化学修飾を用
いずに生理活性ペプチドの封入が容易で安定性を向上さ
せた新規薬物キャリアーを提供するためになされたもの
である。
いずに生理活性ペプチドの封入が容易で安定性を向上さ
せた新規薬物キャリアーを提供するためになされたもの
である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従来知られた高分子キャ
リアーとしてはアルブミン，イムノグロブリンＧ，デキ
ストラン，アガロース，ＤＮＡ，ポリリジン，ポリグル
タミン酸，ポリアスパラギン酸，ポリビニルアルコー
ル，ポリヒドロキシプロピルアミド，スチレン／マレイ
ン酸共重合体，ジビニルエーテル／無水マレイン酸共重
合体，ポリエチレングリコール，ポリエチレングリコー
ル／ポリアスパラギン酸ブロック共重合体などの天然高
分子，合成高分子が挙げられられるが、ほとんどが親水
性高分子であり、生理活性ペプチドとの相互作用は期待
できない。また、これらのキャリアーシステムに用いる
ことのできる薬物は低分子のものが多く、しかも共有結
合により強固に結合したものがほとんどである。
リアーとしてはアルブミン，イムノグロブリンＧ，デキ
ストラン，アガロース，ＤＮＡ，ポリリジン，ポリグル
タミン酸，ポリアスパラギン酸，ポリビニルアルコー
ル，ポリヒドロキシプロピルアミド，スチレン／マレイ
ン酸共重合体，ジビニルエーテル／無水マレイン酸共重
合体，ポリエチレングリコール，ポリエチレングリコー
ル／ポリアスパラギン酸ブロック共重合体などの天然高
分子，合成高分子が挙げられられるが、ほとんどが親水
性高分子であり、生理活性ペプチドとの相互作用は期待
できない。また、これらのキャリアーシステムに用いる
ことのできる薬物は低分子のものが多く、しかも共有結
合により強固に結合したものがほとんどである。
【０００６】一方、生理活性ペプチドの多くは、界面活
性能を示し、分子内に適当な親水ドメインと疎水性ドメ
インを有し、安定な高次構造を保っている。このような
生理活性ペプチドとキャリアー間の相互作用を可能にす
るには、疎水性相互作用を利用することが有利であり、
適当な親水／疎水バランスを有する両親媒性高分子集合
体を調製すれば、その内部に生理活性ペプチドを確保
し、非共有結合的に目的薬物の安定化が計れるものと予
想される。
性能を示し、分子内に適当な親水ドメインと疎水性ドメ
インを有し、安定な高次構造を保っている。このような
生理活性ペプチドとキャリアー間の相互作用を可能にす
るには、疎水性相互作用を利用することが有利であり、
適当な親水／疎水バランスを有する両親媒性高分子集合
体を調製すれば、その内部に生理活性ペプチドを確保
し、非共有結合的に目的薬物の安定化が計れるものと予
想される。
【０００７】そこで、本発明者は上記の目的を達成する
ために鋭意検討を重ねた結果、本発明者により合成され
たポリエチレングリコールユニットを有するアクリル
（メタクリル）系モノマー（親水部，Ａモノマー）と高
級アルコールアクリル（メタクリル）酸エステル系モノ
マー（疎水性部，Ｂモノマー）を共重合することにより
得られる両親媒性共重合体を用いると上記目的を達成で
きることを見いだした。本発明は、この知見に基づいて
なされたものであり、従来知られていた親水性高分子の
生理活性ペプチドへの共有結合による修飾でなされる安
定化方法の上記問題点を解決した生理活性ペプチドの安
定化を可能にする。
ために鋭意検討を重ねた結果、本発明者により合成され
たポリエチレングリコールユニットを有するアクリル
（メタクリル）系モノマー（親水部，Ａモノマー）と高
級アルコールアクリル（メタクリル）酸エステル系モノ
マー（疎水性部，Ｂモノマー）を共重合することにより
得られる両親媒性共重合体を用いると上記目的を達成で
きることを見いだした。本発明は、この知見に基づいて
なされたものであり、従来知られていた親水性高分子の
生理活性ペプチドへの共有結合による修飾でなされる安
定化方法の上記問題点を解決した生理活性ペプチドの安
定化を可能にする。
【０００８】本発明は、一般式
【０００９】
【化１】
【００１０】（式中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 はＨまたは
ＣＨ3 、Ｒ4 はオクタノール／水分配係数が０．５以上
のアルコール性疎水性基であり、Ｘは１〜１００の整
数、ｎは３０以上の整数、ｍは５以上の整数。）で表さ
れる両親媒性共重合体からなる集合体に生理活性ペプチ
ドを封入することによる生理活性ペプチドの血液中での
安定化よりなる。
ＣＨ3 、Ｒ4 はオクタノール／水分配係数が０．５以上
のアルコール性疎水性基であり、Ｘは１〜１００の整
数、ｎは３０以上の整数、ｍは５以上の整数。）で表さ
れる両親媒性共重合体からなる集合体に生理活性ペプチ
ドを封入することによる生理活性ペプチドの血液中での
安定化よりなる。
【００１１】本発明に用いる共重合体のモノマーの種類
は、安定化しようとする生理活性ペプチドの性質に合う
適当な親／疎水のバランスを得るために適宜選択でき
る。また、用いるモノマー比も適宜選択できる。モノマ
ーＡはポリオキシエチレンユニット数ｘが１〜１００の
メタクリレートあるいはアクリレート、好ましくは１０
〜１００、より好ましくは２０〜５０のメタクリレート
あるいはアクリレートである。
は、安定化しようとする生理活性ペプチドの性質に合う
適当な親／疎水のバランスを得るために適宜選択でき
る。また、用いるモノマー比も適宜選択できる。モノマ
ーＡはポリオキシエチレンユニット数ｘが１〜１００の
メタクリレートあるいはアクリレート、好ましくは１０
〜１００、より好ましくは２０〜５０のメタクリレート
あるいはアクリレートである。
【００１２】一方、モノマーＢは集合体を形成するとと
もに目的とする生理活性ペプチドを封入するのに十分な
疎水性を与える高級アルコールのアクリル酸あるいはメ
タクリル酸エステルであり、炭素数１〜１８、好ましく
は４〜１８、より好ましくは６〜１８のアルコールエス
テルでオクタノール／水分配係数が０．５以上にあるこ
とが必要となる。また、モノマーＢとしては、コレステ
ロールのアクリル酸あるいはメタクリル酸エステルも効
果的であり、生理活性ペプチドの封入率の向上、安定性
の向上をはかることができ極めて有用である。
もに目的とする生理活性ペプチドを封入するのに十分な
疎水性を与える高級アルコールのアクリル酸あるいはメ
タクリル酸エステルであり、炭素数１〜１８、好ましく
は４〜１８、より好ましくは６〜１８のアルコールエス
テルでオクタノール／水分配係数が０．５以上にあるこ
とが必要となる。また、モノマーＢとしては、コレステ
ロールのアクリル酸あるいはメタクリル酸エステルも効
果的であり、生理活性ペプチドの封入率の向上、安定性
の向上をはかることができ極めて有用である。
【００１３】本発明の両親媒性共重合体は一般のラジカ
ル重合法により容易に調製することができる。たとえ
ば、溶媒としてベンゼンを用い、一般的なアゾ系開始剤
であるＶ−６５などで重合を行う。重合物の精製は、ｎ
−ヘプタンなどに再沈澱することにより行うことができ
る。尚、前記一般式におけるｎは３０以上の整数を示
し、具体的には３０〜５００の範囲、好ましくは３０〜
３００、より好ましくは３０〜２００の範囲内の整数で
ある。又、ｍは５以上の整数を示し、具体的には５〜５
００の範囲、好ましくは５〜２００、より好ましくは５
〜１００の範囲内の整数である。
ル重合法により容易に調製することができる。たとえ
ば、溶媒としてベンゼンを用い、一般的なアゾ系開始剤
であるＶ−６５などで重合を行う。重合物の精製は、ｎ
−ヘプタンなどに再沈澱することにより行うことができ
る。尚、前記一般式におけるｎは３０以上の整数を示
し、具体的には３０〜５００の範囲、好ましくは３０〜
３００、より好ましくは３０〜２００の範囲内の整数で
ある。又、ｍは５以上の整数を示し、具体的には５〜５
００の範囲、好ましくは５〜２００、より好ましくは５
〜１００の範囲内の整数である。
【００１４】本発明における両親媒性共重合体により安
定性の向上が期待できる生理活性ペプチドとしては、現
在注射剤として投与されている全ての薬剤を含めた生理
活性ペプチドに応用できる。例えば、インスリン，カル
シトニン，ＧＭ−ＣＳＦ，Ｍ−ＣＳＦ，エリスロポエチ
ン，ｈＡＮＰ，ＳＯＤ，ＨＧＦ，ＥＧＦ，ＮＧＦなどが
挙げられる。
定性の向上が期待できる生理活性ペプチドとしては、現
在注射剤として投与されている全ての薬剤を含めた生理
活性ペプチドに応用できる。例えば、インスリン，カル
シトニン，ＧＭ−ＣＳＦ，Ｍ−ＣＳＦ，エリスロポエチ
ン，ｈＡＮＰ，ＳＯＤ，ＨＧＦ，ＥＧＦ，ＮＧＦなどが
挙げられる。
【００１５】本発明におけるペプチドの両親媒性高分子
集合体への封入は以下の要領で容易に行うことができ
る。すなわち、目的とするペプチドの濃厚溶液をペプチ
ドの等電点付近にｐＨを調整したポリマー分散液に添加
し、攪拌することにより高分子集合体へのペプチドの封
入を行える。
集合体への封入は以下の要領で容易に行うことができ
る。すなわち、目的とするペプチドの濃厚溶液をペプチ
ドの等電点付近にｐＨを調整したポリマー分散液に添加
し、攪拌することにより高分子集合体へのペプチドの封
入を行える。
【００１６】
【実施例】次に、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。 実施例１〔両親媒性共重合体の調製〕 冷却器、攪拌器を備えたセパラブルフラスコにベンゼン
３００ｍｌ、親水性モノマー（Ａ）および疎水性モノマ
ー（Ｂ）をモル比７／１、総モノマー濃度７５ｍＭにな
ように加えモノマー溶液とした。これにアゾ系ラジカル
開始剤Ｖ−６５（和光純薬）を３．０ｍＭになるように
溶解し、６０℃にて８時間重合した。反応は均一系で進
行した。 得られた反応液をｎ−ヘプタン中に再沈澱させ、精製を
行い目的とする共重合体を得た。得られた共重合体のＨ
−ＮＭＲ測定より共重合体中のモノマー単位組成を計算
したところ、仕込Ａ／Ｂが７／１に対して、重合体中に
おいても７／１であった。得られた共重合体のＧＰＣに
よる分子量測定をＴＨＦを移動相として行った。ＧＰＣ
測定は非水系カラム（Ｔｏｓｏ ＴＳＫ−ゲル；ＧＭＨ
−ＸＬ）を用い、流速１ｍｌ／ｍｉｍ、４２℃にて行っ
た。その結果、ポリスチレン換算重量平均分子量は８
７，０００、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．５であっ
た。
説明する。 実施例１〔両親媒性共重合体の調製〕 冷却器、攪拌器を備えたセパラブルフラスコにベンゼン
３００ｍｌ、親水性モノマー（Ａ）および疎水性モノマ
ー（Ｂ）をモル比７／１、総モノマー濃度７５ｍＭにな
ように加えモノマー溶液とした。これにアゾ系ラジカル
開始剤Ｖ−６５（和光純薬）を３．０ｍＭになるように
溶解し、６０℃にて８時間重合した。反応は均一系で進
行した。 得られた反応液をｎ−ヘプタン中に再沈澱させ、精製を
行い目的とする共重合体を得た。得られた共重合体のＨ
−ＮＭＲ測定より共重合体中のモノマー単位組成を計算
したところ、仕込Ａ／Ｂが７／１に対して、重合体中に
おいても７／１であった。得られた共重合体のＧＰＣに
よる分子量測定をＴＨＦを移動相として行った。ＧＰＣ
測定は非水系カラム（Ｔｏｓｏ ＴＳＫ−ゲル；ＧＭＨ
−ＸＬ）を用い、流速１ｍｌ／ｍｉｍ、４２℃にて行っ
た。その結果、ポリスチレン換算重量平均分子量は８
７，０００、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．５であっ
た。
【００１７】実施例２〔インスリン封入両親媒性高分子
集合体の調製〕 モデルペプチドとして Bovin Insulin（ＩＮＳ）を封入
した両親媒性高分子集合体の調製を以下のように行っ
た。ｐＨ３．０のリン酸緩衝溶液５ｍｌにＩＮＳ２０Ｕ
を溶解しＩＮＳ溶液とした。これを実施例１で調製した
ｐＨ７．４の両親媒性高分子溶液３０ｍｌ（２５ｍｇ／
ｍｌ）にＩＮＳとして０．２５Ｕ／ｍｌになるように添
加した。限外濾過法（分画分子量３０，０００）により
求めた非封入ＩＮＳ濃度と添加したＩＮＳの量から封入
率を測定したところ、約８０％のＩＮＳが両親媒性高分
子集合体に封入されていることが明かとなった。得られ
たＩＮＳ封入分子集合体の粒径をレーザー光散乱法より
求めたところ、数平均粒子径は１２０ｎｍであった。
集合体の調製〕 モデルペプチドとして Bovin Insulin（ＩＮＳ）を封入
した両親媒性高分子集合体の調製を以下のように行っ
た。ｐＨ３．０のリン酸緩衝溶液５ｍｌにＩＮＳ２０Ｕ
を溶解しＩＮＳ溶液とした。これを実施例１で調製した
ｐＨ７．４の両親媒性高分子溶液３０ｍｌ（２５ｍｇ／
ｍｌ）にＩＮＳとして０．２５Ｕ／ｍｌになるように添
加した。限外濾過法（分画分子量３０，０００）により
求めた非封入ＩＮＳ濃度と添加したＩＮＳの量から封入
率を測定したところ、約８０％のＩＮＳが両親媒性高分
子集合体に封入されていることが明かとなった。得られ
たＩＮＳ封入分子集合体の粒径をレーザー光散乱法より
求めたところ、数平均粒子径は１２０ｎｍであった。
【００１８】実施例３〔両親媒性高分子集合体によるＩ
ＮＳの体内動態の制御〕 実施例２で調製したＩＮＳ封入両親媒性高分子集合体に
よるＩＮＳの血中寿命の延長について検討した。雄性ラ
ット（２５０ｇ）の大腿静脈よりＩＮＳ封入高分子集合
体およびフリーＩＮＳをＩＮＳ換算で０．５Ｕ／ｋｇで
投与したのち、一定時間毎に採血し、ＥＩＡより血漿中
のＩＮＳ濃度を測定した。結果を図ー１に示す。台形法
によりそれぞれのＡＵＣを求めたところ、フリー体で投
与したときに比べ、両親媒性高分子集合体封入体でＡＵ
Ｃが３倍に向上した。以上の結果より、ＩＮＳを両親媒
性集合体に封入すると生体内寿命を延長できることが明
かとなった。
ＮＳの体内動態の制御〕 実施例２で調製したＩＮＳ封入両親媒性高分子集合体に
よるＩＮＳの血中寿命の延長について検討した。雄性ラ
ット（２５０ｇ）の大腿静脈よりＩＮＳ封入高分子集合
体およびフリーＩＮＳをＩＮＳ換算で０．５Ｕ／ｋｇで
投与したのち、一定時間毎に採血し、ＥＩＡより血漿中
のＩＮＳ濃度を測定した。結果を図ー１に示す。台形法
によりそれぞれのＡＵＣを求めたところ、フリー体で投
与したときに比べ、両親媒性高分子集合体封入体でＡＵ
Ｃが３倍に向上した。以上の結果より、ＩＮＳを両親媒
性集合体に封入すると生体内寿命を延長できることが明
かとなった。
【００１９】
【発明の効果】本発明による両親媒性共重合体を用いる
ことにより、上述した従来の親水性高分子を用いた際の
問題点を解決することができ、モノマー組成を若干変更
することによりあらゆる生理活性ペプチドに対応した安
定化の向上をはかることが可能になる。そのため、体内
に投与された生理活性ペプチドの動態を制御することが
でき、徐放性及び持続性にも有意義な作用効果を発揮
し、優れた医薬製剤となりうるものである。
ことにより、上述した従来の親水性高分子を用いた際の
問題点を解決することができ、モノマー組成を若干変更
することによりあらゆる生理活性ペプチドに対応した安
定化の向上をはかることが可能になる。そのため、体内
に投与された生理活性ペプチドの動態を制御することが
でき、徐放性及び持続性にも有意義な作用効果を発揮
し、優れた医薬製剤となりうるものである。
【図１】インスリンの血中濃度推移を示す。
● 実施例２のインスリン封入両親媒性高分子集合体 ▲ インスリン単独
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/30 8314−4Ｃ 47/32 Ｊ 7433−4Ｃ
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 （式中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 はＨまたはＣＨ3 、Ｒ4
はオクタノール／水分配係数が０．５以上のアルコール
性疎水性基であり、Ｘは１〜１００の整数、ｎは３０以
上の整数、ｍは５以上の整数。）で表される両親媒性共
重合体からなる集合体に生理活性ペプチドを封入してな
る生理活性ペプチドの安定化方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4079343A JP3066510B2 (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 生理活性ペプチドの安定化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4079343A JP3066510B2 (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 生理活性ペプチドの安定化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05238955A true JPH05238955A (ja) | 1993-09-17 |
| JP3066510B2 JP3066510B2 (ja) | 2000-07-17 |
Family
ID=13687263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4079343A Expired - Fee Related JP3066510B2 (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 生理活性ペプチドの安定化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3066510B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10986834B2 (en) | 2016-01-29 | 2021-04-27 | Kaneka Corporation | Peptide-containing composition and stabilizer, stabilizing method, and storage method for peptide |
-
1992
- 1992-02-28 JP JP4079343A patent/JP3066510B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10986834B2 (en) | 2016-01-29 | 2021-04-27 | Kaneka Corporation | Peptide-containing composition and stabilizer, stabilizing method, and storage method for peptide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3066510B2 (ja) | 2000-07-17 |
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